CH338842A - Verfahren zur Herstellung organischer Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung organischer Verbindungen

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CH338842A
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Reuben Ulshafer Paul
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Ciba Geigy
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  Verfahren zur Herstellung     organischer    Verbindungen    Aus Pflanzen der     Rauwolfia-Arten,    insbesondere       wus        Rauwolfia        canescens,    liess sich ein neues Alkaloid  mit     beruhigender    und blutdrucksenkender Wirkung,       Deserpidin    genannt, in reiner Form gewinnen. Es  besitzt als blutdrucksenkendes Mittel grosse therapeu  tische Bedeutung. Es lässt sich aus Pflanzenmaterial  der     Rauwolfia-Arten    isolieren, z. B. nach dem am  Schluss des Beispiels 1 angegebenen Verfahren. über  den chemischen Aufbau des     Deserpidins    ist bis jetzt  nichts bekanntgeworden.  



  Es hat sich gezeigt, dass man     unerwarteterweise     durch Behandlung von     Deserpidin    mit stärkeren,  alkalisch verseifenden Mitteln zu einer neuen     Car-          bonsäure    gelangen kann, die den Namen     Deserpidin-          säure    tragen soll.     Deserpidinsäure    besitzt, wie sich  aus unsern Untersuchungen ergeben hat, neben der  freien     Carboxylgruppe    eine freie     Hydroxylgruppe    und  kann durch folgende Formel dargestellt werden:

    
EMI0001.0019     
    worin Des den im     Deserpidin    an die veresterte     Hy-          droxyl-    und     Carboxylgruppe    gebundenen, zweiwer  tigen organischen Rest bedeutet; weiter zeigten unsere  Untersuchungen, dass sich     Deserpidinsäure    durch       überführung    der     Carboxylgruppe    in die     Carbo-          methoxygruppe    und der     Hydroxylgruppe    in die     3,4,5-          Trimethoxy-benzoyloxygruppe    in     Deserpidin    zurück  verwandeln lässt.  



  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her  stellung von     Deserpidinsäure-diestern    oder deren  Salzen, insbesondere derjenigen Ester, in denen die       Carboxylgruppe    mit     Alkanolen,    vorzugsweise nie  deren, wie Äthanol,     Propanol,        Butanol,    vor allem    aber Methanol, verestert und die     Hydroxylgruppe     durch eine     Carbon-    oder     Sulfonsäure        verestert    ist.

    Bevorzugte Säuren sind     Carbonsäuren    oder     aliphati-          schen,        alicyclischen,        araliphatischen,        heterocyclischen     oder aromatischen Reihe, besonders solche, die einen  ungesättigten Monoring enthalten, vor allem aroma  tische und     araliphatische        Carbonsäuren,    deren     Phe-          nylreste,    vorzugsweise in     4-Stellung,    durch     verätherte          Oxy-,    insbesondere niedere     Alkoxygruppen,

      wie     Me-          thoxy-    oder     Methylendioxygruppen,        substituiert    sind, in  erster Linie     Methoxybenzoesäuren,    wie     3,4-Dimethoxy-          benzoesäure,        4-Methoxybenzoesäure,    besonders aber       3,4,5-Trixnethoxy-benzoesäure.    Weitere Säuren dieser  Art sind vorab     Benzoesäure    oder Zimtsäuren, wie Zimt  säure, in erster Linie     Trialkoxyzimtsäuren,    vorzugs  weise     3,4,5-Trimethoxyzimtsäure,

          O-Carbalkoxy-          syringasäuren,    wie die     O-Carbäthoxy-syringasäure,          Phenylessigsäure,        Furancarbonsäuren,    wie     Pyridin-3-          carbonsäure,    niedere Fettsäuren, z. B. Essigsäure. Be  sonders wertvoll sind Ester der     Deserpidinsäure    der  Formel:  
EMI0001.0076     
    worin R einen niederen     Alkylrest,    vor allem     Methyl,     darstellt.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen     Diester    der       Deserpidinsäure    weisen wie das     Deserpidin    wertvolle  pharmakologische Eigenschaften auf und können als  Heilmittel dienen. So zeigen z. B. folgende Ver  bindungen eine sedative und     hypotensive    Wirkung:

    Der     3,4,5-Trimethoxy-benzoesäureester    des Deser-           pidinsäuremethylesters,    der     3,4-Dimethoxy-benzoe-          säureester    des     Deserpidinsäuremethylesters,    der     4-          Methoxy-benzoesäureester    des     Deserpidinsäureme-          thylesters,    der     Furan-2-carbonsäureester    des     Deser-          pidinsäuremethylesters,    der     Nicotinsäureester    des       Deserpidinsäuremethylesters,    der     3,4,

  5-Trimethoxy-          zimtsäureester    des     Deserpidinsäuremethylesters,    der       Essigsäureester    des     Deserpidinsäuremethylesters,    der       3,4,5-Trimethoxy-benzoesäureester    des     Deserpidin-          säureäthylesters,    der     O-Carbäthoxy-syringasäure-          ester    des     Deserpidinsäuremethylesters.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  der     Diester    der     Deserpidinsäure    oder deren     Salzen     ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der       Deserpidinsäure        mit    freier     Hydroxylgruppe    durch       Veresterung    der     Hydroxylgruppe    in einen     Deserpidin-          säureester    mit veresterter     Hydroxyl-    und     Carboxyl-          gruppe        überführt.    Zur     Veresterung    mit der ge  

  wünschten Säure setzt man die Ester mit freier     Hy-          droxy        baruppe        vorteilhaft    mit reaktionsfähigen, funktio  nellen Säurederivaten, insbesondere mit Halogeniden,  wie z. B dem Chlorid, oder     Anhydriden    um. Die  Reaktion wird     zweckmässig    in Anwesenheit von Ver  dünnungsmitteln     und/oder    Kondensationsmitteln  durchgeführt.

   Bei Verwendung von     Säurehalogeniden     arbeitet man vorteilhaft in wasserfreien Lösungsmit  teln     in    Gegenwart säurebindender Mittel, wie Alkali  oder     Erdalkalicarbonaten,    oder starken organischen  Basen, wie tertiären Aminen. So verwendet man  z. B. für     Säurehalogenide        Pyridin        als    Lösungsmittel.  



  Je nach der Arbeitsweise erhält man die     Diester     der     Deserpidinsäure    in freier Form oder als     Salze.    Da  die     Deserpidinsäureester    eine basische Gruppe auf  weisen, können sie     Salze    mit Säuren bilden.

   So lassen  sich die erhaltenen     Deserpidinsäureester    beispielsweise  durch Behandeln mit anorganischen oder organischen  Säuren, wie     Halogenwasserstoffsäuren,    Schwefel  säure, Phosphorsäuren, Salpetersäure,     Oxyäthansul-          fonsäure,        Toluolsulfonsäure,    Essigsäure, Weinsäure,  Zitronensäure, in     ihre    Salze mit Säuren überführen.  Aus den Salzen     können    die     Deserpidinsäureester    wie  der in freier     Form    gewonnen werden.  



  Verfahrensgemäss können die     Ausgangsstoffe    auch  in Form der genannten     Salze    verwendet werden.  



  Die neuen pharmakologisch wirksamen Ester  können als     Heilmittel,    z. B. in Form pharmazeuti  scher Präparate, Verwendung finden, welche sie oder  ihre     Salze    in Mischung mit einem für die     enterale    oder       parenterale    Applikation geeigneten pharmazeutischen  organischen oder anorganischen Trägermaterial ent  halten. Für die Bildung desselben kommen solche  Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen  nicht reagieren, wie z. B.

   Wasser, Gelatine, Milch  zucker, Stärke,     Magnesiumstearat,    Talk, pflanzliche  Öle,     Benzylalkohole,    Ascorbinsäure, Gummi,     Poly-          alkylenglykole,        Vaseline,    Cholesterin,     Tragacanth,     Alkohol oder andere bekannte Arzneimittelträger.  Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als  Tabletten, Dragees, Pulver, Salben, Cremen oder     in     flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder    Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterili  siert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie     Kon-          servierungs-,        Stabilisierungs-,    Netz- oder     Emulgier-          mittel,        Salze    zur Veränderung des     osmotischen        Druk-          kes    oder Puffer. Sie können auch noch andere thera  peutisch wertvolle Stoffe, wie     1-Hydrazinophthalazin-          hydrochlorid,    enthalten. Die Präparate können nach  üblichen Methoden gewonnen werden.  



  In den nachfolgenden Beispielen besteht zwischen  Gewichtsteil und     Volumteil    die gleiche Beziehung  wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die  Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  0,3 Gewichtsteile     Deserpidinsäuremethylester    wer  den in 2     Volumteilen    trockenem, -destilliertem     Pyri-          din    gelöst und die Lösung langsam zu einer ge  kühlten Mischung von 0,33 Gewichtsteilen     3,4,5-Tri-          methoxy-cinnamoylchlorid    in 2     Volumteilen        trok-          kenem,    destilliertem     Pyridin        zugegeben.    Mit 1     Vo-          lumteil    trockenem     Pyridin    wird nachgewaschen.

   Man  lässt dann 4 Tage bei 5  stehen, gibt hierauf die Lö  sung in 20     Volumteile    Eiswasser, fügt 10     Volumteile     einer 10%igen     wässrigen        Ammoniaklösung    zu, arbeitet  die Mischung während 5 Minuten gut durch und extra  hiert 3mal mit je 15     Volumteilen        Methylenchlorid.     Die vereinigten Extrakte werden mit 5     Volumteilen     einer kalten     Natriumchloridlösung    gewaschen, über  wasserfreiem     Kaliumcarbonat    getrocknet und im Va  kuum zu einem festen Rückstand eingedampft.

   0,41  Gewichtsteile davon löst man in 10     Volumteilen    Ben  zol und 2     Volumteilen        Hexan    und     chromatographiert     an 8 Gewichtsteilen aktiviertem Aluminiumoxyd       (Woelm;    Wirksamkeit I).

   Aus der mit Benzol (400       Volumteile)        eluierten    Fraktion lässt sich nach Ent  fernen des Lösungsmittels und     Umkristallisieren    aus       Methanol-Hexan    der     3,4,5-Trimethoxy-zimtsäure-          ester    des     Deserpidinsäuremethylesters    in Form von  kleinen weissen Platten erhalten, die bei 133-143        sintern,    bei 182  wieder kristallisieren und endlich  bei     216-217     schmelzen. Es besitzt sedative und       hypotensive    Wirksamkeit.

   Die Analyse ergibt eine  empirische     Formel        C34H4oO.N2.     



       Ultraviolett-Spektrum:    Maxima bei:     2,    - 226 bis  <I>227</I>     my        (E   <I>=</I> 53 900), 291     mu        (a    = 21600); Minima  bei: A = 254-255     m     (s = 6700).

   Im     Infrarot-          Spektrum    (in     Nujol)    zeigt er starke Banden bei:  2939-2839, 1729, 1704, 1458, 1313, 1276, 1252,  1182, 1153, 1129     cm-i;    mittlere Banden bei: 3402,  1636, 1584, 1507, 1420, 1378, 1044, 995, 831,  728 cm-'; schwache Banden bei: 916, 878     cm-i;     und Schultern bei: 3360, 3043, 1330, 1301, 1211,  1102, 1057, 1010, 738 cm-'.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     3,4,5-Tri-          methoxyzimtsäurechlorid    lässt sich wie folgt erhalten:  4 Gewichtsteile     3,4,5-Trimethoxy-zimtsäure    wer  den 35 Minuten in einem wasserfreien System mit  6     Volumteilen    frisch destilliertem     Thionylchlorid    am       Rückfluss    gekocht, dann das überschüssige     Thionyl-          chlorid    im Vakuum     entfernt    und 2mal trockenes Ben-           zol    zugegeben, das wieder     abdestilliert    wird.

   Der  kristalline Rückstand wird 2mal aus     Hexan-Äther     umkristallisiert. Man erhält so schwach gelbe Pris  men vom F. 95-96 .  



  Der als Ausgangsmaterial verwendete     Deserpidin-          säuremethylester    kann z. B. wie folgt erhalten werden:  500 Gewichtsteile getrocknetes, fein gemahlenes       Wurzelmaterial    von     Rauwolfia        canescens    werden  zuerst während einer Stunde mit 2000     Volumteilen,     dann während 45 Minuten mit 1000     Volumteilen     und anschliessend 2mal während 30 Minuten mit  je 1000     Volumteilen    kochendem Methanol extrahiert  und die Extrakte jeweils heiss filtriert.

   Man engt die  vereinigten Extrakte im Vakuum auf 75     Volum-          teile    einer dicken, sirupähnlichen Lösung ein, gibt  dann unter gutem Mischen 75     Volumteile    Methanol  und 150     Volumteile    einer 15%igen Essigsäure zu und  extrahiert 2mal mit je 100     Volumteilen        Hexan.    Die       Hexanextrakte    zieht man mit 15     Volumteilen        15%iger     Essigsäure aus,

   vereinigt die     Essigsäureauszüge    und  extrahiert sie 3mal mit je 75     Volumteilen    und 1mal  mit 50     Volumteilen        Äthylenchlorid.    Die ersten drei  Auszüge werden vereinigt, mit 60     Volumteilen    2-n.       Natriumcarbonatlösung    und 60     Volumteilen    destillier  tem Wasser gewaschen und der vierte     Äthylenchlorid-          extrakt    mit den bereits verwendeten Waschlösungen  gewaschen.

   Man dampft die vereinigten, über Na  triumsulfat getrockneten und filtrierten Äthylen  chloridextrakte im Vakuum bis zu Gewichtskonstanz  ein, löst 1 Gewichtsteil des Rückstandes in 1,5     Vo-          lumteilen    warmem Methanol und lässt bei 5  18 Stun  den stehen. Dann     filtriert    man die ausgeschiedenen  Kristalle, die zu einem grossen Teil aus     Reserpin    be  stehen, ab, wäscht mit kaltem Methanol nach und  befreit den Rückstand im Vakuum vom Lösungsmit  tel. 2 Gewichtsteile des so erhaltenen rotbraunen,  festen Schaums werden 2mal mit je 25     Volumteilen     Benzol durchgearbeitet und filtriert.

   Die     benzol-          lösliche    Fraktion giesst man auf eine Säule von 40 Ge  wichtsteilen aktiviertem Aluminiumoxyd     (Woehn,     Wirksamkeit I), welche dann zuerst 3mal mit je  50     Volumteilen    Benzol und dann 6mal     mit    je 50       Volumteilen    einer Mischung     Benzol-Aceton    (9:1)       eluiert    wird. Die erste     Benzol-Aceton-Fraktion    ver  wendet man zur Extraktion des oben erhaltenen     ben-          zolunlöslichen    Teils.

   Aus der zweiten Fraktion ge  winnt man nach dem Entfernen des     Lösungsmittels     einen leicht gebräunten, festen Schaum, der nach  dem     Umkristallisieren    aus Methanol farblose, pris  matische Nadeln von noch schwach unreinem     De-          serpidin    ergibt. Man     adsorbiert    1 Gewichtsteil davon  an 20     Volumteile    aktiviertem Aluminiumoxyd     (Woehn,     Wirksamkeit I),     eluiert    mit Benzol und 0,1% Me  thanol enthaltendem Benzol und     kristallisiert    aus  Methanol um.

   Man erhält so farblose, prismatische  Nadeln von -reinem     Deserpidin,    das bei 228-232   schmilzt.  



  Zu 0,5 Gewichtsteilen     Deserpidin    fügt man eine  Lösung von 0,05 Gewichtsteilen Natrium in 25     Vo-          lumteilen    Methanol und kocht die Mischung unter    Stickstoff eine Stunde lang am     Rückfluss,    wobei sich  alles     Deserpidin    löst. Nach dem Kühlen engt man die  erhaltene Lösung im Vakuum auf ein Volumen von  ungefähr 10     Volumteilen    ein, fügt 30     Volumteile     Wasser und langsam     konz.        Salzsäure    zu, bis die Lö  sung stark sauer ist.

   Man     extrahiert    erst mit 15     Vo-          lumteilen    Äther und dann 3mal mit je 10     Volum-          teilen    Äther. Die     wässrige    Phase wird mit     konz.    Am  moniak basisch gestellt,     mit    15     Volumteilen        Methylen-          chlorid    extrahiert und 3 weitere Male mit je 10     Vo-          lumteilen        Methylenchlorid    ausgezogen.

   Die ver  einigten     Methylenchloridextrakte    trocknet man über  getrocknetem     Kaliumcarbonat    und dampft im Va  kuum ein, wobei man den     Deserpidinsäuremethylester     als gelben, festen Schaum, welcher gemäss der Analyse  die empirische Formel     C22H2s04Nz    besitzt, erhält. In  der nämlichen Weise erhält man die entsprechenden       Deserpidinsäurealkylester,    wenn man anstelle von  Methanol trockenes Äthanol oder     Butanol    verwendet.

    <I>Beispiel 2</I>  0,5 Gewichtsteile     Deserpidinsäuremethylester,    der  durch 2maliges     Abdestillieren    von     Toluol    im Vakuum  getrocknet wurde, wird in 5     Volumteilen    getrocknetem,  frisch destilliertem     Pyridin    gelöst und 0,5     Volum-          teile        Essigsäureanhydrid    unter Kühlen zugegeben. Die  Reaktionsmischung wird 5 Tage bei 5  stehen gelas  sen, dann auf 50     Volumteile    Eiswasser gegossen und  12     Volumteile    5%iges     wässriges    Ammoniak zu  gegeben.

   Man arbeitet die Mischung während 10 Mi  nuten gut durch,     extrahiert    dann ein erstes Mal mit  50     Volumteilen,    dann     mit    15     Volumteilen    und     schluss-          endlich    mit 10     Volumteilen        Methylenchlorid,    wäscht  die vereinigten Extrakte 2mal mit 10     Volumteilen          Natriumchloridlösung,    trocknet sie über wasserfreiem       Kaliumcarbonat    und dampft im Vakuum ein.

   Der  so erhaltene     Essigsäureester    des     Deserpidinsäure-          methylesters    schmilzt nach dem     Umkristallisieren    aus  Methanol bei 275-278 ; seine Analyse entspricht der  empirischen Formel     C24H3oO,N2.    Er besitzt eine  sedative Wirksamkeit. Seine optische Drehung beträgt       [a]    D = -132    1 (in Chloroform).

   Im     Infrarot-          Spektrum    (in     Nujol)    zeigt es starke Banden bei  2948-2853, 1737, 1709, 1263, 1252, 1092,  732     cm-i;    mittlere Banden bei 3386, 1462, 1444,  1379, 1358, 1333, 1314, 1301, 1287, 1214, 1184,  1157, 1116, 1042, 1010, 975, 880, 645 cm-';

    schwache Banden bei 954, 928, 916, 908, 850, 829,  804     em-1;    Schultern bei 3043, 1490, 1222, 1195,  1145, 1127, 1105, 1056, 1034     Cm-1.    Es besitzt  im     Ultraviolett-Spektrum    (in Äthanol) die folgenden  Maxima:     A,    = 226     mu        (a   <I>=</I> 32200), 282-283     m,u          (a    = 7340), 289-290     mu        (a    = 6300) und     Minima:     A = 247-248     mcc        (E   <I>=</I> 2070), 288     mu        (e    = 6240).

    <I>Beispiel 3</I>  Zu einer Lösung von 0,46 Gewichtsteilen gut  getrocknetem     Deserpidinsäure-methylester    in 5     Vo-          lumteilen    frisch destilliertem     Pyridin    werden langsam  unter Kühlen 0,46 Gewichtsteile     p-Toluolsulfonyl-          chlorid    in 1     Volumteil    trockenem Benzol zugegeben.      1     Volumteil        Pyridin    wird verwendet, um das Reagens  in der     Reaktionsmischung    zu waschen, worauf das  Reaktionsgefäss geschlossen und die Mischung 5 Tage  bei 5  stehengelassen wird.

   Man gibt dann die röt  liche Lösung auf 50     Volumteile    Eiswasser, fügt 12       Volumteile    5%ige     wässrige        Ammoniaklösung    zu und       rührt    das halbfeste Produkt gut während ungefähr  5 Minuten.

   Die Reaktionsmischung wird dann mit  50     Volumteilen,    15     Volumteilen    und 10     Volumteilen          Methylenchlorid        extrahiert,    die vereinigten Extrakte  3mal     mit    wenig kalter     Natriumchloridlösung    ge  waschen, über wasserfreiem     Kaliumcarbonat    getrock  net und im Vakuum zu einem halbkristallinen Rück  stand eingedampft.

   0,63 Gewichtsteile dieses Rück  standes löst man in     Methylenchlorid,    filtriert durch  ungefähr 0,02 Gewichtsteile     aktivierter    Tierkohle  über einem     Diatomeenerdenfilter,    dampft ein und       kristallisiert    aus 4     Volumteilen    Benzol. Durch Auf  arbeiten der Mutterlösung wird noch weiteres Ma  terial erhalten. Nach dem     Umkristallisieren    aus Me  thanol     schmilzt    der     p-Toluolsulfonsäureester    des       Deserpidinsäuremethylesters    bei 226-228 .

   Er zeigt  die optische Drehung [a]5, = -85    2  (Chloro  form), und seine Analyse ergibt die empirische For  mel     C29H340"N2S.    Sein     Ultraviolett-Spektrum    in  Äthanol zeigt die folgenden Maxima:     A,    = 225     mu          (e    = 22250), 282     mu        (e    = 7860) und Minima:       #    = 247     ma        (e    = 2300).

   Sein     Infrarot-Spektrum    (in       Nujol)    zeigt folgende starke Banden: 2956-2837,  1739, 1464, 1368, 1347, 1334, 1181, 1157, 11<B>1</B>6,  1094, 940, 920, 906, 844, 815, 740 cm-'; mitt  lere Banden: 3429, 1600, 1378, 1313, 1303, 1287,  1275, 1266, 1253, 1211, 1142, 1129, 1055, 1041,  1023, 1010, 982, 877, 798, 723, 666 cm-'; schwache  Banden bei: 704, 647     cm-1,    Schultern bei: 3043,  1582, 1500, 1392, 1325, 1227, 1193, 1101, 830,  807     cm-1.     



  <I>Beispiel 4</I>  0,5 Gewichtsteile     Methyldeserpidat,    das durch  2maliges     Abdestillieren    von     Toluol    im Vakuum ge  trocknet wurde, löst man in 5     Volumteilen        trok-          kenem        destilliertem        Pyridin    und gibt unter     Kühlen     0,5     Volumteile    frisch     destilliertes        2-Furoylchlorid    zu.

    Das entstandene     Präzipitat    wird durch Zufügen von  2     Volumteilen    trockenem Benzol wieder gelöst und  die Reaktionsmischung nach 5tägigem Stehen bei 5   in 50     Volumteilen    Eiswasser gegossen.

   Man fügt  dann 12     Volumteile    einer 5%igen     wässrigen        Ammo-          niaklösung    zu, arbeitet die Mischung während un  gefähr 10 Minuten gut durch und extrahiert mit  50     Volumteilen,

      dann mit 15     Volumteilen    und     schluss-          endlich        mit    10     Volumteilen        Methylenchlorid.    Die       kombinierten    Extrakte werden 2mal mit je 10     Volum-          teilen        Natriumchloridlösung        gewaschen,    über wasser  freiem     Kaliumcarbonat    getrocknet und im Vakuum  eingedampft.

   0,72 Gewichtsteile des Rückstandes  werden in 15     Volumteilen    trockenem Benzol gelöst  und über 14 Gewichtsteilen aktiviertem Aluminium  oxyd     (Woelm,    Wirksamkeit I)     chromatographiert.     Aus den mit 200     Volumteilen        Benzol    und 100 Vo-         lumteilen    Benzol, das     0,1%Methanol    enthält, erhal  tenen Fraktionen gewinnt man nach Entfernen der  Lösungsmittel und Kristallisieren aus Methanol den       Furan-2-carbonsäureester    des     Deserpidinsäuremethyl-          esters    in weissen, feinen Nadeln vom F. 244-247 .

    Er besitzt sedative und     hypotensive    Wirksamkeit,  zeigt eine optische Rotation [a]5, = -141    0,5        (Chloroform)    und entspricht der Formel     C27H3406N2.     Sein     Ultraviolett-Spektrum    in Äthanol zeigt die fol  genden Maxima: A = 226     mu        (e    = 37700),  = 255     mu        (e   <I>=</I> 18 000);

   Minima:     A.    = 241     m/t          (e    = 14800),     A,    = 278-284     mtt.    Sein     Infrarot-          Spektrum    zeigt folgende starke Banden bei: 2941 bis  2816, 1710, 1305, 1187, 1123, 738     cm-1;    mittlere  Banden bei: 1631, 1575, 1463, 1400, 1378, 1350,  1266, 1230, 1109, 1093, 1061, 1041, 1030, 1015,  979, 969, 933, 766, 755, 746 cm-'; schwache Ban  den bei: 3516, 3377, 3283, 917, 902, 885, 853,  822 cm-';

   Schultern bei: 3042, 1736, 1441, 1327,  1282, 1223, 1213, 1155, 1145, 1081, 985, 72<B>1</B>     cm-1.       <I>Beispiel 5</I>  Zu einer Lösung von 0,5 Gewichtsteilen     Methyl-          deserpidat    in 4     Volumteilen    trockenem, destilliertem       Pyridin    gibt man 0,5 Gewichtsteile     3,4-Dimethoxy-          benzoylchlorid    in 2     Volumteilen    Benzol langsam unter  Kühlen und gutem Rühren zu. Um das Reagens in das  Reaktionsgefäss hinein zu waschen, wird 1     Volumteil          Pyridin    verwendet, dann das Reaktionsgefäss geschlos  sen und während 5 Tagen bei 5  gehalten.

   Die Reak  tionsmischung wird dann in 50     Volumteile    Eiswasser  gegossen, 2     Volumteile        konz.        wässrige        Ammoniaklösung     in 10     Volumteilen    Wasser zugegeben und nach  5minutigem gutem Rühren mit 50, dann 15 und 10       Volumteilen        Methylenchlorid        extrahiert.    Die ver  einigten Extrakte wäscht man mit 10     Volumteilen     gesättigter     Natriumchloridlösung,    trocknet über was  serfreiem     Kaliumcarbonat,    filtriert und dampft die  Lösung im Vakuum zur Trockne ein.

   Der Rückstand  wird aus 5     Volumteilen    Methanol     kristallisiert    und  schmilzt bei 211-215 . Lösen in     Methanol-Methy-          lenchlorid,    Behandeln mit Tierkohle und anschliessen  des     Umkristallisieren    aus Methanol ergibt weisse Pris  men des     3,4-Dimethoxy-benzoesäureesters    des     De-          serpidinsäuremethylesters    vom F.213-216  und  der optischen Drehung     [a]25,5    = -1400   20 (Chlo  roform). Er besitzt sedative und     hypotensive    Wirk  samkeit.

   Seine Analyse stimmt auf die empirische For  mel     C31H3,07N2.    Sein     Infrarot-Spektrum        (Nujol)     zeigt folgende starke Banden bei: 2929-2837, 1714,  1467, 1287, 1272, 1230, 1180, 1141,<B>1</B>099     cm-1;     mittlere Banden bei 3392, 1605, 1519, 1423, 1381,  1354, 1338, 1324, 1313, 1298, 1251, 1209, 1066,  1028, 980, 953, 925, 880, 826, 762, 741, 727 cm-';  schwache Banden bei: 909, 850, 808, 650 cm-';  Schultern bei: 1596, 1151, 1110, 1038, 1015, 986.

    Sein     Ultraviolett-Spektrum    zeigt die folgenden Ma  xima:     .?   <I>= 224</I>     m,tt        (e   <I>=</I> 52 880), 265     mu        (e    = 17 900),  284     m,u        (e    = 13 300), 290     mu    (s = 13 360); Minima:           2.        --_    242-243     MA        (s    = 7350), 281<I>mA (8 =</I> 12980)  und 287     mu    (s     =    12980).  



  Nimmt man anstelle des     3,4-Dimethoxy-benzoyl-          chlorids    eine entsprechende Menge     3,4,5-Trimethoxy-          benzoylchlorid,    so erhält man den     3,4,5-Trimethoxy-          benzoesäureester    des     Deserpidinsäuremethylesters    vom  F. 228-232  und der optischen Rotation     [a]        D    = 134   (Chloroform).

   Aus     3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid     und     Äthyl-deserpidat    lässt sich der     3,4,5-Trimethoxy-          benzoesäureester    des     Deserpidinsäureäthylesters    er  halten.  



  Zu einer Lösung von 0,2 Gewichtsteilen des       3,4,5-Trimethoxy-benzoesäureesters    des     Deserpidin-          säuremethylesters    in 3     Volumteilen    Methanol und  0,1     Volumteil        Methylenchlorid    gibt man 0,2     Volum-          teile    verdünnte Schwefelsäure (1     Volumteil    Schwefel  säure zu 4     Volumteilen    Wasser).

   Nach dem Ab  dampfen des     Methylenchlorids    lässt man die Lösung  einige Stunden bei 5  stehen und erhält so das schwe  felsaure Salz des     3,4,5-Trimethoxy-benzoesäureesters     des     Deserpidinsäuremethylesters,    das mit Wasser in  weissen Nadeln kristallisiert und nach dem     Abfil-          trieren    und Waschen mit Methanol bei 266-269        (Zers.)    schmilzt.  



  0,2 Gewichtsteile des oben genannten Esters wer  den in 1     Volumteil    Methanol aufgeschwemmt und  mit mit gasförmiger Salzsäure gesättigtem Methanol so  lange versetzt, bis der Ester in Lösung geht. Nach  dem Eindampfen zur Trockne erhält man das salz  saure     Salz    des     3,4,5-Trimethoxy-benzoesäureesters     des     Deserpidinsäuremethylesters,    das aus 1     Volum-          teil        95%igem    Äthanol mit Wasser als     Nadeln    kristalli  siert. Nach dem Filtrieren und Waschen mit Me  thanol schmilzt das Produkt bei 253-256      (Zers.).     



  Zu einer Lösung von 0,2 Gewichtsteilen des  beschriebenen Esters mit 3     Volumteilen    Methanol  und 0,1     Volumteil        Methylenchlorid    gibt man 0,05       Volumteil    verdünnte Salpetersäure (1     Volumteil    Sal  petersäure zu 4     Volumteilen    Wasser). Die Kri  stallisation beginnt sofort, wobei nach dem Kühlen  auf 5  die erhaltenen Plättchen     abfiltriert    und mit Me  thanol gewaschen werden. Das salpetersaure     Salz     schmilzt unter Zersetzung bei 254-260 .

   Entspre  chend erhält man durch Zugabe von 0,3     Volumteil          Oxalsäurelösung    (1     Volumteil    wasserfreie     Oxalsäure     zu 10     Volumteilen    Wasser) das     oxalsaure        Salz    vom  F. 239-243      (Zers.).     



  Auf analoge Weise können weitere Ester von       Alkylreserpaten    hergestellt werden, so z. B. durch       Umsetzung    mit geeigneten Säuren, deren Chloriden  oder     Anhydriden.    Als solche können z. B. genannt  werden:

       4-Methoxy-benzoesäure,    Nikotinsäure,     Iso-          nikotinsäure,    Zimtsäure,     Phenylessigsäure,    Mandel  säure,     Tropasäure,        p-Methoxy-zimtsäure,        3,4,5-Tri-          äthoxy-benzoesäure,        3,4-Methylendioxy-benzoesäure,          O-Carbäthoxy-syringasäure,        Thiophencarbonsäure,\          Picolinsäuren    oder     Chinolincarbonsäuren.     



  <I>Beispiel 6</I>  Zu 0,5 Gewichtsteilen     Äthyldeserpidat,    das durch  2maliges     Abdestillieren    von     Toluol    getrocknet wurde,    in 4     Volumteilen    getrocknetem, destilliertem     Pyridin     werden langsam und unter Rühren 0,5 Gewichtsteile       3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid    in 2     Volumteilen     trockenem Benzol zugegeben. Zum Nachwaschen  verwendet man 1     Volumteil    trockenes     Pyridin.    Das  Reaktionsgefäss wird verschlossen und 3 Tage bei 5   gehalten, dann über Nacht noch bei Raumtemperatur  stehengelassen.

   Man giesst die Reaktionsmischung  auf 50     Volumteile    Eiswasser, fügt 2     Volumteile        konz.          wässrige        Ammoniaklösung    in 10     Volumteilen    Wasser  langsam und unter     Rühren    zu.

   Nach 5minutigem  Rühren extrahiert man die Mischung zuerst mit  50     Volumteilen,    dann mit 15     Volumteilen    und end  lich mit 10     Volumteilen        Methylenchlorid,    wäscht die  vereinigten Extrakte 2mal mit gesättigter Natrium  chloridlösung, trocknet sie über wasserfreiem     Kalium-          carbonat,    filtriert die Lösung und dampft sie im  Vakuum zur Trockne ein. 3mal gibt man zum Rück  stand     Toluol    zu und dampft dieses im Vakuum ab.

    0,51 Gewichtsteile des erhaltenen Rückstandes löst  man in 10     Volumteilen    Benzol und     chromatographiert     über 10 Gewichtsteilen aktiviertem Aluminiumoxyd       (Woelm,    Wirksamkeit I). Als Waschlösung verwendet  man 15     Volumteile    Benzol. Die mit Benzol, das 0,1  Methanol und Benzol, das 0,2% Methanol enthält, er  haltenen Fraktionen werden eingedampft und     in    Me  thanol gelöst.

   Verdünnte Salpetersäure (1 :4) wird  zur     methanolischen    Lösung zugegeben, worauf man  das salpetersaure Salz des     3,4,5-Trimethoxy-benzoe-          säureesters    des     Deserpidinsäureäthylesters    kristallin  erhält, F. 255-260      (Zers.).    Es kann aus einer Mi  schung     Methanol-Methylenchlorid    umkristallisiert  werden und     schmilzt    bei 258-260      (Zers.).     



  <I>Beispiel 7</I>  Zu einer Lösung von 0,9 Gewichtsteilen     Methyl-          deserpidat    in 20     Volumteilen    trockenem, destilliertem       Pyridin    gibt man 1,0 Gewichtsteil     Nicotinoylchlorid.     Man lässt die Reaktion 5 Tage bei 5  stehen, giesst  dann in<B>100</B>     Volumteile    Wasser und fügt 10     Volum-          teile        wässrige        Ammoniaklösung    zu.

   Die Mischung  wird 3mal mit je 30     Volumteilen        Methylenchlorid     extrahiert, die Extrakte vereinigt, mit 30     Volumteilen     einer gesättigten     Natriumchloridlösung    gewaschen,  über     Magnesiumsulfat    und wasserfreiem     Natrium-          carbonat    getrocknet, filtriert und im Vakuum bei  Zimmertemperatur zur Trockne eingedampft.

   Der  Rückstand wird über 10     Gewichtsteilen    Magnesium  silikat     ( Florex )        chromatographiert,    wobei 150     Vo-          lumteile        Methylenchlorid        zum        Eluieren    verwendet  werden. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels  und Kristallisation aus Benzol erhält man den Ni  kotinsäureester des     Deserpidinsäuremethylesters    vom  F. 167-169      (Zers.).     



  <I>Beispiel 8</I>  Man gibt zu einer Lösung von 0,9 Gewichtsteilen       Methyldeserpidat    in 20     Volumteilen    trockenem,  destilliertem     Pyridin    1,5 Gewichtsteile     Chinolin-6-          carbonsäurechlorid,    lässt die Reaktionsmischung      5 Tage bei 5  stehen und giesst sie in 100     Volumteile     Wasser.

   Man fügt 10     Volumteile        wässriges    Ammo  niak zu, extrahiert die Mischung 3mal mit je 30     Vo-          lumteilen        Methylenchlorid,    wäscht die vereinigten  Extrakte mit 30     Volumteilen    gesättigter, wässriger       Natriumchloridlösung,    trocknet über     Magnesiumsulfat     und wasserfreiem     Natriumcarbonat,    filtriert und  dampft zur Trockne bei Raumtemperatur im Vakuum  ein. Der Rückstand     kristallisiert    aus einer Mischung  von Methanol und Äther.

   Man erhält so das     Di-          hydrat    des     Chinolin-6-carbonsäureesters    des     De-          serpidinsäuremethylesters,    der bei 172-174  schmilzt       (Zers.).     



  <I>Beispiel 9</I>  Zu einer Lösung von 0,9 Gewichtsteilen     Deser-          pidinsäuremethylester    in 20     Volumteilen    trockenem,       destilliertem        Pyridin    gibt man 1,2 Gewichtsteile ss  Naphthoylchlorid, lässt die Reaktionsmischung 5 Tage  bei 5  stehen und giesst in 100     Volumteile    Wasser.  10     Volumteile    einer     wässrigen        Ammoniaklösung    wer  den zugefügt und die Mischung 3mal mit 30     Volum-          teilen        Methylenchlorid    extrahiert.

   Die vereinigten  Extrakte werden mit 30     Volumteilen    einer gesättigten       wässrigen        Natriumchloridlösung    gewaschen, über Ma  gnesiumsulfat und wasserfreiem     Natriumcarbonat     getrocknet,     filtriert    und im Vakuum bei Raumtem  peratur zur Trockne eingedampft. Den Rückstand       chromatographiert    man über 10     Gewichtsteilen    Ma  gnesiumsilikat     ( Florex )    und verwendet 150     Volum-          teile        Methylenchlorid    zum Auswaschen.

   Nach dem  Eindampfen des     Lösungsmittels    und     Kristallisation     aus Benzol erhält man den     fl-Naphthoesäureester    des       Deserpidinsäuremethylesters    vom F. 191-192 .  



  <I>Beispiel 10</I>  Zu einer Lösung von 0,9 Gewichtsteilen     Methyl-          deserpidat    in 20     Volumteilen    getrocknetem, destillier  tem     Pyridin    gibt man 1,0 Gewichtsteil     3,4-Methylen-          dioxy-benzoylchlorid    und lässt die Reaktionsmischung  5 Tage bei 5  stehen.

   Man giesst dann in 100     Vo-          lumteile    Wasser, fügt 10     Volumteile        wässrigen    Ammo  niak zu und extrahiert die Mischung 4mal mit je  30     Volumteilen        Methylenchlorid.    Die vereinigten  Extrakte werden über     Magnesiumsulfat    und wasser  freiem     Natriumcarbonat    getrocknet, filtriert und  zur Trockne eingedampft.

   Den Rückstand     chromato-          graphiert    man über 10 Gewichtsteilen     Magnesium-          silikat        ( Florex )    und erhält so nach dem Auslösen       mit        Methylenchlorid,    das 5.% Methanol enthält, Ab  dampfen des Lösungsmittels und     Kristallisieren    aus    einer Mischung von     Methylenchlorid,    Methanol und       Ligroin    den     3,4-Methylendioxy-benzoesäureester    des       Deserpidinsäuremethylesters    vom F. 195-196 .  



  <I>Beispiel 11</I>  0,3 Gewichtsteile     Deserpidinsäure    werden in  20     Volumteilen    einer 1 :     1-Mischung    von     Methylen-          chlorid    und     Dioxan    gelöst und eine Lösung von     Di-          azo-n-butan    in Äther langsam unter Kühlung in einem  Eisbad so lange zugegeben, bis kein Stickstoff mehr  entweicht und die schwach orange Farbe bleibt. Die  Mischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur ste  hen gelassen, dann im Vakuum vom Lösungsmittel  befreit und der Rückstand in     Methylenchlorid    gelöst.

    Die erhaltene Lösung giesst man auf eine kurze Ko  lonne von 5     Gewichtsteilen        Magnesiumsilikat        ( Flo-          rex ),        eluiert    mit     Methylenchlorid,    das 10% Methanol  enthält, und erhält so nach dem Verdampfen des Lö  sungsmittels den     Deserpidinsäure-n-butylester.       Der Rückstand wird in 10     Volumteilen        trok-          kenem        Pyridin    gelöst und 5     Volumteile    Essigsäure  anhydrid zugegeben.

   Man lässt 4 Tage bei 5  stehen,  giesst die Reaktionsmischung in Wasser und fügt  10     Volumteile    einer     konz.        wässrigen        Ammoniaklösung     zu. Man extrahiert 4mal mit     Methylenchlorid,    wäscht  die     vereinigten    Extrakte mit gesättigter, wässriger       Natriumchloridlösung    und trocknet über Magnesium  sulfat und wasserfreiem     Natriumcarbonat.    Nach  dem Eindampfen des Lösungsmittels reinigt man den  rohen Rückstand durch     Chromatographieren    an 5 Ge  wichtsteilen     Magnesiumsilikat,

      wobei als Lösungs  mittel     Methylenchlorid    verwendet wird. Die mit       Methylenchlorid,    das 10% Methanol enthält, erhal  tene Fraktion ergibt -den kristallinen     Essigsäureester     des     Deserpidinsäure-n-butylesters    vom F. 226-228 .

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Deserpidinsäure- estern oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Deserpidinsäureester mit freier Hy- droxylgruppe durch Veresterung derselben in einen Deserpidinsäureester mit veresterter Hydroxyl- und Carboxylgruppe überführt.
    UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man auf einen Deserpidinsäureester mit freier Hydroxylgruppe ein Säurehalogenid oder -anhy- drid einwirken lässt.
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