BRPI0511933B1 - Derivados de quinazolinona, seu uso e seu processo de preparação, e composição farmacêutica - Google Patents
Derivados de quinazolinona, seu uso e seu processo de preparação, e composição farmacêutica Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0511933B1 BRPI0511933B1 BRPI0511933-2A BRPI0511933A BRPI0511933B1 BR PI0511933 B1 BRPI0511933 B1 BR PI0511933B1 BR PI0511933 A BRPI0511933 A BR PI0511933A BR PI0511933 B1 BRPI0511933 B1 BR PI0511933B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- alkyl
- hydroxy
- compound
- formula
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
derivados de quinazolinona úteis como antagonistas de vanilóide. a presente invenção refere-se ao uso de um composto de quinazolinona da fármula (i) em que r~ 1~, r~ 2~, r~ 3~, r~ 4~, r~ 5~ e m são como definidos na especificação e nas reivindicações, na forma livre ou na forma de sal, e, onde possível, na forma de sal de adição ácida, como um vanilóide.
Description
[001] A presente invenção se refere ao uso de derivados de quinazolinona como antagonistas de vanilóide, a certos derivados de quinazolinona novos, aos processos para prepará-los, ao seu uso como produtos farmacêuticos e às composições farmacêuticas os contendo. [002] Em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de quinazolinona da Fórmula
na qual
R1 é alquila C1-C6, (alquil C1-C6)alquila C1-C6, di-(alquil C1C6)alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, (alquil C1-C6)amino ou di-(alquil C1C6)amino;
cada R2, independentemente, é halogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 substituído por halogênio, hidroxialquila C1-C6, ciano ou um grupo -C(=O)-R2a, onde R2a é alquila C1-C6;
R3 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, hidróxi, alquila C1-C6 substituído por hidróxi, alcóxi C1C6, cicloalquila C3-C6, ciano, -C(=O)H, fenila, (cicloalquil C3-C6)alcóxi C1-C6, (alcoxicarbonilamino C1-C6)alcóxi C1-C6 ou (alquilcarbonilamino
C1-C6)alcóxi C1-C6;
R4 é hidróxi, hidróxi esterificado, hidróxi eterificado, amino, o
(alquil C1-C6)amina, um grupo N c R4a ou um grupo,
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 4/50
2/37
onde R4a é alquila Ci-Ce ou alquila Ci-Ce substituído por halogênio, ou H um grupo onde R4b é benzila ou feniletila;
R5 é hidrogênio ou hidróxi; e m é i ou 2, na forma livre ou na forma de sal, e, onde possível, na forma de sal de adição de ácido, como um antagonista de vanilóide.
[003] Em uma forma de modalidade especial do primeiro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de quinazolinona da Fórmula I, em que
R1 é alquila C1-C6, (alquil C1-Cs)alquila C1-C6, di-(alquil C1Cs)alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C6;
cada R2, independentemente, é halo, alquila C1-C6, alquila —c—r.
2a
C1-C6 substituído por trialo, hidroxialquila C1-C6 ou um grupo onde R2a é alquila C1-C6;
R3 é hidrogênio, halo, alquila C1-C6, hidróxi, alcóxi C1-C6 ou (cicloalquil C3-C6)alcóxi C1-C6;
R4 é hidróxi, hidróxi esterificado, hidróxi eterificado, amina, (alquil C1-C6)amino, um grupo
ou um grupo
onde R4a é alquila C1-C6, ou um grupo
-ÍUcH2-h-o-R4b onde R4b é benzila ou feniletila;
R5 é hidrogênio ou hidróxi; e m é 1 ou 2,
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 5/50
3/37 na forma livre ou de sal e, onde possível, na forma de sal de adição de ácido, como um antagonista de vanilóide.
[004] Em um segundo aspecto, a presente invenção se refere aos novos compostos de quinazolinona da Fórmula
(Ia) em que
Ri é alquila Ci-Ce, (alquil Ci-Ce)alquila Ci-Ce, di-(alquil CiCejalquila Ci-Ce, cicloalquila C3-C6, (alquil Ci-Cejamino ou di-(alquil C1Cejamino;
cada R2, independentemente, é halogênio, alquila Ci-Ce, alquila Ci-Ce substituído por halogênio, hidroxialquila Ci-Ce, ciano ou um grupo -C(=O)-R2a, onde R2a é alquila Ci-Ce;
R3 é hidrogênio, halogênio, alquila Ci-Ce, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, hidróxi, alquila Ci-Ce substituído por hidróxi, alcóxi C1Ce, cicloalquila C3-C6, ciano, -C(=O)H, fenila, (cicloalquil C3-C6)alcóxi Ci-Ce, (alcoxicarbonilamino Ci-Cejalcóxi Ci-Ce ou (alquilcarbonilamino Ci-Cejalcóxi Ci-Ce;
R4 é hidróxi, hidróxi esterificado, hidróxi eterificado, amino, o _h_II_ (alquil Ci-Cejamino, um grupo N c R“a ou um grupo o _h_H_qr 4a, onde R4a é alquila Ci-Ce ou alquila Ci-Ce substituído por halogênio, ou um grupo n^chz)t0 R4b oncje p4b θ benzila ou feniletila; e m é 1 ou 2,
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 6/50
4/37 na forma livre ou em forma de sal, e, onde possível, na forma de sal de adição de ácido.
[005] Em uma forma de modalidade especial do segundo aspecto, a presente invenção se refere aos novos compostos de quinazolinona da Fórmula Ia, em que
R1 é alquila C1-C6, (alquil C1-C6)alquila C1-C6, di-(alquil C1C6)alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C6;
cada R2, independentemente, é halo, alquila C1-C6, alquila
II —C—R
2a
C1-C6 substituído por trialo, hidroxialquila C1-C6 ou um grupo onde R2a é alquila C1-C6;
R3 é hidrogênio, halo, alquila C1-C6, hidróxi, alcóxi C1-C6 ou (cicloalquil C3-C6)alcóxi C1-C6;
R4 é hidróxi, hidróxi esterificado, hidróxi eterificado, amino, (alquil C1-C6)amina, um grupo
ou um grupo
, onde R4a é alquila C1-C6, ou um grupo
N-fCH^o R4b, onde R4b é benzila ou feniletila; e m é 1 ou 2, na forma livre ou de sal e, onde possível, na forma de sal de adição de ácido.
[006] Os termos usados neste relatório descritivo têm os significados seguintes:
[007] Alquila C1-C6 denota alquila C1 a C6 de cadeia reta ou ramificado, por exemplo, metila etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila.
[008] Alcóxi C1-C6 denota alquil-óxi C1 a C6 de cadeia reta ou ramificado, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi ou isopropóxi.
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 7/50
5/37 [009] Halo denota halogênio que pode ser I, Br, Cl ou F.
[0010] Hidróxi esterificado denota acilóxi, preferivelmente alcanoilóxi C1-C6, mais preferivelmente alcanoilóxi C1-C4.
[0011] Hidróxi eterificado denota alcóxi C1-C6, preferivelmente alcóxi C1-C4.
[0012] Os compostos de quinazolinona da invenção existem na forma livre ou de sal e, onde possível, na forma de sal de adição de ácido. A invenção deve ser entendida como incluindo os compostos das Fórmulas (I) e (Ia) na forma livre ou de sal e, onde possível, na forma de sal de adição de ácido. Na última relação, os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis adequados para o uso farmacêutico de acordo com a invenção incluem, em particular, o sal de cloridrato.
[0013] Nas Fórmulas (I) e (Ia), os significados seguintes são preferidos independente, coletiva ou em qualquer combinação ou subcombinação:
(a) R1 é alquila C1-C4, (alquil C1-C4)alquila C1-C4, di-(alquil C1-C4)alquila C1-C4 ou ciclopropila;
(b) cada R2, independentemente, é cloro, flúor, alquila C1C4, alquila C1-C4 substituído por triflúor, mais preferivelmente trifluorometila, alquilcarbonila C1-C4, mais preferivelmente metilcarbonila, ou hidroxialquila C1-C4, mais preferivelmente hidroximetila;
(c) R3 é hidrogênio, cloro, bromo, alquila C1-C4, hidróxi, alcóxi C1-C4 ou (cicloalquil C3-C6)alcóxi C1-C4; e (d) R4 é hidróxi, amina, (alquil C1-C4)amino ou um grupo o
H II —N-C-R4a , onde R4a é alquila C1-C4.
[0014] Em um terceiro aspecto, a presente invenção se refere aos processos para preparar os compostos da Fórmula (Ia) como descrito nos esquemas de reação seguintes:
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 8/50
6/37 [0015] Para preparar os compostos da Fórmula (Ia), onde Ri e R2 são como definidos acima, R3 é como definido para um composto da Fórmula I, R4 é amina e m é 1.
Esquema A
Primeira etapa:
Descrição geral:
[0016] A primeira etapa do esquema A envolve a condensação/ciclização do composto de amida da Fórmula 1 com um composto de anilina substituído na presença de tricloreto de fósforo para obter 0 composto de quinazolin-4-ona substituído por 7-nitro da Fórmula 2. Segunda etapa:
Descrição geral:
[0017] A segunda etapa do esquema A envolve a redução do composto de quinazolin-4-ona substituído por 7-nitro da Fórmula 2 com ácido acético glacial e pó de ferro para obter 0 composto de quinazolin-4-ona substituído por 7-amino da Fórmula 3.
[0018] As alquilaminas, amidas e carbamatos correspondentes
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 9/50
7/37 podem ser preparados por métodos descritos na literatura utilizando um composto da Fórmula 3. Mais particularmente, as alquilaminas podem ser preparadas submetendo-se um composto da Fórmula 3 à alquilação redutiva utilizando um aldeído ou cetona apropriados. Alternativamente, um composto da Fórmula 3 pode ser reagido com um haleto de alquila Ci-Ce. As amidas podem ser preparadas acilando-se um composto da Fórmula 3 com um cloreto de acila apropriado. Os carbamatos podem ser preparados reagindo-se um composto da Fórmula 3 com um alquilcloroformiato apropriado.
[0019] B. Para preparar os compostos da Fórmula (la), onde Ri e R2 são como definidos acima, R3 é como definido para um composto da Fórmula I, R4 é hidróxi e m é 1.
Esquema B
Descrição geral:
[0020] O esquema B envolve a reação de Sandmeyer do composto de quinazolin-4-ona substituído por 7-amino da Fórmula 3 que foi preparado como apresentado no Esquema A, com ácido sulfúrico concentrado e nitrito de sódio para obter 0 composto de quinazolin-4-ona substituído por 7-hidróxi da Fórmula 4.
[0021] Os compostos de partida no esquema A são compostos conhecidos que estão comercialmente disponíveis.
[0022] O processamento das misturas de reação de acordo com os processos acima e a purificação dos compostos assim obtidos podem ser realizados de acordo com procedimentos conhecidos.
[0023] Os sais de adição ácida podem ser produzidos a partir das
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 10/50
8/37 bases livres na maneira conhecida, e vice-versa.
[0024] Os compostos das Fórmulas (I) e (Ia) na forma opticamente pura podem ser obtidos dos racematos correspondentes de acordo com procedimentos bem conhecidos, por exemplo, HPLC com matriz quiral. Alternativamente, os materiais de partida opticamente puros podem ser usados.
[0025] As misturas estereoisoméricas, por exemplo, misturas de diastereômeros, podem ser separadas em seus isômeros correspondentes em uma maneira conhecida por si por meio de métodos de separação adequados. As misturas diastereoméricas, por exemplo, podem ser separadas em seus diastereômeros individuais por meio de cristalização fracionada, cromatografia, distribuição de solvente e procedimentos similares. Esta separação pode ocorrer no nível de um composto de partida ou em um composto da Fórmula (I) ou (Ia) propriamente dita. Os enantiômeros podem ser separadas através da formação de sais diastereoméricos, por exemplo, por formação de sal com um ácido quiral puro enantiomérico, ou por meio de cromatografia, por exemplo, por HPLC, usando substratos cromatográficos com ligandos quirais.
[0026] Em quaisquer etapas do processo adicionais, realizadas como desejado, os grupos funcionais dos compostos de partida que não devem tomar parte na reação podem estar presentes na forma desprotegida ou podem ser protegidos, por exemplo, por um ou mais dos grupos de proteção mencionados abaixo. Os grupos de proteção depois são total ou parcialmente removidos de acordo com um dos métodos descritos nesse ponto.
[0027] Os grupos de proteção já podem estar presentes nos precursores e devem proteger os grupos funcionais envolvidos contra reações secundárias indesejadas. É uma característica dos grupos de proteção que eles prestam-se facilmente, isto é, sem reações secunPetição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 11/50
9/37 dárias indesejadas, para a remoção, tipicamente por solvólise, redução, fotólise ou também por atividade enzimática, por exemplo, sob condições análogas às condições fisiológicas, e que eles não estão presentes nos produtos finais. O versado na técnica, ou pode facilmente estabelecer, que os grupos de proteção são adequados com as reações mencionadas mais acima e em seguida.
[0028] A proteção de tais grupos funcionais por grupos de proteção, os grupos de proteção por si só, e suas reações de remoção são descritas, por exemplo, em trabalhos de referência padrão, tais como J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London e NY (1973); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981); The Peptides; Volume 3, E. Gross e J. Meienhofer, Eds., Academic Press, London e NY (1981); Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4a Edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974);
H.D. Jakubke e H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel (1982); e Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974).
[0029] Todas as etapas do processo descritas aqui podem ser realizadas sob condições de reação conhecidas, preferivelmente sob aquelas especificamente mencionadas, na ausência de ou usualmente na presença de solventes ou diluentes, preferivelmente tais como são inertes aos reagentes usados e capazes para dissolver estes, na ausência ou presença de catalisadores, agentes condensantes ou agentes neutralizantes, por exemplo, trocadores de íon, tipicamente trocadores de cátion, por exemplo, na forma H+, dependendo do tipo de reação e/ou reagentes na temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, na faixa de -100° C a cerca de 190° C, pre ferivelmente de
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 12/50
10/37 cerca de -80°C a cerca de 150° C, por exemplo, a - 80°C a 60° C, na temperatura ambiente, a -20° C a 40° C ou no ponto de ebulição do solvente usado, sob pressão atmosférica ou em um vaso fechado, onde apropriado sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo, sob argônio ou nitrogênio.
[0030] Os compostos preferidos da Fórmula (I) são aqueles em que
R1 é alquila C1-C4, (alquil C1-C4)alquila C1-C4 ou cicloalquila
C3-C6;
R2 é cloro, flúor, alquila C1-C4, alquila C1-C4 substituído por triflúor, alquilcarbonila C1-C4 ou hidroxialquila C1-C4;
R3 é hidrogênio, cloro, bromo, alquila C1-C4, hidróxi, alcóxi C1-C4 ou (cicloalquil C3-C6)alcóxi C1-C4;
R4 é hidróxi, amina ou (alquil C1-C4)amino;
R5 é hidrogênio ou hidróxi; e m é 1 ou 2.
[0031] Os compostos mais preferidos da Fórmula (I) são aqueles em que
R1 é alquila C1-C4, (alquil C1-C4)alquila C1-C4 ou cicloalquila
C3-C6;
R2 é cloro, flúor, alquila C1-C4, trifluorometila, metilcarbonila ou hidroximetila;
R3 é hidrogênio, cloro, bromo, alquila C1-C4, hidróxi ou alcóxi C1-C4;
R4 é hidróxi, amino ou (alquil C1-C4)amino;
R5 é hidrogênio ou hidróxi; e m é 1.
[0032] Os compostos preferidos da Fórmula (Ia) são aqueles em que
R1 é alquila C1-C4, (alquil C1-C4)alquila C1-C4 ou cicloalquila
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 13/50
11/37
Οβ-Οε;
R2 é cloro, flúor, alquila Ο1-Ο4, alquila Ο1-Ο4 substituído por triflúor, alquilcarbonila C1-C4 ou hidroxialquila C1-C4;
R3 é hidrogênio, cloro, bromo, alquila C1-C4, hidróxi, alcóxi C1-C4 ou (cicloalquil Ο3-Ο6)alcóxi C1-C4;
R4 é hidróxi, amino ou (alquil C1-C4)amino; e m é 1 ou 2.
[0033] Os compostos mais preferidos da Fórmula (Ia) são aqueles em que
R1 é alquila C1-C4, (alquil C1-C4)alquila C1-C4 ou cicloalquila
C3-C6;
R2 é cloro, flúor, alquila C1-C4, trifluorometila, metilcarbonila ou hidroximetila;
R3 é hidrogênio, cloro, bromo, alquila C1-C4, hidróxi, alcóxi C1-C4 ou (cicloalquil C3-C6)alcóxi C1-C4;
R4 é hidróxi, amina ou (alquil C1-C4)amino; e m é 1.
[0034] Os compostos ainda mais preferidos da Fórmula I ou Ia são os compostos dos Exemplos 1 a 29, especialmente dos Exemplos 1 a 28.
[0035] Um outro aspecto desta invenção se refere ao fato de que os compostos das Fórmulas (I) e (Ia) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e, onde possível, sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis, têm atividade farmacológica benéfica e, portanto, são úteis como produtos farmacêuticos. Em particular, os compostos das Fórmulas (I) e (Ia) exibem atividade antagonística de vanilóide humana. Mais particularmente, os compostos das Fórmulas (I) e (Ia) são ativos no receptor TRPV1 como demonstrado por sua capacidade para inibir a capsaicina e ativação de pH baixo do canal de íon de TRPV1 como segue:
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 14/50
12/37 [0036] As células K1 do Ovário de Hamster Chinês (CHO-K1), transfectadas para expressar o receptor TRPV1 humano, de rato ou porquinho-da-índia, foram cultivadas em meio alfa de Média Essencial Mínima (MEM) sem nucleosídeos suplementados com soro de bezerro fetal (10 %), 2 mM de L-glutamina, 100 IU/mL de penicilina, 100 mg/mL de estreptomicina e 350 a 700 mg/mL de geneticina. Todos os reagentes foram fornecidos por Invitrogen. As células foram cultivadas em frascos T-175 ou Costar black, placas de visualização de 96 reservatórios de fundo claro e mantidas a 37°C em uma incubadora umedecida a 90 % com uma atmosfera de 5 % de CO2 e 95 % de ar. As células foram migradas duas vezes por semana em uma razão de 1:10 a 1:20 para manter o crescimento constante. Para a experimentação, as células foram colhidas a aproximadamente 80 % de confluência e plaqueadas em placas de visualização a 40.000 células por reservatório em meios de 100 ml e cultivadas durante a noite.
Ensaio de mobilização de cálcio [0037] No dia do ensaio de capsaicina, os meios foram aspirados e as células foram lavadas com 100 ml de Solução Salina Balanceada de Hank (HBSS) tamponada com N-2-(hidroxietilpiperazino-N-[ácido 2etano-sulfônico] (HEPES) a 10 mM, pH 7,4. As células depois foram incubadas durante 40 minutos com 2,3 mM do corante de ligação de cálcio raciométrico fura-2/AM (da Molecular Probes), combinado em HBSS tamponada com HEPES, contendo 0,01 % de F-127 plurônico. Para o ensaio de pH, HEPES foi omitido e o pH de HBSS ajustado para 7,4. Depois de lavar duas vezes com 100 ml de tampão de ensaio, as células foram incubadas durante 10 minutos com 100 ml de compostos de teste (combinados em HBSS, pH 7,4), em duplicata, em concentrações entre 0,001 e 30 mM. A placa depois foi colocada em um Molecular Devices Flexstation. O receptor TRPV1 foi estimulado por aplicação de capsaicina ou pH baixo. Para testar o efeito dos comPetição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 15/50
13/37 postos quanto ao antagonismo possível, a capsaicina foi usada na concentração EC80 que foi de 0,05 qM para o receptor TRPV1 de rato, e 0,1 qM para o de ser humano e porquinho-da-índia. Para os experimentos de pH, uma solução tamponada com pH baixo [60 mM de ácido 2-[N-morfolino] etano sulfônico (MES) em HBSS] foi adicionada aos reservatórios de ensaio para fornecer um pH final de 5,5.
[0038] Para as determinações dos valores de IC50 de antagonista (concentrações de antagonista que inibem respostas para o pH 5,5 ou capsacina em 50 %), pelo menos 10 concentrações de antagonista foram medidas em duplicata. A resposta na presença do antagonista foi calculada como uma porcentagem da resposta de controle para a capsaicina ou pH baixo e foi plotada contra a concentração do antagonista. A IC50 foi estimada pela análise de regressão não linear para curvas logísticas sigmoidais pelo software Activity-Base (v5.0.10) ou Microcal Origin (v7.03). Estes valores foram ponderados (médias e erro padrão da média) durante pelo menos três experimentos independentes.
[0039] Os compostos das Fórmulas (I) e (Ia), por exemplo, os compostos dos exemplos 1 a 28, mostram a atividade do antagonista do receptor TRPV1 apresentando valores de IC50 na faixa de 0,004 a 30 qM.
[0040] Em vista do acima, os compostos das Fórmulas (I) e (Ia) são úteis como bloqueadores do receptor de vanilóide, por exemplo, no tratamento de doenças e condições em que a ativação do receptor de vanilóide desempenha um papel ou é implicada. Tais condições incluem, em particular, dor, por exemplo, dor do osso e articulação (osteoartrite), dor do câncer, dor miofascial (lesão muscular, fibromialgia) e dor perioperativa (cirurgia geral, cirurgia ginecológica).
[0041] Os compostos das Fórmulas (I) e (Ia) são particularmente úteis no tratamento ou prevenção de dor crônica, especialmente inflaPetição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 16/50
14/37 matória, por exemplo, dor inflamatória crônica; doenças inflamatórias, por exemplo, doença das vias aéreas inflamatória, por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), ou em asma; tosse; incontinência urinária; enxaqueca; distúrbios viscerais, por exemplo, doença do intestino inflamatório; rinite; cistite, por exemplo cistite intersticial; pancreatite; uveíte; distúrbios cutâneos inflamatórios; e artrite reumatóide.
[0042] Os compostos das Fórmulas (I) e (Ia) são assim úteis como antagonistas do receptor de vanilóide, por exemplo, para o tratamento da dor de vários origens ou etiologia e como agentes antiinflamatórios e/ou antiedêmicos para o tratamento de reações, doenças ou condições inflamatórias, assim como para o tratamento de respostas alérgicas. apresentando consideração ao seu perfil analgésico/antiinflamatório, eles são úteis para o tratamento de dor inflamatória, para o tratamento de hiperalgesia e, em particular, para o tratamento de dor crônica severa. Eles, por exemplo, são úteis para o tratamento da dor, inflamação e/ou edema conseqüentes ao trauma, por exemplo, associado com queimaduras, distensões, fraturas ou semelhantes, subseqüentes à intervenção cirúrgica, por exemplo, como analgésicos pós operatórios, assim como para o tratamento de dor inflamatória de origens diversas, por exemplo, para o tratamento de osteoartrite e artrite reumatóide e doença reumática, teno-sinovite e gota. Eles são adequados ainda como analgésicos para o tratamento da dor associada, por exemplo, com angina, menstruação ou câncer. Como agentes antiinflamatórios/antiedema, eles são úteis ainda, por exemplo, para o tratamento de distúrbios cutâneos inflamatórios, por exemplo, psoríase e eczema.
[0043] Como bloqueadores do receptor de vanilóide, os compostos das Fórmulas (I) e (Ia) também são úteis como relaxantes do músculo liso, por exemplo, para o tratamento de espasmo do trato gastrointesPetição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 17/50
15/37 tinal ou útero, por exemplo, na terapia da doença de Crohn, colite ulcerativa ou pancreatite.
[0044] Os compostos das Fórmulas (I) e (Ia) em particular são úteis como agentes para a terapia da hiperreatividade das vias aéreas e para o tratamento de eventos inflamatórios associados com a doença das vias aéreas, em particular, asma. Além disso, os agentes da invenção, por exemplo, podem ser usados para o controle, restrição ou reversão da hiperreatividade das vias aéreas na asma.
[0045] As doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas às quais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer que seja o tipo ou origem incluindo tanto asma intrínseca quanto, especialmente, extrínseca. Assim, os compostos das Fórmulas (I) e (Ia) são úteis para o tratamento de asma alérgica, assim como, por exemplo, asma induzida por exercício, asma ocupacional, asma induzida seguindo infecção bacteriana, outras asmas não alérgicas e síndrome da criança ofegante.
[0046] A eficácia no tratamento da asma será evidenciada pela freqüência ou severidade reduzidas de ataque sintomático, por exemplo, de ataque asmático ou broncoconstritor agudo e por necessidade reduzida por outra, terapia sintomática, por exemplo, terapia antiinflamatória, por exemplo, com corticosteróide; ou broncodilatador, por exemplo, β2 adrenérgico.
[0047] As doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas às quais a presente invenção é aplicável incluem ainda pneumoconiose (uma doença inflamatória, comumente ocupacional dos pulmões, freqüentemente acompanhada pela inalação repetida de poeiras) de qualquer que seja o tipo ou origem incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e, em particular, bissinose.
[0048] Outras doenças e condições das vias aéreas inflamatórias
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 18/50
16/37 ou obstrutivas para as quais os compostos das Fórmulas (I) e (Ia) podem ser usados incluem síndrome da angústia respiratória em adultos (ARDS), doença pulmonar obstrutiva crônica ou das vias aéreas (COPD ou COAD), e bronquite. Os compostos das Fórmulas (I) e (Ia) também podem ser usados para o tratamento de rinite alérgica e vasomotora.
[0049] Além do precedente, os compostos das Fórmulas (I) e (Ia) também são indicados para o uso na terapia de choque séptico, por exemplo, como agentes anti-hipovolêmicos e/ou anti-hipotensivos; no tratamento da doença do intestino inflamatório; edema cerebral; dor de cabeça; enxaqueca; doença de pele inflamatória, tal como eczema e psoríase; distúrbios inflamatórios do intestino, por exemplo, síndrome do intestino irritável; doença de Crohn; colite ulcerativa; e cistite, por exemplo, cistite intersticial, nefrite e uveíte.
[0050] Os agentes da invenção são úteis na prevenção e tratamento de doenças e condições em que a ativação de VR1 humano desempenha um papel ou é implicada, e portanto suscetível ao tratamento pela modulação (preferivelmente antagonismo) de receptores VR1. Tais condições incluem dor crônica com um componente inflamatório tal como artrite reumatóide; dor do osso e articulação (osteoartrite); dor pós cirúrgica; dor do músculo esquelético tal como fibromialgia; síndromes da dor miofascial; dor de cabeça, incluindo enxaqueca, dor de cabeça com tensão aguda ou crônica, cefaléia histamínica, dor temporomandibular, e dor do seio maxilar; dor de ouvido; dor de episiotomia; queimaduras, e especialmente hiperalgesia primária associada com estas; dor profunda e visceral, tal como dor cardíaca, dor muscular, dor ocular, dor orofacial, dor abdominal, dor ginecológica, tal como dismenorréia, e dor do parto; dor associada com o trato urogenital tal como cistite e vulvodinia; distúrbios cutâneos inflamatórios, por exemplo psoríase e eczema, ou prurido de origem não específica; dor crôniPetição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 19/50
17/37 ca associada com lesão de nervo e/ou doenças que afetam o sistema nervoso, tais como dor neuropática associada com neuralgia pós herpética, neuropatia diabética, neuropatia induzida por quimioterapia, amputações (dor do membro fantasma), compressão do nervo e avulsões do plexo braquial, dor lombar, dor do nervo ciático e espondilite ancilosante, distrofia simpática por reflexo e outras lesões crônicas do nervo; síndromes da dor regional complexa; dor do central sistema nervoso, tal como dor devido ao dano na medula espinhal ou tronco cerebral, ou acidente vascular cerebral; gota; dor de cicatriz; dor associada com carcinoma, freqüentemente referida como dor do câncer; doenças respiratórias incluindo asma, aluminose, antracose, doença das vias aéreas inflamatória, por exemplo Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica; bronquite crônica, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose, bissinose; rinite incluindo rinite alérgica tal como rinite sazonal e perene, e rinite não alérgica; tosse, idiopática ou associada com doenças respiratórias tais como COPD, asma, fibrose cística, câncer, ou perturbações gastrointestinais tais como refluxo gastroesofágico; doenças autoimunes; distúrbios gastrointestinais incluindo mas não restritos à síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, colite ulcerativa, pancreatite, doença do intestino inflamatório. As doenças do trato urogenital, particularmente cistite; incontinência urinária incluindo hiper-reflexia do detrusor da bexiga e hipersensibilidade da bexiga.
[0051] Para as indicações mencionadas acima, a dosagem apropriada certamente variará dependendo, por exemplo, do composto utilizado, do hospedeiro, do modo de administração e da natureza e severidade da condição que é tratada. Entretanto, no geral, os resultados satisfatórios em animais são indicados para serem obtidos em uma dosagem diária de cerca de 0,05 a cerca de 150, preferivelmente de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal do animal.
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 20/50
18/37
Em mamíferos maiores, por exemplo, seres humanos, uma dosagem diária indicada está na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 5.000, preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um composto das Fórmulas (I) e (Ia), convenientemente administrado, por exemplo, em doses divididas de até quatro vezes por dia ou na forma de liberação prolongada.
[0052] Os compostos das Fórmulas (I) e (Ia) podem ser administrados in vivo sozinhos ou em combinação com outros agentes farmacêuticos eficazes no tratamento de doenças e condições em que a ativação do receptor de vanilóide desempenha um papel ou é implicada incluindo inibidores de ciclooxigenase-2 (COX-2), tais como inibidores de COX-2 específicos, por exemplo, celecoxib e rofecoxib; e fármacos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs), por exemplo, ácido acetilsalicílico e derivados de ácido propiônico; antidepressivos tricíclicos, por exemplo, Anafranil®, Asendin®, Aventyl®, Elavil®, Endep®, Norfranil®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tipramina®, Tofranil®, Vivactil®, Tofranil-PM®; anticonvulsivos, por exemplo, carbamazepina, oxcarbazepina e gabapentina; antagonistas de bradicinina B1 ou B2; e agonistas de GABAb, por exemplo, L-baclofeno.
[0053] Os agentes da invenção podem ser administrados in vivo sozinhos ou em combinação com outros agentes farmacêuticos, por exemplo agentes eficazes no tratamento de doenças e condições em que a ativação de VR1 humano desempenha um papel ou é implicada, tal como inibidores de ciclooxigenase, incluindo inibidores de COX-2 específicos (por exemplo celecoxib, lumiracoxib, e valdecoxib) ou no geral fármacos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs) (por exemplo ácido acetilsalicílico, derivados de ácido propiônico), agentes antienxaqueca tais como agonistas de 5-HTi e antagonistas de CGRP, antidepressivos tricíclicos (por exemplo clomipramina, amoxapina, nortripilina, amitriptilina, imipramina, desipramina, doxepina, trimipramina,
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 21/50
19/37 protripilina) inibidores de recaptação serotônica seletivos (por exemplo fluoxetina), inibidores de recaptação de noradrenalina seletivos (por exemplo duloxetina), anticonvulsivos (por exemplo gabapentina, pregabalina, oxcarbazepina, carbamazepina), agonistas de GABAb (por exemplo L-baclofeno), opióides (por exemplo morfina), agonistas do receptor de CB1, antagonistas do receptor de bradicinina, antagonistas da substância P.
[0054] As composições farmacêuticas para a administração separada dos parceiros de combinação e para a administração em uma combinação fixa, isto é, uma única composição galênica compreendendo pelo menos dois parceiros de combinação, de acordo com a invenção podem ser preparadas em uma maneira conhecida por si e são aquelas adequadas para a administração enteral, tal como oral ou retal, e parenteral aos mamíferos, incluindo ser humano, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um parceiro de combinação farmacologicamente ativo sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequados para a aplicação enteral ou parenteral. [0055] As composições farmacêuticas contêm, por exemplo, de cerca de 0,1 % a cerca de 99,9 %, preferivelmente de cerca de 20 % a cerca de 60 %, dos ingredientes ativos. As preparações farmacêuticas para a terapia de combinação para a administração enteral ou parenteral, por exemplo, são aqueles em formas de dosagem unitária, tais como comprimidos incluindo comprimidos revestidos com açúcar, cápsulas, supositórios e ampolas. Estas são preparadas em uma maneira conhecida, por si, por exemplo, por meio de processos de mistura convencional, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou liofilização. Será avaliado que o teor unitário de um parceiro de combinação contido em uma dose individual de cada forma de dosagem não precisa constituir por si só uma quantidade eficaz visto que a quantiPetição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 22/50
20/37 dade eficaz necessária pode ser atingida pela administração de uma pluralidade de unidades de dosagem.
[0056] Um outro aspecto da presente invenção envolve as novas composições compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (Ia), na forma livre ou de sal e, onde possível, na forma de sal de adição de ácido.
[0057] De acordo com o precedente, a presente invenção também fornece:
(1) Um composto da Fórmula (I) ou (Ia) na forma livre ou de sal e, onde possível, na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para o uso como um bloqueador do receptor de vanilóide, por exemplo, para o uso em qualquer uma das indicações particulares apresentadas mais acima;
(2) Um composto da Fórmula (I) ou (Ia) na forma livre ou de sal e, onde possível, na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para o tratamento de uma doença ou condição em que o receptor de vanilóide desempenha um papel ou é implicado;
(3) Um método para o tratamento de qualquer uma das indicações particulares apresentadas mais acima em um paciente em necessidade deste que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) na forma livre ou de sal e, onde possível, na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável;
(4) Um método para tratar ou prevenir uma doença ou condição em que o receptor de vanilóide desempenha um papel ou é implicado compreendendo administrar a um mamífero em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) na forma livre ou de sal e, onde possível, na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável;
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 23/50
21/37 (5) Uso de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) na forma livre ou de sal e, onde possível, na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que a atividade de receptor de vanilóide desempenha um papel ou é implicada;
(6) Um método como apresentado mais acima compreendendo a co-administração, por exemplo, concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um receptor de vanilóide antagonista, por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou (Ia) na forma livre ou de sal e, onde possível, na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável e uma segunda substância de droga, a dita segunda substância de droga sendo, por exemplo, para o uso em qualquer uma das indicações particulares apresentadas mais acima; e (7) Uma combinação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou (Ia) na forma livre ou de sal e, onde possível, na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável e uma segunda substância de droga, a dita segunda substância de droga sendo, por exemplo, para o uso em qualquer uma das indicações particulares apresentadas mais acima. [0058] Nos Exemplos que seguem, que não são intencionados a limitar, de nenhum modo, o escopo da presente invenção, as abreviações seguintes são usadas:
EtOAc acetato de etila
DCM diclorometano
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 24/50
22/37
Exemplo 1 [0059] Preparação de 7-amino-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-3Hquinazo- lin-4-ona
a) Preparação de 3-(4-clorofenil)-2-isopropil-7-nitro-3H-quinazolin-4ona [0060] Uma suspensão de isobutiramida do ácido 4-nitroantranílico (4 g, 15,8 mmoles), 4-cloroanilina (2,2 g, 17,2 mmoles) e tricloreto de fósforo (5,6 mL) em tolueno (150 mL) é aquecida ao refluxo (temperatura de banho para 150° C) durante 2 horas. A mistura de reação é deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois evaporada à secura. O resíduo é particionado entre água e EtOAc e a fase aquosa é extraída (2x) com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, secas (Na2SO4) e evaporadas a vácuo. A trituração com éter isopropílico fornece o composto desejado como um sólido marrom.
b) Preparação do composto do título [0061] Uma mistura do composto preparado no Exemplo 1a acima (2,4 g, 6,98 mmoles), pó de ferro (1,16 g, 20,8 mmoles) e ácido acético glacial (70 mL) é agitada a 50°C durante 2,5 horas. A mistura de reação é deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois evaporada a vácuo à secura. O resíduo é particionado entre água e EtOAc e a fase aquosa é extraída (2x) com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, secas (Na2SO4) e evaporadas a vácuo para fornecer um sólido marrom. A purificação por cromatografia instantânea automatizada (eluição em gradiente: EtOAc/DCM 0 a 50 %) fornece o composto do título como um sólido amarelo claro.
(M+H)+ = 314,2; tempo de retenção de HPLC = 3,9 minutos.
Exemplo 2
Preparação de 3-(4-clorofenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3Hquinazo- lin-4-ona
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 25/50
23/37 [0062] A uma suspensão do composto do Exemplo 1 (778 mg, 2,479 mmoles) em ácido sulfúrico concentrado/água 972 ml/1,4 mL, resfriada até a temperatura de banho de gelo, é adicionada uma solução de nitrito de sódio (188 mg) em água (680 ml). A mistura é agitada durante 45 minutos a 0 a 5°C (temperatura interna) e depois adicionada ao ácido sulfúrico/água 3/2 (5 mL), preaquecida a 150° C. Depois de agitar durante 15 minutos, a mistura é deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada e extraída com EtOAc (3x). Os extratos de EtOAc combinados são lavados com água, secos (Na2SO4) e evaporados a um sólido amarelo-alaranjado. A purificação por cromatografia instantânea automatizada (eluição em gradiente: EtOAc/hexano 0 a 25 %) fornece o composto do título como um sólido amarelo.
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): δ 7,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,49 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,25 (2H, J = 9,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 2,56 (1H, quint, J = 6,7 Hz), 1,11 (6H, d, J = 6,7 Hz); (M+H)+ = 315,8; tempo de retenção de HPLC = 4,2 minutos.
Exemplos 3 a 28 [0063] Os compostos dos Exemplos 3 a 28 podem ser preparados em uma maneira análoga àquela descrita nos Exemplos prévios.
Ex. | Estrutura | (M+H)+ | Tempo de Retenção de HPLC (em minutos) | Método de Preparação |
3 | .-Cl ,,j.......o li n | 302,0 | 3,5 | Esquemas A + B |
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 26/50
24/37
4 | H | O XX\ X | .σ’ | 356,3 | 5,6 | Esquema A + Alquilação Redutiva |
o X | Á: | |||||
5 | Xf 1 | J | 348,2 | 4,3 | Esquema A | |
h2n n | ||||||
6 | XÉ H | O \X\ X\ | _ci X |Â χχ | 356,3 | 5,5 | Esquema A + Alquilação Redutiva |
O | X’ | Esquema A + | ||||
7 | H | x/X^ X <X X | 370,3 | 6,2 | Alquilação Redutiva | |
8 | pXX σ σ n t | 384,3 | 6,7 | Esquema A + Alquilação Redutiva | ||
9 | Cl... | jX H | iX χ | 448,3 | 6,2 | Esquema A + Alquilação Redutiva |
0 Ϊ | ||||||
10 | H2N-X | : ν | | 328,2 | 4,9 | Esquema A | |
11 | χ h2n η | ^ci XX | 391,7 | 5,4 | Esquema A + Halogenação Seletiva | |
Br * |
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 27/50
25/37
12 | HO/ | o | .A N | & r | 300,0 | 3,6 | Esquemas A + B | |
O | f | v | ||||||
13 | h2nx | c | ά | r | A | 295,0 | 3,4 | Esquema A |
14 | HO | A | V N^ | hy | F V | 349,0 | 4,6 | Esquemas A + B |
O | f | YF | ||||||
15 | h2nx | c | òc N | r | J1 | 298,3 | 3,2 | Esquema A |
16 | c N H | O ô N | nXT | 398,4 | 7,2 | Esquema A + Alquilação Redutiva | ||
17 | H | C Y | u N | aCl | 384,3 | 5,1 | Esquema A + N-Acilação | |
O | f | YCl | ||||||
18 | h2n'x | c | Ca N | 329,0 | 5,9 | Esquema A |
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 28/50
26/37
19 | h2n'x | O | Â- | O | 297,0 | 3,1 | Esquema A | |
O | Γ | |||||||
20 | J | o | M Á | 313,9 | 4,1 | Esquemas A + B | ||
O | ||||||||
21 | HO | α | Λ . N •Ά | A/ | 329,0 | 4,6 | Esquemas A + B | |
22 | HO | Çí Cl | Â. N -Á | Q r | r | 350,2 | 5,3 | Esquemas A + B + Haloge- nação Seletiva |
O | rci | |||||||
23 | h2n'x | 0 | -A | A/ o | J | 341,0 | 4,7 | Esquema A |
O | Π | rCl | ||||||
24 | J HO | α | Λ . | D | 341,0 | 4,6 | Esquemas A + B | |
O | F | |||||||
25 | HO | ιί^^Γ | -A | / | 298,0 | 3,5 | Esquemas A + B |
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 29/50
27/37
26 | jÇi h2n γ Cl | Cj r | f | 349,2 | 5,5 | Esquema A + Halogenação Seletiva | |
O | rCl | ||||||
27 | JU N | | O | 394,7 | 5,5 | Esquemas A + B + Haloge- | ||
nação Seletiva | |||||||
Br | |||||||
O | A', | ||||||
28 | A, | 1 | 393,7 | 5,7 | Esquema A + Halogenação | ||
H2N/yí^ | Seletiva | ||||||
Br | 1 |
Exemplo 29
Os compostos 29,1 a 29,54 podem ser preparados em uma maneira análoga àquela descrita nos Exemplos prévios.
N° | Estrutura | HPLC Tempo de retenção de HPLC (em minutos) | (M + H)+ |
29.1 | .Cl αιΌτ (l N ho γ n γ X | 5,7 | 385,3 |
29.2 | íl Ί n ΗΟ^^Υ^· Ν/>Χ'''Ύχ/ \^o | 8,0 | 373,4 |
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 30/50
28/37
29.3 | h nj | O | 5,2 | 431,1 | |||
I | k, /¼. J N <>k / N | ||||||
O | f | p | |||||
29.4 | P^N^ | ) | 7,6 | 334,3 | |||
HOX | N | r | |||||
O | p | ||||||
(Pã | An | JJ | |||||
29.5 | H(P | -N^ | 4,8 | 376,0 | |||
/ | ( | ||||||
N | |||||||
O | <P^ | ||||||
29.6 | Pç/ | 5,1 | 346,2 | ||||
HCl | P>k N | ||||||
pp | |||||||
O | I | ||||||
29.7 | /p | Λ J N | P/ | 4,7 | 320,2 | ||
HD | p>k N | ||||||
O | P7 | ||||||
29.8 | n | N | P>/ | 5,1 | 333,2 | ||
H2N^ | N |
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 31/50
29/37
29.9 | O | O r | X | 4,3 | 350,3 | |||
n | Y | |||||||
HO | O | |||||||
O | Γ | rCl | ||||||
29.10 | N | JJ | 5,2 | 359,3 | ||||
HO^ | N | |||||||
O | ||||||||
O | N | |||||||
29.11 | í| | ^N^ | 4,5 | 364,4 | ||||
HOl | X\ n | |||||||
HO' | ||||||||
XN | ||||||||
O | Γϊ | |||||||
29.12 | íf | χ | J-L / N | M | 5,0 | 432,2 | ||
Λ HO | I | -N^- | r | |||||
O | rCl | |||||||
29.13 | h2n | p | Ãn ,Α N | r | 340,2 | |||
1 | 1 | |||||||
O | r | rCl | ||||||
29.14 | 6,1 | 343,0 | ||||||
H<3 | χ- | N |
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 32/50
30/37
29.15 | U/Z I | 1 X/ N ' | r | 5,8 | 441,2 | |||
O | i-X^ | |||||||
29.16 | 4,0 | 350,3 | ||||||
HO | HO | \ N | ||||||
O | f- | f | ||||||
29.17 | Ύ | X I | J | 6,0 | 441,0 | |||
H..N^ | I | N | r | |||||
O | Cl | |||||||
N^ | ||||||||
29.18 | HO^ | 'N | 5,2 | 373,4 | ||||
OH | ||||||||
O | Γϊ | rCl | ||||||
NX | ||||||||
29.19 | h2n^ | N | r | 6,4 | 356,3 | |||
O | π | r | ||||||
r | V | λ X N | KJ· | |||||
29.20 | 4 | Λ | Λ | 5,0 | 339,2 | |||
h2n | Γ 1 | N | f |
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 33/50
31/37
29.21 | HO | O ^N A\ N | A | 4,4 | 333,1 | |||
O | Γ ll | |||||||
29.22 | A-7 | ^N^ | AA | 4,3 | 329,2 | |||
H..N | N X | |||||||
u | ||||||||
O | AA | |||||||
29.23 | HO^ | Άχ- | n' •A\ 'n | 'XAA | 6,5 | 357,9 | ||
O | ||||||||
29.24 | HO | ,í | N N | Y | 4,8 | 359,3 | ||
'OH | ||||||||
O | ' | |||||||
/A | γ n | |||||||
HO^ | N | |||||||
29.25 | O | 5,8 | 474,4 | |||||
O | 3 | HN^ A | O |
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 34/50
32/37
29.26 | h2n' | ο μΤ' | Cl | 6,3 | 390,3 | ||
γΥγ | Y\ n | ||||||
O | f | ||||||
' ^N I | Jl | ||||||
29.27 | Γι 'U | 4,7 | 333,0 | ||||
h2i\T | \ N | γ | |||||
F | 1 | ||||||
O | N | ||||||
29.28 | γγ^ | 3,8 | 336,3 | ||||
ho” | N | ||||||
0 | |||||||
O | γ | ||||||
I | Jl | ||||||
29.29 | Γι 'U | 4,5 | 331,0 | ||||
h2nx | N | γ | |||||
OH | 1 | ||||||
O | Y | rCl | |||||
kk· | |||||||
29.30 | AJ | 6,5 | 368,3 | ||||
h2n | A | N r | r | ||||
O | π | X | |||||
29.31 | ΓΎ | 3,4 | 306,4 | ||||
HOX | Ά |
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 35/50
33/37
29.32 | J | c | O Λ- | Y | 3,9 | 295,3 |
O | ^Cl | |||||
29.33 | X ^N I | ÁJ | 4,8 | 345,0 | ||
h2n | N | X | ||||
zC | 1 | |||||
χ | ||||||
29.34 | 3 | Xx | Xz N | 3,5 | 336,3 | |
HCi | γΧ | N X | ||||
HOX | ||||||
O | .Cl xz | |||||
29.35 | -Χτγ | N | XX n-^X k | 345,2 | ||
O | rr | |||||
29.36 | h2ni | XX. \X | '-^Xy' \ X\ N | -xx | 6,1 | 354,2 |
O | rr | |||||
29.37 | X/ γΧ | ^N^ x Z\ N | U | 7,2 | 345,2 | |
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 36/50
34/37
29.38 | HO' | O V I | Cl | 4,7 | 329,0 | ||
nx . A N | p^x | ||||||
O | |||||||
29.39 | XNZ | P^X | Xi | 4,7 | 329,2 | ||
HO | N | ||||||
O | O | Cl | |||||
29.40 | O^ I | 3 | 'N P N | I | 316,8 | ||
1 H | H | ||||||
O | iP | < | |||||
29.41 | Pr | A | 6,9 | 313,3 | |||
HO^ | -nA | ||||||
O | p | rCi | |||||
29.42 | Π | P/ | 5,9 | 363,1 | |||
H íM | T | P | p | ||||
Cl | 1 | ||||||
O | P | rCi | |||||
29.43 | ν' | P/ | k | 4,7 | 329,2 | ||
HO^ | \ x\ N |
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 37/50
35/37
29.44 | HO | a^a. | O A'?'' J-k L a N N | Cl | 331,2 | |
N | ||||||
O | ||||||
29.45 | XA | 3,1 | 305,3 | |||
h2n | \ A\ / n A | |||||
O rA | A | |||||
29.46 | AA | n | \ | 3,9 | 309,3 | |
HO | \ aA / N 11 | |||||
O V | Cl | |||||
29.47 | ,αΆ. | AA/ | 6,0 | 341,2 | ||
h2n | \ aA /- N ^A | |||||
O i^T | iAN | |||||
29.48 | ΓΥ | aaa | s. | 3,8 | 320,2 | |
HO | A\ N II | |||||
O f | YCl | |||||
J | ||||||
29.49 | HO^ | A I N | 7,7 | 458,5 | ||
\ | O < II | O | ||||
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 38/50
36/37
29.50 | -ai | O :X n | ,X | r | 5,7 | 410,2 | |
F | N H | ||||||
O | rCl | ||||||
29.51 | HO'X | n N | -k/ | kF | 6,2 | 361,3 | |
O | |||||||
O | N | Cl | |||||
29.52 | n | ν' | 3,3 | 316,3 | |||
HO^ | N | ||||||
O | N U Çr | N | |||||
29.53 | /γ | 3,1 | 307,3 | ||||
Ho | Ν | | ||||||
1 | J 1 | ||||||
29.54 | ιΛ | O a | X | X | 3,7 | 324,3 | |
HO^ | T | ||||||
Exemp | o 30 |
Preparação de cápsulas de gelatina mole [0064] 5.000 cápsulas de gelatina mole, cada uma compreendendo como ingrediente ativo 0,05 g de um dos compostos da Fórmula (Ia) mencionados nos Exemplos precedentes, são preparadas como segue:
Composição
Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 39/50
37/37
Ingrediente ativo 250 g
Lauroglycol® 2 L [0065] O ingrediente ativo pulverizado é colocado em suspensão em Lauroglykol® (laurato de propileno glicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, França) e moído em um pulverizador úmido para produzir um tamanho de partícula de cerca de 1 a 3 mm. Porções de 0,419 g da mistura depois são introduzidas em cápsulas de gelatina mole usando um máquina de enchimento de cápsula.
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto de quinazolinona, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula na qualRi é alquila Ci-Ce, (alquil Ci-C6)alquila Ci-Ce, di-(alquil CiC6)alquila Ci-Ce, cicloalquila C3-C6, (alquil Ci-C6)amino ou di-(alquil C1C6)amino;cada R2, independentemente, é halogênio, alquila Ci-Ce, alquil Ci-Ce substituído por halogênio, hidroxialquila Ci-Ce, ciano ou um grupo -C(=0)-R2a, sendo que R2a é alquila Ci-Ce;R3 é hidrogênio, halogênio, alquila Ci-Ce, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, hidróxi, alquila Ci-Ce substituído por hidróxi, alcóxi C1Ce, cicloalquila C3-C6, ciano, -C(=O)H, fenila, (cicloalquil C3-C6)alcóxi Ci-Ce, (alcoxicarbonilamino Ci-C6)alcóxi Ci-Ce ou (alquilcarbonilamino Ci-C6)alcóxi Ci-Ce;R4 é hidróxi, hidróxi esterificado, hidróxi eterificado, amino, o h II---------M Q_p (alquil Ci-C6)amina, um grupo 4a ou um grupo oh IIN_Q_OR 43 sendo que R4a é alquila Ci-Ce ou alquila Ci-Ce substituí_N—(-CH )—O—R do por halogênio, ou um grupo ' 2 4b onde p4b θ ben_ zila ou feniletila;Rs é hidrogênio ou hidróxi; ePetição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 41/50
- 2/5 m é 1 ou 2, na forma livre ou na forma de sal, e, onde possível, na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para o uso como um produto farmacêutico no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que a ativação do receptor de vanilóide desempenha um papel ou é implicada.2. Uso de um composto de quinazolinona da Fórmula na qualRi é alquila Ci-Ce, (alquil Ci-C6)alquila Ci-Ce, di-(alquil CiC6)alquila Ci-Ce, cicloalquila C3-C6, (alquil Ci-C6)amino ou di-(alquil C1C6)amino;cada R2, independentemente, é halogênio, alquila Ci-Ce, alquila Ci-Ce substituído por halogênio, hidroxialquila Ci-Ce, ciano ou um grupo -C(=O)-R2a, sendo que R2a é alquila Ci-Ce;R3 é hidrogênio, halogênio, alquila Ci-Ce, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, hidróxi, alquila Ci-Ce substituído por hidróxi, alcóxi C1Ce, cicloalquila C3-C6, ciano, -C(=O)H, fenila, (cicloalquil C3-C6)alcóxi Ci-Ce, (alcoxicarbonilamino Ci-C6)alcóxi Ci-Ce ou (alquilcarbonilamino Ci-C6)alcóxi Ci-Ce;R4 é hidróxi, hidróxi esterificado, hidróxi eterificado, amina, o_h_II_ (alquil Ci-C6)amino, um grupo N c R<,a ou um grupo o_h_II_ n θ OR4a sendo que R4a é alquila Ci-Ce ou alquila Ci-Ce substituíPetição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 42/50
- 3/5 do por halogênio, ou um grupo ~NA-CH2tyO—'R4b Onde R-w é benzila ou feniletila;Rs é hidrogênio ou hidróxi; e m é 1 ou 2, na forma livre ou na forma de sal, e, onde possível, na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável,0 referido uso sendo caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição, sendo que a ativação do receptor de vanilóide desempenha um papel ou é implicada.3. Composto de quinazolinona, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula na qualR1 é alquila Ci-Ce, (alquil Ci-Ce)alquila Ci-Ce, di-(alquil C1Cejalquila Ci-Ce, cicloalquila C3-C6, (alquil Ci-Ce)amino ou di-(alquil C1Cejamino;cada R2, independentemente, é halogênio, alquila Ci-Ce, alquila Ci-Ce substituído por halogênio, hidroxialquila Ci-Ce, ciano ou um grupo -C(=O)-R2a, sendo que R2a é alquila Ci-Ce;R3 é hidrogênio, halogênio, alquila Ci-Ce, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, hidróxi, alquila Ci-Ce substituído por hidróxi, alcóxi C1Ce, cicloalquila C3-C6, ciano, -C(=O)H, fenila, (cicloalquil Cs-Cejalcóxi Ci-Ce, (alcoxicarbonilamino Ci-Cejalcóxi Ci-Ce ou (alquilcarbonilamino Ci-Cejalcóxi Ci-Ce;R4 é hidróxi, hidróxi esterificado, hidróxi eterificado, amino,Petição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 43/50
- 4/5Ο _H_ll_ (alquil Ci-Cejamina, um grupo -n-c-r43 ou um grupo o h II _M_Q_QD 4a sendo que R4a é alquila Ci-Ce ou alquila Ci-Ce substituí. H , ..... —N-f-CH^-rO—R,h do por halogênio, ou um grupo 22 , sendo que R4b e benzila ou feniletila; e m é 1 ou 2, na forma livre ou na forma de sal, e, onde possível, na forma de sal de adição de ácido.4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 3, na forma livre ou de sal e, onde possível, na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em associação com um veículo ou diluente farmacêuticos.
- 5. Processo para preparação de um composto da Fórmula la, como definido na reivindicação 3, ou um sal deste, caracterizado pelo fato de que compreende:(a) para preparação de um composto da Fórmula (la), na qual Ri e R2 são como definidos na reivindicação 3, R3 é hidrogênio, R4 é amina e m é 1, condensando/ciclizando um composto de amida apresentando a Fórmula com um composto de anilina substituído apresentando a FórmulaPetição 870190002970, de 10/01/2019, pág. 44/505/5 na presença de tricloreto de fósforo para obter um composto de quinazolin-4-ona substituído por 7-nitro apresentando a Fórmula composto este que depois é reduzido com ácido acético glacial e pó de ferro para obter um composto de quinazolin-4-ona substituído por
- 7-amino apresentando a Fórmula (b) para preparação de um composto da Fórmula (la), na qual Ri e R2 são como definidos na reivindicação 3, R3 é hidrogênio, R4 é hidróxi e m é 1, reduzindo 0 composto de quinazolin-4-ona substituído por 7-amino preparado em (a) acima com ácido sulfúrico concentrado e nitrito de sódio para obter um composto de quinazolin-4-ona substituído por 7-hidróxi apresentando a Fórmula e recuperando os compostos correspondentes preparados em (a) e (b) na forma livre ou de sal.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0412769.2A GB0412769D0 (en) | 2004-06-08 | 2004-06-08 | Organic compounds |
GB0412769.2 | 2004-06-08 | ||
PCT/EP2005/006253 WO2005120510A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-06-08 | Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BRPI0511933A BRPI0511933A (pt) | 2008-01-22 |
BRPI0511933B1 true BRPI0511933B1 (pt) | 2019-04-24 |
BRPI0511933B8 BRPI0511933B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=32696854
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BRPI0511933A BRPI0511933B8 (pt) | 2004-06-08 | 2005-06-08 | derivados de quinazolinona, seu uso e seu processo de preparação, e composição farmacêutica |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7960399B2 (pt) |
EP (1) | EP1755606B2 (pt) |
JP (2) | JP4703650B2 (pt) |
KR (2) | KR101018607B1 (pt) |
CN (1) | CN1956721B (pt) |
AT (1) | ATE376833T1 (pt) |
AU (2) | AU2005251476C1 (pt) |
BR (1) | BRPI0511933B8 (pt) |
CA (1) | CA2567821C (pt) |
CY (1) | CY1107846T1 (pt) |
DE (1) | DE602005003128T3 (pt) |
DK (1) | DK1755606T4 (pt) |
EC (2) | ECSP067067A (pt) |
ES (1) | ES2293584T5 (pt) |
GB (1) | GB0412769D0 (pt) |
HK (1) | HK1105577A1 (pt) |
HR (1) | HRP20070577T4 (pt) |
IL (1) | IL179532A (pt) |
MA (1) | MA28685B1 (pt) |
MX (1) | MXPA06014249A (pt) |
NO (1) | NO338181B1 (pt) |
NZ (1) | NZ551630A (pt) |
PL (1) | PL1755606T5 (pt) |
PT (1) | PT1755606E (pt) |
RU (2) | RU2449995C2 (pt) |
SG (1) | SG153811A1 (pt) |
SI (1) | SI1755606T2 (pt) |
TN (1) | TNSN06405A1 (pt) |
WO (1) | WO2005120510A1 (pt) |
ZA (1) | ZA200609634B (pt) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0412769D0 (en) | 2004-06-08 | 2004-07-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0525068D0 (en) * | 2005-12-08 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2399928T3 (es) | 2006-08-23 | 2013-04-04 | Neurogen Corporation | Análogos de 2-fenoxipirimidinona |
EP2094704A4 (en) * | 2006-11-06 | 2010-12-08 | Neurogen Corp | CIS-CYCLOHEXYL SUBSTITUTED PYRIMIDINONE DERIVATIVES |
CN101754774B (zh) | 2007-07-18 | 2013-08-21 | 诺瓦提斯公司 | Vr-1拮抗剂和cox-2抑制剂的协同组合 |
US8915362B2 (en) | 2008-10-08 | 2014-12-23 | Ultimed, Inc. | Sharps container |
US8349852B2 (en) * | 2009-01-13 | 2013-01-08 | Novartis Ag | Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists |
AR080055A1 (es) | 2010-02-01 | 2012-03-07 | Novartis Ag | Derivados de pirazolo-[5,1-b]-oxazol como antagonistas de los receptores de crf -1 |
WO2011092293A2 (en) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Novartis Ag | Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists |
JP5748777B2 (ja) | 2010-02-02 | 2015-07-15 | ノバルティス アーゲー | Crf受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体 |
US8546416B2 (en) | 2011-05-27 | 2013-10-01 | Novartis Ag | 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists |
AU2013255458A1 (en) | 2012-05-03 | 2014-10-09 | Novartis Ag | L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5 ] dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists |
WO2014138302A1 (en) * | 2013-03-05 | 2014-09-12 | University Of Notre Dame | Quinazolinone antibiotics |
US10016425B2 (en) | 2016-11-03 | 2018-07-10 | King Saud University | Anti-ulcerative colitis compound |
US11203591B2 (en) | 2018-10-31 | 2021-12-21 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds |
WO2020092528A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
US20220162170A1 (en) | 2019-02-15 | 2022-05-26 | Novartis Ag | Crystalline forms of 4-(7-hydroxy-2-isopropyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-benzonitrile and formulations thereof |
JP6994061B2 (ja) | 2019-02-15 | 2022-01-14 | ノバルティス アーゲー | 4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4h-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルの製剤 |
SG11202107260VA (en) * | 2019-02-15 | 2021-08-30 | Novartis Ag | Methods for treating ocular surface pain |
EP3972695A1 (en) | 2019-05-23 | 2022-03-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors |
RU2755206C1 (ru) | 2020-05-20 | 2021-09-14 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Средство пролонгированного анальгетического действия и лекарственный препарат на его основе |
JP2023536938A (ja) | 2020-08-06 | 2023-08-30 | ノバルティス アーゲー | 4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4h-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルの結晶形態及びその製剤 |
US20230416207A1 (en) * | 2020-11-17 | 2023-12-28 | Crystal Pharmatech Co., Ltd. | Crystalline forms of quinazolinone compound and process for preparing the same |
AR125196A1 (es) | 2021-03-26 | 2023-06-21 | Novartis Ag | Derivados de ciclobutilo 1,3-sustituidos y sus usos |
WO2024062389A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Bausch + Lomb Ireland Limited | Crystalline polymorph forms of a trpv1 antagonist and formulations thereof |
Family Cites Families (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US95650A (en) * | 1869-10-12 | Improvement in machines for bending sheet-metal for cornices | ||
US220227A (en) * | 1879-10-07 | Improvement in stri klng-movements for clocks | ||
US82365A (en) * | 1868-09-22 | thompson | ||
US49728A (en) * | 1865-09-05 | Improvement | ||
DE239090C (pt) | 1906-11-01 | |||
US2749344A (en) | 1953-01-02 | 1956-06-05 | Burroughs Wellcome Co | Pyrimidine compounds |
DE1224316B (de) | 1961-03-18 | 1966-09-08 | Beiersdorf & Co Ag P | Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-(o-aethylphenyl)-4-oxo-3, 4-dihydrochinazolin und dessen Salzen |
US3515787A (en) * | 1962-06-27 | 1970-06-02 | Squibb & Sons Inc | Compositions and methods for producing a muscle relaxing effect in an animal with 2,3 - substituted - 6 - amino-4-quinazolones |
DE1232152B (de) * | 1962-06-27 | 1967-01-12 | Heyden Chem Fab | Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylchinazolinon-(4)-derivaten |
GB1003802A (en) * | 1963-06-04 | 1965-09-08 | Searle & Co | Pyrimidinone derivatives |
DE1280874B (de) * | 1963-10-09 | 1968-10-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-Methyl-3-(2-dimethylaminophenyl)-8-amino-3H-chinazolon-(4) |
US3317388A (en) | 1964-11-20 | 1967-05-02 | Wallace & Tiernan Inc | Methods for treating pain |
US3864362A (en) | 1970-05-27 | 1975-02-04 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Iso flavones |
BE793594A (fr) | 1972-01-03 | 1973-07-02 | Pfizer | Nouvelles 6,7-dimethoxyquinazolines utiles comme analgesiques et tranquillisants |
GB1495305A (en) | 1975-09-12 | 1977-12-14 | Pfizer Ltd | 3-phenyl-4-oxo-4h-benzopyran derivatives |
US4501755A (en) | 1981-05-01 | 1985-02-26 | Pennwalt Corporation | Isoflavones useful as anti-inflammatory agents |
JPS59128376A (ja) * | 1983-01-13 | 1984-07-24 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | キナゾリノン誘導体 |
SU1262927A1 (ru) | 1985-01-09 | 1997-11-20 | Институт физико-органической химии и углехимии АН УССР | Способ получения 6-бром-5-метилимидазо(4,5-в)пиридина |
JPS62201882A (ja) | 1985-11-18 | 1987-09-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | イソフラボン誘導体 |
JPS62193605A (ja) * | 1986-02-20 | 1987-08-25 | Toray Ind Inc | 半透性複合膜の製造方法 |
ZA873745B (en) | 1986-06-04 | 1988-10-26 | Daiichi Seiyaku Co | Benzopyran derivatives |
US5290780A (en) * | 1991-01-30 | 1994-03-01 | American Cyanamid Co. | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
WO1992013535A1 (en) * | 1991-02-06 | 1992-08-20 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant substituted quinazolones |
US5958930A (en) | 1991-04-08 | 1999-09-28 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives |
US5294617A (en) | 1993-04-23 | 1994-03-15 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
US5284853A (en) | 1993-04-23 | 1994-02-08 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
EP0635263A3 (en) | 1993-06-28 | 1995-09-27 | American Cyanamid Co | Angiotensin II antagonists (AII) as inhibitors of the growth of adipose tissue. |
HUT68558A (en) | 1993-07-20 | 1995-06-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Method for preparing isoflavon derivatives |
US5620978A (en) | 1994-01-03 | 1997-04-15 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon | 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/NMDA receptor |
JPH07258224A (ja) | 1994-03-24 | 1995-10-09 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 二環性化合物 |
US5756502A (en) * | 1994-08-08 | 1998-05-26 | Warner-Lambert Company | Quinazolinone derivatives as cholyecystokinin (CCK) ligands |
SK282155B6 (sk) * | 1995-03-14 | 2001-11-06 | Novartis Ag | Trisubstituované fenylové deriváty, spôsoby ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty |
US5783577A (en) | 1995-09-15 | 1998-07-21 | Trega Biosciences, Inc. | Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof |
WO1997028118A1 (en) | 1996-02-05 | 1997-08-07 | Hoechst Celanese Corporation | Process for preparing anthranilic acids |
CA2254974A1 (en) | 1996-05-20 | 1997-11-27 | Mark Goulet | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
FR2750862B1 (fr) | 1996-07-12 | 1998-10-16 | Dupin Jean Pierre | Utilisation d'heterocycles diazotes fusionnes avec un systeme aromatique ou heteroaromatique pour le traitement des maladies thrombo-emboliques |
WO1998018781A2 (en) | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Versicor, Inc. | Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries, their preparation and the use of fused 2,4-pyrimidinediones derivatives as antimicrobial agents |
IT1289154B1 (it) | 1997-01-03 | 1998-09-29 | Chiesi Farma Spa | Derivati di isoflavone loro preparazione e loro impiego terapeutico |
JPH10259176A (ja) | 1997-03-17 | 1998-09-29 | Japan Tobacco Inc | 血管新生阻害作用を有する新規アミド誘導体及びその用途 |
US5948775A (en) | 1997-03-19 | 1999-09-07 | American Home Products Corporation | 2- or 3-(substitutedaminoalkoxyphenyl)quinazolin-4-ones |
EP1009804B1 (en) | 1997-08-20 | 2003-10-29 | The Regents of the University of California | Nucleic acid sequences encoding capsaicin receptor and capsaicin receptor-related polypeptides and uses thereof |
AU2466799A (en) | 1998-01-22 | 1999-08-09 | Regents Of The University Of California, The | Nucleic acid sequences encoding capsaicin receptors |
NZ506329A (en) | 1998-02-25 | 2004-01-30 | Inst Genetics Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
US6500853B1 (en) | 1998-02-28 | 2002-12-31 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
US6476076B1 (en) * | 1999-02-22 | 2002-11-05 | Pacific Corporation | Vanilloid analogues containing resinferatoxin pharmacophores as potent vanilloid receptor agonists and analgesics, compositions and uses thereof |
GB9920912D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Indena Spa | Novel derivatives of flavones,xanthones and coumarins |
AU4742101A (en) | 2000-03-17 | 2001-10-03 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
US6723730B2 (en) | 2000-07-20 | 2004-04-20 | Neurogen Corporation | Capsaicin receptor ligands |
ATE393141T1 (de) * | 2000-08-21 | 2008-05-15 | Pacific Corp | Neue thiourea-derivate und pharmazeutische zusammensetzungen die diese enthalten |
FR2815033B1 (fr) | 2000-10-06 | 2003-09-05 | Negma Lab | Derives de 7-carboxy-flavones, porcede pour leur preparation et leur application en therapeutique |
EP1343505A1 (en) | 2000-12-11 | 2003-09-17 | Tularik Inc. | Cxcr3 antagonists |
KR20030083755A (ko) | 2001-03-26 | 2003-10-30 | 노파르티스 아게 | 동통 치료를 위한 바닐로이드 수용체 길항제로서의 용도를위한 융합 피리딘 유도체 |
CA2455754A1 (en) | 2001-07-31 | 2003-02-20 | Bayer Healthcare Ag | Amine derivatives |
GB0128499D0 (en) | 2001-11-28 | 2002-01-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
IL147416A (en) * | 2001-12-31 | 2008-11-26 | Israel State | Combined modalities for improved cancer treatment |
US7074805B2 (en) | 2002-02-20 | 2006-07-11 | Abbott Laboratories | Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor |
US7381730B2 (en) | 2002-03-15 | 2008-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-arylquinazoline derivatives as selective estrogen receptor beta modulators |
WO2003106435A1 (en) * | 2002-06-18 | 2003-12-24 | Sankyo Company, Limited | Fused-ring pyrimidin-4(3h)-one derivatives, processes for the preparation and uses thereof |
CA2489251A1 (en) | 2002-07-05 | 2004-01-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quinazoline derivatives |
EP1398032A1 (en) | 2002-09-10 | 2004-03-17 | PheneX Pharmaceuticals AG | 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds |
GB0223730D0 (en) | 2002-10-11 | 2002-11-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2502302A1 (en) | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Quinazolinone compounds as calcilytics |
CA2515726C (en) | 2003-02-11 | 2012-07-10 | Vernalis (Cambridge) Limited | Isoxazole compounds |
EP1600440A1 (en) | 2003-03-06 | 2005-11-30 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient |
JP2006193426A (ja) | 2003-09-05 | 2006-07-27 | Sankyo Co Ltd | 置換された縮環ピリミジン−4(3h)−オン化合物 |
WO2005040112A1 (en) | 2003-10-14 | 2005-05-06 | Oxagen Limited | Compounds with pgd2 antagonist activity |
US20070135454A1 (en) | 2003-11-14 | 2007-06-14 | Tracy Bayliss | Bicyclic pyrimidin-4(3h)-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1-receptor(vr1) |
EP1717230B1 (en) | 2004-02-13 | 2014-08-06 | Msd K.K. | Fused-ring 4-oxopyrimidine derivative |
GB0412769D0 (en) * | 2004-06-08 | 2004-07-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0412768D0 (en) | 2004-06-08 | 2004-07-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20090298856A1 (en) | 2005-05-11 | 2009-12-03 | Rebecca Elizabeth Brown | 2,3 Substituted fused bicyclic pyrimidin-4(3H)-ones modulating the function of the vanilliod-1receptor (VR1) |
GB0525068D0 (en) | 2005-12-08 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN101754774B (zh) | 2007-07-18 | 2013-08-21 | 诺瓦提斯公司 | Vr-1拮抗剂和cox-2抑制剂的协同组合 |
US8349852B2 (en) | 2009-01-13 | 2013-01-08 | Novartis Ag | Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists |
-
2004
- 2004-06-08 GB GBGB0412769.2A patent/GB0412769D0/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-06-08 SG SG200903909-0A patent/SG153811A1/en unknown
- 2005-06-08 DE DE602005003128T patent/DE602005003128T3/de active Active
- 2005-06-08 EP EP05750584A patent/EP1755606B2/en active Active
- 2005-06-08 JP JP2007526311A patent/JP4703650B2/ja active Active
- 2005-06-08 KR KR1020067025788A patent/KR101018607B1/ko active IP Right Grant
- 2005-06-08 MX MXPA06014249A patent/MXPA06014249A/es active IP Right Grant
- 2005-06-08 SI SI200530141T patent/SI1755606T2/sl unknown
- 2005-06-08 PL PL05750584T patent/PL1755606T5/pl unknown
- 2005-06-08 RU RU2010112450/04A patent/RU2449995C2/ru active
- 2005-06-08 WO PCT/EP2005/006253 patent/WO2005120510A1/en active IP Right Grant
- 2005-06-08 NZ NZ551630A patent/NZ551630A/en unknown
- 2005-06-08 RU RU2006146632/04A patent/RU2396261C2/ru active
- 2005-06-08 BR BRPI0511933A patent/BRPI0511933B8/pt active IP Right Grant
- 2005-06-08 DK DK05750584.4T patent/DK1755606T4/da active
- 2005-06-08 PT PT05750584T patent/PT1755606E/pt unknown
- 2005-06-08 AT AT05750584T patent/ATE376833T1/de active
- 2005-06-08 CA CA2567821A patent/CA2567821C/en active Active
- 2005-06-08 KR KR1020107019024A patent/KR20100101017A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-06-08 US US11/569,802 patent/US7960399B2/en active Active
- 2005-06-08 ES ES05750584T patent/ES2293584T5/es active Active
- 2005-06-08 AU AU2005251476A patent/AU2005251476C1/en active Active
- 2005-06-08 CN CN200580016187.3A patent/CN1956721B/zh active Active
-
2006
- 2006-11-20 ZA ZA200609634A patent/ZA200609634B/xx unknown
- 2006-11-23 IL IL179532A patent/IL179532A/en active IP Right Grant
- 2006-12-07 EC EC2006007067A patent/ECSP067067A/es unknown
- 2006-12-07 TN TNP2006000405A patent/TNSN06405A1/en unknown
- 2006-12-28 MA MA29565A patent/MA28685B1/fr unknown
-
2007
- 2007-01-08 NO NO20070122A patent/NO338181B1/no unknown
- 2007-07-18 HK HK07107754A patent/HK1105577A1/xx active IP Right Maintenance
- 2007-12-20 HR HR20070577T patent/HRP20070577T4/hr unknown
-
2008
- 2008-01-03 CY CY20081100014T patent/CY1107846T1/el unknown
-
2009
- 2009-11-06 AU AU2009233684A patent/AU2009233684A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-01-21 JP JP2011010997A patent/JP5400812B2/ja active Active
- 2011-04-19 US US13/089,943 patent/US8211902B2/en active Active
-
2012
- 2012-02-14 EC ECSP12007067 patent/ECSP12007067A/es unknown
- 2012-03-29 US US13/434,248 patent/US8809528B2/en active Active
-
2014
- 2014-07-02 US US14/322,165 patent/US9102653B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BRPI0511933B1 (pt) | Derivados de quinazolinona, seu uso e seu processo de preparação, e composição farmacêutica | |
CA2694251C (en) | B1-antagonists | |
US20080293939A1 (en) | Quinazolinone derivatives useful as anti-hyperalgesic agents | |
US9592224B2 (en) | Substituted benzothiazoles and therapeutic uses thereof for the treatment of human diseases | |
AU2003210212A1 (en) | Quinazolinone derivatives and their use as cb agonists | |
CN113801153B (zh) | 一种含硼酸及硼酸频哪醇酯基团的苯磺酰胺类hbv衣壳蛋白抑制剂及其制备方法与应用 | |
CA2913592A1 (en) | Bicyclic derivative containing pyrimidine ring, and preparation method therefor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 24/04/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 24/04/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |
|
B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 08/06/2005 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |