AT216152B - Verfahren zur Herstellung von Diestern der Deserpidinsäure und deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Diestern der Deserpidinsäure und deren SalzenInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
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Verfahren zur Herstellung von Diestern der Deserpidinsäure und deren Salzen
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Diestern der Deserpidinsäure und deren Salzen.
Deserpidin, ein neues Alkaloid mit sedativer und blutdrucksenkender Wirkung, isoliert aus Pflanzen von Rauwolfia-Arten, besitzt als hypotensiyes Mittel grosse therapeutische Bedeutung. Das Verfahren zu seiner Gewinnung ist in der österr. Patentschrift Nr. 210566 beschrieben. Über die Konstitution des Deserpidins ist bis jetzt nichts bekanntgeworden.
Es wurde nun gefunden, dass man unerwarteterweise durch Behandlung von Deserpidin mit alkalisch verseifenden Mitteln zu einer neuen Carbonsäure gelangen kann. Sie soll den Namen Deserpidinsäure tragen. Deserpidinsäure besitzt, wie sich aus unseren Untersuchungen ergeben hat, neben der freien Carboxylgruppe eine freie Hydroxylgruppe, und kann durch folgende Formel dargestellt werden :
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worin Des den in der Deserpidinsäure an die freie Hydroxyl- und Carboxylgruppe gebundenen, zweiwertigen organischen Rest bedeutet. Weiter führten unsere Untersuchungen zu der Tatsache, dass sich Deserpidinsäure durch Überführung der Carboxylgruppe in eine veresterte Carboxylgruppe wie die Carbomethoxy-
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deln lässt.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung derjenigen Ester, in denen die Carboxylgruppe mit Alkanolen, vorzugsweise niederen, wie Äthanol, Propanol, Butanol, vor allem aber Methanol verestert und die Hydroxylgruppe durch eine Säure verestert ist. Bevorzugte Säuren sind Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, heterocyclischen oder aromatischen Reihe, besonders solche, die einen ungesättigten Monoring enthalten, vor allem aromatische und araliphatische Carbonsäuren, deren Phenylreste vorzugsweise in 4-Stellung durch verätherte Oxy-, insbesondere niedere Alkoxygruppen wie
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Säuren dieser Art sind vorab.
Benzoesäure oder Zimtsäuren, wie Zimtsäure, in erster Linie Trialkoxyzimtsäuren, vorzugsweise 3, 4, 5-Trimethoxyzimtsäure. O-Carbalkoxy-syringasäuren, wie die O-Carbäthoxy- syringasäure, Phenylessigsäure, Furancarbonsäuren, wie Furan-2-carbonsäure, Pyridin-carbonsäuren, wie Pyridin-3-carbonsäure, niedere Fettsäuren, z. B. Essigsäure. Besonders wertvoll sind Ester der Deserpidinsäure der Formel
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worin R einen niedrigen Alkylrest, vor allem Methyl, darstellt.
Die erfindungsgemässen Diester sind neu. Sie weisen wie das Deserpidin wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf und kör en als Heilmittel dienen. So zeigen z. B. folgende Verbindungen eine sedative und hypotensive Wirkung Der 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoesäureester des Deserpidins uremethylesters, der 3, 4-Dimethoxy-benzoesä eester des Deserpidinsäuremethylesters, der 4- Methoxy- benzbes ureester des Deserpidinsäuremethylesters, der Furan-2-carbonsäureester des Deserpidinsäuremethylesters, der Nicotinsäureester des Deserpidinsäuremethylesters, der 3, 4, 5-Trimethoxyzimtsäureester des Deserpidinsäuremethylesters, der Essigsäureester des Deserpidinsäuremethylesters, der 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoesäureester des Deserpidinsäureäthylesters,
der O-Carbäthoxy-syringasäureester des Deserpidinsäuremethylesters.
Das Verfahren zur Herstellung von Diestern der Deserpidinsäure, deren beide funktionellen Gruppen verestert sind, und deren Salze besteht darin, dass man Deserpidinsäureester mit freier Hydroxylgruppe mit solchen veresternden Mitteln behandelt, die eine Hydroxylgruppe in eine veresterte Hydroxylgruppe überzuführen vermögen und, wenn erwünscht, von erhaltenen Verbindungen Salze herstellt oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt. Hiebei geht man z. B. so vor, dass man die Ester mit freier Hydroxylgruppe mit der gewünschten Säure, vorteilhaft in Form ihrer reaktionsfähigen, funktionellen Derivate, insbesondere der Halogenide, wie z. B. dem Chlorid, oder Anhydriden, umsetzt. Die Reaktion wird zweckmässig in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln und bzw. oder Kondensationsmitteln durchgeführt.
Bei Verwendung von Säurehalogeniden arbeitet man vorteilhaft in wasserfreien Lösungsmitteln in Gegenwart säurebindender Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalicarbonaten oder starken organischen Basen, wie tertiären Aminen. So verwendet man z. B. Säurehalogenide in Pyridin als Lösungsmittel.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die Diester in freier Form oder als Salze. Da die Deserpidinsäureester eine basische Gruppe aufweisen, können sie Salze mit Säuren bilden. So lassen sich Deserpidinsäurediester, beispielsweise durch Behandeln mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Oxyäthansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, in ihre Salze mit Säuren überführen. Aus den Salzen können die Ester in freier Form gewonnen werden.
Bei den oben beschriebenen Umsetzungen können die Ausgangsstoffe auch in Form der genannten Salze verwendet werden.
Die neuen pharmakologisch wirksamen Ester können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Ascorbinsäure, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin, Tragant, Alkohol oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Pulver, Salben, Creams oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe wie 1-Hydrazino-phthalazin-hydrochlorid enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : 0, 3 Gew.-Teile Deserpidinsäuremethylester werden in 2 Vol.-Teilen trockenem, destilliertem Pyridin gelöst und die Lösung langsam zu einer gekühlten Mischung von 0, 33 Gew.-Teilen 3, 4, 5-Trimethoxy-cinnamoylchlorid in 2 Vol.-Teilen trockenem, destilliertem Pyridin zugegeben. Mit 1 Vol.-Teil trockenem Pyridin wird nachgewaschen. Man lässt dann 4 Tage bei 50 stehen, gibt hierauf die Lösung in 20 Vol.-Teile Eiswasser, fügt 10 Vol.-Teile einer 101/eigen wässerigen Ammoniaklösung zu, arbeitet die Mischung während 5 Minuten gut durch und extrahiert 3mal mit je 15 Vol.-Teilen Methylen-
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chlorid.
Die vereinigten Extrakte werden mit 5 Vol.-Teilen einer kalten Natriumchloridlösung gewa- schen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum zu einem festen Rückstand eingedampft. 0, 41 Gew.-Teile davon löst man in 10 Vol.-Teilen Benzol und 2 Vol.-Teilen Hexan und chromatographiert an 8 Gew.-Teilen aktiviertem Aluminiumoxyd (Woelm ; Wirksamkeit I).
Aus der mit Benzol (400 Vol.-Teile) eluierten Fraktion lässt sich nach Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Methanol-Hexan der 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureester des Deserpidinsäuremethylesters in Form von kleinen weissen Platten erhalten, die bei 133 - 1430 sintern, bei 1820 wieder kristallisieren und endlich
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255 mu (E = 6700). Im Infrarotspektrum : (in Nujol) zeigt er starke Banden bei : 2939-2839,1729, 1704, 1458,1313, 1276,1252, 1182, 1153, 1129 cm-l mittlere Banden bei : 3402,1636, 1584, 1507, 1420, 1378,1044, 995,831, 728 cm-l ; schwache Banden bei : 916,878 cm-l ; und Schultern bei : 3360, 3043, 1330,1301, 1211,1102, 1057,1010, 738 cm-l.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid lässt sich wie folgt erhalten :
4 Gew.-Teile 3, 4, 5-Trimethoxyzimtsäure werden 35 Minuten. in einem wasserfreien System mit 6 Vol.-Teilen frisch destilliertem Thionylchlorid am Rückfluss gekocht, dann das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum entfernt und 2mal trockenes Benzol zugegeben, das wieder abdestilliert wird. Der kristalline Rückstand wird 2mal aus Hexanäther umkristallisiert. Man erhält so schwachgelbe Prismen vom F. 95-960.
Beispiel 2: 0,5 Gew.-Teile Deserpidinsäuremethylester, der durch 2maliges Abdestillieren von Toluol im Vakuum getrocknet wurde, wird in 5 Vol.-Teilen getrocknetem, frisch destilliertem Pyridin gelöst und 0,5 Vol. -Teile Essigsäureanhydrid unter Kühlen zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 5 Tage bei 50 stehen gelassen, dann auf 50 Vol.-Teile Eiswasser gegossen und 12 Vol. -Teile 5%iges wässeriges Ammoniak zugegeben.
Man arbeitet die Mischung während 10 Minuten gut durch, extrahiert dann ein erstes Mal mit 50 Vol.-Teilen, dann mit 15 Vol.-Teilen und schlussendlich mit 10 Vol.-Teilen Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte 2mal mit 10 Vol.-Teilen Natriumchloridlösung, trocknet sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft im Vakuum ein. Der so erhaltene Essigsäureester des Deserpidinsäuremethylesters schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 275-2780, seine Ana-
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bei 2948-2853,1737, 1709,1263, 1252,1092, 732 cm-l ; mittlere Banden bei 3386,1462, 1444, 1379, 1358,1333, 1314,1301, 1287,1214, 1184,1157, 1116,1042, 1010,975, 880, 645 cm-l ; schwache
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288 mfi (e = 6240).
Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 0, 46 Gew.-Teilen gut getrocknetem Deserpidinsäuremethylesters in 5Vol.-Teilen frisch destilliertem Pyridin wird langsam unter Kühlen 0,46 Gew.-Teile p-Toluolsulfonylchlorid in IVol.-Teil trockenem Benzol zugegeben. 1 Vol.-Teil Pyridin wird verwendet, um das Reagens in der Reaktionsmischung zu waschen, worauf das Reaktionsgefäss geschlossen und die Mischung 5 Tage bei 50 stehen gelassen wird. Man gibt dann die rötliche Lösung auf 50 Vol.-Teile Eiswasser,-fügt 12 Vol.-Teile 5%ige wässerige Ammoniaklösung zu und rührt das halbfeste Produkt gut während ungefähr 5 Minuten.
Die Reaktionsmischung wird dann mit 50 Vol.-Teilen, 15 Vol.-Teilen und 10 Vol.-Teilen Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte 3mal mit wenig kalter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum zu einem halbkristallinen Rückstand eingedampft. 0, 63 Gew.-Teile dieses Rückstandes löst man in Methylenchlorid, filtriert durch ungefähr 0, 02 Gew.-Teile aktivierter Tierkohle über einem Diatomeenerdenfilter, dampft ein und kristallisiert aus 4 Vol.-Teilen Benzol. Durch Aufarbeiten der Mutterlösung wird noch weiteres Material erhalten.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt der p-Toluolsulfonsäureester des Deserpidinsäureme-
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(in Nujol) zeigt folgende starke Banden : 2956-2837, 1739, 1464,1368, 1347,1334, 1181,1157, 1116, 1094,940, 920,906, 844,815, 740 cm-l ; mittlere Banden : 3429,1600, 1378,1313, 1303,1287, 1275, 1266, 1253, 1211, 1142,1129, 1055,1041, 1023, 1010,982, 877,798, 723,666 cm-l ; schwacne Ban-
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Kühlen 0,5 Vol. -Teile frisch destilliertes 2-Furoylchlorid zu. Das entstandene Präzipitat wird durch Zufügen von 2 Vol.-Teilen trockenem Benzol wieder gelöst und die Reaktionsmischung nach 5tägigem Stehen bei 50 in 50 Vol.-Teilen Eiswasser gegossen.
Man fügt dann 12 Vol.-Teile einer 5%igen wässerigen Ammoniaklösung zu, arbeitet die Mischung während ungefähr 10 Minuten gut durch und extrahiert mit 50 Vol.-Teilen, dann mit 15 Vol.-Teilen und schlussendlich mit 10 Vol.-Teilen Methylenchlorid. Die kombinierten Extrakte werden 2mal mit je 10 Vol.-Teilen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. 0,72 Gew.-Teile des Rückstandes werden in 15 Vol.-Teilen trockenem Benzol gelöst und über 14 Gew.-Teilen aktiviertem Aluminiumoxyd (Woelm ; Wirksamkeit I) chromatographiert.
Aus den mit 200 Vol.-Teilen Benzol und 100 Vol.-Teilen Benzol, das 0,1% Methanol enthält, erhaltenen Fraktionen gewinnt man nach Entfernen der Lösungsmittel und Kristallisieren aus Methanol den Furan-2-carbonsäureester des Deserpidinsäuremethylesters in
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2941-2816,1710, 1305,1187, 1123, 738 cm-l ; mittlere Banden bei : 1631,1575, 1463, 1400,1378, 1350, 1266,1230, 1109,1093, 1061,1041, 1030,1015, 979,969, 933, 766, 755, 746 cm-l ; schwache Banden bei : 3516,3377, 3283,917, 902, 885,853, 822 cm-1; Schultern bei: 3042, 1736,1441, 1327,1282, 1223,1213, 1155,1145, 1181,985, 721 cm-l.
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destilliertem Pyridin gibt man 0,5 Gew.-Teile 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid in 2 Vol.-Teilen Benzol langsam unter Kühlen und gutem Rühren zu.
Um das Reagens in das Reaktionsgefäss hinein zu waschen, wird 1 Vol.-Teil Pyridin verwendet, dann das Reaktionsgefäss geschlossen und während 5 Tagen bei 50 gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann in 50 Vol.-Teile Eiswasser gegossen, 2 Vol.-Teile konz. wässerige Ammoniaklösung in 10 Vol.-Teilen Wasser zugegeben und nach 5minutigem gutem Rühren mit 50, dann 15 und 10 Vol.-Teilen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit 10 Vol.-Teilen gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat, filtriert und dampft die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus 5 Vol.-Teilen Methanol kristallisiert und schmilzt bei 211-2150.
Lösen in Methanol-Methylenchlorid, Behandeln mit Tierkohle
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reäthylesters erhalten.
Zu einer Lösung von 0, 2 Gew.-Teilen des 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäureesters des Deserpidinsäuremethylesters in 3 Vol.-Teilen Methanol und 0, 1 Vol.-TeilenMethylenchloridgibtmanO, 2 Vol. -Teile verdünnte Schwefelsäure (l Vol.-Teil Schwefelsäure zu 4 Vol.-Teilen Wasser). Nach dem Abdampfen des Methylenchlorids lässt man die Lösung einige Stunden bei 50 stehen und erhält so das schwefelsaure Salz des 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäureesters des Deserpidinsäuremethylesters, das mit Wasser in weissen Nadeln kristallisiert und nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Methanol bei 266-2690 (Zers. ) schmilzt.
0, 2 Gew.-Teile des oben genannten Esters werden in 1 Vol. -Teil Methanol aufgeschwemmt und mit gasförmiger Salzsäure gesättigtem Methanol solange versetzt, bis der Ester in Lösung geht. Nach dem Eindampfen zur Trockne erhält man das salzsaure Salz des 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäureesters des Deserpidinsäuremethylesters, das aus 1 Vol.-Teil 95%igem Äthanol mit Wasser als Nadeln kristallisiert. Nach dem Filtrieren und Waschen mit Methanol schmilzt das Produkt bei 253-2560 (Zers.).
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Zu einer Lösung von 0, 2 Gew.-Teilen des beschriebenen Esters mit 3 Vol.-Teilen Methanol und 0, 1 Vol.-Teilen Methylenchlorid gibt man 0,05 Vol.-Teile verdünnte Salpetersäure (1 Vol.-Teil Salpetersäure zu 4 Vol.-Teilen Wasser). Die Kristallisation beginnt sofort, wobei nach dem Kühlen auf 50 die erhaltenen Plättchen abfiltriert und mit Methanol gewaschen werden. Das salpetersaure Salz schmilzt unter Zersetzung bei 254-2600. Entsprechend erhält man durch Zugabe von 0,3 Vol. -Teilen Oxalsäurelösung (l Vol.-Teil wasserfreie Oxalsäure zu 10 Vol.-Teilen Wasser) das oxalsaure Salz vom F. = 239-2430 (Zers. ).
Auf analogeweise können weitere Ester von Alkyl-reserpaten hergestellt werden, so z. B. durch Umsetzung geeigneter Säuren, deren. Chloride oder Anhydride. Als solche können z. B. genannt werden : 4-Methoxy-benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Zimtsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Tropasäure, p-Methoxyzimtsäure, 3, 4, 5-Triäthoxybenzoesäure, 3, 4-Methylendioxy-benzoesäure, O-Carb- äthoxy-syringasäure, Thiophencarbonsäure, Picolinsäuren oder Chinolincarbonsäuren.
Die in den vorliegenden Beispielen als Ausgangsstoffe verwendeten Alkyl-deserpidate lassen sich z. B. auf folgende Weise erhalten :
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gewaschen und der vierte Äthylenchloridextrakt mit den bereits verwendeten Waschlösungen gewaschen. Man dampft die vereinigten über Natriumsulfat getrockneten und filtrierten Äthylenchloridextrakte im Vakuum bis zu Gewichtskonstanz ein, löst 1 Gew.-Teil des Rückstandes in 1,5 Vol.-Teilen warmem Methanol und lässt bei 50 18 Stunden stehen.
Dann filtriert man die ausgeschiedenen Kristalle, die zu einem grossen Teil aus Reserpin bestehen, ab, wäscht mit kaltem Methanol nach und befreit den Rückstand im Vakuum vom Lösungsmittel. 2 Gew.-Teile des so erhaltenen rotbraunen, festen Schaums werden 2mal mit je 25 Vol.-Teilen Benzol durchgearbeitet und filtriert. Die benzollösliche Fraktion giesst man auf eine Säule von 40 Gew.-Teilen aktiviertem Aluminiumoxyd (Woelm, Wirksamkeit I), welche dann zuerst 3mal mit je 50 Vol.-Teilen Benzol und dann 6mal mit je 50 Vol.-Teilen einer Mischung BenzolAceton (9 : 1) eluiert wird. Die erste Benzol-Aceton-Fraktion verwendet man zur Extraktion des oben erhaltenen benzolunlöslichen Teils.
Aus der zweiten Fraktion gewinnt man nach dem Entfernen des Lösungsmittels einen leicht gebräunten, festen Schaum, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol farblose, prismatische Nadeln von noch schwach unreinem Deserpidin ergibt. Man adsorbiert 1 Gew.-Teil davon
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thanol enthaltendem Benzol und kristallisiert aus Methanol um. Man erhält so farblose, prismatische Nadeln von reinem Deserpidin, das bei 228-2320 schmilzt.
Zu 0,5 Gew.-Teilen Deserpidin fügt man eine Lösung von 0,05 Gew.-Teilen Natrium in 25 Vol. Teilen Methanol und kocht die Mischung unter Stickstoff eine Stunde lang am Rückfluss, wobei sich alles Deserpidin löst. Nach dem Kühlen engt man die erhaltene Lösung im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 10 Vol.-Teilen ein, fügt 30 Vol.-Teile Wasser und langsam konz. Salzsäure zu, bis die Lösung stark sauer ist. Man extrahiert erst mit 15 Vol.-Teilen Äther und dann 3mal mit je 10 Vol. -Teilen Äther.
Die wässerige Phase wird mit konz. Ammoniak basisch gestellt, mit 15 Vol.-Teilen Methylenchlorid extrahiert und 3 weitere Male mit je 10 Vol.-Teilen Methylenchlorid ausgezogen. Die vereinigten Methylenchloridextrakte trocknet man über getrocknetem Kaliumcarbonat und dampft im Vakuum ein, wobei man den Deserpidinsäuremethylester als gelben, festen Schaum, welcher gemäss der Analyse die empirische Formel C H 0 N besitzt, erhält.
In der nämlichen Weise erhält man die entsprechenden Deserpidinsäurealkylester, wenn man an Stelle von Methanol trockenes Äthanol oder Butanol verwendet.
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1140,1102, 742 ; mittlere Banden bei : 1378,1356, 1333, 1317, 1303, 1287, 1275, 1258, 1243,1225, 1203,1166, 1157,1053, 1040,1013, 993,986, 680 ; mittlere bis schwache Banden bei : 923,880, 651 ; schwache Banden bei 959,900, 850,837, 805 ; Schultern bei 3022,1090 cm-l.
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Beispiel 10 : Zu einer Lösung von 0, 9 Gew. -Teilen Methyl-deserpidat in 20 Vol.-Tellen ge- trocknetem, destilliertem Pyridin gibt man 1, 0 Gew.-Teile 3, 4-Methylendioxy-benzoylchlorid und lässt die Reaktionsmischung 5 Tage bei 50 stehen. Man giesst dann in 100 Vol. -Teile Wasser, fügt 10 Vol.- Teile wässeriges Ammoniak zu und extrahiert die Mischung 4mal mit je 30 Vol.-Teilen Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat und wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft..
Den Rückstand chromatographiert man über lOGew..-Teilen Magnesiumsilikat (Florex) und erhält so nach dem Auslösen mit Methylenchlorid, das 5% Methanol enthält, Abdampfen des Lösungsmittels und Kristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid, Methanol und
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Methylenchlorid und Dioxan gelöst und eine Lösung von Diazo-n-butan in Äther langsam unter Kühlung in einem Eisbad so lange zugegeben, bis kein Stickstoff mehr entweicht und die schwach orange Farbe bleibt. Die Mischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung giesst man auf eine
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ester.
Der Rückstand wird in 10 Vol.-Teilen trockenem Pyridin gelöst und 5 Vol. -Teile Essigsäureanhydrid zugegeben. Man lässt 4 Tage bei 50 stehen, giesst die Reaktionsmischung in Wasser und fügt 10 Vol.-Tei- le einer konz. wässerigen Ammoniaklösung zu. Man extrahiert 4mal mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte mit gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat und wasserfreiem Natriumcarbonat. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels reinigt man den rohen Rückstand durch Chromatographieren an 5 Gew.-Teilen Magnesiumsilikat, wobei als Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet wird. Die mit Methylenchlorid, das 100/0 Methanol enthält, erhaltene Fraktion ergibt den kristallinen Essigsäureester des Deserpidinsäure-n-butyl-esters vom F. = 226-2280.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Diestern der Deserpidinsäure und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Deserpidinsäurealkylester mit freier Hydroxylgruppe mit Hilfe einer Säure, wie einer aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäure bzw. einem reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivat davon, z. B. einem Säurehalogenid oder Anhydrid, in die Diester überführt, und, wenn erwünscht, von erhaltenen Verbindungen Salze herstellt oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Deserpidinsäurealkylester herstellt, EMI7.34. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Deserpidinsäurealkylester herstellt, in denen die Oxygruppe durch eine Trialkoxyzimtsäure verestert ist.5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Deserpidinsäurealkylester herstellt, in denen die Oxygruppe durch 3, 4, 5-Trimethoxyzimtsäure verestert ist.6. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 4 und 5. dadurch gekennzeichnet, dass man den 3, 4, 5-Trime- thoxy-benzoesäureester des Deserpidinsäuremethylesters herstellt.7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Veratrumsäureester des Deserpidinsäuremethylesters herstellt.8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3, 4, 5-Trimetho- xy-benzoesäureester des Deserpidinsäureäthylesters herstellt.9. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man den Furan-2-carbonsäureester des Deserpidinsäuremethylesters herstellt.10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Nicotinsäureester des Deserpidinsäuremethylesters herstellt.11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Chinolyl-6-carbonsäureester des Deserpidinsäuremethylesters herstellt.12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den p-Toluolsulfonsäureester des Deserpidinsäuremethylesters herstellt. <Desc/Clms Page number 8>13. Verfahren nach den Ansprüchen 1., 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3, 4, 5-Tri- methoxyzimtsäureester des Deserpidinsäuremethylesters herstellt.14. verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3, 4-Methylen-dioxy-benzoesäureester des Deserpidinsäuremethylesters herstellt.15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Essigsäureester des Deserpidinsäuremethylesters herstellt.16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Essigsäureester des Deserpi- dinsäure-n-butylesters herstellt.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| US216152XA | 1954-11-10 | 1954-11-10 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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-
1955
- 1955-11-02 AT AT538556A patent/AT216152B/de active
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