Verfahren zur Herstellung eines neuen Laktons Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung eines neuen Laktons, im nachfolgenden als Deserpidinsäurelakton bezeichnet, welchem die Teilformel
EMI0001.0005
zukommt, worin Des für den in der Deserpidinsäure an die Hydroxyl- und die Carboxylgruppe gebun denen zweiwertigen Rest steht. Es kristallisiert aus Methanol in Nadeln, die bei 315-318 schmelzen und weist eine optische Drehung [a] D = -I-12 1 (in Chloroform) auf.
Die neue Verbindung zeigt, auf geschwemmt in einem Kohlenwasserstofföl (Nujol), im Infrarotspektrum charakteristische Absorptions banden bei den folgenden Frequenzen: starke Banden bei: 3310, 2908-2854 (Nujol), 1765, 1087, 993, 744 cm-'; mittlere Banden bei: 1470, 1458, 1380, 1356, 1321, 1274, 1214, 1201, 1188, 1174, 1128, 1104, 1017, 731 cm-i; mittlere bis schwache Ban den bei: 1337,<B>1</B>299, 1257, 1150, 1069, 1052, 689, 672 cm-1; schwache Banden bei: 1621, 1591, 1495, 970, 953, 930, 899, 889, 879, 826, 792 cm-';
Schultern bei: 1444, 1328, 1224, 1163, 1137, 1111, 1046,<B>1026,</B> 757 cm-'. Deserpidinsäurelakton ist ein wertvolles Zwischenprodukt, beispielsweise zur Her stellung von wertvollen Estern der Deserpidinsäure. So kann es z. B. zur Herstellung von sedativ wirksa men Diestern, z.
B. der Methoxybenzoesäureester von Methyl-deserpidat, wie des 4-Methoxy- oder 3,4-Di- methoxy-benzoesäureesters des Methyl-deserpidats, des 3,4,5-Trimethoxy-zimtsäureesters des Methyl-des- erpidats, des Furan-2-carbonsäureesters des Methyl- deserpidats, Verwendung finden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0031
laktonisiert, wobei Des die oben genannte Bedeu tung besitzt und R einen bei der Reaktion sich ab spaltenden Rest bedeutet, z. B. OH oder Alkoxy, beispielsweise Methoxy oder Äthoxy. Zur Herstel lung des neuen Laktons behandelt man vorzugsweise Deserpidinsäure mit wasserabspaltenden Mitteln, z.
B. mit Säureanhydriden, wie Essigsäureanhydrid, oder mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phos- phoroxyhalogeniden oder Säurehalogeniden. Ausge hend von den Verbindungen mit funktionell abge wandelter Carboxylgruppe kann die Laktonisierung durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines Lö sungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Lak- tonisierungskatalysators, wie eines Alkoholats, bei spielsweise Aluminiumphenolat,
Aluminium-tert.-but- oxyd, erreicht werden.
Je nach der Arbeitsweise erhält man das Deser- pidinsäurelakton in freier Form oder als Salz. Aus den Salzen lassen sich in üblicher Weise die Basen gewinnen; die freie Base kann nach bekannten Methoden in die Salze abgewandelt werden, z. B. durch Umsetzung mit anorganischen oder organi schen Säuren. Als solche sollen genannt werden Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphor säuren, Salpetersäure, Oxyäthansulfonsäure, Toluol- sulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure oder Citronen- säure.
Im nachfolgenden Beispiel besteht zwischen Ge wichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wii3 zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Tempe raturen sind in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> Zu einer Lösung von<B>0,13</B> Gewichtsteilen Deser- pidinsäure in 40 Volumteilen trockenem, frisch destilliertem Pyridin gibt man 1 Volumteil Essig säureanhydrid, lässt 3 Tage bei 5 stehen und dampft die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Zum er haltenen Schaum gibt man wenig Toluol und trock net erneut im Vakuum. Diese. Behandlung wiederholt man zweimal.
Der schaumige, feste Rückstand lässt sich dann aus Aceton kristallisieren, wobei man Nadeln vom F. = 310-315 erhält. Weitere Anteile an Kristallen werden erhalten, wenn man die Mut terlaugen einengt. Das Lösungsmittel der Mutterlauge des zweiten Anteils wird abgedampft und der Rück stand aus Methanol kristallisiert. Die vereinigten Kristalle löst man in Methylenchlorid und Methanol, engt darauf ein, bis nur ein kleines Volumen Metha nol übrigbleibt, wobei das Deserpidinsäurelakton kristallisiert.
Es schmilzt bei 315-318 und zeigt eine optische Drehung [a] D = + 12 1 (in Chloro form) und das oben genannte Infrarotspektrum. Seine Analyse stimmt für die Summenformel C21H2403N2\ Die als Ausgangsstoff verwendete Deserpidin- säure lässt sich z.
B. wie folgt erhalten: 500 Gewichtsteile getrocknetes, fein gemahlenes Wurzelmaterial von Rauwolfia canescens werden zu erst während einer Stunde mit 2000 Volumteilen, dann während 45 Minuten mit 1000 Volumteilen und anschliessend 2mal während 30 Minuten mit je 1000 Volumteilen kochendem Methanol extrahiert und die Extrakte jeweils heiss filtriert.
Man engt die vereinigten Extrakte im Vakuum auf 75 Volumteile einer dicken, sirupähnlichen Lösung ein, gibt dann unter gutem Mischen 75 Volumteile Methanol und 150 Volumteile einer 15 o/aigen Essigsäure zu und extrahiert 2mal mit je 100 Volumteilen Hexan. Die Hexanextrakte zieht man mit 15 Volumteilen 15 /o iger Essigsäure aus,
vereinigt die Essigsäure auszüge und extrahiert sie 3mal mit je 75 Volum- teilen und lmal mit 50 Volumteilen Äthylenchlorid. Die ersten 3 Auszüge werden vereinigt, mit 60 Vo- lumteilen 2n Natriumcarbonatlösung und 60 Volum- teilen destilliertem Wasser gewaschen und der vierte Äthylenchloridextrakt mit den bereits verwendeten Waschlösungen gewaschen.
Man dampft die vereinig ten, über Natriumsulfat getrockneten und filtrierten Äthylenchloridextrakte im Vakuum bis zu Gewichts konstanz ein, löst 1 Gewichtsteil des Rückstandes in 1,5 Volumteilen warmem Methanol und lässt bei 5 18 Stunden stehen. Dann filtriert man die ausge schiedenen Kristalle, die zu einem grossen Teil aus Reserpin bestehen, ab, wäscht mit kaltem Methanol nach und befreit den Rückstand im Vakuum vom Lösungsmittel. 2 Gewichtsteile des so erhaltenen rotbraunen, festen Schaumes werden 2mal mit je 25 Volumteilen Benzol durchgearbeitet und filtriert.
Die benzollösliche Fraktion giesst man auf eine Säule von 40 Gewichtsteilen aktiviertem Aluminiumoxyd (Woelm, Wirksamkeit 1), welche dann zuerst 3mal mit je 50 Volumteilen Benzol und dann 6mal mit je 50 Volumteilen einer Mischung Benzol-Aceton (9 : 1) eluiert wird. Die erste Benzol-Aceton-Fraktion verwendet man zur Extraktion des oben erhaltenen benzolunlöslichen Teils.
Aus der zweiten Fraktion gewinnt man nach dem Entfernen des Lösungsmittels einen leicht gebräunten, festen Schaum, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol farblose, prisma tische Nadeln von noch schwach unreinem Deser- pidin ergibt.
Man adsorbiert 1 Gewichtsteil davon an 20 Volumteile aktiviertem Aluminiumoxyd (Woelm, Wirksamkeit I), eluiert mit Benzol und 0,1 % Methanol enthaltendem Benzol und kristalli- siert aus Methanol um. Man erhält so farblose, prismatische Nadeln von reinem Deserpidin, das bei 228-232 schmilzt.
Zu einem Gewichtsteil Deserpidin in 20 Volum- teilen Methanol gibt man eine Lösung von 2 Ge wichtsteilen Kaliumhydroxyd in 10 Volumteilen Was ser, kocht die Mischung am Rückfluss unter Stickstoff während 2 Stunden, wobei alles Deserpidin in Lösung geht. Die erhaltene Lösung wird über Glaswolle fil triert, gekühlt und mit Eisessig (etwa 3 Volumteile) auf ein pFI von ungefähr 6 eingestellt.
Dann dampft man die Lösung im Vakuum zu einem weissen festen Schaum ein, behandelt mit 25 Volumteilen Äther und filtriert. Der ätherunlösliche Anteil wird noch mals 2mal mit je 25 Volumteilen Äther behandelt, wobei jeweils abfiltriert wird, und der weisse ätherun lösliche Rückstand lmal mit<B>100</B> Volumteilen Ace ton, dann 5mal mit je 50 Volumteilen Aceton durch geknetet, wobei man jeweils die Mischungen filtriert.
Die Filtrate werden im Vakuum zur Trockne einge dampft, wobei der aus den ersten 4 Acetonextrak- tionen erhaltene feste, weisse Schaum vereinigt und aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält so weisse Prismen vom F.
= 267-269 (Zers.). Das Produkt wird in einem grossen Volumen Methanol und Methylenehlorid gelöst, filtriert und auf ein kleines Volumen eingedampft und die erhaltenen Kristalle abfiltriert. Nach zwei solchen Umkristalli sationen erhält man Deserpidinsäure in Form von weissen Prismen, die bei 270-273 unter Zersetzung schmilzt. Die Analyse ergab die empirische Formel C21Hzc04N2-