Verfahren zur Herstellung einer Phenyläthylbenzoesäure
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenyläthylbenzoesäuren der Formel 1
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in welcher R und R1 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkylgruppen, z. B. solche mit bis zu 4 C-Atomen, oder Alkoxygruppen, z. B. solche mit bis zu 4 C-Atomen, oder Arylgruppen, z. B. solche mit einem Kern oder Arylalkylgruppen bedeuten und Y Wasserstoff oder ein Kation ist, wobei im letzteren Falle die Phenyläthylbenzoesäure in Form eines Salzes vorliegt.
Diese Phenyläthylbenzoesäuren (I) sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln nützlich. Sie können z. B. als Zwischenprodukte zur Herstellung von Dibenzo-(a, e)-cycloheptatrienen verwendet werden, welche als psychomotorisches Beruhigungsmittel von Nutzen sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Phenyläthylbenzoesäuren der Formel I, in welcher R, R1 und Y die angegebene Bedeutung haben, ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder III
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mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium reduziert.
Der Ausgangsstoff gemäss Formel II lässt sich durch Hydrolyse eines 3-Benzylphthalids der folgenden Formel
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gewinnen, während der Ausgangsstoff gemäss Formel III durch Hydrolyse eines Benzalphthalids der Formel
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in einem basischen fiüssigen Medium, erhalten werden kann.
Gewünschtenfalls kann man zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens auch von einem Gemisch der genannten Ausgangsstoffe ausgehen.
Es wird gegenwärtig als wahrscheinlich bezeichnet, dass bei der Reduktion der Ketobenzoesäure III mit Wasserstoff nach dem erfindungsgemässen Verfahren die Oxyphenyläthylbenzoesäure II als Zwischenstufe entsteht, welche hierauf weiter zum Endprodukt der Formel I reduziert wird.
Die katalytische Hydrierung der Verbindung III zum gewünschten Endprodukt ist deshalb überraschend, weil sie mit Hilfe von aus der Literatur bekannten Mittel als undurchführbar gilt. Es wurde ferner festgestellt, dass Platin bzw. PtO2 kein geeigneter Katalysator für diese Hydrierung ist, weil durch diesen eine Uberhydrierung erfolgt, indem 6 Mol Wasserstoff anstelle der erforderlichen 2 Mol absorbiert werden. Durch Inaktivierung des PtO2 mit Triäthylamin, wurde kein Erfolg erzielt, da nur unbedeutende Mengen an Phenyläthylbenzoesäure (I) entstanden.
Wohl sind andere Verfahren zur Herstellung von Phenyläthylbenzoesäuren aus Benzalphthaliden der angegebenen Formel bekannt, aber sie sind entweder zu kostspielig oder gefährlich oder zu kompliziert.
Bei Verwendung einer Oxyphenyläthylbenzoesäure (II) als Ausgangsstoff kann diese in saurer, oder vorteilhafterweise alkalischer, vorzugsweise wässriger Lösung vorliegen, wie sie z. B. durch Verseifung von entsprechenden 3-Benzylphthaliden in wässriger stark alkalischer Lösung erhältlich ist.
Bei Verwendung einer Keto-benzoesäure (III) als Ausgangsstoff, kann diese ebenfalls in wässriger alkalischer Lösung vorliegen, wie sie durch Verseifung der entsprechenden Benzalphthalidverbindung in wässrig-alkalischer Lösung erhältlich ist.
Beispielsweise kann man das 3-Benzylphthalid oder das Benzalphthalid mit wässriger Natronlauge verseifen und die Lösung des Ausgangsstoffes nach Filtrierung hierauf mit Salzsäure auf ein pH von 8-10 einstellen.
Bei der Hydrierung mit einem Palladiumkatalysator auf Kohle kann der anfängliche Wasserstoffdruck z. B. 2,8 kg/cm2 betragen, wobei man die Reaktionsmischung vorzugsweise Eschüttelt. Wenn 2 Mol Wasserstoff pro Mol o-Phenylacetylbenzoesäure absorbiert worden sind, so ist die Hydrierung beendet, und die Wasserstoffeinleitung wird zbgebro- chen. Die Reaktionsmischung kann man hierauf auf Raumtemperatur abkühlen, den Katalysator abfiltrieren und durch Ansäuern die entstandene o-(2-Phe nylätllyl)-benzoesäure in Form von Kristallen ausfällen.
Der Palladiumkatalysator kann in Form von metallischem Palladium oder auf einen Träger, wie z. B. aktivierter Kohle, aufgetragen, verwendet werden.
Ein geeigneter Katalysator besteht z. B. aus 10 Gew./O Palladium auf aktivierter Kohle der Handelsmarke (Darco , welche letztere durch die Firma-Atlas Powder Company vertrieben wird. Andere geeignete Trigger sind Bariumsulfat oder Calciumcarbonat. Ge wünschtenfalls kann der Katalysator auch ohne einen Träger benützt werden. Die Menge des verwendeten Katalysators ist nicht entscheidend und es könnten Mengen verwendet werden, wie sie im allgemeinen in der organischen Chemie üblich sind.
Die katalytische Hydrierung kann in einem flüssigen Medium ausgeführt werden. Vorteilhafterweise wird ein solches Medium verwendet, in welchem die Ketobenzoesäure-Verbindung (III) löslich ist. Vorteilhafterweise wird Wasser als Medium verwendet, in welchem die Ketosäure (III) löslich ist. Andere geeignete Medien sind organische Lösungsmittel, z. B. niedrige aliphatische Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Auch Alkohol-Wasser Gemische können benützt werden.
Die Bedingungen zur Durchführung der katalytischen Hydrierung sind vorzugsweise folgende:
Die Reaktionsmedien sollen einen pH von mehr als 5 aufweisen, am besten eignen sich alkalische Medien, so dass die Keto-benzoesäure-Verbindung (III) in Form eines Salzes, z. B. eines Alkali- oder Erdalkali- oder Triäthylaminsalzes vorliegt. Der vorteilhafteste pH-Bereich ist 8 bis 11 und am geeignetsten ist ein pH von 8,5. Der pH kann aber auch bis zu 14 betragen. Die Basizität beeinflusst stark die Ausbeute der katalytischen Reduktion; während mit der Keto-benzoesäure-Verbindung (III) in saurer Form Ausbeuten bis um 40 r; erhalten werden, können in basischem Medium Ausbeuten bis um 90 " erzielt werden.
Geeignete Hydrierungstemperaturen sind 30 bis 1500 C vorteilhafterweise 80-100'C. Der Reak- tionsdruck ist nicht massgebend und kann bis zu 56 kg/cm2 oder mehr betragen. Geeignet sind Drücke im Bereich zwischen 1-2,8 kg/cm2.
Beispiel I 22,2 g Benzalphthalid (0,1 Mol) wurden mit 5 g NaOH in 100 ml Wasser gemischt und bei 90-95 C während 20 Minuten gerührt. Nach Abfiltrierung erhielt man eine klare, gelbliche Lösung.
Zu dieser Lösung wurden 50 ml Wasser zugefügt, und nach Abkühlen auf Zimmertemperatur neutralisierte man den Überschuss von NaOH mit etwa 2 ml konzentrierter HCI. Die entstandene Lösung reagierte leicht alkalisch auf Phenolphthalein (pH ungefähr 8,5). Ein gelbes Nebenprodukt der Reaktion wurde abfiltriert, zweimal mit 5 ml Wasser gewaschen und ergab 0,55 g mit einem Schmelzpunkt von 140145o C. Das Filtrat wurde mit 170 ml Wasser verdünnt. Nach Zugabe von 2 g Palladium (10,0;,) auf Aktivkohle Darco (Markenprodukt) wurde die Hydrierung bei 80 C und einem Anfangsdruck von 2,8 kg/cm2 durchgeführt. Nach 8 Stunden wurden von der Lösung 2 Mol H2 aufgenommen, worauf das Durchleiten von Wasserstoff abgestellt wurde.
Nach Kühlen auf Zimmertemperatur, wurde das Reaktionsgemisch vom Katalysator abfiltriert, der Katalysator zweimal mit je 20 ml Wasser und zweimal mit je 10 ml einer 4% eigen NaOH-Lösung gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden hernach mit etwa 10 ml konzentrierter HCI auf Kongorot angesäuert, wobei sich ein weisser kristalliner Niederschlag von o-(2-Phenyläthyl)-benzoesäure ausschied.
Dieser wurde abfiltriert, fünfmal mit je 20 ml Wasser gewaschen und an der Luft bei 809 C getrocknet.
Man erhielt 20,71 g Produkt mit einer Ausbeute von 91,(im und einem Schmelzpunkt von 126-129 C.
Ein Gemisch mit dem authentischen Produkt zeigte keine Erniedrigung des Schmelzpunktes.
Beispiel 2
Einer Lösung von 5 g (0,125 Mol) Natriumhydroxyd in 150 ml Wasser wurden 22,4 g (0,1 Mol) 3-Benzylphthalid zugesetzt. Diese Suspension wurde unter Rühren bis zur vollständigen Auflösung gekocht und die heisse Lösung durch Zusatz von 14,2 g (0,1 Mol) wasserfreiem zweibasischem Natriumphos phat gepuffert. Dieser Lösung, welche noch stark al alkalisch war, wurden 1,1 ml einer 85 % eigen Phosphorsäure zugesetzt, wodurch, sie schwach alkalisch wurde und ein Öl abschied. Das Öl enthaltende Gemisch wurde auf 180 ml verdünnt und mit 3,5 g eines 5% Palladium auf Darco -Aktivkohle enthaltenden Katalysators versetzt. Nun wurde das Gemisch mit Wasserstoff unter einem Druck von 2,8 kg/cm2 und bei 1200 C während 8 Stunden geschüttelt.
Das Reaktionsgemisch wurde hierauf gekühlt und abfiltriert.
Nach Ansäuern des Filtrats mit einer starken Säure schied sich das Produkt in Form von farblosen Nadeln aus. Nach Abkühlen in einem Eisbad wurden die Kristalle abfiltriert, mit schwach saurem Wasser gewaschen und an der Luft bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Die Menge an o-(2-Phenyläthyl)benzoesäure betrug 19,7 g, was einer theoretischen Ausbeute von 87/4: entsprach; der Schmelzpunkt des Produktes lag bei 125-127,50 C.
Beispiel 3
Einer Lösung von 5 g (0,125 Mol) Natriumhydroxyd in 150 ml Wasser wurden 11,1 g (0,05 Mol) Benzalphthalid zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und bis zur klaren Auflösung gekocht. In ähnlicher Weise wurden 9,2 g (0,041 Mol) 3-Benzylphthalid gelöst. Die Lösung wurde dann mit 14,2 g (0,1 Mol) wasserfreiem zweibasischem Natriumphosphat gepuffert und durch Zusatz von 1,1 ml 85 % iger Phosphorsäure schwach alkalisch gemacht. Es wurde eine ölige Flüssigkeit abgeschieden. Das Öl enthaltende Gemisch wurde auf um 180 ml verdünnt und die Mischung mit 2,0 g (0,0009 Mol) 3-Benzylphthalid zusätzlich versetzt. Nach Zusatz von 3,5 g eines Katalysators aus 5% Palladium, auf Darco -Aktivkohle, wurde das Gemisch hydriert und wie im Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet.
Man erhielt 21,5 g 2-Phenethylbenzoesäure mit einer 95, 3 XO igen Ausbeute und einem Schmelzpunkt von 127,5-131,50 C.
Process for the preparation of a phenylethylbenzoic acid
The present invention relates to a process for the preparation of phenylethylbenzoic acids of the formula 1
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in which R and R1 are identical or different and are hydrogen, alkyl groups, e.g. B. those with up to 4 carbon atoms, or alkoxy groups, e.g. B. those with up to 4 carbon atoms, or aryl groups, z. B. mean those with a nucleus or arylalkyl groups and Y is hydrogen or a cation, in the latter case the phenylethylbenzoic acid is in the form of a salt.
These phenylethylbenzoic acids (I) are useful as intermediates for the preparation of medicines. You can e.g. B. be used as intermediates for the production of dibenzo- (a, e) -cycloheptatrienes, which are useful as psychomotor sedatives.
The process according to the invention for the preparation of phenylethylbenzoic acids of the formula I, in which R, R1 and Y have the meaning given, is now characterized in that a compound of the formula II or III
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reduced with hydrogen in the presence of palladium.
The starting material according to formula II can be obtained by hydrolysis of a 3-benzylphthalide of the following formula
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win, while the starting material according to formula III by hydrolysis of a benzalphthalide of the formula
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in a basic liquid medium.
If desired, the process according to the invention can also be carried out from a mixture of the starting materials mentioned.
It is currently considered likely that the reduction of ketobenzoic acid III with hydrogen by the process according to the invention will produce oxyphenylethylbenzoic acid II as an intermediate stage, which is then further reduced to the end product of formula I.
The catalytic hydrogenation of the compound III to the desired end product is surprising because it is considered impracticable with the aid of means known from the literature. It has also been found that platinum or PtO2 is not a suitable catalyst for this hydrogenation because it over-hydrogenates by absorbing 6 moles of hydrogen instead of the required 2 moles. Inactivating the PtO2 with triethylamine was unsuccessful, as only insignificant amounts of phenylethylbenzoic acid (I) were produced.
Other processes are known for the preparation of phenylethylbenzoic acids from benzalphthalides of the formula given, but they are either too expensive or dangerous or too complicated.
When using an oxyphenylethylbenzoic acid (II) as the starting material, this can be in an acidic, or advantageously alkaline, preferably aqueous solution, as it is, for. B. is obtainable by saponification of the corresponding 3-benzylphthalides in an aqueous, strongly alkaline solution.
If a keto-benzoic acid (III) is used as the starting material, this can also be present in an aqueous alkaline solution, as can be obtained by saponifying the corresponding benzalphthalide compound in an aqueous alkaline solution.
For example, the 3-benzyl phthalide or the benzal phthalide can be saponified with aqueous sodium hydroxide solution and, after filtration, the solution of the starting material can be adjusted to a pH of 8-10 with hydrochloric acid.
In the hydrogenation with a palladium catalyst on charcoal, the initial hydrogen pressure can e.g. B. 2.8 kg / cm2, wherein the reaction mixture is preferably shaken. When 2 moles of hydrogen per mole of o-phenylacetylbenzoic acid have been absorbed, the hydrogenation is ended and the introduction of hydrogen is interrupted, for example. The reaction mixture can then be cooled to room temperature, the catalyst can be filtered off and the o- (2-phenylätllyl) benzoic acid formed can be precipitated in the form of crystals by acidification.
The palladium catalyst can be in the form of metallic palladium or on a support, such as. B. activated carbon applied, can be used.
A suitable catalyst is e.g. B. 10 w / o palladium on activated carbon of the trademark (Darco, the latter sold by the Atlas Powder Company. Other suitable triggers are barium sulfate or calcium carbonate. If desired, the catalyst can also be used without a carrier The amount of catalyst used is not critical, and amounts generally used in organic chemistry could be used.
The catalytic hydrogenation can be carried out in a liquid medium. It is advantageous to use a medium in which the ketobenzoic acid compound (III) is soluble. Advantageously, water is used as the medium in which the keto acid (III) is soluble. Other suitable media are organic solvents, e.g. B. lower aliphatic alcohols, e.g. B. methanol, ethanol or isopropanol. Alcohol-water mixtures can also be used.
The conditions for carrying out the catalytic hydrogenation are preferably as follows:
The reaction media should have a pH of more than 5, alkaline media are most suitable, so that the keto-benzoic acid compound (III) is in the form of a salt, e.g. B. an alkali or alkaline earth or triethylamine salt is present. The most advantageous pH range is 8 to 11 and the most suitable is a pH of 8.5. However, the pH can also be up to 14. The basicity strongly influences the yield of the catalytic reduction; while with the keto-benzoic acid compound (III) in acidic form, yields of up to 40%; are obtained, yields of up to 90 "can be achieved in a basic medium.
Suitable hydrogenation temperatures are 30 to 1500 ° C., advantageously 80-100 ° C. The reaction pressure is not decisive and can be up to 56 kg / cm2 or more. Pressures in the range between 1-2.8 kg / cm2 are suitable.
Example I 22.2 g of benzalphthalide (0.1 mol) were mixed with 5 g of NaOH in 100 ml of water and stirred at 90-95 ° C. for 20 minutes. After filtering off, a clear, yellowish solution was obtained.
50 ml of water were added to this solution and, after cooling to room temperature, the excess NaOH was neutralized with about 2 ml of concentrated HCl. The resulting solution had a slightly alkaline reaction to phenolphthalein (pH approximately 8.5). A yellow by-product of the reaction was filtered off, washed twice with 5 ml of water to give 0.55 g with a melting point of 140-145 ° C. The filtrate was diluted with 170 ml of water. After adding 2 g of palladium (10.0 ;,) on Darco (branded product) activated carbon, the hydrogenation was carried out at 80 ° C. and an initial pressure of 2.8 kg / cm2. After 8 hours, 2 mol of H2 were taken up by the solution, whereupon the passage of hydrogen was stopped.
After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered off from the catalyst and the catalyst was washed twice with 20 ml of water each time and twice with 10 ml of a 4% NaOH solution each time. The combined filtrates were then acidified with about 10 ml of concentrated HCl on Congo red, a white crystalline precipitate of o- (2-phenylethyl) -benzoic acid separating out.
This was filtered off, washed five times with 20 ml of water each time and dried in air at 809.degree.
20.71 g of product were obtained with a yield of 91 (im and a melting point of 126-129 C.
A mixture with the authentic product showed no lowering of the melting point.
Example 2
To a solution of 5 g (0.125 mol) sodium hydroxide in 150 ml water was added 22.4 g (0.1 mol) 3-benzylphthalide. This suspension was boiled with stirring until it was completely dissolved, and the hot solution was buffered by adding 14.2 g (0.1 mol) of anhydrous dibasic sodium phosphate. To this solution, which was still strongly alkaline, 1.1 ml of an 85% own phosphoric acid were added, making it weakly alkaline and separating an oil. The oil-containing mixture was diluted to 180 ml and mixed with 3.5 g of a catalyst containing 5% palladium on Darco® activated carbon. The mixture was then shaken with hydrogen under a pressure of 2.8 kg / cm2 and at 1200 ° C. for 8 hours.
The reaction mixture was then cooled and filtered off.
After acidifying the filtrate with a strong acid, the product separated out in the form of colorless needles. After cooling in an ice bath, the crystals were filtered off, washed with weakly acidic water and air dried to constant weight. The amount of o- (2-phenylethyl) benzoic acid was 19.7 g, which corresponds to a theoretical yield of 87/4; the melting point of the product was 125-127.50 C.
Example 3
To a solution of 5 g (0.125 mol) of sodium hydroxide in 150 ml of water was added 11.1 g (0.05 mol) of benzalphthalide. The mixture was stirred and boiled until dissolved. Similarly, 9.2 g (0.041 mol) of 3-benzylphthalide was dissolved. The solution was then buffered with 14.2 g (0.1 mol) of anhydrous dibasic sodium phosphate and made weakly alkaline by the addition of 1.1 ml of 85% phosphoric acid. An oily liquid separated out. The oil-containing mixture was diluted to 180 ml and the mixture was additionally treated with 2.0 g (0.0009 mol) of 3-benzylphthalide. After adding 3.5 g of a catalyst composed of 5% palladium on Darco activated carbon, the mixture was hydrogenated and worked up as described in Example 2.
21.5 g of 2-phenethylbenzoic acid were obtained with a 95.3% yield and a melting point of 127.5-131.50 ° C.