DE1224316B - Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-(o-aethylphenyl)-4-oxo-3, 4-dihydrochinazolin und dessen Salzen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES -007WW PATENTAMT Int. Cl.:

C07d

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ρ - 7/01

Nummer: 1224 316

Aktenzeichen: B 61759 IV d/12 ρ

Anmeldetag: 18. März 1961

Auslegetag: 8. September 1966

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen, therapeutisch wertvollen Oxochinazolinderivats und dessen Salzen, die gegenüber bekannten, ähnlich aufgebauten Verbindungen sich durch besondere therapeutische Wirksamkeit bei gleichzeitig verminderter Toxizität auszeichnen.

Es ist bekannt, 4-Oxochinazolinderivate durch Kondensation von N-Acylanthranilsäure mit primären Aminen in Gegenwart eines Lösungsmittels, nämlich Toluol, und in Anwesenheit von Phosphortrichlorid oder Phosphoroxychlorid als Kondensationsmittel herzustellen. Bei einem bekannten Verfahren wird N-Acetylanthranilsäure mit o-Toluidin in Toluol in Gegenwart von Phosphortrichlorid als Kondensationsmittel hergestellt.

Die bekannten Verbindungen sind mehr oder weniger hypnotisch wirksam. Die bekannten 4-Oxochinazolinderiyate weisen jedoch vielfach nicht die gewünschte hohe Verträglichkeit auf.

Gemäß der Erfindung wird 2-Methyl-3-(o-äthylphenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin der Formel

C₂H₅

hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise N-Acetylanthranilsäure der Formel

COOH

NH — CO — CH₃

mit o-Äthylanilin in Gegenwart von Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid als Kondensationsmittel und in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels kondensiert und gegebenenfalls anschließend das erhaltene 2-Methyl-3-(o-äthylphenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolinsalz in die freie Base oder die Base mit Säuren in ihre Salze überführt.

Das als Base anfallende 2-Methyl-3-(o-äthylphenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin kann mit organischen oder anorganischen Säuren, wie Zitronensäure bzw. Salzsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden.

Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-(o-äthylphenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin
und dessen Salzen

Anmelder:

P. Beiersdorf & Co. Aktiengesellschaft,
Hamburg 20, Unnastr. 48

Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. Walter Liebenow,
Hamburg-Lokstedt;

Dr.-Ing. Ludwig-Wilhelm Masch,

Hamburg-Klein-Flottbek;

Dr. med. Walter Schönmann, Hamburg

Das Verfahren gemäß der Erfindung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Toluol, ausgeführt werden. Gute Ergebnisse werden erhalten, wenn man die Kondensation in Gegenwart eines Lösungsmittels, das die Reaktionspartner gut löst, mit ihnen jedoch nicht reagiert, ausführt. Besonders geeignet sind polare Lösungsmittel, wie Nitrobenzol oder Anisol, oder nichtpolare Lösungsmittel, wie Dioxan. Bei Anwesenheit eines derartigen Lösungsmittels an Stelle von z. B. Toluol wird sowohl die Ausbeute beträchtlich erhöht, als auch ein wesentlich reineres Produkt erhalten.

Die überlegene Verträglichkeit des erfindungsgemäß erhältlichen 2-Methyl-3-(o-äthylphenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolins gegenüber dem dieser Verbindung chemisch am nächsten stehenden bekannten 2 - Methyl - 3 - (o - methylphenyl) - 4 - oxo -3,4 - dihydrochinazolin ergibt sich aus einem Vergleich der LDöo-Werte dieser beiden Substanzen an Mäusen, wobei die Verabreichung der Testsubstanzen per os erfolgte. Dabei wurde für das neue 2-Methyl-3~(o-äthylphenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin ein LDso-Wert von 1450 mg/kg, für die Vergleichssubstanz dagegen nur ein solcher von 760 mg/kg ermittelt. Diese Überlegenheit in der Verträglichkeit wirkt sich auch in einer Vergrößerung der therapeutischen Breite aus. Vorteile bei der Anwendung des Verfahrensproduktes gegenüber derjenigen des bekannten und bewährten Bromdiäthylacetylharnstoffs sind aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich.

609 659/386

Therapeutischer Erfolg

(Behandlung psychovegetativer

Dysregulationen)

mittlere

Dosierung

je Tag

°/o der Patienten

mit Sedierung (in

Klammern Anzahl

der Patienten)

Quote der Patienten mit Nebenwirkungen

in Prozent der
behandelten Patienten

Geschätzte

Toxizitätsschwelle

beim Menschen

(bezogen auf

erwachsene Menschen)

(g)

Produkt gemäß Beispiel 1 .
BromdiäthylacetylharnstofF

370
1130

90
(283)

72
(36)

4 bis 6
3 bis 4

Das erfindungsgemäß erhältliche 2 - Methyls' (o - äthylphenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin und dessen Salze sind insbesondere zur Verwendung als Beruhigungsmittel und Mittel gegen Einschlafstörungen geeignet.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher erläutert.

Beispiell

Zu einer Mischung von 9,0 g N-Acetylanthranilsäure, 6,1g o-Äthylanilin und 20 ml Nitrobenzol wurde bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 3,1 ml Phosphoroxychlorid in 10 ml Nitrobenzol zugegeben. Die nach 1 stündigem Erhitzen dieses Gemisches auf 150⁰C erhaltene dunkle Lösung wurde mit Natronlauge bis zur deutlich alkalischen Reaktion versetzt und anschließend einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Das nach Beendigung der Wasserdampfdestillation zurückgebliebene öl wurde beim Abkühlen fest. Das abgeschiedene Produkt wurde durch Absaugen abgetrennt, in 40 ml Äthylalkohol gelöst, mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert. Nach Zugabe von 5 ml konzentrierter Salzsäure fiel 2-Methyl-3-(o-äthylphenyl)~4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-hydrochlorid in Form weißer, nadelförmiger Kristalle aus. Ausbeute: 62%; F. = 247°C.

Unter Zugrundelegung der gleichen Ausgangsprodukte wurde unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel und Phosphortrichlorid als Kondensationsmittel eine Ausbeute von 31,7% erhalten.

Beispiel 2

Eine Mischung von 9,0 g N-Acetylanthranilsäure, 6,1 g o-Äthylanilin und 30 ml Dioxan wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit 3,1 ml Phosphoroxychlorid in 30 ml Dioxan versetzt. Beim Erhitzen gingen die Komponenten in Lösung. Es wurde IV2 Stunden auf 100°C erhitzt. Beim Abkühlen fiel die Hauptmenge als 2-Methyl-3-(o-äthylphenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-hydrochlorid aus. Aus der Mutterlauge konnten durch Abdampfen des Dioxans weitere 1,2 g des Hydrochlorids isoliert werden. Gesamtausbeute: 9,9 g = 66% der Theorie.

Hydrochlorid: F. = 247°C; freie Base: F. = 8I⁰C [aus Petroläther (80 bis HO⁰C) umkristallisiert].

Unter Verwendung von 60 ml Anisol als Lösungsmittel betrug die Ausbeute 70% der Theorie.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3 - (o - äthylphenyl) - 4 - oxo - 3,4 - dihydrochinazolin der Formel

C2H5

und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise N-Acetylanthranilsäüre der Formel

COOH

NH — CO — CH₃

mit o-Äthylanilin in Gegenwart von Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid als Kondensationsmittel und in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels kondensiert und gegebenenfalls anschließend das erhaltene 2-Methyl-3-(o-äthylphenyl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolinsalz in die freie Base oder die Base mit Säuren in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Nitrobenzol, Anisol oder Dioxan als Lösungsmittel vornimmt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Britische Patentschriften Nr. 642134, 843 073;
»Journal of organic chemistry«, Bd. 8,1943, S. 248.

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