Verfahren zur Herstellung einer Phenyläthylbenzoesäure
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenyläthylbenzoesäuren der Formel 1
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in welcher R und R1 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkylgruppen, z. B. solche mit bis zu 4 C-Atomen, oder Alkoxygruppen, z. B. solche mit bis zu 4 C-Atomen, oder Arylgruppen, z. B. solche mit einem Kern oder Arylalkylgruppen bedeuten und Y Wasserstoff oder ein Kation ist, wobei im letzteren Falle die Phenyläthylbenzoesäure in Form eines Salzes vorliegt.
Diese Phenyläthylbenzoesäuren (I) sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln nützlich. Sie können z. B. als Zwischenprodukte zur Herstellung von Dibenzo-(a, e)-cycloheptatrienen verwendet werden, welche als psychomotorisches Beruhigungsmittel von Nutzen sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Phenyläthylbenzoesäuren der Formel I, in welcher R, R1 und Y die angegebene Bedeutung haben, ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder III
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mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium reduziert.
Der Ausgangsstoff gemäss Formel II lässt sich durch Hydrolyse eines 3-Benzylphthalids der folgenden Formel
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gewinnen, während der Ausgangsstoff gemäss Formel III durch Hydrolyse eines Benzalphthalids der Formel
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in einem basischen fiüssigen Medium, erhalten werden kann.
Gewünschtenfalls kann man zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens auch von einem Gemisch der genannten Ausgangsstoffe ausgehen.
Es wird gegenwärtig als wahrscheinlich bezeichnet, dass bei der Reduktion der Ketobenzoesäure III mit Wasserstoff nach dem erfindungsgemässen Verfahren die Oxyphenyläthylbenzoesäure II als Zwischenstufe entsteht, welche hierauf weiter zum Endprodukt der Formel I reduziert wird.
Die katalytische Hydrierung der Verbindung III zum gewünschten Endprodukt ist deshalb überraschend, weil sie mit Hilfe von aus der Literatur bekannten Mittel als undurchführbar gilt. Es wurde ferner festgestellt, dass Platin bzw. PtO2 kein geeigneter Katalysator für diese Hydrierung ist, weil durch diesen eine Uberhydrierung erfolgt, indem 6 Mol Wasserstoff anstelle der erforderlichen 2 Mol absorbiert werden. Durch Inaktivierung des PtO2 mit Triäthylamin, wurde kein Erfolg erzielt, da nur unbedeutende Mengen an Phenyläthylbenzoesäure (I) entstanden.
Wohl sind andere Verfahren zur Herstellung von Phenyläthylbenzoesäuren aus Benzalphthaliden der angegebenen Formel bekannt, aber sie sind entweder zu kostspielig oder gefährlich oder zu kompliziert.
Bei Verwendung einer Oxyphenyläthylbenzoesäure (II) als Ausgangsstoff kann diese in saurer, oder vorteilhafterweise alkalischer, vorzugsweise wässriger Lösung vorliegen, wie sie z. B. durch Verseifung von entsprechenden 3-Benzylphthaliden in wässriger stark alkalischer Lösung erhältlich ist.
Bei Verwendung einer Keto-benzoesäure (III) als Ausgangsstoff, kann diese ebenfalls in wässriger alkalischer Lösung vorliegen, wie sie durch Verseifung der entsprechenden Benzalphthalidverbindung in wässrig-alkalischer Lösung erhältlich ist.
Beispielsweise kann man das 3-Benzylphthalid oder das Benzalphthalid mit wässriger Natronlauge verseifen und die Lösung des Ausgangsstoffes nach Filtrierung hierauf mit Salzsäure auf ein pH von 8-10 einstellen.
Bei der Hydrierung mit einem Palladiumkatalysator auf Kohle kann der anfängliche Wasserstoffdruck z. B. 2,8 kg/cm2 betragen, wobei man die Reaktionsmischung vorzugsweise Eschüttelt. Wenn 2 Mol Wasserstoff pro Mol o-Phenylacetylbenzoesäure absorbiert worden sind, so ist die Hydrierung beendet, und die Wasserstoffeinleitung wird zbgebro- chen. Die Reaktionsmischung kann man hierauf auf Raumtemperatur abkühlen, den Katalysator abfiltrieren und durch Ansäuern die entstandene o-(2-Phe nylätllyl)-benzoesäure in Form von Kristallen ausfällen.
Der Palladiumkatalysator kann in Form von metallischem Palladium oder auf einen Träger, wie z. B. aktivierter Kohle, aufgetragen, verwendet werden.
Ein geeigneter Katalysator besteht z. B. aus 10 Gew./O Palladium auf aktivierter Kohle der Handelsmarke (Darco , welche letztere durch die Firma-Atlas Powder Company vertrieben wird. Andere geeignete Trigger sind Bariumsulfat oder Calciumcarbonat. Ge wünschtenfalls kann der Katalysator auch ohne einen Träger benützt werden. Die Menge des verwendeten Katalysators ist nicht entscheidend und es könnten Mengen verwendet werden, wie sie im allgemeinen in der organischen Chemie üblich sind.
Die katalytische Hydrierung kann in einem flüssigen Medium ausgeführt werden. Vorteilhafterweise wird ein solches Medium verwendet, in welchem die Ketobenzoesäure-Verbindung (III) löslich ist. Vorteilhafterweise wird Wasser als Medium verwendet, in welchem die Ketosäure (III) löslich ist. Andere geeignete Medien sind organische Lösungsmittel, z. B. niedrige aliphatische Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Auch Alkohol-Wasser Gemische können benützt werden.
Die Bedingungen zur Durchführung der katalytischen Hydrierung sind vorzugsweise folgende:
Die Reaktionsmedien sollen einen pH von mehr als 5 aufweisen, am besten eignen sich alkalische Medien, so dass die Keto-benzoesäure-Verbindung (III) in Form eines Salzes, z. B. eines Alkali- oder Erdalkali- oder Triäthylaminsalzes vorliegt. Der vorteilhafteste pH-Bereich ist 8 bis 11 und am geeignetsten ist ein pH von 8,5. Der pH kann aber auch bis zu 14 betragen. Die Basizität beeinflusst stark die Ausbeute der katalytischen Reduktion; während mit der Keto-benzoesäure-Verbindung (III) in saurer Form Ausbeuten bis um 40 r; erhalten werden, können in basischem Medium Ausbeuten bis um 90 " erzielt werden.
Geeignete Hydrierungstemperaturen sind 30 bis 1500 C vorteilhafterweise 80-100'C. Der Reak- tionsdruck ist nicht massgebend und kann bis zu 56 kg/cm2 oder mehr betragen. Geeignet sind Drücke im Bereich zwischen 1-2,8 kg/cm2.
Beispiel I 22,2 g Benzalphthalid (0,1 Mol) wurden mit 5 g NaOH in 100 ml Wasser gemischt und bei 90-95 C während 20 Minuten gerührt. Nach Abfiltrierung erhielt man eine klare, gelbliche Lösung.
Zu dieser Lösung wurden 50 ml Wasser zugefügt, und nach Abkühlen auf Zimmertemperatur neutralisierte man den Überschuss von NaOH mit etwa 2 ml konzentrierter HCI. Die entstandene Lösung reagierte leicht alkalisch auf Phenolphthalein (pH ungefähr 8,5). Ein gelbes Nebenprodukt der Reaktion wurde abfiltriert, zweimal mit 5 ml Wasser gewaschen und ergab 0,55 g mit einem Schmelzpunkt von 140145o C. Das Filtrat wurde mit 170 ml Wasser verdünnt. Nach Zugabe von 2 g Palladium (10,0;,) auf Aktivkohle Darco (Markenprodukt) wurde die Hydrierung bei 80 C und einem Anfangsdruck von 2,8 kg/cm2 durchgeführt. Nach 8 Stunden wurden von der Lösung 2 Mol H2 aufgenommen, worauf das Durchleiten von Wasserstoff abgestellt wurde.
Nach Kühlen auf Zimmertemperatur, wurde das Reaktionsgemisch vom Katalysator abfiltriert, der Katalysator zweimal mit je 20 ml Wasser und zweimal mit je 10 ml einer 4% eigen NaOH-Lösung gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden hernach mit etwa 10 ml konzentrierter HCI auf Kongorot angesäuert, wobei sich ein weisser kristalliner Niederschlag von o-(2-Phenyläthyl)-benzoesäure ausschied.
Dieser wurde abfiltriert, fünfmal mit je 20 ml Wasser gewaschen und an der Luft bei 809 C getrocknet.
Man erhielt 20,71 g Produkt mit einer Ausbeute von 91,(im und einem Schmelzpunkt von 126-129 C.
Ein Gemisch mit dem authentischen Produkt zeigte keine Erniedrigung des Schmelzpunktes.
Beispiel 2
Einer Lösung von 5 g (0,125 Mol) Natriumhydroxyd in 150 ml Wasser wurden 22,4 g (0,1 Mol) 3-Benzylphthalid zugesetzt. Diese Suspension wurde unter Rühren bis zur vollständigen Auflösung gekocht und die heisse Lösung durch Zusatz von 14,2 g (0,1 Mol) wasserfreiem zweibasischem Natriumphos phat gepuffert. Dieser Lösung, welche noch stark al alkalisch war, wurden 1,1 ml einer 85 % eigen Phosphorsäure zugesetzt, wodurch, sie schwach alkalisch wurde und ein Öl abschied. Das Öl enthaltende Gemisch wurde auf 180 ml verdünnt und mit 3,5 g eines 5% Palladium auf Darco -Aktivkohle enthaltenden Katalysators versetzt. Nun wurde das Gemisch mit Wasserstoff unter einem Druck von 2,8 kg/cm2 und bei 1200 C während 8 Stunden geschüttelt.
Das Reaktionsgemisch wurde hierauf gekühlt und abfiltriert.
Nach Ansäuern des Filtrats mit einer starken Säure schied sich das Produkt in Form von farblosen Nadeln aus. Nach Abkühlen in einem Eisbad wurden die Kristalle abfiltriert, mit schwach saurem Wasser gewaschen und an der Luft bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Die Menge an o-(2-Phenyläthyl)benzoesäure betrug 19,7 g, was einer theoretischen Ausbeute von 87/4: entsprach; der Schmelzpunkt des Produktes lag bei 125-127,50 C.
Beispiel 3
Einer Lösung von 5 g (0,125 Mol) Natriumhydroxyd in 150 ml Wasser wurden 11,1 g (0,05 Mol) Benzalphthalid zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und bis zur klaren Auflösung gekocht. In ähnlicher Weise wurden 9,2 g (0,041 Mol) 3-Benzylphthalid gelöst. Die Lösung wurde dann mit 14,2 g (0,1 Mol) wasserfreiem zweibasischem Natriumphosphat gepuffert und durch Zusatz von 1,1 ml 85 % iger Phosphorsäure schwach alkalisch gemacht. Es wurde eine ölige Flüssigkeit abgeschieden. Das Öl enthaltende Gemisch wurde auf um 180 ml verdünnt und die Mischung mit 2,0 g (0,0009 Mol) 3-Benzylphthalid zusätzlich versetzt. Nach Zusatz von 3,5 g eines Katalysators aus 5% Palladium, auf Darco -Aktivkohle, wurde das Gemisch hydriert und wie im Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet.
Man erhielt 21,5 g 2-Phenethylbenzoesäure mit einer 95, 3 XO igen Ausbeute und einem Schmelzpunkt von 127,5-131,50 C.