ES2293584T3 - Derivados de quinazolinona utiles como antagonistas de vaniloide. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de quinazolinona de la fórmula en donde R1 es alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)alquilo C1-C6, di-(alquil C1-C6)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, (alquil C1-C6)amino o di-(alquil C1-C6)amino; cada R2, independientemente, es halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, hidroxialquilo C1-C6, ciano o un grupo -C(=O)-R2a, donde R2a es alquilo C1-C6; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxilo, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxilo, alcoxi C2-C6, cicloalquilo C3-C6, ciano, -C(=O)H, fenilo, (cicloalquil C3-C6)alcoxi C2-C6, (alcoxicarbonilamino C2-C6)alcoxi C2-C6 o (alquilcarbonilamino C1-C6)alcoxi C2-C6; R4 es hidroxilo, hidroxilo esterificado, hidroxilo eterificado, amino, (alquil C1-C6)amino, un grupo o un grupo donde R4a es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, o un grupo donde R4b es bencilo o feniletilo; R5 es hidrógeno o hidroxilo; y m es 1 ó 2, en forma libre o en forma de sal, y, donde sea posible, en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, para uso como un compuesto farmacéutico para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en la cual la activación del receptor vanilóide juega un papel o está implicado.
Description
Derivados de quinazolinona útiles como
antagonistas de vanilóide.
La presente invención se relaciona con el uso de
derivados de quinazolinona como antagonistas de vanilóide, con
ciertos derivados nuevos de quinazolinona, con procesos para
prepararlos, con su uso como farmacéuticos y con composiciones
farmacéuticas que los contienen.
En un primer aspecto, la presente invención se
relaciona con el uso de un compuesto de quinazolinona de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R_{1}
- es alquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, di-(alquil C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})amino o di-(alquil C_{1}-C_{6})amino;
cada R_{2}, independientemente,
es halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con halógeno,
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, ciano o un grupo
-C(=O)-R_{2a}, donde R_{2a} es alquilo
C_{1}-C_{6};
- R_{3}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxilo, alcoxi C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, ciano, -C(=O)H, fenilo, (cicloalquil C_{3}-C_{6})alcoxi C_{2}-C_{6}, (alcoxicarbonilamino C_{2}-C_{6})alcoxi C_{2}-C_{6} o (alquilcarbonilamino C_{1}-C_{6})alcoxi C_{2}-C_{6};
- R_{4}
- es hidroxilo, hidroxilo esterificado, hidroxilo eterificado, amino, (alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo
- \quad
- o un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{4a} es alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con halógeno, o un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{4b} es bencilo o feniletilo;
- R_{5}
- es hidrógeno o hidroxilo; y
- m
- es 1 ó 2,
en forma libre o en forma de sal,
y, donde sea posible, en forma de sal de adición ácida, como un
antagonista de
vanilóide.
\vskip1.000000\baselineskip
En una modalidad especial del primer aspecto, la
presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de
quinazolinona de la fórmula I, en donde
- R_{1}
- es alquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, di-(alquil C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6};
cada R_{2}, independientemente,
es halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} tri-halo sustituido,
hidroxialquilo C_{1}-C_{6} o un
grupo
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{2a} es alquilo C_{1}-C_{6};
- R_{3}
- es hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi C_{2}-C_{6} o (cicloalquil C_{3}-C_{6})alcoxi C_{2}-C_{6};
- R_{4}
- es hidroxilo, hidroxilo esterificado, hidroxilo eterificado, amino, (alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo
- \quad
- o un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{4a} es alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{4b} es bencilo o feniletilo;
- R_{5}
- es hidrógeno o hidroxilo; y
- m
- es 1 ó 2,
en forma libre o en forma de sal,
y, donde sea posible, en forma de sal de adición ácida, como un
antagonista de
vanilóide.
\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo aspecto, la presente invención se
relaciona con nuevos compuestos de quinazolinona de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R_{1}
- es alquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, di-(alquil C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})amino o di-(alquil C_{1}-C_{6})amino;
cada R_{2}, independientemente,
es halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con halógeno,
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, ciano o un grupo
-C(=O)-R_{2a}, donde R_{2a} es alquilo
C_{1}-C_{6};
- R_{3}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxilo, alcoxi C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, ciano, -C(=O)H, fenilo, (cicloalquil C_{3}-C_{6})alcoxi C_{2}-C_{6}, (alcoxicarbonilamino C_{2}-C_{6})alcoxi C_{2}-C_{6} o (alquilcarbonilamino C_{1}-C_{6})alcoxi C_{2}-C_{6};
- R_{4}
- es hidroxilo, hidroxilo esterificado, hidroxilo eterificado, amino, (alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo
- \quad
- o un grupo
- \quad
- donde R_{4a} es alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con halógeno, o un grupo
- \quad
- donde R_{4b} es bencilo o feniletilo; y
- m
- es 1 ó 2,
en forma libre o en forma de sal,
y, donde sea posible, en forma de sal de adición
ácida.
\vskip1.000000\baselineskip
En una modalidad especial del segundo aspecto,
la presente invención se relaciona con nuevos compuestos de
quinazolinona de la fórmula Ia, en donde
- R_{1}
- es alquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, di-(alquil C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6};
cada R_{2}, independientemente,
es halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} tri-halo sustituido,
hidroxialquilo C_{1}-C_{6} o un
grupo
- \quad
- donde R_{2a} es alquilo C_{1}-C_{6};
- R_{3}
- es hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi C_{2}-C_{6} o (cicloalquil C_{3}-C_{6})alcoxi C_{2}-C_{6};
- R_{4}
- es hidroxilo, hidroxilo esterificado, hidroxilo eterificado, amino, (alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo
- \quad
- o un grupo
- \quad
- donde R_{4a} es alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo
- \quad
- donde R_{4b} es bencilo o feniletilo; y
- m
- es 1 ó 2,
en forma libre o en forma de sal,
y, donde sea posible, en forma de sal de adición
ácida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los términos utilizados en esta especificación
tienen el siguiente significado:
- "alquilo C_{1}-C_{6}" quiere decir alquilo C_{1} hasta C_{6} de cadena recta o ramificada, por ejemplo, metil etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo.
- "alcoxi C_{1}-C_{6}" quiere decir alquil-oxi C_{1} hasta C_{6} de cadena recta o ramificada, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o isopropoxi.
- "Halo" quiere decir halógeno que puede ser I, Br, Cl, o F.
- "Hidroxilo esterificado" quiere decir aciloxi, preferiblemente alcanoiloxi C_{1}-C_{6}, más preferiblemente alcanoiloxi C_{1}-C_{4}.
- "Hidroxilo eterificado" quiere decir alcoxi C_{1}-C_{6}, preferiblemente alcoxi C_{1}-C_{4}.
Los compuestos de quinazolinona de la invención
existen en forma libre o en forma de sal y, donde sea posible, en
forma de sal de adición ácida. Se entiende que la invención incluye
a los compuestos de fórmula (I) y (Ia) en forma libre o de sal y,
donde sea posible, en forma de sal de adición ácida. En la última
conexión, las sales de adición ácida adecuadas farmacéuticamente
aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la invención
incluyen, en particular, las sales clorhidrato.
En las fórmulas (I) y (Ia), se prefieren los
siguientes significados independientemente, colectivamente o en
cualquier combinación o subcombinación:
- (a)
- R_{1} es alquilo C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4} o ciclopropilo;
- (b)
- cada R_{2}, independientemente, es cloro, flúor, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} trifluoro sustituido, más preferiblemente trifluorometilo, alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}, más preferiblemente metilcarbonilo, o hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, más preferiblemente hidroximetilo;
- (c)
- R_{3} es hidrógeno, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{4} o (cicloalquil C_{3}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{4}; y
- (d)
- R_{4} es hidroxilo, amino, (alquil C_{1}-C_{4})amino o un grupo
donde R_{4a} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
En un tercer aspecto, la presente invención se
relaciona con procesos para preparar los compuestos de fórmula (Ia)
como se describe en los siguientes esquemas de reacción:
- A.
- Para la preparación de compuestos de fórmula (Ia), donde R_{1} y R_{2} son como se definió anteriormente, R_{3} es como se definió para un compuesto de fórmula I, R_{4} es amino y m es 1.
Primera
etapa
Esquema
A
La primera etapa del Esquema A involucra la
condensación/ciclización del compuesto amida de fórmula 1 con un
compuesto sustituido de anilina en presencia de tricloruro de
fósforo para obtener el compuesto
quinazolin-4-ona
7-nitro sustituido de fórmula 2.
\global\parskip0.940000\baselineskip
Segunda
etapa
La segunda etapa del Esquema A involucra la
reducción del compuesto
quinazolin-4-ona
7-nitro sustituido de fórmula 2 con ácido acético
glacial y hierro en polvo para obtener el compuesto
quinazolin-4-ona
7-nitro sustituido de fórmula 3.
Las alquilaminas correspondientes, amidas y
carbamatos se pueden preparar por medio de métodos descritos en la
literatura utilizando un compuesto de fórmula 3. Más
particularmente, las alquilaminas se pueden preparar sometiendo un
compuesto de fórmula 3 a alquilación reductiva utilizando un
aldehído o una cetona apropiados. Alternativamente, un compuesto de
fórmula 3 puede reaccionar con un haluro de alquilo
C_{1}-C_{6}. Las amidas se pueden preparar por
medio de acilación de un compuesto de fórmula 3 con un cloruro de
acilo apropiado. Los carbamatos se pueden preparar por reacción de
un compuesto de fórmula 3 con un alquilcloroformato apropiado.
- B.
- Para la preparación de compuestos de fórmula (Ia), donde R_{1} y R_{2} son como se definió anteriormente, R_{3} es como se definió para un compuesto de fórmula I, R_{4} es hidroxilo y m es 1.
Esquema
B
El Esquema B involucra la reacción de Sandmeyer
del compuesto quinazolin-4-ona
7-nitro sustituido de fórmula 3 que fue preparado
como se expone en el Esquema A, con ácido sulfúrico concentrado y un
nitrito de sodio para obtener al compuesto
quinazolin-4-ona
7-hidroxi sustituido de fórmula 4.
Los compuestos de partida en el Esquema A son
compuestos conocidos que se encuentran disponibles en el
mercado.
La elaboración de las mezclas de reacción de
acuerdo con los procesos anteriores y la purificación de los
compuestos así obtenidos se puede llevar a cabo de acuerdo con
procedimientos conocidos.
Las sales de adición ácida se pueden producir a
partir de las bases libres en forma conocida, y viceversa.
Los compuestos de fórmulas (I) y (Ia) en forma
ópticamente pura se pueden obtener a partir de los racematos
correspondientes de acuerdo con procedimientos bien conocidos, por
ejemplo, HPLC con matriz quiral. Alternativamente, se pueden
utilizar materiales de partida ópticamente puros.
Las mezclas estequiométricas, por ejemplo,
mezclas de diasteroisómeros, se pueden separar en sus isómeros
correspondientes en una forma ya conocida por medio de métodos de
separación adecuados. Las mezclas diasteroméricas, por ejemplo, se
pueden separar en sus diasterómeros individuales por medio de
cristalización fraccionada, cromatografía, distribución en
solventes y procedimientos similares. Esta separación puede tener
lugar ya sea a nivel de los compuestos de partida o en el mismo
compuesto de fórmula (I) o (Ia). Los enantiómeros se pueden separar
a través de la formación de sales diasteroméricas, por ejemplo, por
medio de la formación de una sal con un ácido quiral
enantioméricamente puro, o por medio de cromatografía, por ejemplo,
por HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos
quirales.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En cualquiera de las etapas adicionales del
proceso, llevadas a cabo según se desee, pueden estar presentes
grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben tomar
parte en la reacción, en forma no protegida o pueden estar
protegidos, por ejemplo, por uno o más de los grupos de protección
que se mencionan más abajo. Los grupos de protección son luego
removidos total o parcialmente de acuerdo a uno de los métodos
descritos allí.
Los grupos de protección pueden estar ya
presentes en los precursores y deben proteger a los grupos
funcionales comprometidos contra reacciones secundarias indeseadas.
Una característica de los grupos de protección es que ellos se
prestan fácilmente, esto es, sin reacciones secundarias indeseadas,
a remover, típicamente por solvólisis, por reducción, por fotólisis
o también por medio de actividad enzimática, por ejemplo, bajo
condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que ellos no
están presentes en los productos finales. La persona entrenada
sabe, o puede establecerlo fácilmente, que grupos de protección son
adecuados con las reacciones mencionadas aquí anteriormente y más
adelante.
La protección de tales grupos funcionales por
medio de grupos de protección, los grupos de protección por sí
mismos, y sus reacciones de remoción son descritos, por ejemplo, en
trabajos estándar de referencia, tales como J.F.W. McOmie,
Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and NY
(1973); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley,
NY (1981); The Peptides; Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer,
Eds., Academic Press, London and NY (1981); Methoden der organischen
Chemie (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4th Edition,
Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974); H.D. Jakubke and
H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Aminoácidos, péptidos,
proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel
(1982); and Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide
und Derivate (Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados),
Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974).
Todas las etapas del proceso descritas aquí
pueden ser llevadas a cabo bajo condiciones de reacción conocidas,
preferiblemente bajo aquellas especialmente mencionadas, en la
ausencia de, o usualmente en presencia de solventes o diluyentes,
preferiblemente tal como aquellos que son inertes para los reactivos
utilizados y que son capaces de disolverlos, en ausencia o en
presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes de
neutralización, por ejemplo, intercambiadores iónicos,
intercambiadores típicamente catiónicos, por ejemplo, en la forma de
H^{+}, dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos a
temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo, en el rango
desde -100ºC hasta aproximadamente 190ºC, preferiblemente
aproximadamente desde -80ºC hasta aproximadamente 150ºC, por
ejemplo, desde -80ºC hasta 60ºC, a temperatura ambiente, desde -20ºC
hasta 40ºC o en el punto de ebullición del solvente utilizado, bajo
presión atmosférica o en un vaso cerrado, según sea el caso bajo
presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo atmósfera de
argón o de nitrógeno.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos en donde
- R_{1}
- es alquilo C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquil C_{3}-C_{6};
- R_{2}
- es cloro, flúor, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} trifluorosustituido, alquilcarbonilo C_{1}-C_{4} o hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
- R_{3}
- es hidrógeno, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{4} o (cicloalquil C_{3}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{4};
- R_{4}
- es hidroxilo, amino o (alquil C_{1}-C_{4})amino;
- R_{5}
- es hidrógeno o hidroxilo; y
- m
- es 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son
aquellos en donde
- R_{1}
- es alquilo C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{6};
- R_{2}
- es cloro, flúor, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, metilcarbonilo o hidroximetilo;
- R_{3}
- es hidrógeno, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxilo o alcoxi C_{1}-C_{4};
- R_{4}
- es hidroxilo, amino o (alquilo C_{1}-C_{4})amino;
- R_{5}
- es hidrógeno o hidroxilo; y
- m
- es 1.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los compuestos preferidos de fórmula (Ia) son
aquellos en donde
- R_{1}
- es alquilo C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{6};
- R_{2}
- es cloro, flúor, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} trifluorosustituido, alquilcarbonilo C_{1}-C_{4} o hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
- R_{3}
- es hidrógeno, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{4} o (cicloalquil C_{3}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{4};
- R_{4}
- es hidroxilo, amino o (alquil C_{1}-C_{4})amino; y
- m
- es 1 o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos de fórmula (Ia)
son aquellos en donde
- R_{1}
- es alquilo C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{6};
- R_{2}
- es cloro, flúor, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, metilcarbonilo o hidroximetilo;
- R_{3}
- es hidrógeno, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{4} o (cicloalquil C_{3}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{4};
- R_{4}
- es hidroxilo, amino o (alquil C_{1}-C_{4})amino; y
- m
- es 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos aún más preferidos de fórmula I o
Ia son los compuestos de los Ejemplos 1 a 29, especialmente de los
Ejemplos 1 a 28.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con
el hecho de que los compuestos de las fórmulas (I) y (Ia) y sus
sales farmacéuticamente aceptables y, donde sea posible, las sales
de adición ácida farmacéuticamente aceptables, tienen actividad
farmacológicamente benéfica y, por lo tanto, son útiles como
compuestos farmacéuticos. En particular, los compuestos de las
fórmulas (I) y (Ia) exhiben actividad antagonista del vanilóide
humano. Más particularmente, los compuestos de las fórmulas (I) y
(Ia) son activos en el receptor TRPVI como se demuestra por su
habilidad para inhibir a la capsaicina y la activación a pH bajo del
canal iónico de TRPVI de la siguiente manera:
Se cultivaron células K1 de Ovario de Hámster
Chino (CHO-K1), transfectadas para expresar ya sea
al receptor TRPV1 de rata o de conejillo de Indias, en medio alfa
de Medio Esencial Mínimo (MEM) sin nucleósidos suplementado con
suero fetal de ternera (10%), L-glutamina 2 mM, 100
IU/mL de penicilina, 100 \mug/mL de estreptomicina y
350-700 \mug/mL de geneticina. Todos los reactivos
fueron suministrados por Invitrogen. Las células se cultivaron en
frascos T-175 o Costar black, placas de observación
de 96 pozos con fondo claro y mantenidas a 37ºC en una incubadora
con humedad del 90% con atmósfera de 5% de CO_{2} y 95% de aire.
Las células fueron pasadas dos veces a la semana en una proporción
de 1:10 a 1:20 para mantener un crecimiento estable. Para
experimentación, se cosecharon las células con una confluencia
aproximada del 80% sobre placas de observación a razón de 40.000
células por pozo en 100 \muL de medio y cultivadas durante la
noche.
El día del ensayo de la capsaicina, se aspiró el
medio y se lavaron las células con 100 \muL de Solución Salina
Balanceada de Hank amortiguada con
N-2-(hidroxietilpiperazina-N'-[ácido
2-etano-sulfónico] (HEPES) (HBSS),
pH 7,4. Se incubaron luego las células durante 40 minutos con 2,3
\muM del colorante de enlazamiento con calcio radiométrico
fura-2/AM (de Molecular Probes), elaborado en HBSS
amortiguado con HEPES, que contiene 0,01% de plurónico
F-127. Para el ensayo del pH, se omitió HEPES y se
ajustó el pH de HBSS en 7,4. Después de lavar dos veces con 100
\muL del amortiguador del ensayo, se incubaron las células durante
10 minutos con 100 \muL de los compuestos de prueba (preparados
en HBSS, pH 7,4), por duplicado, en concentraciones entre 0,001 y
30 \muM. Se colocó luego la placa en un Molecular Devices
Flextation. Se estimuló al receptor TRPV1 por medio da la
aplicación o bien de capsaicina o de pH bajo. Para analizar el
efecto de los compuestos por un posible antagonismo, se utilizó
capsaicina a una concentración EC_{80} que era de 0,05 \muM para
el receptor TRPV1 de rata, y de 0,1 \muM para el humano y el del
conejillo de Indias. Para los experimentos de pH, se añadió una
solución amortiguada de bajo pH [ácido
2-[N-morfolino] etano sulfónico (MES) en HBSS] a
los posos del análisis hasta obtener un pH final de 5,5.
Para la determinación de los valores
antagonistas IC_{50} (concentraciones de antagonista que inhiben
las respuestas ya sea al pH 5,5 o a la capsaicina en un 50%), se
midieron al menos 10 concentraciones de antagonista por duplicado.
La respuesta en presencia del antagonista se calculó como un
porcentaje de la respuesta del control a la capsaicina o al pH bajo
y se graficó contra la concentración del antagonista. El IC_{50}
se estimó por medio de análisis de regresión no lineal de curvas de
logística sigmoidal por medio del software
Activity-Base (v5.0.10) o Microcal Origin (v7.03).
Estos valores fueron promediados (error medio y estándar de la
media) al menos para tres experimentos independientes.
Los compuestos de las fórmulas (I) y (Ia), por
ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1-28,
muestran que la actividad del antagonista del receptor TRPVI tiene
valores IC_{50} en el rango de 0,004-30
\muM.
En vista de lo anterior, los compuestos de las
fórmulas (I) y (Ia) son útiles como bloqueadores del receptor
vanilóide, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades y
condiciones en las cuales la activación del receptor vanilóide
juega un papel o está implicado. Tales condiciones incluyen, en
particular, dolor, por ejemplo, en los huesos y dolor de las
articulaciones (osteoartritis), dolor por el cáncer, dolor
miofascial (lesiones musculares, fibromialgia) y dolor
perioperatorio (cirugía general, cirugía ginecológica).
Los compuestos de las fórmulas (I) y (Ia) son
particularmente útiles en el tratamiento o la prevención de dolor
crónico, especialmente inflamatorio, por ejemplo, dolor crónico
inflamatorio; enfermedades inflamatorias, por ejemplo, enfermedad
inflamatoria de las vías respiratorias, por ejemplo, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC), o en el caso del asma; tos;
incontinencia urinaria; migraña; trastornos viscerales, por ejemplo,
enfermedad inflamatoria del intestino; rinitis; cistitis, por
ejemplo, cistitis intersticial; pancreatitis; uveítis; trastornos
inflamatorios de la piel; y artritis reumatoide.
Los compuestos de las fórmulas (I) y (Ia) son
útiles por lo tanto como antagonistas del receptor vanilóide, por
ejemplo, para el tratamiento del dolor de diferentes orígenes o
etiologías y como agentes antiinflamatorios y/o antiedémicos para
el tratamiento de reacciones inflamatorias, enfermedades o
condiciones, así como para el tratamiento de respuestas alérgicas.
Teniendo en cuenta su perfil analgésico/antiinflamatorio, son útiles
para el tratamiento de dolor inflamatorio, para el tratamiento de
hiperalgesia y, en particular, para el tratamiento de dolor crónico
severo. Ellos son útiles, por ejemplo, para el tratamiento del
dolor, inflamación y/o edema como consecuencia de un trauma, por
ejemplo, asociado con quemaduras, torceduras, fracturas o similares,
como consecuencia de una intervención quirúrgica, por ejemplo, como
analgésicos posoperatorios, así como para el tratamiento de dolor
inflamatorio de diversa índole, por ejemplo, para el tratamiento de
osteoartritis y artritis reumatoide y enfermedad reumática,
tenosinovitis y gota. También son adecuados como analgésicos para el
tratamiento del dolor asociado con, por ejemplo, angina,
menstruación o cáncer. Como agentes antiinflamatorios/antiedémicos,
son útiles además, por ejemplo, para el tratamiento de desordenes
inflamatorios de la piel, por ejemplo, soriasis y eczema.
Como bloqueadores del receptor vanilóide, los
compuestos de fórmula (I) y (Ia) son también útiles como relajantes
del músculo liso, por ejemplo, para el tratamiento del espasmo del
tracto gastrointestinal o del útero, por ejemplo, en la terapia de
la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa o pancreatitis.
Los compuestos de las fórmulas (I) y (Ia) son
útiles en particular como agentes para la terapia de la
hiperreactividad de las vías respiratorias y para el tratamiento de
eventos inflamatorios asociados con una enfermedad de las vías
respiratorias, en particular, asma. Además, los agentes de la
invención pueden ser usados, por ejemplo, para el control, la
restricción o la reversión de la hiperreactividad de las vías
respiratorias en el asma.
Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de
las vías respiratorias para las cuales se aplica la presente
invención incluyen asma de cualquier tipo u origen incluida tanto el
asma intrínseca como, especialmente, la extrínseca. De esta forma,
los compuestos de fórmula (I) y (Ia) son útiles para el tratamiento
del asma alérgica, así como, por ejemplo, asma inducida por el
ejercicio, asma ocupacional, asma inducida después de una infección
bacteriana, otros tipos de asma no alérgica y "síndrome de
resuello infantil".
La eficacia en el tratamiento del asma se
evidenciará por una frecuencia o severidad reducida del ataque
sintomático, por ejemplo, del ataque asmático agudo o
broncoconstrictor y por un requerimiento reducido por otras terapias
sintomáticas, por ejemplo, antiinflamatorias, por ejemplo,
corticosteroídeas; o broncodilatadoras, por ejemplo, terapia
\beta2 adrenérgica.
Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de
las vías respiratorias para las cuales es aplicable la presente
invención incluyen además neumoconiosis (una enfermedad
inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones,
frecuentemente acompañada por inhalación repetida de polvos) de
cualquier tipo u origen incluyendo, por ejemplo, aluminosis,
antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis,
tabacosis y, en particular, bisinosis.
Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u
obstructivas de las vías respiratorias para las cuales los
compuestos de las fórmulas (I) y (Ia) pueden ser útiles incluyen al
síndrome de angustia respiratoria en adultos (SARA), enfermedad
pulmonar obstructiva crónica o enfermedad de las vías respiratorias
(EPOC o EVR), y bronquitis. Los compuestos de las fórmulas (I) y
(Ia) pueden ser utilizados también para el tratamiento de rinitis
alérgica o vasomotora.
Además de lo anterior, los compuestos de las
fórmulas (I) y (Ia) están también indicados para ser utilizados en
la terapia de choque séptico, por ejemplo, como agentes
antihipovolémicos y/o antihipotensivos; en el tratamiento de una
enfermedad inflamatoria del intestino; edema cerebral; dolor de
cabeza; migraña; enfermedad inflamatoria de la piel, tal como
eczema y soriasis; trastornos inflamatorios del intestino, por
ejemplo, síndrome de intestino irritable; enfermedad de Crohn;
colitis ulcerativa; y cistitis, por ejemplo, cistitis intersticial,
nefritis y uveítis.
Los agentes de la invención son útiles en la
prevención y el tratamiento de enfermedades y condiciones en las
cuales la activación del VR1 humano juega un papel o esta implicado,
y por lo tanto susceptible a tratamiento por medio de la modulación
(preferiblemente antagonismo) de los receptores VR1. Tales
condiciones incluyen dolor crónico con un componente inflamatorio
tal como la artritis reumatoide; dolor de los huesos y las
articulaciones (osteoartritis); dolor postquirúrgico; dolor
musculoesqueletal tal como fibromialgia; síndromes de dolor
miofascial; dolor de cabeza, incluida la migraña, el dolor de
cabeza agudo o crónico causado por tensión, dolor de cabeza en
racimo (agrupado), dolor temporomandibular, y dolor del seno
maxilar; dolor de oído; dolor por episiotomía; quemaduras, y
especialmente hiperalgesia asociada con ellas; dolor profundo y
visceral, tal como dolor cardiaco, dolor muscular, dolor ocular,
dolor orofacial, dolor abdominal, dolor ginecológico, tal como
dismenorrea, y dolor laboral; dolor asociado con el tracto
urogenital tal como cistitis y vulvadinia; trastornos inflamatorios
de la piel, por ejemplo, soriasis y eczema, o prurito de origen no
específico; dolor crónico asociado con una lesión en el nervio y/o
enfermedades que afectan el sistema nervioso, tal como el dolor
neuropático asociado con neuralgia postherpética, neuropatía
diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, amputaciones
("dolor asociado con un miembro fantasma"), avulsiones del
plexo braquial y de atrapamiento del nervio, dolor de la parte baja
de la espalda, ciática y espondilitis anquilosante, distrofia
simpatética refleja y otras lesiones crónicas del nervio; síndromes
de dolor regional complejo; dolor del sistema nervioso central, tal
como el dolor debido a un daño de la médula espinal o del tallo
cerebral, o ataque fulminante; gota, dolor cicatrizal; dolor
asociado con carcinoma, a menudo denominado dolor canceroso;
enfermedades respiratorias incluido asma, aluminosis, antracosis,
enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, por ejemplo,
Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica; bronquitis crónica,
asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis,
bisinosis; rinitis incluida rinitis alérgica tal como la rinitis
perenne y estacional, y rinitis no alérgica; tos, ya sea idiopática
o asociada con enfermedades respiratorias tales como EPOC, asma,
fibrosis cística, cáncer, o problemas gastrointestinales tales como
reflujo gastroesofágico; enfermedades autoinmunes; desordenes
gastrointestinales incluyendo pero sin restringirse a síndrome de
intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa,
pancreatitis, enfermedad inflamatoria de intestino. Enfermedades del
tracto urogenital, particularmente cistitis; incontinencia urinaria
hiperrreflexia detrusora de vejiga e hipersensibilidad de la
vejiga.
Para las indicaciones anteriormente mencionadas,
la dosis apropiada variará desde luego dependiendo, por ejemplo,
del compuesto empleado, del huésped, de la forma de administración y
de la naturaleza y severidad dela condición que está siendo
tratada. Sin embargo, en general, los resultados satisfactorios en
animales están indicados para ser obtenidos con una dosis diaria
aproximadamente desde 0,05 hasta aproximadamente 150,
preferiblemente aproximadamente desde 0,1 mg/kg hasta
aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del animal. En mamíferos
superiores, por ejemplo, en humanos, está indicada una dosis diaria
en el rango aproximadamente desde 0,5 hasta aproximadamente 5.000,
preferiblemente aproximadamente desde 1 mg hasta aproximadamente 500
mg de un compuesto de las fórmulas (I) y (Ia), convenientemente
administrada, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al
día o en forma de liberación sostenida.
Los compuestos de las fórmulas (I) y (Ia) se
pueden administrar in vivo ya sea solos o en combinación con
otros agentes farmacéuticos efectivos en el tratamiento de
enfermedades y condiciones en las cuales la activación del receptor
vanilóide juega un papel o está implicado incluyendo a los
inhibidores de la ciclooxigenasa-2
(COX-2), tal como los inhibidores específicos de la
COX-2, por ejemplo celecoxib y rofecoxib; y drogas
antiinflamatorias no esteroideas (NSAID), por ejemplo, ácido
acetilsalicílico y derivados del ácido propiónico; antidispersantes
tricíclicos, por ejemplo, Anafranil®, Asendin®, Aventyl®, Elavil®,
Endep®, Norfranil®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®,
Tipramine®, Tofranil®, Vivactil®, Tofranil-PM®;
anticonvulsivos, por ejemplo, carbamazepina, oxcarbazepina y
gabapentina; antagonistas de bradiquinina B1 o B2; y agonistas de
GABAB, por ejemplo, L-baclofeno.
Los agentes de la invención se pueden
administrar in vivo ya sea solos o en combinación con otros
agentes farmacéuticos, por ejemplo, efectivos en el tratamiento de
enfermedades y condiciones en los cuales la activación del VR1
juega un papel o esta implicado, tal como los inhibidores de la
ciclooxigenasa, incluidos los inhibidores específicos de la
COX-2 (por ejemplo, celecoxib, lumiracoxib, y
valdecoxib) o en general drogas antiinflamatorias no esteroideas
(NSAID) (por ejemplo, ácido acetilsalicílico, derivados de ácido
propiónico), agentes antimigraña tales como los agonistas de
5-HTi y los antagonistas de CGRP, antidispersantes
tricíclicos (por ejemplo, clomipramina, amoxapina, nortripilina,
amitriptilina, imipramina, desipramina, doxepina, trimipramina,
protripilina) inhibidores selectivos de la reasimilación serotónica
(por ejemplo, fluoxetina), inhibidores selectivos de la
reasimilación de noradrenalina (por ejemplo, duloxetina),
anticonvulsivos (por ejemplo, gabapentina, pregabalina,
oxcarbazepina, carbamazepina), agonistas de GABAB (por ejemplo,
L-baclofeno), opioides (por ejemplo, morfina),
antagonistas del receptor CB_{1}, antagonistas del receptor de la
bradiquinina, antagonistas de la sustancia P.
Las composiciones farmacéuticas para
administración separada de las parejas de la combinación y para la
administración en una combinación fija, esto es, una composición
galénica única comprende al menos dos parejas de la combinación, de
acuerdo con la invención, se pueden preparar en una forma ya
conocida y son aquellas adecuadas para administración enteral, tal
como oral o rectal, y para administración parenteral a mamíferos,
incluido el hombre, comprenden una cantidad terapéuticamente
efectiva de al menos una pareja de la combinación sola o en
combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
especialmente adecuados para aplicación enteral o parenteral.
Las composiciones farmacéuticas contienen, por
ejemplo, aproximadamente desde 0,1% hasta aproximadamente 99,9%,
preferiblemente aproximadamente desde 20% hasta aproximadamente 60%,
de los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para
la terapia de combinación para administración enteral o parenteral
son, por ejemplo, aquellas en la forma de dosificación unitaria,
tal como tabletas incluidas las tabletas recubiertas con azúcar,
cápsulas, supositorios y ampolletas. Estas se preparan en forma ya
conocida, por ejemplo, por medio de procesos de mezcla
convencional, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución o
liofilización. Se apreciará que el contenido unitario de una pareja
de la combinación contenida en una dosis individual de cada una de
las formas de dosificación no necesita constituirse por sí misma en
una cantidad efectiva ya que la cantidad efectiva necesaria se puede
alcanzar por medio de la administración de una pluralidad de
unidades de dosificación.
\global\parskip0.850000\baselineskip
Un aspecto adicional de la presente invención
involucra a las composiciones "nuevas" que comprenden un
excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (Ia), en forma
libre o de sal y, donde sea posible, en forma de sal de adición
ácida. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también
provee:
- (1)
- Un compuesto de fórmula (I) o (Ia) en forma libre o de sal y, donde sea posible, en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable para ser usado como un bloqueador del receptor vanilóide, por ejemplo, para ser usado en cualquiera de las indicaciones particulares expuestas aquí anteriormente;
- (2)
- Un compuesto de fórmula (I) o (Ia) en forma libre o de sal y, donde sea posible, en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de una enfermedad o condición en la cual el receptor vanilóide juega un papel o está implicado;
- (3)
- El uso de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) en forma libre o de sal y, donde sea posible, en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en la cual la actividad de un receptor vanilóide juega un papel o está implicado;
- (4)
- Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) en forma libre o de sal y, donde sea posible, en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable y una segunda sustancia que actúa como droga, dicha segunda sustancia que actúa como droga siendo, por ejemplo, para uso en cualquiera de las indicaciones particulares expuestas aquí anteriormente.
En los Ejemplos que vienen a continuación, que
no pretenden limitar, en ninguna forma, el alcance de la presente
invención, se utilizan las siguientes abreviaturas:
- EtOAc
- acetato de etilo
- DCM
- diclorometano
Una suspensión de ácido
4-nitroantranílico isobutiramida (4 g, 15,8 mmol),
4-cloroanilina (2,2 g, 17,2 mmol) y tricloruro de
fósforo (5,6 mL) en tolueno (150 mL) se calienta hasta reflujo
(temperatura del baño 150ºC) durante 2 horas. Se le permite a la
mezcla de la reacción enfriarse hasta temperatura ambiente y luego
se la evapora hasta sequedad. El residuo se divide entre agua y
EtOAc y se extrae la fase acuosa (2x) con EtOAc. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan (Na_{2}SO_{4})
y se evapora al vacío. La trituración con éter isopropílico
produce al compuesto deseado como un sólido de color marrón.
Una muestra del compuesto preparado en el
Ejemplo 1a (2,4 g, 6,98 mmol), hierro en polvo (1,16 g, 20,8 mmol)
y ácido acético glacial (70 mL) se agita a 50ºC durante 2,5 horas. A
la mezcla de la reacción se le permite enfriarse hasta temperatura
ambiente y luego se la evapora al vacío hasta sequedad. El residuo
se divide entre agua y EtOAc y se extrae la fase acuosa (2x) con
EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan
(Na_{2}SO_{4}) y se evapora al vacío. La trituración con
éter isopropílico produce al compuesto deseado como un sólido de
color marrón. La purificación por medio de cromatografía flash
automatizada (gradiente de elusión: EtOAc/DCM
0-50%) produce al compuesto del título como un
sólido de color amarillo pálido.
(M+H)^{+} = 314,2; tiempo de retención
por HPLC = 3,9 minutos.
A una suspensión del compuesto del Ejemplo 1
(778 mg, 2,479 mmol) en 972 \muL/1,4 mL de ácido sulfúrico
concentrado/agua, enfriada hasta la temperatura del baño de hielo,
se le añade una solución de nitrito de sodio (188 mg) en agua (680
\muL). Se agita la mezcla durante 45 minutos a
0-5ºC (temperatura interna) y luego se la añade al
ácido sulfúrico/agua 3/2 (5 mL), precalentado a 150ºC. Después de
agitar durante 15 minutos, se le permite a la mezcla enfriarse
hasta temperatura ambiente, se la filtra y extrae con EtOAc (3x).
Los extractos combinados en EtOAc se lavan con agua, se secan
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporan hasta obtener un sólido de color
amarillo-naranja. La purificación por medio de
cromatografía flash automatizada (gradiente de elusión:
EtOAc/hexano 0-25%) produce al compuesto del título
como un sólido de color amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz,
MeOH-\delta_{4}): \delta 7.91 (1H, d,
J=8.7 Hz), 7.49 (2H, d, J=9.5 Hz), 7.25 (2H,
J=9.5 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.86 (1H, dd,
J=2.3, 8.7 Hz), 2.56 (1H, quint, J=6.7 Hz), 1.11 (6H,
d, J=6.7 Hz); (M+H)^{+} = 315.8; tiempo de retención
por HPLC = 4,2 minutos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 3 a
28
Los compuestos de los Ejemplos 3 a 28 se pueden
preparar en forma análoga a aquella descrita en los Ejemplos
anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
Los compuestos 29.1 a 29.54 se pueden preparar
en forma análoga a aquella descrita en los Ejemplos anteriores.
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
Se preparan 5.000 cápsulas de gelatina blanda
cada una conteniendo como ingrediente activo 0,05 g de uno de los
compuestos de fórmula (Ia) mencionados en los Ejemplos anteriores,
de la siguiente manera:
| Ingrediente activo | 250 g |
| Lauroglycol® | 2 l |
El ingrediente activo pulverizado se suspende en
Lauroglikol® (laurato de propilén glicol, Gattefossé S.A., Saint
Priest, Francia) y se muele en un pulverizador en húmedo para
producir un tamaño de partícula de aproximadamente
1-3 \mum. Se introducen luego porciones de 0,419 g
de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina
llenadota de cápsulas.
\vskip1.000000\baselineskip
Este listado de referencias citado por el
solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma
parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran
cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las
omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.
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Claims (5)
1. Un compuesto de quinazolinona de la
fórmula
en
donde
- \quad
- R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, di-(alquil C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})amino o di-(alquil C_{1}-C_{6})amino;
- \quad
- cada R_{2}, independientemente, es halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con halógeno, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, ciano o un grupo -C(=O)-R_{2a}, donde R_{2a} es alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxilo, alcoxi C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, ciano, -C(=O)H, fenilo, (cicloalquil C_{3}-C_{6})alcoxi C_{2}-C_{6}, (alcoxicarbonilamino C_{2}-C_{6})alcoxi C_{2}-C_{6} o (alquilcarbonilamino C_{1}-C_{6})alcoxi C_{2}-C_{6};
- \quad
- R_{4} es hidroxilo, hidroxilo esterificado, hidroxilo eterificado, amino, (alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo
- \quad
- o un grupo
- \quad
- donde R_{4a} es alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con halógeno, o un grupo
- \quad
- donde R_{4b} es bencilo o feniletilo;
- \quad
- R_{5} es hidrógeno o hidroxilo; y
- \quad
- m es 1 ó 2,
en forma libre o en forma de sal,
y, donde sea posible, en forma de sal de adición ácida
farmacéuticamente aceptable, para uso como un compuesto
farmacéutico para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o
condición en la cual la activación del receptor vanilóide juega un
papel o está
implicado.
2. El uso de un compuesto de quinazolinona de
la fórmula
en
donde
- \quad
- R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, di-(alquil C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})amino o di-(alquil C_{1}-C_{6})amino;
- \quad
- cada R_{2}, independientemente, es halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con halógeno, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, ciano o un grupo -C(=O)-R_{2a}, donde R_{2a} es alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxilo, alcoxi C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, ciano, -C(=O)H, fenilo, (cicloalquil C_{3}-C_{6})alcoxi C_{2}-C_{6}, (alcoxicarbonilamino C_{2}-C_{6})alcoxi C_{2}-C_{6} o (alquilcarbonilamino C_{1}-C_{6})alcoxi C_{2}-C_{6};
- \quad
- R_{4} es hidroxilo, hidroxilo esterificado, hidroxilo eterificado, amino, (alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo
- \quad
- o un grupo
- \quad
- donde R_{4a} es alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con halógeno, o un grupo
- \quad
- donde R_{4b} es bencilo o feniletilo;
- \quad
- R_{5} es hidrógeno o hidroxilo; y
- \quad
- m es 1 ó 2,
en forma libre o en forma de sal,
y, donde sea posible, en forma de sal de adición ácida
farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición,
en la cual la activación del receptor vanilóide juega un papel o
está
implicado.
3. El uso de un compuesto de quinazolinona de
la fórmula
en
donde
- \quad
- R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, di-(alquil C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})amino o di-(alquil C_{1}-C_{6})amino;
- \quad
- cada R_{2}, independientemente, es halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con halógeno, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, ciano o un grupo -C(=O)-R_{2a}, donde R_{2a} es alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxilo, alcoxi C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, ciano, -C(=O)H, fenilo, (cicloalquil C_{3}-C_{6})alcoxi C_{2}-C_{6}, (alcoxicarbonilamino C_{2}-C_{6})alcoxi C_{2}-C_{6} o (alquilcarbonilamino C_{1}-C_{6})alcoxi C_{2}-C_{6};
- \quad
- R_{4} es hidroxilo, hidroxilo esterificado, hidroxilo eterificado, amino, (alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo
- \quad
- o un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{4a} es alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con halógeno, o un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{4b} es bencilo o feniletilo; y
- \quad
- m es 1 ó 2,
en forma libre o en forma de sal,
y, donde sea posible, en forma de sal de adición
ácida.
4. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la reivindicación 3, en forma libre o en forma de
sal y, donde sea posible, en forma de sal de adición ácida
farmacéuticamente aceptable, en asocio con un excipiente o
diluyente farmacéutico.
5. Un proceso para la preparación de un
compuesto de la fórmula (Ia), como se define en la reivindicación
3, o una sal del mismo, que comprende:
- a)
- para la preparación de un compuesto de fórmula (Ia), donde R_{1} y R_{2} son como se define en la reivindicación 4, R_{3} es hidrógeno, R_{4} es amino y m es 1, la condensación/ciclización de un compuesto de amida que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- con un compuesto sustituido de anilina que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- en la presencia de tricloruro de fósforo para obtener un compuesto de quinazolin-4-ona 7-nitro sustituido que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- cuyo compuesto es luego reducido con ácido acético glacial y hierro en polvo para obtener un compuesto de quinazolin-4-ona 7-nitro sustituido que tiene la fórmula
- y
- b)
- para la preparación de un compuesto de fórmula (Ia), donde R_{1} y R_{2} son como se define en la reivindicación 4, R_{3} es hidrógeno, R_{4} es hidroxilo y m es 1, reduciendo el compuesto de quinazolin-4-ona 7-nitro sustituido preparado en a) más arriba con ácido sulfúrico concentrado y nitrito de sodio para obtener un compuesto de quinazolin-4-ona 7-nitro sustituido que tiene la fórmula
- y recuperando los correspondientes compuestos preparados en a) y b) en forma libre o de sal.
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