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Verfahren zur Herstellung von Laktonen Die Erfindung betrifft ein
Verfahren zur Herstellung von Laktonen oder deren. Salzen der allgemeinen Formel
in der R' einen niedermolekularen Alkylrest, besonders den Methyl- oder Athylrest,
bedeutet und der Ring A gegebenenfalls substituiert sein kann. Es ist dadurch gekennzeichnet,
daB man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
oder deren Salz in Gegenwart eines sauren wasserabspaltenden Mittels Wasser abspaltet.
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Der Ring A kann unsubstituiert oder durch Halogenatome, wie Chlor-,
Brom- oder Fluoratome, niedermolekulare Alkylreste, z. B. Methyl- oder Athylreste,
oder vorzugsweise niedermolekulare Alkoxy-, z. B. Methoxy-, Athoxy- oder Methylendioxyreste,
substituiert sein. Diese Substituenten stehen vorzugsweise in 10- oder 11-Stellung
des Reserpingerüstes, in erster Linie in 11-Stellung. Die genannten Oxysäuren können
als Razemate oder als links- bzw. rechtsdrehende optische Antipoden umgesetzt werden.
Sie können auch in Form ihrer Salze verwendet werden, wie mit anorganischen Säuren,
z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäuren,
Salpetersäure, oder mit organischen Säuren, z. B. Essigsäure. Die Oxysäuren können
ferner als Alkali- oder Erdalkalisalze umgesetzt werden.
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Als wasserabspaltende Mittel verwendet man vorzugsweise solche, die
sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, in erster Linie Anhydride
von anorganischen Säuren, z. B. Phosphorpentoxyd, Polyphosphorsäure, oder Anhydride
von organischen Säuren, wie Essigsäureanhydrid, oder Säurechloride, wie Säurechloride
von anorganischen Säuren, z. B. Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid. Vorzugsweise
werden diese Wasserabspaltungsmittel in Gegenwart einer sogenannten »Lewis-Säure«,
wie anorganischen Säuren, z. B. Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure,
oder organischen Säuren, z. B. Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluorid,
verwendet.
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In den erhaltenen Laktonen befindet sich das Wasserstoffatom in 3-Stellung
in der gleichen räumlichen Stellung wie die Laktongruppe. Demnach ist der Gesamtaufbau
der gleiche wie der der Verbindungen der Epialloyohimbine, beispielsweise wie der
des Reserpins.
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Die genannten Laktone sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R' die vorstehend genannte Bedeutung hat und Z
eine freie
oder veresterte Carboxylgruppe und R" ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet.
Die Carboxylgruppe ist vorzugsweise mit einem niedermolekularen Alkohol, besonders
Methanol oder Athanol, verestert, und der Acylrest ist der Rest einer aromatischen,
aliphatischen, heterocyclischen oder aräliphatischen Carbon- oder Sulfonsäure, wie
eine niedermolekulare Fettsäure, z. B. Essig- oder Propionsäure, Phenylcarbonsäuren,
beispielsweise Alkoxyphenylcarbonsäuren, z. B. 4-Methoxybenzoesäure, 3,4-Dimethoxybenzoesäure,
3,4,5-Trimethoxybenzoesäure, 3,4-Methylendioxybenzoesäure, 3,4.-Diäthoxybenzoesäure,
Syringasäure oder O-Carbalkoxysyringasäuren, Alkoxyphenyl-alkyl- oder -alkenylcarbonsäuren,
z. B. Alkoxyzimtsäure, wie Di- oder Trimethoxyzimtsäure, heterocyclische Monocarbonsäuren,
z. B. Furancarbonsäuren, wie Furan-2-carbonsäure, Pyridincarbonsäuren, wie Nicotin-
oder Isonicotinsäure, Thiophencarbonsäuren, wie Thiophen-2-carbonsäure, oder Arylsulfonsäuren,
z. B. Benzol- oder p-Toluolsulfonsäuren. Verbindungen der vorstehenden allgemeinen
Formel, in der R" einen Acylrest bedeutet, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
So zeigen sie eine blutdrucksenkende und beruhigende Wirkung und können als Heilmittel
zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen, nervösen und geistigen Störungen
verwendet werden. Besonders wertvoll sind Verbindungen der allgemeinen Formel
in der Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R und R' Methyl- oder Athylgruppen
und R" Acetyl-, 4-Methoxybenzoyl-, 3,4-Dimethoxybenzoyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-,
3,4-Methylendioxybenzoyl-, Cinnamoyl-, 4-Methoxycinnamoyl-, 3,4-Dimethoxycinnamoyl-,
3,4,5-Trimethoxycinnamoyl-, Furoyl-2-, Nicotinoyl- oder O-Carbäthoxy-syringoylreste
bedeuten. Diese Verbindungen können in. an sich bekannter Weise aus den nach dem
Verfahren der Erfmdung herstellbaren Laktonen erhalten werden (vgl. Helvetica Chimica
Acta, Bd. 37, 1954, S. 69, und die britische Patentschrift 744 290), indem man die
Laktone zu den entsprechenden Carbonsäuren oder deren Monoestern aufspaltet, gegebenenfalls
die freien Carboxylgruppen in ihre Alkylester überführt und bzw. oder die freien
Hydroxylgruppen mit den verschiedensten organischen Säuren verestert.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Oxysäuren sind bekannt oder lassen
sich in an sich bekannter Weise herstellen. So kann man sie z. B. nach dem Verfahren
von R. B. Woodward und Mitarbeitern (vgl. Journal of the American Chemical Society,
Bd. 78, 1956, S. 2023 bis 2025) erhalten.
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Je nach den Reaktionsbedingungen werden die Reaktionsprodukte als
freie Basen oder als Salze erhalten. Die Basen lassen sich in üblicher Weise in
ihre Salze und die gegebenenfalls erhaltenen Salze in ihre freien Basen umwandeln.
So lassen sich die Basen durch Behandeln mit anorganischen oder organischen Säuren,
wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Perchlorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure,
Oxyäthansulfonsäuren, p-Toluolsulfonsäure oder Salicylsäure, Aminosalicylsäure oder
Acetylsalicylsäure, in ihre Salze überführen.
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Die Herstellung des Reserpsäure- und des Deserpidinsäurelaktons ist
bereits in Helvetica Chimica Acta, Bd. 37, 1954, S. 74, und im Journal of the American
Chemical Society, Bd.77, 1955, S.4339, beschrieben. Ferner ist es bekannt, daß man
Verbindungen der Formeln
mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure epimerisieren kann und daß man dabei eine
Mischung beider Isomeren erhält (vgl. Experientia, Bd. 11, 1955, S. 302 und 303).
Ferner ist es bekannt, daß Reserpin und Deserpidin wie auch deren Derivate vollständig
zu Isoverbindungen epimerisieren und daß dies auf die Substituenten im Ring E dieser
Verbindungen zurückzuführen sei (vgl. Experientia, Bd. 11, 1955, S. 303 und 304).
In der gleichen Schrifttumsstelle ist angegeben, daß die 3-Isoreserpsäure bei der
Behandlung mit Essigsäureanhydrid kein Lakton gäbe. Die Rückbildung der 3-Iso- in
die 3-Alloverbindungen schien nicht möglich zu sein. Es war deshalb überraschend,
daß die 3-Isosäuren mit sauren wasserabspaltenden Mitteln in die 3-Allolaktone übergeführt
werden konnten.
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Die Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung. Beispiel 1 0,5
g 3-Isoreserpsäure-hydrochlorid werden 50 Minuten in 25 cm 3 Essigsäureanhydrid,
dem 2 Tropfen Essigsäure zugefügt wurden, in einer Stickstoffumgebung auf Rückflußtemperatur
erwärmt. Aus dieser Mischung werden dann das Essigsäureanhydrid und die Essigsäure
im Vakuum der Wasserstrahlpumpe abdestilliert und der Rückstand in 100 cm3 Wasser
und 3 cm3 Salzsäure aufgenommen. Man extrahiert die Lösung mit Chloroform in Mengen
von je 20 cm3, macht die wäßrige Lösung
mit wäBrigem Ammoniak bis
zum pH-Wert = 8 alkalisch und extrahiert die alkalische Mischung sechsmal mit je
20 cm3 Chloroform. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Chloroformlösung erhält
man das Reserpsäurelakton vom F. = 310 bis 315° C. Es stimmt mit dem aus Reserpin
erhaltenen Reserpsäurelakton überein. Die Ausbeute beträgt 170/,.
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Das 3-Isoreserpsäure-hydrochlorid erhält man wie folgt: Man erhitzt
1 g 3-Isoreserpsäure-methylester in 60 cm3 Methanol, das 4 g Kaliumhydroxyd enthält,
in einer Stickstoffumgebung 31/2 Stunden unter RückfluB zum Sieden, destilliert
das Methanol unter ungefähr 14 mm Quecksilberdruck ab, gibt zu der Mischung 50 cm,'
Wasser und extrahiert die Lösung viermal mit je 20 cm,' Chloroform. Dann destilliert
man aus der Reaktionsmischung das Wasser unter ungefähr 14 mm Quecksilberdruck ab,
nimmt den Rückstand in 60 cm3 Methanol auf und säuert mit 7n-Salzsäure auf einen
pH-Wert von 2 an. Das entstandene Kaliumchlorid wird abfiltriert, der Filterrückstand
mit 100 cm3 einer Mischung aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 4: 1 gewaschen
und das Filtrat und die Waschlösungen unter ungefähr 14 mm Quecksilberdruck zur
Trockne eingedampft. Durch Zugabe von 30 cm3 einer Mischung aus Chloroform und Methanol
im Verhältnis 4 : 3 und durch starkes Abkühlen in Eis erhält man das kristalline
3-Isoreserpsäure-hydrochlorid vom F. = 267 bis 269° C unter Zersetzung.
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Beispiel 2 0,5 g dl-3-Isoreserpsäure-hydrochlorid, das durch Verseifen
des dl-O-Acetylreserpsäure-methylesters mit einer methanolischen Kaliurnhydroxydlösung
erhalten wurde, werden in 30 cm3 Essigsäureanhydrid, dem 2 Tropfen Essigsäure zugefügt
wurden, in einer Stickstoffatmosphäre 55 Minuten zum Sieden erhitzt. Aus der Reaktionsmischung
destilliert man unter ungefähr 16 mm Quecksilberdruck das Essigsäureanhydrid und
die Essigsäure ab, nimmt den Rückstand in 100 cm3 Wasser, das 3 cm3 Salzsäure enthält,
auf, extrahiert die Mischung mit Chloroform in Mengen von je 20 cm3 und macht die
wäBrige Lösung mit einer wäBrigen Ammoniaklösung bis zum pH-Wert = 8 alkalisch.
Man extrahiert die alkalische Mischung sechsmal mit je 20 cm3 Chloroform, vereinigt
die Chloroformextrakte, trocknet sie und dampft sie im Vakuum der Wasserstrahlpumpe
ein. Man. erhält das dl-Reserpsäurelakton in schönen Kristallen. F. > 310° C unter
Zersetzung. Die Ausbeute beträgt 15 °%.
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In gleicher Weise erhält man aus 0,27 g dl-Isodeserpidinsäure-hydrochlorid,
die man 90 Minuten in 20 cm3 Essigsäureanhydrid zum Sieden erhitzt, das dl-Deserpidinsäurelakton,
das im Infrarotteil des Spektrums die starken Banden bei 3310, 2908 bis 2854, 1765,
1087, 993, 744 cm-' und die mittleren Banden bei 1470, 1458, 1380, 1356, 1321, 1274,
1214, 1201, 1188, 1174, 1128, 1104, 1017 und 731 cm-' zeigt. F. = > 300° C unter
Zersetzung.
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Setzt man 3-Isoreserpsäure-hydrochlorid mit Phosphorpentoxyd in Kollidin
und wenig p-Toluolsulfonsäure um, so erhält man das Reserpsäurelakton in einer Ausbeute
von 290/,.
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Aus den entsprechenden Isosäuren erhält man in gleicher Weise die
folgenden Verbindungen:
| - CH, H H H 303 bis 310° C |
| H H -CH, H 315 bis 323° C |
| CH30 - H H H 290 bis 293° C |
| H C H3 0 - H H 280 bis 285° C |
| H ; - C H20 - H H 255 bis 260° C |
| i |
| H R2 und R3 = - 0 - C H2 - 0 - H 300 bis 308° C |
| H H C2H50 - 11 310 bis 312° C |
| H H n - C,H70 - H 286 bis 290° C |
| H H n - C4H80 - H 259 bis 260° C |
| H H CH20 - H 271 bis 272° C |
| H H @C H3 S - H 305 bis 310° C |
| H H C2H"S - H 315 bis 319° C |
| H H C1 - H 306 bis 311° C |