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Verfahren zur Herstellung von Thymoxyacetamidinen Die vorliegende
Erfindung betrifft die Herstellung von gewissen N-substituierten Thymoxyacetamidineii,
,die ganz speziell durch ihre hervorragende therapeutische (anticholinergische und
atropinühnliche)Wirksamkeit charakterisiert sind.
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Einige Thymoxyacetamidine sind früher schon dargestellt worden, so
u. a. das Thymoxyacetamidin selbst
und (las entsprechende N-Dibutylthymoxyacetamidin. Diese Verbindungen zeigen aber
keine bemerkenswerte anticholinergische Wirkung, und es war zu erwarten, daß alle
übrigen Glieder dieser homologen Reihe von gleicher Art sein würden.
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Es wurde nun gefunden, daß die N-substituierten Thymoxyacetamidine,
die der Formel
entsprechen, worin beide R zugleich entweder Methyl- oder Äthylgruppen darstellen,
eire hervorragende anticholinergische Wirkung aufweisen.
Die nachfolgende
Tabelle zeigt die relative anticholinergische Wirkung von Amidinen der Formel
wobei die Wirkung des N-Dibutylthymoxyaceta.midins = i gesetzt und mit ihr verglichen
wird. Aus der Tabelle geht klar hervor, daß N-bimethyl- und N-Diäthylthymoxyacetamidiit
als anticholinergi.sche Mittel mehr als ioomal stärker wirken als das bekannte Thymoxyacetamidin
und noch wenigstens io- bis 2omal stärker wirksam sind als das als Vergleichsstoff
dienende bekannte N-Dibutylthynioxya.cetamidin. Die genannten Verbindungen wurden
jeweils als Chlorhydrate untersucht. Die Wirksamkeit der N-Dipropylverbindung ist,
obwohl etwas stärker, im Grunde genommen von der Größenordnung der N-Dibutylverbindung.
Die NI-Dimethyl- und N-Diäthylverbindungen bilden überraschenderweise eine spezielle
Untergruppe in der größeren Anzahl der oben angeführten Thymoxyacetamidine.
| Anticholinergische Wirkung |
| lt relative |
| Dosis y Wirksamkeit |
| H i0 |
| CH, |
| o,o5 bis o,i 13,0 |
| (0,075)'`) |
| C, H, o,o5 bis o,i 13,0 |
| (0075)'") |
| C$ H, 0,5 bis i 1,3 |
| (0,75)") |
| C4 Ho i,0 i,o |
| ') im Mittel |
Zusätzlich besitzen die N-Dimethyl- und N-Diäthylthymoxyacetamidine noch eine atropinähnliche
Wirkung und sind in dieser Hinsicht wenigstens ebenso wirksam wie Atropin.
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Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man ein funktionelles,
stickstoffhaltiges, am Stickstoff unsubstituiertes Derivat der Thymoxyessigsäure
mit Dimethylamin oder Diäthylamin umsetzt.
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Als Derivate der Thymoxyessigsäure können z. B. ihre am Stickstoff
nicht substituierten Imidoäther, Thioimidoäther oder Imidhalogenide, ihr Thioamid,
Amid, Amidin oder Nitril verwendet werden. Statt ein bestimmtes Säurederivat selbst
als Ausgangsstoff zu benutzen, kann das Verfahren auch unter solchen Bedingungen.
durchgeführt werden, daß ein solches im Verlaufe der Umsetzung entsteht. Das Dimethylamin
und das Diäthylamin werden als freie Basen oder in Form ihrer Salze umgesetzt. So
wird z. B. das Nitril vorteilhaft mit den Salzen dieser Basen erhitzt. Die Versuchsbedingungen
können je nach den Ausgangsstoffen verschieden sein. So läßt sich die Umsetzung
in An- oder Abwesenheit voll Verdiinnungsmitteln und bzw. oder Kondensationsmitteln,
bei niederer oder höherer Temperatur und verschiedenen Drucken vornehmen.
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Die neuen Verbindungen sollen als .Heilmittel Verwendung finden. Sie
können oral, z. B. in Tablettenform, topikal oder parenteral in wäl3riger 'Lösung
verabreicht werden.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben,
wobei zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung besteht wie zwischen
Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Beispiel
1 Eine Suspension von 2,98 Gewichtsteilen Thymoxyimidoäthylätherhydrochlorid, erhalten
durch Kondensation von Thymol mit Chloracetonitril und Behandeln des erhaltenen
Thymoxyacetonitril mit Salzsäure in äthanolischer Lösung, wird mit einer Lösung
von6,oVolumteilen äthanolischenDimet'hylamins, die o,636 Gewichtsteile Dimethylamin
enthäJt, während 72 Stunden im geschlossenen 'Gefäß geschüttelt. Das entstandene
Amidinhydrochlorid wird abfiltriert und aus einer Mischung von Methyläthylketon
und Äthanol umkristallisiert. Man erhält so N-Dimethylthymoxyacetamidinhydrochlorid
in farblosen, langen Nadeln vom F. 197 bis i98°,. Beispiel 2 Die Reaktionsmischung,
die das -,#,midinhydrc.-chlorid, wie es in Beispiel i bereitet wurde, enthält, wird
in eine i o °/oige Kaliumcarbonatlösung eingegossen, das freie Amidin dann mit Chloroform
ausgezogen, der Extrakt bis zum Neutralpunkt gewaschen, dann getrocknet und hierauf
das Chloroform abdestilliert. Das erhaltene Amidin wird kurze Zeit im Vakuum gehalten,
um Spuren von Dimethylamin zu entfernen. Die auf diese Weise isolierte freie Base
kann durch Behandeln mit alkoholischer Salzsäure und anschließendem Verdünnen mit
Äther in das Hydrochlorid übergeführt werden. Das erhaltene Produkt ist identisch
mit der' in Beispiel i unmittelbar erhaltenen Verbindung.
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Beispiel 3 Eine Lösung von 10,84 Gewichtsteilen Thymoxyacetimidoäthylätherhydrochlorid
in äthanolischer Diäthylaminlösung, die 3,14 Gewichtsteile Diäthylamin enthält,
wird während 48 Stunden im geschlossenen Gefäß stehengelassen. Die klare Lösung
wird dann auf ein kleines Volumen eingedampft, in eine wäßrige Natriumcarbonatlösung
gegossen und das Amidin mit Chloroform ausgezogen. Nach denn Waschen, Trocknen und
Entfernen des Lösungsmittels wird das Amidin noch für kurze Zeit (15 Minuten) unter
reduziertem Druck gehalten,, um Spuren von Diäthylamin zu entfernen. Nach Zusatz
von methanolischer Salzsäure und anschließendem
Ausfällen mit Petroläther
werden farblose Kristalle von N-Diäthylthymoxyacetamidinhydrochlorid vom F. 212
bis 2i2,5° erhalten.
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Für die Herstellung der Imidoäther in den Beispielen 1, 2 und 3 kann
an Stelle von Äthylalkohol auch' Methyl- und Benzylalkohol sowie Cyclohexanol u.
dgl. verwendet werden.
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Beispiel 4 18,9 Gewichtsteile Thymoxyacetonitril und 8,15 Gewichtsteile
Dimethylaminhydrochlorid werden gerade über dem Schmelzpunkt des Hydrochlorids bei
etwa 175 bis r85° in einem Stickstoffstrom einige Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung
wird dann mit kaltem Wasser ausgezogen und wie in Beispiel 2 aufgearbeitet.
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Beispiel s 18,9 Gewichtsteile Thymoxyacetonitril und t t Gewichtsteile
Diäthylaminhydrochlorid werden auf etwa 24o° erhitzt und dann das Reaktionsprodukt
wie in Beispiel4 aufgearbeitet, wobei das N-Diäthylderivat erhalten wird.
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Beispiel 6 18,9 Gewichtsteile Thymoxyacetonitril und 6,2 Gewichtsteile
Äthylmercaptan in trockener Ätherlösung werden mit 3,7 Gewichtsteilen Salzsäuregas
behandelt. Der ausgefallene Thioiminoäther wird mit Äther gut gewaschen und bei
Raumtemperatur in alkoholischer Suspension mit einer Lösung von 4,7 Gewichtsteilen
Dimetrhylamin in Äthanol geschüttelt. Die Reaktionsmischung wird dann gemäß den
Beispielen i oder 2 aufgearbeitet.
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Beispiel ? Das Tllymoxyacetonitril wird in an sich bekannter Weise
mit äthanolischer Ammoniaklösung und Schwefelwasserstoff im Autoklaven auf dem Dampfbad
ins Thioamid übergeführt. Nach einer anderen Methode läßt sich das Thymoxyacetamid
vom F. 98° mit Phosphorpentasulfid und Natriumsulfid in Xylollösung in das Thioamid
umwandeln. 22,3 Gewichtsteile dieses Thioamids werden dann mit 4,5 Gewichtsteilen
Dimethylamin in Gegenwart von Quecksilberchlorid zur Entfernung des Schwefelwasserstoffes
behandelt. Das Produkt wird irr üblicher Weise als Hydrochlorid isoliert.
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Verwendet man an Stelle von Dimethylamin Diäthylamin, so erhält man
in analoger Weise das D i äthylderivat.
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Beispiel 8 Eine äthanolische Lösung von 18,9 Gewichtsteilen Thymoxyacetonitril
wird mit Schwefelwasserstoffgas beinahe gesättigt. Dann gibt man t t Gewichtsteile
Diäthylamin zu und erhitzt die Mischung unter Druck während ungefähr 2 bis 4 Stunden
auf etwa ioo°. Die Reaktionsmischung wird annähernd zur Trockne eingedampft, und
die letzten Spuren von Schwefelwasserstoff werden unter reduziertem Druck entfernt.
Der Rückstand wird mit methanolischer Salzsäurelösung behandelt. Das rohe Hydrochlorid
wird mit Äther gefällt und dann aus Methyläthylketon und Äthanol umkristallisiert.
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In den vorhergehenden Beispielen wurden als Salze der neuen Verbindungen
ihre Hydrochloride beschrieben. Es können aber auch.andere Salze, wie z. B. das
Hydrobromid und ähnliche, in anra.loger Weise dargestellt werden. Sowohl die freie
Base als auch die verschiedenen mineralsauren Salze besitzen die obererwähnte therapeutische
Wirkung.