DE842072C - Verfahren zur Herstellung von Thymoxyacetamidinen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Thymoxyacetamidinen Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von gewissen N-substituierten Thymoxyacetamidineii, ,die ganz speziell durch ihre hervorragende therapeutische (anticholinergische und atropinühnliche)Wirksamkeit charakterisiert sind.
• Einige Thymoxyacetamidine sind früher schon dargestellt worden, so u. a. das Thymoxyacetamidin selbst und (las entsprechende N-Dibutylthymoxyacetamidin. Diese Verbindungen zeigen aber keine bemerkenswerte anticholinergische Wirkung, und es war zu erwarten, daß alle übrigen Glieder dieser homologen Reihe von gleicher Art sein würden.
• Es wurde nun gefunden, daß die N-substituierten Thymoxyacetamidine, die der Formel entsprechen, worin beide R zugleich entweder Methyl- oder Äthylgruppen darstellen, eire hervorragende anticholinergische Wirkung aufweisen. Die nachfolgende Tabelle zeigt die relative anticholinergische Wirkung von Amidinen der Formel wobei die Wirkung des N-Dibutylthymoxyaceta.midins = i gesetzt und mit ihr verglichen wird. Aus der Tabelle geht klar hervor, daß N-bimethyl- und N-Diäthylthymoxyacetamidiit als anticholinergi.sche Mittel mehr als ioomal stärker wirken als das bekannte Thymoxyacetamidin und noch wenigstens io- bis 2omal stärker wirksam sind als das als Vergleichsstoff dienende bekannte N-Dibutylthynioxya.cetamidin. Die genannten Verbindungen wurden jeweils als Chlorhydrate untersucht. Die Wirksamkeit der N-Dipropylverbindung ist, obwohl etwas stärker, im Grunde genommen von der Größenordnung der N-Dibutylverbindung. Die NI-Dimethyl- und N-Diäthylverbindungen bilden überraschenderweise eine spezielle Untergruppe in der größeren Anzahl der oben angeführten Thymoxyacetamidine.

  Anticholinergische Wirkung

  lt relative

  Dosis y Wirksamkeit

  H i0

  CH,

  o,o5 bis o,i 13,0

  (0,075)'`)

  C, H, o,o5 bis o,i 13,0

  (0075)'")

  C$ H, 0,5 bis i 1,3

  (0,75)")

  C4 Ho i,0 i,o

  ') im Mittel

  Zusätzlich besitzen die N-Dimethyl- und N-Diäthylthymoxyacetamidine noch eine atropinähnliche Wirkung und sind in dieser Hinsicht wenigstens ebenso wirksam wie Atropin.
• Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man ein funktionelles, stickstoffhaltiges, am Stickstoff unsubstituiertes Derivat der Thymoxyessigsäure mit Dimethylamin oder Diäthylamin umsetzt.
• Als Derivate der Thymoxyessigsäure können z. B. ihre am Stickstoff nicht substituierten Imidoäther, Thioimidoäther oder Imidhalogenide, ihr Thioamid, Amid, Amidin oder Nitril verwendet werden. Statt ein bestimmtes Säurederivat selbst als Ausgangsstoff zu benutzen, kann das Verfahren auch unter solchen Bedingungen. durchgeführt werden, daß ein solches im Verlaufe der Umsetzung entsteht. Das Dimethylamin und das Diäthylamin werden als freie Basen oder in Form ihrer Salze umgesetzt. So wird z. B. das Nitril vorteilhaft mit den Salzen dieser Basen erhitzt. Die Versuchsbedingungen können je nach den Ausgangsstoffen verschieden sein. So läßt sich die Umsetzung in An- oder Abwesenheit voll Verdiinnungsmitteln und bzw. oder Kondensationsmitteln, bei niederer oder höherer Temperatur und verschiedenen Drucken vornehmen.
• Die neuen Verbindungen sollen als .Heilmittel Verwendung finden. Sie können oral, z. B. in Tablettenform, topikal oder parenteral in wäl3riger 'Lösung verabreicht werden.
• Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, wobei zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung besteht wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 Eine Suspension von 2,98 Gewichtsteilen Thymoxyimidoäthylätherhydrochlorid, erhalten durch Kondensation von Thymol mit Chloracetonitril und Behandeln des erhaltenen Thymoxyacetonitril mit Salzsäure in äthanolischer Lösung, wird mit einer Lösung von6,oVolumteilen äthanolischenDimet'hylamins, die o,636 Gewichtsteile Dimethylamin enthäJt, während 72 Stunden im geschlossenen 'Gefäß geschüttelt. Das entstandene Amidinhydrochlorid wird abfiltriert und aus einer Mischung von Methyläthylketon und Äthanol umkristallisiert. Man erhält so N-Dimethylthymoxyacetamidinhydrochlorid in farblosen, langen Nadeln vom F. 197 bis i98°,. Beispiel 2 Die Reaktionsmischung, die das -,#,midinhydrc.-chlorid, wie es in Beispiel i bereitet wurde, enthält, wird in eine i o °/oige Kaliumcarbonatlösung eingegossen, das freie Amidin dann mit Chloroform ausgezogen, der Extrakt bis zum Neutralpunkt gewaschen, dann getrocknet und hierauf das Chloroform abdestilliert. Das erhaltene Amidin wird kurze Zeit im Vakuum gehalten, um Spuren von Dimethylamin zu entfernen. Die auf diese Weise isolierte freie Base kann durch Behandeln mit alkoholischer Salzsäure und anschließendem Verdünnen mit Äther in das Hydrochlorid übergeführt werden. Das erhaltene Produkt ist identisch mit der' in Beispiel i unmittelbar erhaltenen Verbindung.
• Beispiel 3 Eine Lösung von 10,84 Gewichtsteilen Thymoxyacetimidoäthylätherhydrochlorid in äthanolischer Diäthylaminlösung, die 3,14 Gewichtsteile Diäthylamin enthält, wird während 48 Stunden im geschlossenen Gefäß stehengelassen. Die klare Lösung wird dann auf ein kleines Volumen eingedampft, in eine wäßrige Natriumcarbonatlösung gegossen und das Amidin mit Chloroform ausgezogen. Nach denn Waschen, Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels wird das Amidin noch für kurze Zeit (15 Minuten) unter reduziertem Druck gehalten,, um Spuren von Diäthylamin zu entfernen. Nach Zusatz von methanolischer Salzsäure und anschließendem Ausfällen mit Petroläther werden farblose Kristalle von N-Diäthylthymoxyacetamidinhydrochlorid vom F. 212 bis 2i2,5° erhalten.
• Für die Herstellung der Imidoäther in den Beispielen 1, 2 und 3 kann an Stelle von Äthylalkohol auch' Methyl- und Benzylalkohol sowie Cyclohexanol u. dgl. verwendet werden.
• Beispiel 4 18,9 Gewichtsteile Thymoxyacetonitril und 8,15 Gewichtsteile Dimethylaminhydrochlorid werden gerade über dem Schmelzpunkt des Hydrochlorids bei etwa 175 bis r85° in einem Stickstoffstrom einige Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann mit kaltem Wasser ausgezogen und wie in Beispiel 2 aufgearbeitet.
• Beispiel s 18,9 Gewichtsteile Thymoxyacetonitril und t t Gewichtsteile Diäthylaminhydrochlorid werden auf etwa 24o° erhitzt und dann das Reaktionsprodukt wie in Beispiel4 aufgearbeitet, wobei das N-Diäthylderivat erhalten wird.
• Beispiel 6 18,9 Gewichtsteile Thymoxyacetonitril und 6,2 Gewichtsteile Äthylmercaptan in trockener Ätherlösung werden mit 3,7 Gewichtsteilen Salzsäuregas behandelt. Der ausgefallene Thioiminoäther wird mit Äther gut gewaschen und bei Raumtemperatur in alkoholischer Suspension mit einer Lösung von 4,7 Gewichtsteilen Dimetrhylamin in Äthanol geschüttelt. Die Reaktionsmischung wird dann gemäß den Beispielen i oder 2 aufgearbeitet.
• Beispiel ? Das Tllymoxyacetonitril wird in an sich bekannter Weise mit äthanolischer Ammoniaklösung und Schwefelwasserstoff im Autoklaven auf dem Dampfbad ins Thioamid übergeführt. Nach einer anderen Methode läßt sich das Thymoxyacetamid vom F. 98° mit Phosphorpentasulfid und Natriumsulfid in Xylollösung in das Thioamid umwandeln. 22,3 Gewichtsteile dieses Thioamids werden dann mit 4,5 Gewichtsteilen Dimethylamin in Gegenwart von Quecksilberchlorid zur Entfernung des Schwefelwasserstoffes behandelt. Das Produkt wird irr üblicher Weise als Hydrochlorid isoliert.
• Verwendet man an Stelle von Dimethylamin Diäthylamin, so erhält man in analoger Weise das D i äthylderivat.
• Beispiel 8 Eine äthanolische Lösung von 18,9 Gewichtsteilen Thymoxyacetonitril wird mit Schwefelwasserstoffgas beinahe gesättigt. Dann gibt man t t Gewichtsteile Diäthylamin zu und erhitzt die Mischung unter Druck während ungefähr 2 bis 4 Stunden auf etwa ioo°. Die Reaktionsmischung wird annähernd zur Trockne eingedampft, und die letzten Spuren von Schwefelwasserstoff werden unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit methanolischer Salzsäurelösung behandelt. Das rohe Hydrochlorid wird mit Äther gefällt und dann aus Methyläthylketon und Äthanol umkristallisiert.
• In den vorhergehenden Beispielen wurden als Salze der neuen Verbindungen ihre Hydrochloride beschrieben. Es können aber auch.andere Salze, wie z. B. das Hydrobromid und ähnliche, in anra.loger Weise dargestellt werden. Sowohl die freie Base als auch die verschiedenen mineralsauren Salze besitzen die obererwähnte therapeutische Wirkung.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Thymoxyacetamidinen, dadurch gekennzeichnet, daB man funktionelle, stickstoffhaltige, am Stickstoff ursubstituierte Derivate der Thymoxyessigsäure mit Dimethylamin oder Diäthylamin umsetzt.