MXPA06014249A - Derivados de quinazolinona utiles como antagonistas vanilloides. - Google Patents

Derivados de quinazolinona utiles como antagonistas vanilloides.

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MXPA06014249A
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hydroxyl
compound
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Andrew James Culshaw
Christopher Thomas Brain
Edward Karol Dziadulewicz
Terance Hart
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Novartis Ag
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Abstract

La presente invencion se refiere al uso de un compuesto de quinazolinona de la Formula (I), en donde R1, R2, R3, R4, R5, y m son como se definen en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, en forma libre o en forma de sal, y, donde sea posible, en forma de sal de adicion de acido, como un vanilloide.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINONA ÚTI LES COMO ANTAGON ISTAS VANI LLOIDES La presente i nvención se refiere al uso de derivados de q uinazolinona como antagonistas vani lloides, a ciertos derivados de quinazolinona novedosos, a procesos para su preparación , a su uso como productos farmacéuticos, y a composiciones farmacéuticas que los contienen. En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de quinazolinona de la Fórmula : en donde: R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalqui lo de 3 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-ami no, ó di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-amino; cada R2 es independientemente halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno , hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, o un g rupo -C(=O)-R2a, en donde R2a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hid rógeno, ha lógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono , hidroxilo, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono , cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ciano, -C(=O) H , fenilo, (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono)-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonil-amino)-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonil-amino)-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R es hidroxilo, hidroxilo esterificado, hidroxilo eterificado, amino, (alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, un grupo: — N— C— R, 4a o un grupo —— N—— CC—— QR^. e n donde R4a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alqui lo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o un grupo: — N-(-CH2-) O— 4b ( en donde R4b es bencilo o fenil-etílo; R5 es hidrógeno o hidroxilo; y m es 1 ó 2, en forma libre o en forma de sal , y, donde sea posible, en forma de sal de adición de ácido, como un antagonista vanilloide. En una modalidad especial del primer aspecto, la presente i nvención se refiere al uso de un compuesto de quinazolinona de la Fórmula I , en donde: Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 6 áto m os d e carbono)-alq uilo de 1 a 6 átom os de carbo no, ó cicloalq uilo de 3 a 6 átomos de carbon o ; cada R 2 es independientemente halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por tri-halógeno, hidroxi-alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un g rupo: O _J CL ^a. , en donde R2a es alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono)-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es hidroxilo, hidroxilo esterificado, hidroxilo eterificado, amino, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, un grupo: O --NH-- C-R^ o un grupo H N— S C— OR? en donde R4a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo: H QU —O—R , en donde R4b es bencilo o fenil-etilo; R5 es hidrógeno o hidroxilo; y m es 1 ó 2 , en forma libre o de sal , y, donde sea posible, en forma de sal de adición de ácido, como un antagonista vanilloide. En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a novedosos compuestos de quinazoli nona de la Fórmula : en donde: R T es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-ami no, ó di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-amino; cada R2 es independientemente halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, hid roxi-alquílo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, o un grupo -C( = O)-R2a, en donde R2a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; R3 es hid rógeno, halógeno, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono , hidroxilo, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ciano, -C(=O)H , fenilo, (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono)-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonil-amíno)-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonil-amino)-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R es hidroxilo, hidroxilo esterificado, hidroxilo eterificado, am ino , (a lq u ilo d e 1 a 6 átom os de carbono)-am ino, un g ru po: — B— C— R„ 48 o un g ru po — * f _c_0Rw en donde R4a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alqui lo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o un grupo: — N- CHjf O — R4b , en donde R4b es bencilo o fenil-etilo; y m es 1 ó 2, en forma libre o en forma de sal , y, donde sea posible, en forma de sal de adición de ácido. En una modalidad especial del segundo aspecto, la presente invención se refiere a novedosos compuestos de quinazolinona de la Fórmula l a, en donde: Ri es alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; cada R2 es independientemente halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por tri-halógeno, hid roxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un g rupo: O -Ü-R n2» , en donde R2a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (cicloalquilo de 3 a 6 átom os de carbono)-alcoxilo de 1 a 6 átom os de carbono ; R4 es hidroxilo, hidroxilo esterificado, hidroxilo eterificado, amino, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, un grupo: -H-8-R * o un grupo — H N— fl C— OR^ , en donde R4a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo: , CH , 0 p> , en donde R4b es bencilo o fenil-etilo; y m es 1 ó 2 , en forma libre o de sal, y, donde sea posible, en forma de sal de adición de ácido. Los términos utilizados en esta memoria descriptiva tienen los siguientes sig nificados: "alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono" denota alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o ramificada , por ejemplo metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal , isobutilo, butilo secundario, o butilo terciario. "Alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono" denota alcoxi lo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o ramificada , por ejemplo metoxilo, etoxi lo, propoxilo normal , o isopropoxilo. " Halo" denota halógeno, el cual puede ser I , Br, Cl, ó F. " H idroxilo esterificado" denota aciloxilo, de preferencia alcanoiloxilo de 1 a 6 átomos de carbono , más preferiblemente alcanoiloxilo de 1 a 4 átomos de carbono. " H idroxilo eterificado" denota alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Los compuestos de quinazolinona de la invención existen en forma libre o de sal, y, donde sea posible, en forma de sal de adición de ácido. Se debe entender que la invención incluye a los compuestos de las Fórmulas (I) y (la), en forma libre o de sal, y, donde sea posible, en forma de sal de adición de ácido. En relación con esto último, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas para uso farmacéutico de acuerdo con la invención incluyen, en particular, la sal de clorhidrato. En las Fórmulas (I) y (la), se prefieren los siguientes significados de µna manera independiente, colectiva, o en cualquier combinación o sub-combinación: (a) R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-(alquílo de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o ciclopropilo; (b) cada R2 es independientemente cloro, flúor, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por trifluoro, más preferiblemente trifluoro-metilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, más preferiblemente metil-carbonilo, o hídroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente hidroxi-metilo; (c) R3 es hidrógeno, cloro, bromo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono)-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y (d) R4 es hidroxilo, amino, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-ami no, o un g rupo en donde R a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. en un tercer aspecto, la presente invención se refiere a procesos para la preparación de los compuestos de la Fórmula (la) , como se ilustran en los siguientes esquemas de reacción : A. Para la preparación de los compuestos de la Fórmula (la) , en donde R y R2 son como se definen anteriormente, R3 es como se define para un compuesto de la Fórmula I , R4 es ami no, y m es 1 . Esq uema A Primer Paso: Descripción General: El primer paso del Esquema A involucra la condensación/ciclación del compuesto de amida de la Fórmula 1 , con un compuesto de anilina sustituida, en la presencia de tricloruro de fósforo, para obtener el compuesto de quinazolin-4-ona 3-nitro-sustituida de la Fórmula 2. Segundo Paso: Descripción General: El segundo paso del Esquema A involucra la red ucción del compuesto de q uinazolin-4-ona 7-nitro-sustituida de la Fórmula 2, con ácido acético glacial y polvo de hierro, para obtener el compuesto de quinazolin-4-ona 7-amino-sustituida de la Fórmula 3. Las alquil-aminas, amidas, y carbamatos correspondientes, se pueden preparar mediante los métodos descritos en la literatura , utilizando un compuesto de la Fórmula 3. De una manera más particular, las alq uil-aminas se pueden preparar sometiendo a un compuesto de la Fórmula 3 a alquilación reductiva, utilizando un aldeh ido o cetona apropiados. De una manera alternativa, un compuesto de la Fórmula 3 se puede hacer reaccionar con un haluro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Las amidas se pueden preparar mediante la acilación de un compuesto de la Fórmula 3 con un cloruro de acilo apropiado. Los carbamatos se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula 3 con un cloroformato de alq uilo apropiado. B. Para la preparación de los com puestos de la Fórmula (la) , en donde R y R2 son como se definen anteriormente, R3 es como se define para un compuesto de la Fórmula I , R4 es hidroxilo, y m es 1 .
Esq uem a B Descripción General: El Esquema B involucra la reacción de Sandmeyer del compuesto de quinazolín-4-ona 7-amino-sustítuida de la Fórmula 3, el cual se preparó como se estipula en el Esquema A , con ácido sulfúrico concentrado y nitrito de sodio, para obtener el compuesto de quinazolin-4-ona 7-hidroxi-sustituida de la Fórmula 4. Los com puestos de partida del Esquema A son compuestos conocidos que están comercialmente d isponibles. El procesamiento de las mezclas de reacción de acuerdo con los procesos anteriores, y la purificación de los com puestos así obtenidos , se pueden llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos conocidos. Las sales de adición de ácido se pueden producir a partir de las bases libres de una manera conocida , y viceversa. Los compuestos de las Fórmulas (I) y (la), en una forma ópticamente pura , se pueden obtener a partir de los racematos correspondientes de acuerdo con los procedimientos bien conocidos, por ejemplo H PLC con matriz quiral . De una manera alternativa, se pueden utilizar materiales de partida ópticamente puros.
Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo las mezclas de diaestereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma, por medio de métodos de separación adecuados. Las mezclas díaestereoméricas, por ejemplo, se pueden separar en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización fraccionaria, cromatografía, distribución con solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel del compuesto de partida, o bien en un compuesto de la Fórmula (I) ó (la) mismo. Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo mediante formación de sal con un ácido quiral puro en enantiómeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales. En cualesquiera pasos de proceso adicionales, llevados a cabo según se desee, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deban tomar parte en la reacción, pueden estar presentes en una forma desprotegida, o se pueden proteger, por ejemplo, mediante uno o más de los grupos protectores mencionados más adelante. Entonces los grupos protectores se remueven total o parcialmente de acuerdo con uno de los métodos descritos allí mismo. Los grupos protectores pueden ya estar presentes en los precursores, y deben proteger a los grupos funcionales concernidos contra las reacciones secundarias indeseadas. Es una característica de los grupos protectores que se prestan fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias indeseadas, a la remoción, típicamente mediante solvólísis, reducción, fotolisis, o también mediante la actividad enzimátíca, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El experto sabe, o puede establecer fácilmente, cuáles grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y más adelante en la presente. La protección de estos grupos funcionales mediante grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de remoción se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres y Nueva York (1973); T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981); The Peptides; Volumen 3, E. Gross y J. Meienhofer, Editores, Academic Press, Londres y Nueva York (1981); Methoden der organischen Chemie (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4a Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974); H. D. Jakubke y H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Peerfield Beach, y Basilea (1982); y Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide ?nd Derívate (Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974). Todos los pasos de proceso descritos en la presente se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, de preferencia bajo aquéllas específicamente mencionadas, en ausencia, o usualmente en la presencia de solventes o diluyentes, preferiblemente aquéllos que sean inertes para los reactivos utilizados y que sea capaces de disolverlos, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación, o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, típicamente intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma H+, dependiendo del tipo de reacción y/o de reactivos, a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el intervalo de -100°C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a 60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o en el punto de ebullición del solvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno. Los compuestos preferidos de la Fórmula (I) son aquéllos en donde: Ri es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R2 es cloro, flúor, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por trifluoro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, o hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, cloro, bromo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono)-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es hidroxilo, amino, o (alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino; R5 es hid rógeno o hidroxilo; y m es 1 ó 2. Los compuestos más preferidos de la Fórmula (I) son aquéllos en donde: Ri es alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalqui lo de 3 a 6 átomos de carbono; R2 es cloro , flúor, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifl uoro-metilo, metil-carbonilo, o hidroxi-metilo; R3 es hidrógeno, cloro, bromo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es hidroxilo, amino, o (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino; R6 es hidrógeno o hidroxilo; y m es 1 . Los compuestos preferidos de la Fórmula ( la) son aquéllos en donde: Ri es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , o cicloalq uilo de 3 a 6 átomos de carbono; R2 es cloro, flúor, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por trifluoro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, o hid roxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; R3 es hidrógeno, cloro, bromo, alqui lo de 1 a 4 átomos de carbono , hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono)-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es hidroxilo, ami no, o (alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino; y m es 1 ó 2. Los compuestos más preferidos de la Fórmula (la) son aquéllos en donde: Ri es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R2 es cloro , flúor, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluoro-metilo, metil-carbonilo, o hidroxi-metilo; R3 es hidrógeno, cloro, bromo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (cicloalqui lo de 3 a 6 átomos de carbono)-alcoxi lo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es hidroxilo, amino, o (alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino; y m es 1 . Los compuestos todavía más preferidos de la Fórmula I ó la son los com puestos de los Ejemplos 1 a 29, en especial de los Ejemplos 1 a 28. Otro aspecto de esta invención se refiere al hecho de que los compuestos de las Fórmulas (I) y (la) , y sus sales farmacéuticamente aceptables , y, donde sea posible, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, tienen una actividad farmacológica benéfica, y por consiguiente, son útiles como productos farmacéuticos. En particular, los com puestos de las Fórmulas (I) y (la) exhiben una actividad antagonista vanilloide humana. De una manera más particular, los compuestos de las Fórmula (I) y (la) son activos en el receptor TRPVI , como se demuestra por su capacidad para inhibir la capsaicina y la activación de un bajo pH del canal de iones de TR PVI como sigue: Las células de Ovario de Hámster Chino-K1 (CHO-K1 ) , transfectadas para expresar el receptor TRPVI humano, de rata, o de conejillo de indias , se cultivaron en un Medio Esencial M ínimo (M EM) , medio alfa, sin nucleósidos, complementado con suero fetal de becerro (al 1 0 por ciento), L-glutamina 2 mM , 1 00 U nidades I nternacionales/mililitro de penicilina, 1 00 microgramos/mililitro de estreptomicina , y de 350 a 700 microgramos/mililitro de geneticina. Todos los reactivos fueron suministrados por I nvitrogen . Las células se cultivaron en matraces T-1 75 o en placas de visión Costar negras, de 96 pozos , de fondo transparente, y se mantuvieron a 37°C en una incubadora humidificada al 90 por ciento con una atmósfera de C02 al 5 por ciento y aire al 95 por ciento. Las células se pasaron dos veces a la semana en una proporción de 1:10 a 1:20 para mantener el crecimiento continuo. Para la experimentación, las células se cosecharon hasta una confluencia de aproximadamente el 80 por ciento, y se aplicaron a las placas de visión a 40,000 células por pozo en 100 microlitros del medio, y se cultivaron durante la noche. Ensayo de movilización de calcio En el día del ensayo de capsaicina, se aspiró el medio, y las células se lavaron con 100 microlitros de N-2-(hidroxi-etil-piperazin-N'-[ácido 2-etan-sulfónico]) (HEPES) 10 mM, regulado con Solución de Sal Equilibrada de Hank (HBSS), pH de 7.4. Entonces las células se incubaron durante 40 minutos con 2.3 µM del tinte de enlace de calcio radiométrico fura-2/AM (de Molecular Probes), hecho en HBSS regulado con HEPES, conteniendo Pluronic F-127 al 0.01 por ciento. Para el ensayo del pH, se omitió el HEPES, y el pH del HBSS se ajustó a 7.4. Después de lavar dos veces con 100 microlitros de regulador de ensayo, las células se incubaron durante 10 minutos con 100 microlitros de los compuestos de prueba (hechos en HBSS, pH de 7.4, por duplicado, en concentraciones de entre 0.001 y 30 µM. Entonces la placa se colocó en una Molecular Devices Flexstation. El receptor TRPV1 se estimuló mediante la aplicación de capsaicina o de un pH bajo. Para la prueba del efecto de los compuestos para determinar el posible antagonismo, se utilizó capsaicina en la concentración EC8o que era de 0.05 µM para el receptor TRPV1 de rata, y de 0.1 µM para el de ser humano y de conejillo de indias. Para los experimentos del pH, se agregó una solución regulada a un bajo pH [ácido 2-[N-morfolino] etan-sulfónico 60 mM (MES) en HBSS] a los pozos de ensayo, para dar un pH final de 5.5. Para las determinaciones de los valores IC50 de antagonista (concentraciones de antagonista que inhiben las respuestas a un pH de 5.5 ó a la capsaicina por el 50 por ciento), se midieron cuando menos 10 concentraciones de antagonista por duplicado. La respuesta en la presencia del antagonista se calculó como un porcentaje de la respuesta de control a la capsaicina o a un bajo pH, y se gráfico contra la concentración de antagonista. La IC50 se estimó mediante análisis de regresión no lineal para las curvas logísticas-sigmoidales mediante el software Activity-Base (versión 5.0.10), o Microcal Origin (versión 7.03). Estos valores se promediaron (promedios y error estándar del promedio) para cuando menos tres experimentos independientes. Los compuestos de las Fórmulas (I) y (la), por ejemplo los compuestos de los Ejemplos 1 a 28, muestran una actividad antagonista del receptor TRPVI que tiene valores IC50 en el intervalo de 0.004 a 30 µM. En vista de lo anterior, los compuestos de las Fórmulas (I) y (la) son útiles como bloqueadores del receptor vanilloide, por ejemplo en el tratamiento de enfermedades y condiciones en donde tenga un papel o esté implicada la activación del receptor vanilloide.
Estas condiciones incluyen, en particular, dolor, por ejemplo dolor de huesos y articulaciones (osteoartritis), dolor por cáncer, dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia), y dolor perioperativo (cirugía general, cirugía ginecológica). Los compuestos de las Fórmulas (I) y (la) son particularmente útiles en el tratamiento o en la prevención de dolor crónico, en especial dolor inflamatorio, por ejemplo dolor inflamatorio crónico; enfermedades inflamatorias, por ejemplo enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, por ejemplo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), o en asma; tos; incontinencia urinaria; migraña; trastornos viscerales, por ejemplo enfermedad inflamatoria del intestino; rinitis; cistitis, por ejemplo cistitis intersticial; pancreatitis, uveítis; trastornos inflamatorios de la piel; y artritis reumatoide. Por consiguiente, los compuestos de las Fórmulas (I) y (la) son útiles como antagonistas del receptor vanilloide, por ejemplo para el tratamiento de dolor de diversa génesis o etiología, y como agentes anti-inflamatorios y/o edémicos para el tratamiento de reacciones, enfermedades o condiciones inflamatorias, así como para el tratamiento de las respuestas alérgicas. Teniendo consideración de su perfil analgésico/anti-inflamatorio, son útiles para el tratamiento de dolor inflamatorio, para el tratamiento de hiperalgesía, y en particular, para el tratamiento de dolor crónico severo. Por ejemplo, son útiles para el tratamiento de dolor, inflamación, y/o edema a consecuencia de trauma, por ejemplo asociado con quemaduras, calambres, fracturas, o similares, subsecuente a intervención quirúrgica, por ejemplo como analgésicos post-operativos, así como para el tratamiento de dolor inflamatorio de diversa génesis, por ejemplo para el tratamiento de osteoartritis y artritis reumatoide, y de enfermedad reumática, teno-sinovitis, y gota. Además son adecuados como analgésicos para el tratamiento del dolor asociado con, por ejemplo, angina, menstruación, o cáncer. Como agentes anti-inflamatorios/anti-edema, son además útiles, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos inflamatorios de la piel, por ejemplo psoriasis y eczema. Como bloqueadores del receptor vanilloide, los compuestos de las Fórmulas (I) y (la) también son útiles como relajantes del músculo liso, por ejemplo para el tratamiento de espasmos del tracto gastrointestinal o útero, por ejemplo en la terapia de enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, o pancreatitis. Los compuestos de las Fórmulas (I) y (la) son en particular útiles como agentes para la terapia de hiper-reactividad de las vías respiratorias, y para el tratamiento de eventos inflamatorios asociados con enfermedades de las vías respiratorias, en particular asma. En adición, los agentes de la invención, por ejemplo, se pueden utilizar para el control, la restricción, o la reversión de hiper-reactividad de las vías respiratorias en asma. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo asma tanto intrínseco como en especial extrínseco. Por consiguiente, los compuestos de las Fórmulas (I) y (la) son útiles para el tratamiento de asma alérgico, así como, por ejemplo, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional, asma inducido en seguida de infección bacteriana, otros asmas no alérgicos, y "síndrome de bebé jadeante". La eficacia en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático o broncoconstrictor agudo, y por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, por ejemplo otra terapia anti-ínflamatoria, por ejemplo corticosteroide; o broncodilatadora, por ejemplo adrenérgica-ß2. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen además neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, frecuentemente acompañada por una inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y en particular bisinosis. Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias para las que se pueden utilizar los compuestos de las Fórmula (I) y (la) incluyen síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar o de las vías respiratorias (COPD ó COAD), y bronquitis. Los compuestos de las Fórmulas (I) y (la) también se pueden utilizar para el tratamiento de rinitis alérgica y vasomotora.
En adición a lo anterior, los compuestos de las Fórmulas (I) y (la) también se indican para utilizarse en la terapia de choque séptico, por ejemplo como agentes anti-hipovolémicos y/o anti-hipotensivos; en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino; edema cerebral; dolor de cabeza; migraña; enfermedad inflamatoria de la piel, tal como eczema y psoriasis; trastornos inflamatorios del intestino, por ejemplo síndrome de intestino irritable; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; y cistitis, por ejemplo cistitis intersticial, nefritis, y uveítis. Los agentes de la invención son útiles en la prevención y el tratamiento de enfermedades y condiciones en donde tenga un papel o esté implicada la activación del VR1 humano, y por consiguiente, que sean susceptibles al tratamiento mediante la modulación (de preferencia el antagonismo) de los receptores VR1. Estas condiciones incluyen dolor crónico con un componente inflamatorio, tal como artritis reumatoide; dolor de huesos y articulaciones (osteoartritís); dolor post-quirúrgico; dolor músculo-esquelético tal como fibromialgia; síndromes de dolor míofascial; dolor de cabeza, incluyendo migraña, dolor de cabeza agudo o crónico por tensión, dolor de cabeza por acumulación, dolor temporomandibular, y dolor del seno maxilar; dolor de oído, dolor de episiotomía; quemaduras, y en especial hiperalgesia primaria asociada con las mismas; dolor profundo y visceral, tal como dolor de corazón, dolor muscular, dolor de ojos, dolor orofacial, dolor abdominal, dolor ginecológico, tal como dismenorrea, y dolor de parto; dolor asociado con el tracto urogenital, tal como cistitis y vulvadinia; trastornos inflamatorios de la piel, por ejemplo psoriasis y edema, o urticaria de origen no específico; dolor crónico asociado con lesión y/o enfermedades de los nervios que afecten al sistema nervioso, tal como dolor neuropátíco asociado con neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, amputaciones ("dolor de miembro fantasma"), atrape de nervio y avulsiones del plexo braquial, dolor de la espalda baja, ciática y espondilitis anquilosante, distrofia simpática refleja, y otras lesiones crónicas de nervios; síndromes de color regional complejo; dolor del sistema nervioso central, tal como dolor debido a daño de médula espinal o del tallo cerebral, o embolia; gota; dolor de cicatrización; dolor asociado con carcinoma, con frecuencia referido como dolor por cáncer; enfermedades respiratorias, incluyendo asma, aluminosis, antracosis, enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, por ejemplo Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica; bronquitis crónica, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, bisinosis; rinitis, incluyendo rinitis alérgica, tal como rinitis de temporada y perenne, y rinitis no alérgica; tos, ya sea idiopática o asociada con enfermedades respiratorias, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, fibrosis quística, cáncer, o alteraciones gastrointestinales, tales como reflujo gastroesofágico; enfermedades autoinmunes; trastornos gastrointestinales, incluyendo, pero no restringiéndose a, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, pancreatitis, enfermedad inflamatoria del intestino. Enfermedades del tracto urogenital, en particular cistitis; incontinencia urinaria, incluyendo hiper-reflexia detrusora de la vejiga e hipersensibilidad de la vejiga. Para las indicaciones anteriormente mencionadas, la dosificación apropiada, por supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, del huésped, del modo de administración, y de la naturaleza y severidad de la condición que se esté tratando. Sin embargo, en general se indica que se obtienen resultados satisfactorios en animales con una dosificación diaria de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 150, de preferencia de aproximadamente 0.1 miligramo/kilogramo a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo del animal. En los mamíferos superiores, por ejemplo en los seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5,000, de preferencia de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 500 miligramos de un compuesto de las Fórmulas (I) y (la), convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma de liberación sostenida. Los compuestos de las Fórmulas (I) y (la) se pueden administrar in vivo ya sea solos o en combinación con otros agentes farmacéuticos efectivos en el tratamiento de enfermedades y condiciones en donde tenga un papel o esté implicada la activación del receptor vanilloide, incluyendo inhibidores de ciclo-oxígenasa-2 (COX-2), tales como inhibidores específicos de COX-2, por ejemplo celecoxib y rofecoxib; y fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs), por ejemplo ácido acetil-salicílico y derivados de ácido propiónico; anti-depresores tricíclicos, por ejemplo Anafranil®, Asendin®, Aventyl®, Elavil®, Endep®, Norfraníl®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tipramine®, Tofranil®, Vivactil®, Tofranil-PM®, anti-consulvionantes, por ejemplo carbamazepina, oxcarbazepina, y gabapentina; antagonistas de bradiquinina B1 ó B2; y agonistas de GABAB, por ejemplo L-baclofeno. Los agentes de la invención se pueden administrar in vivo ya sea solos o bien en combinación con otros agentes farmacéuticos, por ejemplo agentes efectivos en el tratamiento de las enfermedades y condiciones en donde tenga un papel o esté implicada la activación del VR1 humano, tales como inhibidores de ciclo-oxigenasa, incluyendo inhibidores específicos de COX-2 (por ejemplo, celecoxib, lumiracoxib, y valdecoxib), o en fármacos anti-inflamatorios no esteroidales en general (NSAIDs) (por ejemplo, ácido acetil-salicílíco, derivados de ácido propiónico), agentes anti-migraña, tales como agonistas de 5-HTI y antagonistas de CGRP, anti-depresores tricíclicos (por ejemplo, clomipramina, amoxapina, nortriptilina, amitríptilina, imipramina, desipramina, doxepina, trimipramina, protripilina), inhibidores selectivos de la absorción serotónica (por ejemplo, fluoxetina), inhibidores selectivos de la absorción de noradrenalina (por ejemplo, duloxepina), anti-convulsionantes (por ejemplo, gabapentina, pregabalina, oxcarbazepina, carbamazepina), agonistas de GABAB (por ejemplo, L-baclofeno), opioides (por ejem plo, m orfina) , agonistas del receptor CB^ antagonistas del receptor de bradiqu inina, antagonistas de la sustancia P . Las composiciones farmacéuticas para la admi nistración separada de los componentes de combinación, y para la administración en una combinación fija , es decir, una sola composición galénica que com prenda cuando menos dos componentes de combinación, de acuerdo con la invención, se pueden preparar de una manera conocida por sí misma , y son aquéllas adecuadas para administración enteral , tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un componente de combinación farmacológ icamente activo solo o en combinación con uno o más veh ículos farmacéuticamente aceptables, en especial adecuados para la aplicación enteral o parenteral . Las composiciones farmacéuticas contienen, por ejem plo, de aproximadamente el 0. 1 por ciento a aproximadamente el 99.9 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento de los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración enteral o parenteral son, por ejemplo aquéllas que estén en formas de dosificación u nitaria, tales como tabletas, incluyendo tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas, supositorios, y ampolletas. Éstas se preparan de una manera conocida por sí misma , por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución, o liofilízación. Se apreciará que el contenido unitario de un componente de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita constituir por sí mismo una cantidad efectiva, debido a que se puede alcanzar la cantidad efectiva necesaria mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación. Un aspecto adicional de la presente invención involucra a las composiciones "novedosas" que comprenden un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula la, en forma libre o de sal, y, donde sea posible, en una forma de sal de adición de ácido. De conformidad con lo anterior, la presente invención también proporciona: (1) un compuesto de la Fórmula (I) ó (la), en forma libre o de sal, y, donde sea posible, en una forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un bloqueador del receptor vanilloide, por ejemplo para utilizarse en cualquiera de las indicaciones particulares estipuladas anteriormente en la presente; (2) Un compuesto de la Fórmula (I) ó (la), en forma libre o de sal, y, donde sea posible, en una forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de una enfermedad o condición en donde tenga un papel o esté implicado el receptor vanilloide; (3) Un método para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones particulares estipuladas anteriormente en la presente en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) ó (la), y, donde sea posible, en una forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; (4) Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en donde tenga un papel o esté implicado el receptor vanilloíde, el cual comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) ó (la), en forma libre o de sal, y, donde sea posible, en una forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; (5) El uso de un compuesto de la Fórmula (I) ó (la), en forma libre o de sal, y, donde sea posible, en una forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en donde tenga un papel o esté implicada la actividad del receptor vanilloide; (6) Un método como se estipula anteriormente en la presente, el cual comprende la co-administracíón, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor vanilloide, por ejemplo un compuesto de la Fórmula (I) ó (la), en forma libre o de sal, y, donde sea posible, en una forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, y una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco, por ejemplo, para utilizarse en cualquiera de las indicaciones particulares estipuladas anteriormente en la presente; y (7) Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) ó (la), en forma libre o de sal, y, donde sea posible, en una forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, y una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco, por ejemplo, para utilizarse en cualquiera de las indicaciones particulares estipuladas anteriormente en la presente. En los siguientes Ejemplos, los cuales no pretenden limitar de ninguna manera el alcance de la presente invención, se utilizan las siguientes abreviaturas: EtOAc = Acetato de etilo. DCM = Dicloro-metano. EJEMPLO 1 Preparación de 7-amino-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-3H- quinazolin-4-ona a) Preparación de la 3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-7-nitro-3H-quinazolin-4-ona. Una suspensión de isobutíramida del ácido 4-nitro-antranílico (4 gramos, 15.8 milimoles), 4-cloro-anilina (2.2 gramos, 17.2 milimoles), y tricloruro de fósforo (5.6 mililitros) en tolueno (150 mililitros), se calienta a reflujo (temperatura del baño de 150°C) durante 2 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y luego se evapora a sequedad. El residuo se divide entre agua y EtOAc, y la fase acuosa se extrae (dos veces) con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan (Na2SO ), y se evaporan al vacío. La trituración con isopropil-éter proporciona el compuesto deseado como un sólido color café. b) Preparación del compuesto del título. Una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo 1a anterior (2.4 gramos, 6.98 milimoles), polvo de hierro (1.16 gramos, 20.8 milimoles), y ácido acético glacial (70 mililitros), se agita a 50°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y luego se evapora al vacío a sequedad. El residuo se divide entre agua y EtOAc, y la fase acuosa se extrae (dos veces) con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan (Na2SO4), y se evaporan al vacío, para dar un sólido color café. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea automatizada (elución en gradiente: EtOAc/DCM, del 0 al 50 por ciento), proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. (M + H)+ = 314.2; tiempo de retención en HPLC = 3.9 minutos. EJEMPLO 2 Preparación de 3-(4-cloro-fenil)-7-hidroxi-2-isopropil-3H- quinazolin-4-ona A una suspensión del compuesto del Ejemplo 1 (778 miligramos, 2.479 milimoles) en ácido sulfúrico concentrado/agua, 972 microlitros/1.4 mililitros, enfriada a una temperatura helada del baño, se le agrega una solución de nitrito de sodio (188 miligramos) en agua (680 microlitros). La mezcla se agita durante 45 minutos de 0 a 5°C (temperatura interna), y luego se agrega al ácido sulfúrico/agua, 3/2 (5 mililitros), y se pre-calienta a 150°C- Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, se filtra, y se extrae con EtOAc (tres veces). Los extractos en EtOAc combinados se lavan con agua, se secan (Na2SO ), y se evaporan, hasta obtener un sólido amarillo-naranja. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea automatizada (elución en gradiente:EtOAc/hexano, del 0 al 25 por ciento), proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d6): § 7.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.25 (2H, J = 9.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 2.3, 8.7 Hz), 2.56 (1H, quinteto, J = 6.7 Hz), 1.11 (6H, d, J = 6.7 Hz); (M + H)+ = 315.8; tiempo de retención en HPLC = 4.2 minutos.
EJ EMPLOS 3 A 28 Los compuestos de los Ejemplos 3 a 28 se pueden preparar de una manera análoga a la que se describe en los Ejemplos previos.
EJE MPLO 29 Los compuestos 29, 1 a 29.54 se pueden preparar de una manera análoga al descrito en los Ejemplos previos.
EJ EMPLO 30 Preparación de cápsulas de gelatina blanda Se preparan 5,000 cápsulas de gelatina blanda , cada una comprendiendo, como ingrediente activo, 0.05 gramos de uno de los compuestos de la Fórmula (la) mencionados en los ejemplos anteriores , como sigue: Composición Ingrediente activo 250 gramos Lauroglycol® 2 litros. El ingrediente activo pulverizado se suspende en el Lauroglycol® (laurato de propilenglicol, Gattefossé S. A., Saint Priest, Francia), y se muele en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partículas de aproximadamente 1 a 3 mieras. Entonces se introducen porciones de 0.419 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda, utilizando una máquina llenadora de cápsulas.

Claims (6)

REIVI N DICACION ES
1 . U n compuesto de quinazolinona de la Fórmula: en donde: Ri es alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-ami no, ó di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-amino; cada R2 es independientemente halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno , hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, o un grupo -C(=O)-R2a, en donde R2a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquínilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ciano, -C(=O)H , fenilo, (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono)-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonil-amino)-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono , o (alq uilo de 1 a 6 átom os de ca rbono-carboníl-amino)-alcoxilo de 1 a 6 átom os de carbono ; R4 es hídroxilo, hidroxilo esterificado, hidroxilo eterificado, ami no, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, un grupo: -H-Ü w-R ^4» o un grupo — H fj — fl ¿ — O - e n donde R4a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o un grupo: — N- CHjfj-O— R4b , en donde R4b es bencilo o fenil-etilo; R5 es hidrógeno o hidroxilo; y m es 1 ó 2 , en forma libre o en forma de sal , y, donde sea posible, en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un producto farmacéutico para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en donde tenga un papel o esté im plicada la activación del receptor vanilloide.
2. El uso de un compuesto de quinazolinona de la Fórmula: (I) en donde: R, es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, ó dí-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-amino; cada R2 es independientemente halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, o un grupo -C(=O)-R2a, en donde R2a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ciano, -C(=O)H, fenilo, (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono)-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonil-amino)-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonil-amino)-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es hidroxilo, hidroxilo esterificado, hidroxilo eterificado, amino, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, un grupo: -B-S-R *«.• o un grupo en donde R4a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o un grupo: — N-(-CH2tj-0— R4b , en donde R4b es bencilo o fenil-etilo; R5 es hidrógeno o hidroxílo; y m es 1 ó 2, en forma libre o en forma de sal , y, donde sea posible, en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un producto farmacéutico para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en donde tenga un papel o esté im plicada la activación del receptor vanilloide.
3. Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en donde tenga un papel o esté i mplicada la activación del receptor vanilloide, el cual com prende administrar a un mam ífero que lo necesite, una cantidad tera péuticamente efectiva de un compuesto de q uinazolinona de la Fórmula: en donde: Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-ami no, ó di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-amino; cada R2 es independientemente halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxí-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, o un grupo -C(=O)-R2a, en donde R2a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ciano, -C(=O) H , fenilo, (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono)-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonil-amino)-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonil-amino)-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R es hidroxilo, hidroxilo esterificado, hidroxilo eterificado, amino, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, un grupo: U A *> o un g rupo en donde R4a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o un grupo: — N- CH^O — R4b , en donde R4b es bencilo o fenil-etilo; R5 es hid rógeno o hidroxilo; y m es 1 ó 2 , en forma libre o en forma de sal , y, donde sea posible, en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
4. U n compuesto de quinazoli nona de la Fórmula: en donde: Ri es alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-ami no, ó di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-amino; cada R2 es independientemente halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, o un grupo -C( = O)-R2a, en donde R2a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hid rógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueni lo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono , hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono , cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ciano, -C(=O) H , fenilo, (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono)-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonil-amino)-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonil-amino)-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es hidroxilo, hidroxílo esterificado , hidroxilo eterificado, amino, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, un grupo: O H M ^ C i' R "4a o un grupo — H 8 fl_Q II_0R , en donde R4a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, o un grupo: — N- CH^O — 4b , en donde R4b es bencilo o fenil-etilo; y m es 1 ó 2, en forma libre o en forma de sal, y, donde sea posible, en forma de sal de adición de ácido.
5. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la reivindicación 4, en forma libre o de sal, y, donde sea posible, en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico.
6. Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula la, como se define en la reivindicación 4, o una sal del mismo, el cual comprende: a) para la preparación de un compuesto de la Fórmula (la), en donde R^ y R2 son como se definen en la reivindicación 4, R3 es hidrógeno, R4 es amino, y m es 1 , condensar/ciclar un compuesto de amida que tiene la Fórmula: con un compuesto de anilina sustituida que tiene la Fórmula: en la presencia de tricloruro de fósforo, para obtener un compuesto de quinazolín-4-ona 7-nitro-sustituida que tiene la Fórmula: cuyo compuesto se reduce entonces con ácido acético glacial y polvo de hierro, para obtener un compuesto de quinazolin-4-ona 7-amino-sustituida que tiene la Fórmula: b) para la preparación de un compuesto de la Fórmula (la), en donde R^ y R2 son como se definen en la reivindicación 4, R3 es hidrógeno, R4 es hidroxilo, y m es 1 , reducir el compuesto de quinazolin-4-ona 7-amino-sustituida preparado en a) anterior, con ácido sulfúrico concentrado y nitrito de sodio, para obtener un compuesto de quinazolin-4-ona 7-hídroxi-sustituida que tiene la Fórmula: y recuperar los compuestos correspondientes preparados en a) y b) en forma libre o de sal.
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ZA (1) ZA200609634B (es)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
GB0525068D0 (en) * 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
ES2399928T3 (es) 2006-08-23 2013-04-04 Neurogen Corporation Análogos de 2-fenoxipirimidinona
EP2094704A4 (en) * 2006-11-06 2010-12-08 Neurogen Corp CIS-CYCLOHEXYL SUBSTITUTED PYRIMIDINONE DERIVATIVES
CN101754774B (zh) 2007-07-18 2013-08-21 诺瓦提斯公司 Vr-1拮抗剂和cox-2抑制剂的协同组合
US8915362B2 (en) 2008-10-08 2014-12-23 Ultimed, Inc. Sharps container
US8349852B2 (en) * 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
AR080055A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de pirazolo-[5,1-b]-oxazol como antagonistas de los receptores de crf -1
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
JP5748777B2 (ja) 2010-02-02 2015-07-15 ノバルティス アーゲー Ｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体
US8546416B2 (en) 2011-05-27 2013-10-01 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
AU2013255458A1 (en) 2012-05-03 2014-10-09 Novartis Ag L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5 ] dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists
WO2014138302A1 (en) * 2013-03-05 2014-09-12 University Of Notre Dame Quinazolinone antibiotics
US10016425B2 (en) 2016-11-03 2018-07-10 King Saud University Anti-ulcerative colitis compound
US11203591B2 (en) 2018-10-31 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
US20220162170A1 (en) 2019-02-15 2022-05-26 Novartis Ag Crystalline forms of 4-(7-hydroxy-2-isopropyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-benzonitrile and formulations thereof
JP6994061B2 (ja) 2019-02-15 2022-01-14 ノバルティス アーゲー ４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリルの製剤
SG11202107260VA (en) * 2019-02-15 2021-08-30 Novartis Ag Methods for treating ocular surface pain
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
RU2755206C1 (ru) 2020-05-20 2021-09-14 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) Средство пролонгированного анальгетического действия и лекарственный препарат на его основе
JP2023536938A (ja) 2020-08-06 2023-08-30 ノバルティス アーゲー ４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリルの結晶形態及びその製剤
US20230416207A1 (en) * 2020-11-17 2023-12-28 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Crystalline forms of quinazolinone compound and process for preparing the same
AR125196A1 (es) 2021-03-26 2023-06-21 Novartis Ag Derivados de ciclobutilo 1,3-sustituidos y sus usos
WO2024062389A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Bausch + Lomb Ireland Limited Crystalline polymorph forms of a trpv1 antagonist and formulations thereof

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US95650A (en) * 1869-10-12 Improvement in machines for bending sheet-metal for cornices
US220227A (en) * 1879-10-07 Improvement in stri klng-movements for clocks
US82365A (en) * 1868-09-22 thompson
US49728A (en) * 1865-09-05 Improvement
DE239090C (es) 1906-11-01
US2749344A (en) 1953-01-02 1956-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrimidine compounds
DE1224316B (de) 1961-03-18 1966-09-08 Beiersdorf & Co Ag P Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-(o-aethylphenyl)-4-oxo-3, 4-dihydrochinazolin und dessen Salzen
US3515787A (en) * 1962-06-27 1970-06-02 Squibb & Sons Inc Compositions and methods for producing a muscle relaxing effect in an animal with 2,3 - substituted - 6 - amino-4-quinazolones
DE1232152B (de) * 1962-06-27 1967-01-12 Heyden Chem Fab Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylchinazolinon-(4)-derivaten
GB1003802A (en) * 1963-06-04 1965-09-08 Searle & Co Pyrimidinone derivatives
DE1280874B (de) * 1963-10-09 1968-10-24 Boehringer Sohn Ingelheim 2-Methyl-3-(2-dimethylaminophenyl)-8-amino-3H-chinazolon-(4)
US3317388A (en) 1964-11-20 1967-05-02 Wallace & Tiernan Inc Methods for treating pain
US3864362A (en) 1970-05-27 1975-02-04 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Iso flavones
BE793594A (fr) 1972-01-03 1973-07-02 Pfizer Nouvelles 6,7-dimethoxyquinazolines utiles comme analgesiques et tranquillisants
GB1495305A (en) 1975-09-12 1977-12-14 Pfizer Ltd 3-phenyl-4-oxo-4h-benzopyran derivatives
US4501755A (en) 1981-05-01 1985-02-26 Pennwalt Corporation Isoflavones useful as anti-inflammatory agents
JPS59128376A (ja) * 1983-01-13 1984-07-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd キナゾリノン誘導体
SU1262927A1 (ru) 1985-01-09 1997-11-20 Институт физико-органической химии и углехимии АН УССР Способ получения 6-бром-5-метилимидазо(4,5-в)пиридина
JPS62201882A (ja) 1985-11-18 1987-09-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd イソフラボン誘導体
JPS62193605A (ja) * 1986-02-20 1987-08-25 Toray Ind Inc 半透性複合膜の製造方法
ZA873745B (en) 1986-06-04 1988-10-26 Daiichi Seiyaku Co Benzopyran derivatives
US5290780A (en) * 1991-01-30 1994-03-01 American Cyanamid Co. Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
WO1992013535A1 (en) * 1991-02-06 1992-08-20 Research Corporation Technologies, Inc. Anticonvulsant substituted quinazolones
US5958930A (en) 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
US5294617A (en) 1993-04-23 1994-03-15 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5284853A (en) 1993-04-23 1994-02-08 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
EP0635263A3 (en) 1993-06-28 1995-09-27 American Cyanamid Co Angiotensin II antagonists (AII) as inhibitors of the growth of adipose tissue.
HUT68558A (en) 1993-07-20 1995-06-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Method for preparing isoflavon derivatives
US5620978A (en) 1994-01-03 1997-04-15 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/NMDA receptor
JPH07258224A (ja) 1994-03-24 1995-10-09 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 二環性化合物
US5756502A (en) * 1994-08-08 1998-05-26 Warner-Lambert Company Quinazolinone derivatives as cholyecystokinin (CCK) ligands
SK282155B6 (sk) * 1995-03-14 2001-11-06 Novartis Ag Trisubstituované fenylové deriváty, spôsoby ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty
US5783577A (en) 1995-09-15 1998-07-21 Trega Biosciences, Inc. Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof
WO1997028118A1 (en) 1996-02-05 1997-08-07 Hoechst Celanese Corporation Process for preparing anthranilic acids
CA2254974A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Mark Goulet Antagonists of gonadotropin releasing hormone
FR2750862B1 (fr) 1996-07-12 1998-10-16 Dupin Jean Pierre Utilisation d'heterocycles diazotes fusionnes avec un systeme aromatique ou heteroaromatique pour le traitement des maladies thrombo-emboliques
WO1998018781A2 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Versicor, Inc. Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries, their preparation and the use of fused 2,4-pyrimidinediones derivatives as antimicrobial agents
IT1289154B1 (it) 1997-01-03 1998-09-29 Chiesi Farma Spa Derivati di isoflavone loro preparazione e loro impiego terapeutico
JPH10259176A (ja) 1997-03-17 1998-09-29 Japan Tobacco Inc 血管新生阻害作用を有する新規アミド誘導体及びその用途
US5948775A (en) 1997-03-19 1999-09-07 American Home Products Corporation 2- or 3-(substitutedaminoalkoxyphenyl)quinazolin-4-ones
EP1009804B1 (en) 1997-08-20 2003-10-29 The Regents of the University of California Nucleic acid sequences encoding capsaicin receptor and capsaicin receptor-related polypeptides and uses thereof
AU2466799A (en) 1998-01-22 1999-08-09 Regents Of The University Of California, The Nucleic acid sequences encoding capsaicin receptors
NZ506329A (en) 1998-02-25 2004-01-30 Inst Genetics Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6476076B1 (en) * 1999-02-22 2002-11-05 Pacific Corporation Vanilloid analogues containing resinferatoxin pharmacophores as potent vanilloid receptor agonists and analgesics, compositions and uses thereof
GB9920912D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Indena Spa Novel derivatives of flavones,xanthones and coumarins
AU4742101A (en) 2000-03-17 2001-10-03 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6723730B2 (en) 2000-07-20 2004-04-20 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
ATE393141T1 (de) * 2000-08-21 2008-05-15 Pacific Corp Neue thiourea-derivate und pharmazeutische zusammensetzungen die diese enthalten
FR2815033B1 (fr) 2000-10-06 2003-09-05 Negma Lab Derives de 7-carboxy-flavones, porcede pour leur preparation et leur application en therapeutique
EP1343505A1 (en) 2000-12-11 2003-09-17 Tularik Inc. Cxcr3 antagonists
KR20030083755A (ko) 2001-03-26 2003-10-30 노파르티스 아게 동통 치료를 위한 바닐로이드 수용체 길항제로서의 용도를위한 융합 피리딘 유도체
CA2455754A1 (en) 2001-07-31 2003-02-20 Bayer Healthcare Ag Amine derivatives
GB0128499D0 (en) 2001-11-28 2002-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL147416A (en) * 2001-12-31 2008-11-26 Israel State Combined modalities for improved cancer treatment
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7381730B2 (en) 2002-03-15 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3-arylquinazoline derivatives as selective estrogen receptor beta modulators
WO2003106435A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-24 Sankyo Company, Limited Fused-ring pyrimidin-4(3h)-one derivatives, processes for the preparation and uses thereof
CA2489251A1 (en) 2002-07-05 2004-01-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinazoline derivatives
EP1398032A1 (en) 2002-09-10 2004-03-17 PheneX Pharmaceuticals AG 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds
GB0223730D0 (en) 2002-10-11 2002-11-20 Novartis Ag Organic compounds
CA2502302A1 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Nps Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinone compounds as calcilytics
CA2515726C (en) 2003-02-11 2012-07-10 Vernalis (Cambridge) Limited Isoxazole compounds
EP1600440A1 (en) 2003-03-06 2005-11-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
JP2006193426A (ja) 2003-09-05 2006-07-27 Sankyo Co Ltd 置換された縮環ピリミジン−４（３ｈ）−オン化合物
WO2005040112A1 (en) 2003-10-14 2005-05-06 Oxagen Limited Compounds with pgd2 antagonist activity
US20070135454A1 (en) 2003-11-14 2007-06-14 Tracy Bayliss Bicyclic pyrimidin-4(3h)-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1-receptor(vr1)
EP1717230B1 (en) 2004-02-13 2014-08-06 Msd K.K. Fused-ring 4-oxopyrimidine derivative
GB0412769D0 (en) * 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
GB0412768D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
US20090298856A1 (en) 2005-05-11 2009-12-03 Rebecca Elizabeth Brown 2,3 Substituted fused bicyclic pyrimidin-4(3H)-ones modulating the function of the vanilliod-1receptor (VR1)
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
CN101754774B (zh) 2007-07-18 2013-08-21 诺瓦提斯公司 Vr-1拮抗剂和cox-2抑制剂的协同组合
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists

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