DE2245412C3 - 7-Chlor-5-phenyl-3-(3-carbamoyIpyridinium)-13-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on halogenidverbindungen und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

7-Chlor-5-phenyl-3-(3-carbamoyIpyridinium)-13-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on halogenidverbindungen und Verfahren zur Herstellung derselben

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Description

Hai
CH-N
(I)
NH2
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, Y ein Wasserstoff- oder ein Chloratom und Hai ein Halogenatom bedeuten sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Derivate des 1,4-Bcnzodiazepins sind bekanntlich gute Hypnotika, Sedativa und Tranquilizer und ihre Anwendung in der Medizin ist insbesondere in den letzten IU Jahren ständig gewachsen. Die in der Praxis bisher verwendeten 1,4-Benzodiazepinderivaie zeigen alle eine schlechte WasserlösFichkeit, so daß ihre Anwendbarkeit auf Applikationsformen, die per os einzunehmen sind, beschränkt ist. Andererseits besteht jedoch vielfach ein Bedürfnis nach schnell wirkenden Mitteln dieses Typs, die auch in Ampullen in den Handel gebracht und entsprechend appli? iert werden können.
Aus der Zeitschrift Journal of Medicinal Chemistry, Band Il (1968), Seiten 458—461, ist es bekannt, l,4-Benzodiazepin-2-one herzustellen, die in 3-Stellung durch sekundäre oder tertiäre Aminreste substituiert sind. Nach dem bekannten Verfahren läßt sich beispielsweise 7-Chlor-5-phenyl-3-diäthylamino-1,3-di- Ansprueh j, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IJ
NH,
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, Y ein Wasserstoff- oder ein Chloratom und Hai ein Halogenatom bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der 7-Chlor-5-phenyl-3-(3-carbamoylpyridinium)-13-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-halogenidverbindungen nach in der R und Y die angegebene Bedeutung besitzen und Z ein Halogenatom darstellt, mit Nicotinsäureamid der Formel III
(III)
NH2 in an sich bekannter Weise umsetzt
hydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on durch Umsetzung von 7-Chlor-5-phenyl-3-acetoxy-13-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on mit Diethylamin herstellen. Aus der DT-OS 14 45 429 ist es des weiteren bekannt, S-Aryl-S-carboxyacyloxy-i^-dihydro-S-H-M-benzodiazepin-2-one aus den entsprechenden 5-AryI-3-hydroxy-1,2-dihydro-3H-l,4-diazepin-2-onen durch Umsetzung mit einer Polycarbonsäure oder deren Anhydrid oder Halogenid herzustellen.
Aus der BE-PS 6 21 819 ist es schließlich bekannt, 1,4-Benzodiazepine herzustellen, die in 3-Stellung durch einen Äther- oder Esterrest substituiert sind.
Aufgabe der Erfindung war es, neue 1,4-Benzodiazepin-Derivate mit im Vergleich zu bekannten entspre- chenden Verbindungen erhöhter pharmakologischer Aktivität, geringerer Toxizität und verbesserter Wasserlöslichkeit anzugeben. Es wurde gefunden, daß 1,4-Benzodiazepinderivate mit den gewünschten Eigenschaften 7-Chlor-5-phenyl-3-(3-carbamoylpyridinium)- U-dihydro^H-M-benzodiazepin^-on-halogenidverbindungen der angegeben Formel sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel It
ί r
in der R und Y die angegebene Bedeutung besitzen und
Z ein Halogenatom darstellt, mit Nicotinsäureamid der Formel HI
NH2
in an sich bekannter Weise umsetzt
Die erfindungsgemäßen l,4-Benzodiazepin-2-one zeichnen sich gegenüber allen bisher bekannten 1,4-Benzodiazepinen durch eine erhöhte Löslichkeit in Wasser, in Gemischen aus Wasser und Glycerin und in physiologischen Lösungen aus. Darüber hinaus weisen sie eine hohe tranquilisierende und sedative Wirkung auf, wobei ihre Toxizität im Vergleich zu bekannten Verbindungen dieser Verbindungsklasse erheblich erniedrigt ist Aufgrund dieser vorteilhaften Eigenschaften wird ihre Anwendung in Form von Injektionen, Sirupen oder Tropfen, ohne Zugabe der verschiedensten löslichkeitserhöhenden Mittel, die bekanntlich auch viele unerwünschte Nebenwirkungen haben können, bevorzugt
Die Umsetzung der Reaktionspartner erfolgt in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid oder Acetonitril. Die Reaktion erfolgt von Zimmertemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können auch nach <iem nachfolgend beschriebenen Syntheseweg, der jedoch hier nicht unter Schutz gestellt werden soll, gewonnen /erden, da die bekannten Methoden (verwiesen sei z. B. auf S. C. B e 11 und Mitarbeiter, J. Org. Chem. 27, 1691 [19621 S. J. Childress und Mitarbeiter, ibid. 33, 216 [1968], S. J. Childress und Mitarbeiter, J. Med. Chem, 11, 457 [1968J, selbst in Form von verbesserten Methoden (verwiesen sei z. B. auf R. Y. N i η g, W. Y. C h e η und L H. Sternbach, J. Org. Chem., 36, 1067 [1971]), in bezug auf Reinheit und Ausbeute an Verfahrensprodukten zu keinen befriedigenden Ergebnissen führen.
Es zeigte sich, daß mit Hilfe einer bei —5° C durchgeführten Chlorierungsmethode mit Thionylchlorid sehr reine Produkte der allgemeinen Formel II in Form der freien Base herstellbar sind, wenn der Überschuß an Thionylchlorid durch Eindampfen entfernt, das restliche Thionylchlorid durch Abdampfen mit Benzol unter Vakuum beseitigt und das hochreine Verfahrensprodukt direkt aus dem Eindampfrückstand durch Zugabe von Äther kristallisiert wird.
Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel Il erfolgte nach den im folgenden beschriebenen Arbeitsweisen.
Arbeitsweise 1
aj-Dichlor-l-methyl-S-phenyl-U-dihydro-SH-1,4-benzodiazepin-2-on
Ansatz A
30 g (0,1 Mol) 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-3-hydroxyl,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (F = 156 — I58°C) wurden langsam in 30 ml frisch destilliertes SOCU eingetragen. Das in Form einer gelblichen Lösung erhaltene' Gemisch wurde im Kühlschrank 24 Stunden lang stehengelassen. Der Überschuß an SOCI2 wurde im Rotationsverdampfer (Wasserbadtemperatur
max. 70°C) entfernt Zur Entfernung des restlichen SOCI2 wurde der erhaltene viskose, harzartige, gelbliche Rückstand 4mal mit je 25 ml wasserfreiem Benzol versetzt, welches anschließend jeweils verdampft wurde. Der erhaltene gelbliche Rückstand wurde in
ίο 140 ml wasserfreiem Äther suspendiert Im Verlaufe von 2 bis 3 Stunden bei müdem Erwärmen im Wasserbad (Temperatur max. etwa. 300C) kristallisierte das Verfahrensprodukt aus. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt mit wenig trockenem Äther gewasehen und an der Luft etwa 1 Stunde lang getrocknet Die Ausbeute betrug 31 g (98% der Theorie) an kristallinem Produkt Das Verfahrensprodukt wurde in einem evakuierten Gefäß über NaOH aufbewahrt
Analyse für C16H12CI2N2O (319,19):
Berechnet: C 60,20, H 3,79, N 8,77%;
gefunden: C 60.43. H 3,67, N 8,77%.
Ansatz B
3 g (ca. lOmMol) 7-Chlor-I-methyI-5-phenyl-3-hydroxy-1 r3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on wurden in 35 ml frisch destilliertem: Thionylchlorid gelöst Die erhaltene klare und hellgelb gefärbte Lösung wurde 48 Stunden lang im Kühlschrank stehengelassen. Ein hergestelltes Dünnschichtchromatogramm (Benzol-Äther [3 :4] Vol.), HF-SiO2, UV) zeigte, daß die Lösung das Verfahrensprodukt (Fleck mit RrWert von ca. 0,75), eine Spur der Ausgangsverbindung (RrWert ca. 0,40) und eine Spur vom Hydrochlorid des Verfahrensproduktes (am Startpunkt) enthielt. Die Lösung wurde im Rotationsverdampfer eingedampft. Vom dabei erhaltenen viskosen öl wurden etwa 700 mg auf einer SiO2-SaUIe gereinigt (ca. 30 SiO2, 0,05—0,2 mm Teil-
chendurchmesser, Säule 70 χ 0,9 cm, Äther-Benzol als Elutionsmittel). Die erhaltenen Fraktionen 3 bis 11 enthielten das chromatographisch reine 3,7-Dichior-1-
methyI-5-phenyl-13-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in Form eines klaren, viskosen Öls, das nach Zugabe von Äther kristallisierte (Ausbeute insgesamt 594 mg, entsprechend 85% der aufgetragenen 700 mg). Die Kristalle wurden suspendiert, abgesaugt und mit Äther gewaschen. Das erhaltene Produkt war von analytischer Reinheit, F. = 98,0 bis 100,00C.
AnalysefürC16Hl2Cl2N2O(319,l90):
Berechnet: C 60,20, H 3,79, N 8,77%;
gefunden: C 60,43, H 3,67, N 8,77%.
Entsprechend vorteilhafte Ergebnisse wurden erhalten, wenn statt über eine Säule durch Umkristallisieren aus Benzol und Fällung mit Petroläther gereinigt wurde.
Arbeitsweise 2
ay-Dichior-S-phenyi-U-dihydro^H-1,4-benzodiazepin-2-on
Ansatz A
30g
benzodiazepin-2-on wurden langsam in 70 ml frisch
destilliertes SOCI2 eingetragen, Die einsetzende Reaktion war exotherm. Die erhaltene Suspension wurde unter gelindem Rückfluß (Wasserbad 90 bis 1000C) 1 Stunde lang erhitzt, wobei von Zeit zu Zeit geschüttelt wurde. Der Überschuß an SOCI2 wurde entfernt (Rotationsverdampfer, Wasserbadtemperatur max. 700C). Noch vorhandene Reste an SOCI2 wurden durch Zugabe von trockenem Benzol (7ma! je 20 ml) und nachträgliches Abdampfen entfernt Der erhaltene gelbe feste Rückstand wurde in etwa 100 ml trockenem Benzol suspendiert und bei Zimmertemperatur 5 bis 6 Stunden lang stehengelassen. Das Kristallgemisch wurde abgesaugt, mit 50 ml trockenem Benzol und 50 ml trockenem Äther gewaschen und an der Luft etwa 1 Stunde lang getrocknet Die letzten Reste an SOCl2 wurden durch Stehenlassen in einem Vakuumexsikkator über NaOH entfernt Es wurden 29 bis 31 g blaßgelbes Produkt, F. = 120 bis 122°C (90 bis 95% der Theorie), erhalten.
Ansatz B
Als Ausgangsverbindung wurde 7-Chlor-5-phenyl-3-hydroxy-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on verwendet, und es wurde nach dem in Ansatz B von Arbeitsweise 1 beschriebenen Verfahren gearbeitet Es wurde S.Z-Dichlor-S-phenyl-l^-dihydro^H-diazepin-2-on in einer Ausbeute von 80% erhalten.
Arbeitsweise 3
SJ-Dichlor-S-o-chlorphenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Das in Arbeitsweise 2, Ansatz A, beschriebene Verfahren wurde wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß als Ausgangsverbindung 30 g 7-Chlor-5-o-chlorophenyl-3-hydroxy-13-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on verwendet wurden. Es wurden 33 g (98% der Theorie) eines kristallinen Produktes, R= 133 bis 138° C, erhalten.
Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutern.
Beispiel 1
7-Chlor-5-phenyl-3-(3-carbamoylpyridinium)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-chlorid
6,1 g (20 mMol) V-Dichlor-S-phenyl-U-dihydro^H-l,4-benzodiazepin-2-on wurden in 40 ml absolutem Acetonitril unter Rühren und Rückfluß 15 Minuten lang erhitzt (Ölbadtemperatur etwa 700C). Zu dem erhaltenen Gemisch wurden 2,44 g (21 mMol) Nicotinsäureamid zugegeben, und das Rühren und Erwärmen wurde 2 Stunden lang fortgesetzt, worauf 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt wurde aus Methanol-Äther I : 2 umkristallisiert, F. = 244 bis 246°C (unter Zersetzung). Das erhaltene Vrfahrensprodukt war löslich in Wasser, Methanol und Äthanol und unlöslich in anderen Lösungsmitteln.
Die Ausbeute an Reaktionsprodukt betrug 60% der Theorie.
Analyse für C2,Hi6CI2NiO2;
Berechnet: C; 59,02%, H: 3,77%, N: 16,6%;
gefunden: C;58,9%, H;3,88%, N: 16,8%.
Beispiel 2
7-ChIor-l-methyI-5-phenyl-3-(3-carbamoylpyridinium-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-chlorid
3,19 g (10 mMol) 3,
dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on wurden in 15 ml absolutem Acetonitril gelöst, worauf zu der erhaltenen Lösung 1,22 g (10 mMol) Nicotinsäureamid zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 24 Stunden lang erhitzt (Öldbadtemperatur ca. 600C). Der gekühlten Lösung wurden langsam unter Rühren 40 ml Äther zugesetzt Der ausgeschiedene Niederschlag wurde mehrere Stunden lang intensiv gerührt Das Rohproddkt wurde aus Aceton umkristallisiert, F. = 205 bis 2070C (unter ZerseLüng). Das erhaltene Verfahrensprodukt war sehr gut löJich in Wasser, Äthanol und Methanol, schwach löslich in Aceton und unlöslich in anderen Lösungsmitteln.
Die Ausbeute an Reaktionsprodukt betrug 80% der Theo--e.
Analyse für C22Hi8Ci2N4O2:
Berechnet: C:59,87%, H:4,ll%, N: 12,69%;
gefunden: C: 60,01%, H: 4,22%, W: 13,01%.
Beispiel 3
7-Chlor-5-o-chlorphenyl-3-(3-carbamoylpyridinium)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-chlorid
6 g 3,7-Dichlor-5-(o-chlorphenyI)-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on wurden in 40 ml absolutem Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde 15 Minuten lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf 2,5 g Nicotinsäureamid zugesetzt wurden. Daraufhin wurde weiter wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren.
Die Ausbeute an Reaktionsprodukt betrug 80% der Theorie.
Analyse für C2IHi5CI3N4O2:
Berechnet: C: 54,02%, H: 3,27%, N: 12,13%;
gefunden: C: 55,00%, H: 3,18%, N: 12,40%.
In der folgenden Tabelle sind die pharmakologischen Eigenschaften der hergestellten l,2-Benzodiazepin-2-on-Derivate angegeben.
Die in der Tabelle zusammengestellten pharmakologischen Daten wurden nach üblichen bekannten Ter:n";ethoden ermittelt. Sie sind z. B. bekannt aus:
55
Pentamethylen-Tetrazoltest aus:
M. I. Gluckman, »Current Therap. Res.« 7 (1965), 721;
Elektroschockiest aus:
R. F. Banziger, »Arch. Intern. Pharmacodyn«
154(1965), 131;
Muskelentspannungstest und »Fightingtest'< a'us:
L. O. R a η d a 11, C. L. S c h e c k e I und R. F. Banziger, »Current Terap. Res.« 7 (1965), 590; f'5 Hypnotischer Effekt aus:
W. Schallek, J. Thomas, A. Kvehn und F. Zabansky, »Intern. J. Neuropharmacol.« 4 M9651.317.
Tabelle
l'harmakologische 1 igenschalten der hergestellten 1.4-Hen/oiJi;i/epin-2-()n-l)erivate im Vergleich /u Chlor-(liii/cpoxi <l, Iliii/cpnm. Meda/cpum und Oxu/cpam (LI);., p. ο. mg/kg. Mäuse)
Verbindung
1) C'hlnrdia/cpoxid
2) Dia/cpam
3) Mcdii/epam
4) Oxa/epam
5) gemäß Beispiel I
6) gemäß Beispiel 2 V) gemäß Beispiel 3
Aus den erhaltenen Ergebnissen ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten l,4-Benzodiazepin-2-onen 1), 2) und 3) weniger toxisch sind und günstigere Aniikonvulsions-Effekte :>
Anlikoi
Nicki
I'cnla-
mcth\l'
Tetra/i!		 iuilsinns-
-'"■ Min.		 Muskel
chock
Ma\		 entspannung Ημίιιίημ-
lesl		 Hypnoti
scher
l-ITokt		 LDsn p. ο.
mg/kg
8.3 90.3 28.4 100 42,0 760 750
1.4 52,2 5.5 30.3 9.8 434.0 800
1.3 2X2,2 35.1 76,9 42,0 2533,3 1420
0,67 IP.3 13.5 227,2 32,3 1583.3 4000
1.18 90,3 23.66 76,92 4.2,0 506.66 2480
1,0 50, i 4.2 42,6 28.0 790 2S4Ü
1,13 69,46 17.75 66,66 3.2.3 475,0 2300
zeigen. Gegenüber der bekannten Verbindung 4) zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen bessere Muskelentspannungs- und Elektroschockeffekte.

Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    1, 7-Chlor-5-phenyl-3-(3»carbamoyIpyridinmrn)-13-dihydro-2H-l ,^benzodiazepin^-on-halogenid- verbindungen der allgemeinen Formel
    Die Erfindung betrifft 7-Chlor-5-phenyl-3-(3-carbamoylpyridinium)-13-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-haiogenidverbindungen der allgemeinen Formel
DE2245412A 1971-09-15 1972-09-15 7-Chlor-5-phenyl-3-(3-carbamoyIpyridinium)-13-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on halogenidverbindungen und Verfahren zur Herstellung derselben Expired DE2245412C3 (de)

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