AT212980B - Verfahren zur Herstellung der Deserpidinsäure - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung der Deserpidinsäure 
Gegenstand der Erfindung ist der Abbau eines neuen Alkaloids aus Pflanzen von Rauwolfia-Arten, Deserpidin genannt, zu einer neuen Säure und ihren Salzen. 



   Deserpidin, ein Alkaloid mit sedativer und blutdrucksenkender Wirkung, besitzt als hypotensives Mittel grosse therapeutische Bedeutung. Das Verfahren zu seiner Gewinnung ist in der deutschen Patentschrift Nr. 1029003 beschrieben. Über die Konstitution des Deserpidins ist bis jetzt nichts bekanntgeworden. 



   Es wurde nun gefunden, dass man unerwarteterweise durch Behandlung von Deserpidin mit bestimmten, unten näher bezeichneten Mitteln zu einer neuen Carbonsäure gelangen kann. Sie soll den Namen Deserpidinsäure tragen. Deserpidinsäure besitzt, wie sich aus unseren Untersuchungen ergeben hat, neben der freien Carboxylgruppe eine freie Hydroxylgruppe, und kann durch. folgende Formel dargestellt werden : 
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 worin Des den in der Deserpidinsäure an die freie Hydroxyl- und Carboxylgruppe gebundenen, zweiwertigen organischen Rest bedeutet. 



   Deserpidinsäure lässt sich aus Methanol kristallisieren und ist durch folgende physikalische Daten gekennzeichnet :
F.   270 - 2730 (Zers.).   I.   R.-Spektrum (inNujol) : starke   Absorptionsbanden bei 3379-3201, 1580, 1454, 1377, 1318,1199, 1137,1082, 740   cm-',   Banden mittlerer Stärke bei 1709, 1241, 1227,1190, 1025,1009, 977   cm-1.   schwache Banden bei 925,900, 877,849   cm-1,   Schultern bei 1301,1156, 837, 765, 720   cm-1.   Die Analyse ergibt die Bruttoformel   CH ON.   



   Deserpidinsäure und deren Salze sind neu und können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln dienen. 



   Das Verfahren zur Herstellung der Deserpidinsäure und deren Salze besteht darin, dass man Deserpidin oder ein Salz davon durch Behandeln mit einem alkalisch verseifenden Mittel in deserpidinsaure Salze oder in Dersepidinsäureester mit freier Hydroxylgruppe überführt und in erhaltenen Estern die Carboxylgruppe in Form ihrer Salze mit einem stärkeren alkalischen Mittel freisetzt und, wenn erwünscht, Salze der Deserpidinsäure in die freie Deserpidinsäure überführt und die Deserpidinsäure in ihre Salze abwandelt. 



   Dabei ist es möglich, beide Estergruppen zu spalten, oder aber Deserpidin unter Spaltung nur der veresterten Hydroxylgruppe partiell zu verseifen. Um diesen oder jenen Zweck zu erreichen, kann man mit verschiedenen alkalischen verseifenden Mitteln oder mit den gleichen unter verschiedenen   Bedingun-   gen arbeiten, wie z. B. in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser, bei tieferen oder höheren Temperaturen oder während kürzerer oder längerer Zeitdauer. So lassen sich durch längeres Erhitzen des Deserpidins mit der Lösung eines Alkalihydroxydes, wie Kaliumhydroxyd, in einem Alkohol, wie Methanol, beide Estergruppen hydrolysieren. Wird mit demselben Mittel unter milderen Bedingungen behandelt, 

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 z. B. nur kurze Zeit erhitzt, so wird nur die veresterte Oxygruppe gespalten.

   Zur partiellen Verseifung lässt man jedoch als alkalisches, verseifendes Medium besonders ein solches einwirken, das aus einer veresterten Hydroxylgruppe die Hydroxylgruppe unter Bildung eines Esters, d. h. durch Alkoholyse in Freiheit setzt, wobei je nach den angewandten Bedingungen eine Umsetzung der Carbomethoxygruppe eintritt. So arbeitet man vorzugsweise in wasserfreien Alkoholen in Gegenwart von Alkoholaten, wie Alkalimetalloder Aluminiumalkoholaten oder andern Alkoholyse bewirkenden Mitteln, wie Natriumcarbonat oder Piperidin. In absolutem Methanol in Anwesenheit   z. B.   eines Alkalimetallmethylats, wie von Natriummethylat, Aluminium-tert.-butylat, Piperidin oder Natriumcarbonat entsteht Deserpidinsäuremethylester. Wird die Alkoholyse in ändern absoluten Alkoholen, wie Äthanol oder Butanol, in Anwesenheit z. B. der entsprechenden Alkoholate, wie z.

   B. von Natriumäthylat bzw. -butylat oder andern Alkoholyse bewirkenden Mitteln durchgeführt, so erhält man dabei durch Umesterung die entsprechenden Deserpidinsäure- 
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 in Deserpidinsäuresalze   übergeführt.   



   Je nach der Arbeitsweise erhält man Deserpidinsäure in freier Form oder als Salze. Da die Deserpidinsäure neben der Carboxylgruppe eine basische Gruppe aufweist, kann sie sowohl Salze mit Basen als auch mit Säuren bilden. So ist es möglich,   von Deserpidinsäure z. B.   durch Umsetzung mit Metallhydroxyden Metallsalze, z. B. Alkalimetallsalze wie Natrium-oder Kaliumsalze, zu gewinnen. Anderseits lässt sich Deserpidinsäure beispielsweise durch Behandeln mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Oxyäthansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, in ihre Salze mit Säuren   überführen.   Aus den Salzen kann Deserpidinsäure in freier Form gewonnen werden. So gewinnt man z.

   B. aus Deserpidinsäurehydrochlorid durch Umsetzung mit Silbercarbonat freie Deserpidinsäure. 



   Bei den oben beschriebenen   Umsetzungen können die Ausgangsstoffe   auch in Form der Salze mit Säuren verwendet werden. An Stelle von Deserpidin kann auch Deserpidin-enthaltendes Material, wie Extrakte aus Pflanzenmaterial von Rauwolfia-Arten wie von Rauwolfia   canescens   oder eine rohe Alkaloidmischung aus Deserpidin und Reserpin als Ausgangsstoff dienen. 



   Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel l :   Zu 1   Gew.-Teil   Deserpidin in   20Vol.-TeilenMethanalgibtmaneineLösungvon   2 Gew.-Teilen Kaliumhydroxyd in 10   Vol.-Teilen   Wasser, kocht die Mischung am Rückfluss unter Stickstoff während 2 Stunden, wobei alles Deserpidin in Lösung geht. Die erhaltene Lösung wird über Glaswolle filtriert, gekühlt und mit Eisessig (zirka 3   Vol. -Teile)   auf ein PH von ungefähr 6 eingestellt. Dann dampft man die Lösung im Vakuum zu einem weissen festen Schaum ein, behandelt mit 25 Vol.-Teilen Äther und filtriert. Der ätherunlösliche Anteil wird nochmals zweimal mit je 25 Vol. -Teilen Äther behandelt, wobei jeweils abfiltriert wird, und der weisse ätherunlösliche Rückstand einmal mit 100 Vol.

   Teilen Aceton, dann fünfmal mit je 50 Vol. -Teilen Aceton durchgeknetet, wobei man jeweils die Mischungen filtriert. Die Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei der aus den ersten vier Acetonextraktionen erhaltene feste, weisse Schaum vereinigt und aus Methanol umkristallisiert wird. 



  Man erhält so weisse Prismen vom F. 267-2690   (Zers.).   Das Produkt wird in einem grossen Volumen Methanol und Methylenchlorid gelöst, filtriert und auf ein kleines Volumen eingedampft und die erhaltenen Kristalle abfiltriert. Nach zwei solchen Umkristallisationen erhält man   Deserpidinsäure   in Form von wei- ssen Prismen, die bei 270-2730 unter Zersetzung schmilzt. Die Analyse ergab die empirische Formel 
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 sses Pulver erhalten durch Behandeln mit einer wässerig methanolischen Kaliumhydroxydlösung, Filtrieren und Zufügen von Äther zur erhaltenen Lösung. Durch Behandeln mit Säuren wie Salpetersäure oder Salzsäure werden die entsprechenden Säuresalze erhalten. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete Alkaloid Deserpidin lässt sich nach dem in der deutschen Patentschrift Nr. 1029003 beschriebenen Verfahren z. B. wie folgt erhalten :
500 Gew.-Teile getrocknetes, fein gemahlenes Wurzelmaterial von Rauwolfia canescens werden zuerst während einer Stunde mit 2000 Vol.-Teilen, dann während 45 Minuten mit 1000 Vol.-Teilen und anschliessend zweimal während 30 Minuten mit je 1000 Vol. -Teilen kochendem Methanol extrahiert und die Extrakte jeweils heiss filtriert. Man engt die vereinigten Extrakte im Vakuum auf 75 Vol. -Teile einer 

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 dicken, sirupähnlichen Lösung ein, gibt dann unter gutem Mischen 75 Vol.-Teile Methanol und 150 Vol. Teile einer   15% igen Essigsäure   zu und extrahiert zweimal mit je 100 Vol.-Teilen Hexan.

   Die Hexanetrakte zieht man mit 15   Vol.-Teilen     15% iger   Essigsäure aus, vereinigt die Essigsäureauszüge und extrahiert sie dreimal mit je 75 Vol. -Teilen und einmal mit 50   Vol. -Teilen Äthylenchlorid.   Die ersten drei Auszüge werden vereinigt, mit 60   Vol.-Teilen   2n-Natriumcarbonatlösung und 60 Vol. -Teilen destilliertem Wasser gewaschen und der vierte Äthylenchloridextrakt mit den bereits verwendeten Waschlösungen gewaschen. Man dampft die vereinigten über Natriumsulfat getrockneten und filtrierten Äthylenchloridextrakte im Vakuum bis zu Gewichtskonstanz ein, löst 1 Gew.-Teil des Rückstandes in   1, 5 Vol. -Teilen   warmem Methanol und lässt bei 50 18 Stunden stehen.

   Dann filtriert man die ausgeschiedenen Kristalle, die zu einem grossen Teil aus Reserpin bestehen, ab, wäscht mit kaltem Methanol nach und befreit den Rückstand im Vakuum von Lösungsmittel. 2 Gew.-Teile des so erhaltenen rotbraunen, festen Schaums werden zweimal mit je 25 Vol. -Teilen Benzol durchgearbeitet und filtriert. Die benzollösliche Fraktion giesst man auf eine Säule von 40 Gew.-Teilen aktiviertem Aluminiumoxyd (Woelm, Wirksamkeit 1), welche dann zuerst dreimal mit je 50   Vol.-Teilen   Benzol und dann sechsmal mit je 50   Vol.-Teilen   einer Mischung Benzol-Aceton (9 : 1) eluiert wird. Die erste Benzol-Aceton-Fraktion verwendet man zur Extraktion des oben erhaltenen benzolunlöslichen Teils.

   Aus der zweiten Fraktion gewinnt man nach dem Entfernen des Lösungsmittels einen leicht gebräunten, festen Schaum, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol farblose, prismatische Nadeln von noch schwach unreinem Deserpidin ergibt. Man adsorbiert 1   Gew.-Teil   davon an 20 Vol. -Teile aktiviertem Aluminiumoxyd (Woelm, Wirksamkeit I), eluiert mit Benzol und   0, 1%   Methanol enthaltendem Benzol und kristallisiert aus Methanol um. Man erhält so farblose, prismatische Nadeln von reinem Deserpidin, das bei 228-2320 schmilzt. 



     Beispiel 2 : Zu 0, 5 Gew.-Teilen Deserpidin fügt   man eine   Lösung von 0, 05 Gew. -TeilenNa-   trium in 25 Vol.-Teilen Methaaol und kocht die Mischung unter Stickstoff eine Stunde lang am Rückfluss, wobei sich alles Deserpidin löst. Nach dem Kühlen engt man die erhaltene Lösung im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 10 Vol.-Teilen ein, fügt 30 Vol. -Teile Wasser und langsam konz. Salzsäure zu, bis die Lösung stark sauer ist. Man extrahiert erst mit 15   Vol.-Teilen   Äther und dann dreimal mit je 
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 zogen. Die vereinigten   Methylenchloridextrakte   trocknet man über getrocknetem Kaliumcarbonat und dampft im Vakuum ein, wobei man den Deserpidinsäuremethylester als gelben, festen Schaum, welcher gemäss der Analyse die empirische Formel C22H28O4N2 besitzt, erhält.

   In der nämlichen Weise erhält man die entsprechenden Deserpidinsäurealkylester, wenn man an Stelle von Methanol trockenes Äthanol oder Butanol verwendet. 



   0, 33 Gew.-Teile des oben beschriebenen Methyldeserpidats werden an 5 Gew.-Teilen Aluminiumoxyd (Alcoa, mit Säure   gewaschen ; Wirksamkeit UI)   adsorbiert. Die Fraktion, welche mit 25   Vol.-Tei-   len Benzol, das 1% Methanol enthält, erhalten wird, ergibt nach dem Entfernen des Lösungsmittels einen nichtkristallinen Rückstand. 0, 03 Gew.-Teile davon werden in 1, 2 Vol. -Teilen einer   zuigen   Essigsäure gelöst und wenig einer gesättigten Natriumnitratlösung zugegeben. Nach dem Stehen bei Raumtemperatur während mehreren Tagen wird das kristalline Material abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so Prismen des salpetersauren Salzes des Deserpidinsäuremethylesters vom F. 271-2760, das der empirischen Formel   CH,, C N. HNO   entspricht. Andere Salze,   z.

   B.   solche mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxyäthansulfonsäure, Toluolsulfonsäure u. a. lassen sich aus dem Methylester der Deserpidinsäure in analoger Weise gewinnen. 



   Kocht man Methyl-deserpidat in einer Lösung von Natriumhydroxyd in wässerigem Methanol unter Stickstoff und arbeitet man entsprechend der in Beispiel i beschriebenen Weise auf,   erhält man   Deserpidinsäure vom F. 270-2730 (Zers.).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung der Deserpidinsäure und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Deserpidin oder ein Salz davon mit einer Säure oder diese Verbindungen enthaltendes Material durch Behandeln mit einem alkalisch verseifenden Mittel, beispielsweise einer Lösung einesAlkalimetallhydroxyds in einem Alkohol, wie wasserfreien Alkohol, in deserpidinsaure Salze oder z.

   B. durch Umesterung, wie in Gegenwart eines Alkoholats, besonders einem Alkalimetallalkoholat, vorzugsweise-methylat, in <Desc/Clms Page number 4> einen Deserpidinsäureester mit freier Hydroxylgruppe überführt und in erhaltenen Estern die Carboxylgruppe in Form ihrer Salze mit einem alkalischen, stärker verseifenden Mittel, beispielsweise einer Lösung eines Alkalimetallhydroxyds in einem Alkohol, freisetzt und, wenn erwünscht, Salze der Deserpidinsäure in die freie Deserpidinsäure überführt und die Deserpidinsäure in ihre Salze abwandelt.