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Verfahren zur Herstellung von Reserpsäureestern sowie deren Salzen
Im Stammpatent Nr. 205675 wird u. a. die Herstellung von Reserpsäurealkylestern, deren Hydroxylgruppe mit organischen Carbonsäuren verestert ist, und deren Salze beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist nun die Herstellung von Reserpsäurealkylestern der Formel
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Die neuen Ester besitzen eine dem Reserpin vergleichbare ausgeprägte sedativ-hypnotische Wirksamkeit, jedoch sind sie weniger blutdrucksenkend wirksam. Ganz besonders ist das m-Dimethylaminobenzoat des Reserpsäuremethylesters und dessen Salze durch diesen speziellen Wirksamkeitstypus ausgezeichnet.
Die neuen Ester lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man einen Reserpsäurealkylester mit einer freien Hydroxylgruppe, dessen Alkylrest 1-5 Kohlenstoffatome besitzt, besonders den Reserpsäuremethylester, mit einer Benzoesäure der allgemeinen Formel
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worin X eine Dialkylaminogruppe, deren Alkylreste 1 - 5 Kohlenstoffatome besitzen, oder die Nitro gruppe bedeutet, oder einem ihrer funktionellen Säurederivate, wie dem Anhydrid oder dem Halogenid, z. B. dem Chlorid, verestern und gegebenenfalls in erhaltenen Diestern mit einer Nitrogruppe diese durch
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Die Veresterung wird zweckmässig in Anwesenheit von Verdünnungs- und bzw. oder Veresterungsmit- teln durchgeführt, wie in Gegenwart säurebindender Mittel, z. B.
Alkali- oder Erdalkalicarbonaten, oder starken organischen Basen, z. B. tert. Aminen, wie Pyridin oder Collidin. Dabei kann man die Ausgangs- stoffe auch in Form ihrer Salze verwenden.
Die nachträgliche Umwandlung der Nitrogruppe muss unter solchen Bedingungen durchgeführt wer- den, die weder die Carboalkoxygruppe noch die Benzoyloxygruppe spalten oder eine Umlagerung beson- ders in 3-Stellung des Reserpsäureskelettes bewirken. So kann man die Nitrogruppe mit katalytisch akti- viertem Wasserstoff in an sich bekannter Weise reduzieren. Nimmt man diese Reduktion in Gegenwart eines aliphatischen Aldehyds oder aliphatischen Ketons vor, so erhält man eine alkylierte Aminogruppe.
Als Aldehyde lassen sich Alkanale mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie Formaldehyd, vorzugsweise in einer wässerigen, 20-40 igen, in erster Linie ungefähr 37% igen Lösung, Acetaldehyd oder Propionaldehyd ver- wenden. Dabei erhält man direkt tertiäre Aminogruppen, wie die Dimethyla mino - oder Diäthy laminogruppe.
Verwendet man jedoch bei dieser Reduktion Dialkylketone, z. B. Aceton oder Methyläthylketon, erhält man vorzugsweise sekundäre Aminogruppen. Man kann aber auch Aminogruppen nachträglich in eine se- kundäre oder tertiäre Aminogruppe umwandeln. Dies lässt sich in an sich bekannter Weise mit Alkyle- rungsverfahren durchführen.
So lässtsich der 0- (m-Aminobenzoyl)-reserpsäurealkylester, dessen Amino - gruppe unsubstituiert ist, durch katalytische Hydrierung in Gegenwart einer wässerigen Formaldehydlösung in die Dimethylaminoverbindung überführen. Verwendet man Aceton, so erhält man auf die nämliche
Weise eine Isopropylaminogruppe. Man kann aber auch mit einem Aldehyd die Schiff sehe Base herstel- len, welche sich dann reduzieren lässt.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Diester in freier Form oder als Salze. Letztere lassen sich aus den freien Estern durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwas - serstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure,
Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure oder Toluolsulfonsäure, gewinnen. Aus den Salzen können die neuen Ester in freier Form, z. B. durch Behandeln ihrer Lösung mit Silbercarbonat, wieder erhalten werden. Dabei können je nach den Bedingungen der Salzbildung und/oder der Anzahl der salzbildenden Gruppen Mono-, Bis- oder Polysalze erhalten werden.
Die neuen Salze können auch als Hydrate, z. B. Hemihydrate, Monohydrat, Sesquihydrate oder Polyhydrate, kristallisieren.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : 8 Gew.-Teile Methylreserpat werden in 60 Vol. -Teilen Pyridin gelöst, unter Kühlung und Schütteln mit 5 Gew. -Teilen 3-Nitro-benzoylchlorid vermischt und 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann fügt man im Überschuss kaltes Wasser zu und extrahiert die wässerige Mischung mit Chloroform. Man wäscht den Extrakt zweimal mit Wasser, viermal mit 250 Vol. -Teilen einer 30/0igen wässerigen Kaliumhydroxydlösung und dreimal mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird teilweise unter vermindertem Druck eingedampft und Äther zugegeben, wobei der 0- (3'-Ni- trobenzoyl)-reserpsäuremethylester ausgefällt wird, der nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Äther bei 224 - 2270 schmilzt.
Diese Verbindung besitzt eine den Endprodukten vergleichbare Wirksamkeit.
Eine Aufschwemmung von 2, 8 Gew.-Teilen dieses Esters in 200 Vol. -Teilen Methanol, 4 Vol.-Tei- len 37'%obigem wässerigem Formaldehyd und 2 Gew. -Teilen 100/0igem Palladium auf Tierkohle wird unter Normaldruck während 6 1/4 h mit Wasserstoff reduziert. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck auf ungefähr 7 Gew.-Teile eingedampft, Wasser zugegeben und die Mischung über Nacht stehen gelassen. Der 0- (3' -Dimethylamino-benzoyl) -reserpsäuremethylester wird abfiltriert und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol bei 205 - 207, 50.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 5 Gew.-Teilen 0- (3'-Nitrobenzoyl)-reserpsäuremethylesterin 200 Vol. -Teilen Methanol wird in Gegenwart von 0, 5 Gew.-Teilen eines zuigen Palladium auf Tierkohle-Katalysators hydriert, die Reaktionsmischung dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand löst man in Aceton, fügt Petroläther zu, filtriert den Niederschlag ab und nimmt ihn in Chloroform auf. Man filtriert die Chloroformlösung über Florex (Fullererdepräparat), dampft dann zur Trockne ein, löst den Rückstand in Aceton, fügt Äther zu und filtriert den gelben Niederschlag ab.
Das Filtrat wird eingedampft und der zurückbleibende Schaum erneut in Aceton aufgenom-
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-Aminobenzoyl) -reserpsäuremethylesterBeispiel 3 : Zu einer Mischung von 27,5 Gew.-Teilen Reserpsäuremethylester in 275 Vol.-Tei- len trockenem Pyridin gibt man 17,7 Gew. -Teile (200/0 Überschuss) 3-Dimethylamino-benzoylchloridhydrochlorid unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre. Man lässt die Reaktionsmischung 18 h bei 20 - 250 stehen, giesst sie dann langsam unter Rühren in 2750 Vol. -Teile Eiswasser, filtriert den gelben Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und löst ihn in 126 Vol. -Teilen Methylenchlorid. Der wässerige Anteil kann verworfen werden.
Die MethylenchloridlÏsung wird durch eine Kolonne von 25 Gew.-Teilen Magnesium-Aluminiumsilikat filtriert und die Kolonne mit ungefähr 190 Vol. -Teilen Methylenchlorid nachgewaschen. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden zur Trockne eingedampft und der Rück-
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-TeilenPATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Reserpsäurealkylestern gemäss Stammpatent Nr. 205675 der allgemeinen Formel
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und deren Salze, worin R für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen und R und R, für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit l-G Kohlenstoffatomen stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Reserpsäurealkylester mit einer freien Hydroxylgruppe, dessen Alkylrest 1-5 Kohlenstoffatome besitzt, mit einer Benzoesäure der allgemeinen Formel
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Salze überführt.