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Die Erfindung betrifft ein neues vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von N- [3- (11¯3"- - Oxapentamethylenamino-äthylidenamino) -2, 4, 6-trijodbenzoyl) - ss -amino- a -methylpropionsäure, bei dem die Verbindung in vorzüglicher Ausbeute und erhöhter Reinheit erhalten wird.
Aus der DE-PS Nr. 2235935 ist bekannt, dass Derivate von 2, 4, 6-Trijodbenzoyl-aminoalkancarbon- säuren, die in 3-Stellung des Benzolkerns eine substituierte Amidinogruppe tragen, Röntgenkontrastmittel zur Sichtbarmachung der Gallenblase sind, die sich besonders durch ihre gute Resorbierbarkeit und rasche Eliminierung aus dem Körper auszeichnen. Unter diesen Verbindungen hat besonders die N- [3- (1'-3''-0xapentamethylenamino-äthylidenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]- ss -amino-a-methyl- propionsäure (Iomorinsäure) der Formel
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Bedeutung erlangt, die als sogenannte Schnellcholecystographiemittel eingesetzt wird.
Nach peroraler Gabe dieser Verbindung, bevorzugt in Form des Na-Salzes, können nach 60 bis 90 min Bilder der Gallengänge und binnen'5 h solche der Gallenblase erhalten werden, so dass Einnahme und Untersuchung an einem Tag möglich sind.
Zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) wird gemäss DE-PS Nr. 2235935 3-Amino-2, 4, 6- -trijodbenzoylchlorid mit N-Acetylmorpholin und Phosphoroxychlorid in Chloroform unter Kochen umgesetzt und das resultierende Säurechlorid mit gebildeter Amidinogruppe als Salz isoliert. Dieses kann dann durch Freisetzung der Base durch Umsetzung mit ss-Amino-a-methylpropionsäureestern ebenfalls in der Hitze und anschliessende Verseifung in die Verbindung der Formel (I) übergeführt werden.
Dieses Verfahren hat den Nachteil, dass bei der Umsetzung des 3-Amino-2,4, 6-trijodbenzoylchlorids mit dem Acetylmorpholin säureunlösliche Nebenprodukte und ausserdem als weiteres Nebenprodukt das Morpholid der 3- (1'-3''-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoesäure gebildet wird. Diese Verunreinigungen können erst nach Herstellung des Endproduktes abgetrennt werden, was sehr schwierig ist, weil die Säure der Formel (I) in verunreinigter Form schlecht oder gar nicht kristallisiert und sich die Reinigung sehr verlustreich gestaltet und ein mehrfaches Eindampfen von Mutterlaugen erforderlich macht.
Als weitere Verfahrensvariante wird in der genannten DE-PS auch die Umsetzung von N- (3- -Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyI) -amino-alkancarbonsäurealkylestern mit N-Acetylmorpholin und Phosphoroxychlorid, ebenfalls unter Kochen am Rückfluss, angegeben. Bei dieser Verfahrensweise kann zwar die Morpholidbildung vermieden werden, die Reaktion verläuft aber trotzdem nicht einheitlich und es entstehen auch hier säureunlösliche Nebenprodukte.
Diese lassen sich zwar zum Grossteil durch Ansäuern auf PH 1 bis'l, 5 abtrennen, es bleiben aber doch gewisse Mengen dieser Nebenprodukte im Produkt und erschweren dessen Reinigung sehr.
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herzustellen, doch werden bei dieser Reaktionsweise noch mehr Nebenprodukte gebildet, so dass die Ausbeute an Reinprodukt noch niedriger und die Reinigung noch aufwendiger ist, als bei den andern bekannten Verfahren.
Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, dass sich die Verbindung der Formel (I) in ausgezeichneter Reinheit in einer Ausbeute von nahezu 90% herstellen lässt, wenn man zur Um-
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setzung mit dem N-Acetylmorpholin und Phosphoroxychlorid weder vom 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl- chlorid noch vom bereits vorgebildeten N- (3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-ss-amino-a-methylpropionsäure- ester sondern vom entsprechenden Nitril ausgeht, und bestimmte Verfahrensbedingungen einhält.
Das dabei dann in sehr guter Ausbeute entstehende neue Nitril der Säure der Formel (I) ist in wässerig alkalischen Lösungen praktisch unlöslich und lässt sich ohne Verseifungsgefahr aus wässerig saurer Lösung fällen und damit im Gegensatz zum Ester ausgezeichnet reinigen bzw. von eventuell vorhandenen säureunlöslichen Nebenprodukten abtrennen, lässt sich aber dann trotzdem völlig problemlos zur Säure verseifen, ohne dass dabei die Amidinogruppe angegriffen oder eine merkliche Jodabspaltung eintreten würde. Dadurch kann die Reinigung im wesentlichen schon auf das Nitril vorverlegt werden- und die Säure der Formel (I) fällt nach Verseifung so rein an, dass sie zur weiteren Reinigung problemlos und ohne nennenswerte Verluste umkristallisiert werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung eines Derivates der N- (3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-ss-amino-a-methyl- propionsäure mit N-Acetylmorpholin in Gegenwart von Phosphoroxychlorid und eines Lösungsmittels, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man als Derivat der N- (3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-ss-amino- - a-methylpropionsäure das N- (3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-ss-amino-a-methylpropionitril einsetzt, die Reaktionspartner bei Temperaturen von 0 bis 10. C mischt, die Reaktion zwischen 10.
C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt, das erhaltene Reaktionsgemisch während oder nach Abdampfen des Lösungsmittels in Wasser aufnimmt, gegebenenfalls vorhandene unlösliche Anteile von der resultierenden sauren Lösung abtrennt und durch Alkalisieren auf einen PH-Wert von mindestens 8 das Nitril der Formel
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ausfällt, isoliert und gegebenenfalls reinigt, worauf dieses Nitril durch Verseifen mit alkalischen oder sauren Agentien in die freie Säure übergeführt wird.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens hat es sich als zweckmässig erwiesen, das N-Acetylmorpholin gegenüber dem N- (3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-ss-amino-ct-methylpropionitril im Überschuss anzuwenden. Dieser Überschuss soll nicht zu gering bemessen werden und liegt vorteilhafterweise bei 1,5 bis 3 Mol, wobei mit höherem Überschuss auch bessere Ergebnisse erhalten werden. Die Reaktion ist zwar auch ohne diesen Überschuss durchführbar, doch wird dann eine relativ grosse Menge an Nebenprodukten erhalten, die zwar gut abgetrennt werden können, aber eine Einbusse an Ausbeute mit sich bringen. Die günstigsten Ergebnisse werden erhalten, wenn ein Molverhältnis Nitril zu Acetylmorpholin von 1 : 3 gewählt wird.
Es ist ausserdem von Vorteil, auch dass Phosphoroxychlorid im Überschuss einzusetzen, vor allem dann, wenn das Molverhältnis von Nitril zu Acetylmorpholin unter 1 : 3 liegt. Dieser Überschuss an POCIa soll zweckmässig 2 bis 6 Mole pro Mol Nitril betragen.
Besonders gute Ergebnisse, nämlich Ausbeuten über 90% an Nitril und unter 5% Nebenprodukte werden erhalten, wenn man ein Molverhältnis von Nitril : Acetylmorpholin : POCl3 von 1 : 3 : 2-6 verwendet, wobei beim Molverhältnis 1 : 3 : 6 die besten Ergebnisse erhalten werden. Sehr gute Ergebnisse erhält man auch mit einem Molverhältnis von Nitril zu Acetylmorpholin von 1 : 2, wenn 6 Mol POCIa*'" pro Mol eingesetzt werden.
Beim Zusammenmischen der Reaktionspartner ist es günstig, 5 C nicht zu überschreiten. Auch für die weitere Reaktion ist es günstig, wenn die Temperatur maximal die Zimmertemperatur ist, weil dann die Ausbeute besonders gut ist. Es ist aber auch möglich, bei höherer Reaktionstempera-
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tur ausreagieren zu lassen, was sich vor allem dann empfiehlt, wenn kürzere Reaktionszeiten erwünscht sind.
Die Tatsache das neben dem Nitril der Formel (II) noch Nebenprodukte anfallen, hat zwar Einfluss auf die Ausbeute, ist aber für das Gelingen des Verfahrens bzw. für die Reinheit des Endproduktes der Formel (I) ohne Bedeutung. Dies deshalb, weil sich das Nitril der Formel (II) auf Grund seiner Löslichkeitseigenschaften ausgezeichnet reinigen lässt. Das bedeutet, dass auch bei Durchführung des Verfahrens unter Bedingungen, bei denen mehr als 5% an Nebenprodukten erhalten werden, die Reinigung des Nitrils keine Schwierigkeiten bietet und daher die Reinheit des Endproduktes der Formel (I) trotzdem befriedigt.
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indifferenten organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Da das als Ausgangsmaterial dienende Nitril in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln kaum löslich ist, wird meist in solchen Lösungsmitteln gearbeitet, in denen zwar der sich aus N-Acetylmorpholin und Phosphoroxychlorid bildende Komplex nicht aber das Nitril löslich ist. Solche Lösungsmittel sind z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril und chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid. Überraschenderweise ist trotz des Arbeitens in heterogener Phase die Ausbeute sehr gut.
Die Löslichkeit des Komplexes aus Acetylmorpholin und POCIg ist überdies gar keine Voraussetzung für das Gelingen des erfindungsgemässen Verfahrens. Die Reaktion geht auch glatt in solchen organischen Lösungsmitteln, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, vor sich,
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werden. Zweckmässig ist es, die saure Lösung, die beim Aufnehmen des Reaktionsproduktes in Wasser entsteht, noch durch Zusatz von Tierkohle zu reinigen. Die Fällung der Base der Formel (II) geschieht dann durch Alkalisieren mit jeder wasserlöslichen Base, die alkalisch genug ist, um das Erreichen eines PH -Wertes von mindestens 8 zu gewährleisten. Bevorzugt wird Ammoniak verwendet.
Sind mehr Nebenprodukte vorhanden, kann ohne Schwierigkeit oder Verluste eine nochmalige Reinigung eingeschaltet werden, indem man das Nitril der Formel (II) noch einmal in verdünnter Säure auflöst, eventuell noch einmal mit Aktivkohle behandelt und wieder durch Alkalisieren ausfällt.
Die Verseifung des auf diese Weise in reiner Form gewonnenen Nitrils der Formel (II) geht überraschenderweise völlig glatt vor sich. Sie kann durch Behandlung mit konzentrierten anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure durchgeführt werden. Sie ist aber auch mit Hilfe von alkalischen Mitteln, z. B. mit alkoholisch-wässerigen Alkalilaugen, wie NaOH oder KOH möglich. Schliesslich kann aber auch zunächst durch Einwirkung von Säuren in alkoholischem Medium, z. B. mit methanolischer Salzsäure der entsprechende Imidoester hergestellt und dieser durch Behandlung mit Wasser gespalten werden. Aus der Verseifungslösung wird die freie Verbindung der Formel (I), die amphoteren Charakter besitzt, am besten am isoelektrischen Punkt gefällt, wobei sie in nahezu quantitativer Ausbeute in reiner Form erhalten wird.
Das als Ausgangsmaterial benötigte N- (3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-ss-amino-a-methylpropionitril ist auf einfache Weise durch Acylierung von ss-Aminoisobuttersäurenitril durch 3-Amino-2, 4, 6-trijod- benzoylchlorid in Ausbeuten über 90% erhältlich. Das ss-Aminoisobuttersäurenitril wird durch Addition von Ammoniak an Methacrylnitril ebenfalls auf einfache Weise hergestellt und ist durch Destillation leicht rein zu erhalten.
Beispiel 1 : 183, 6'g (1, 2 Mol) Phosphoroxychlorid werden in 500 ml Chloroform bei einer Temperatur von 0 C mit 77, 4 g (0, 6 Mol) N-Acetylmorpholin versetzt. Dabei steigt die Temperatur trotz weiteren Kühlens auf etwa O'C an. Nachdem die Temperatur wieder auf 0 C gefallen ist, werden 116, 2 g (0, 2 Mol) N- (3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-ss-amino-a-methylpropionitril zugegeben und dann ohne weitere Kühlung die Suspension gerührt.
Nach 40 h wird die Chloroformsuspension in 800 ml Wasser eingegossen u. zw. in dem Masse, dass das Chloroform laufend abdestilliert und sich eine klare wässerige Phase bildet. Um die letzten Reste von Chloroform zu vertreiben, wird die wässerige Lösung noch kurz aufgekocht. Dann wird gekühlt, mit Kohle filtriert und die saure Lösung zuerst mit 40%iger wässeriger Natronlauge auf
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PH 6 gebracht und dann mit konzentriertem wässerigem Ammoniak alkalisiert. Das zum Teil ausfallende Nitril der Formel (II) wird bei Erwärmen der wässerig-ammoniakalkalischen Lösung auf 85 C und kräftigem Rühren nach kurzer Zeit fest und filtrierbar.
Das filtrierte Produkt wird noch einmal in 1, 2 l Wasser, welches 0, 4 Mol Salzsäure enthält, gelöst, mit Kohle behandelt, mit Ammoniak wie oben beschrieben alkalisiert und ausgefällt.
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eingedampft. Der Rückstand wird in wässeriger Natronlauge gelöst und von unlöslichen Anteilen abfiltriert. Aus dem Filtrat wird die Säure durch Einstellen eines PH-Wertes von 4, 5 gefällt. Man erhält 123 g (87, 6% der Theorie) an N- [3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)2,4,6-tri- jodbenzoyl]-ss-amino-a-methylpropionsäure.
Durch Einengen der Mutterlauge werden noch weitere 16, 2 g Säure (11, 5%) erhalten. Nach Umkristallisation der vereinigten Produkte aus Methanol erhält man 124 g reine kristalline Säure vom Fp : 202 bis 205 C, das sind 87, 2% der Theorie bezogen auf N- (3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)- - ss-amino-a-methylpropionitril.
Das als Ausgangsmaterial benötigte N- (3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-ss-amino-a-methylpropionitril wird wie folgt hergestellt : 106, 6 g (0, 2 Mol) 3-Amino-2,4,6-trijodaminobenzoesäurechlorid werden in 500 ml Chloroform mit 17, 6 ss-Aminoisobuttersäurenitril und 21, 2 g Triäthylamin mehrere Stunden rückflussgekocht.
Schon während des Erhitzens beginnt das N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ss-amino-α-methylpropionitril auszukristallisieren. Zur Vervollständigung der Kristallisation werden vom Reaktionsgemisch 200 ml Chloroform abdestilliert, dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur stehen, gelassen. Nach Filtration erhält man 108, 4 g (93, 3%) des Nitrils. Aus der Mutterlauge werden nach Waschen des Chloroforms mit Wasser und anschliessendem Einengen auf 40 ml weitere 6, 3 g (5, 4%) erhalten. Fp : 187 C.
Beispiel 2 : 183, 6 g (1, 2 Mol) Phosphoroxychlorid und 77, 4 g (0, 6 Mol) N-Acetylmorpholin
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2(0, 2 Mol) N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ss-amino-α-methylpropionitril in 500 ml Dioxan gegeben.
Nach Rühren über Nacht wird das Dioxan im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in etwa 1 l Wasser aufgenommen, über Kohle filtriert und das N-[3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthyliden- amino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-ss-amino-a-methylpropionitril durch Zugabe von Ammoniak bei PH 8, 5 ausgefällt. Das noch feuchte Produkt wird nach Filtration in 1, 2 l 1N HCl aufgenommen und über Kohle filtriert. Aus dem nunmehr klaren Filtrat wird das Nitril mit Lauge wieder gefällt und abfiltriert. Man erhält 121 g (87, 5% der Theorie) an N- [3- 3- (1' -3'1-0xapentamethylenamino-äthyliden- amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ss-amino-α-methylpropionitril vom Fp : 129. bis 130 C.
Die Verseifung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
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bei 5 C 29 g N- (3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-ss-amino-a-methylpropionitril unter Rühren zugegeben.
Es wird über Nacht bei 20 C weitergerührt, wobei eine fast klare Lösung entsteht.
Zur Aufarbeitung wird das Phosphoroxychlorid so gut wie möglich im Vakuum abdestilliert und der Eindampfrest in 150 ml Chloroform gelöst und in 300 ml Wasser eingegossen. Dann wird wie in Beispiel 1 beschrieben weiter aufgearbeitet.
Man erhält 33 g (95, 4% der Theorie) N- [3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)- - 2, 4, 6-trijodbenzoyl]-ss-amino-a-methylpropionitril vom Fp : 129 bis 130 C.
Die Verseifung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 4 : 46 g Phosphoroxychlorid in'200 ml Toluol werden bei 0 C unter Kühlen mit 19,4 g N-Acetylmorpholin versetzt. Nach kurzer Zeit bildet sich ein weisser Niederschlag in der
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klaren sauren Filtrat wird durch Einstellen eines PH -Wertes von 8 das N- [ 3- (1'-3''-Oxapenta- methylenamino-äthylidenamino) -2, 4, 6-trijodbenzoyl ] - ss-amino-a-methylpropionitril gefällt. Man erhält 33, 2 g, d. s. 96% der Theorie. Schmelzpunkt 129 bis 130 C.
Die Verseifung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 5 : 183, 6 g (1, 2 Mol) Phosphoroxychlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben, bei einer
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Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
Man erhält 121, 3 g N- [3- (1'-3''-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino) -2, 4, 6-trijodbenzoyl]- - ss--amino-a-methylpropionitril, d. s. 87, 6% der Theorie. Fp : 129 bis 130 C.
Die Verseifung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
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: 34, 5 g N [-3- (1'-3''-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-in 1 l 96%igem Alkohol heiss gelöst und nach Zugabe von 20 g 20%iger Natroniauge 2 h unter Rückfluss gekocht. Danach wird der Alkohol abgezogen, der Rückstand mit Wasser auf 500 ml verdünnt und mit Salzsäure auf PH 1 eingestellt. Dabei sich abscheidende Flocken werden abfiltriert. Aus dem klaren Filtrat wird die Säure durch Einstellen des PH auf 4, 5 ausgefällt und abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 25 g reine kristalline N- [3- (1'-3"-Oxapentamethylen-
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wenn die Herstellung des Nitrils gemäss Beispiel 1 erfolgte.
Beispiel 7 : 30 g N- [3- (1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]- - ss-amino-a-methylpropionitril, hergestellt nach einem der Beispiele 1 bis 5, werden in 150 ml ION methanolischer Hel 2 h unter Rückfluss gekocht. Die methanolische Salzsäure wird vollständig abdestilliert und der Eindampfrest in 300 ml Wasser aufgenommen, kurz aufgekocht und von Unlöslichem abfiltriert. Durch Einstellen eines PH-Wertes von 4, 5 wird die Säure ausgefällt und isoliert.
Man erhält nach Umkristallisieren aus Methanol 24, 2 g N-[3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino- -äthylidenamido)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ss-amino-α-methylpropionsäure von Fp : 202 bis 205 C. Die Ausbeute beträgt bezogen auf N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ss-amino-α-methylpropionitril unter Zugrundelegung der Herstellung des Nitrils nach Beispiel 1 78% der Theorie.
Beispiel 8 : Um aufzuzeigen, in welcher Weise das Ergebnis des Verfahrens durch Verwendung eines Überschusses an N-Acetylmorpholin und/oder POCh beeinflusst wird, werden die Molverhältnisse der Reaktanten in 12 getrennten Versuchen variiert, wobei die übrigen Verfahrensbedingungen dem Beispiel 1 entsprechen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle festgehalten.
Tabelle
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<tb>
<tb> Molverhältnis <SEP> Ausbeute <SEP> an <SEP> Nitril <SEP> der <SEP> Formel <SEP> (II)
<tb> Nitril <SEP> : <SEP> Acetylmorpholin <SEP> : <SEP> POCli, <SEP> und <SEP> Nebenproduktbildung <SEP> (NP)
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> oder <SEP> 6 <SEP> 60% <SEP> (27% <SEP> NP)
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> : <SEP> 3 <SEP> 68% <SEP> (25% <SEP> NP)
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 2 <SEP> : <SEP> 2 <SEP> 79% <SEP> (17% <SEP> NP)
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 2 <SEP> : <SEP> 3 <SEP> 91% <SEP> (7% <SEP> NP)
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 2 <SEP> : <SEP> 6 <SEP> 95% <SEP> (3% <SEP> NP)
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 3 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 83% <SEP> (16% <SEP> NP)
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 3 <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> oder <SEP> 5 <SEP> 96 <SEP> - <SEP> 97% <SEP> (3 <SEP> - <SEP> 2% <SEP> NP)
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 3 <SEP> : <SEP> 6 <SEP> 98% <SEP> (1% <SEP> NP) <SEP>
<tb>