DE2640616B2 - Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-2-arylglycinen - Google Patents

Description

in der R die unter A) angegebenen Bedeutungen hat, in der vorliegenden Reaktionsmischung bei einer Temperatur unterhalb 35°C mit einer im Überschuß gegenüber Glyoxylsäure und dem jeweiligen Nitril zugegebenen aromatischen Verbindung der allgemeinen Formel

Ar-H

in der Ar eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen oder Halogenatome substituierte Phenylgruppe bedeutet, kondensiert.

2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Verfahrensstufe B) der konzentrierten Schwefelsäure Essigsäure zusetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Verfahrensstufe B) außer der Essigsäure noch ein oberflächenaktives Mittel zusetzt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-2-arylglycinen der allgemeinen Formel

Ar-CH-Cf)OII
N11 — C U

Il ο

worin Ar eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen oder Halogenatome substituierte Phenylgruppe und R einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, durch Kondensation eines N-Acyl-Ä-hydroxyglycins mit einer aromatischen Verbindung.

Bestimmte Glycine (oder a-Aminoessigsäuren), die in «-Stellung durch nichthydroxyüerte Reste mit aromatischem Charakter substituiert sind, wie z. B. das Phenylglycin oder die 2-Amino-2-phenylessigsäure, das Thienylglycin oder die 2-Amino-2-thienylessigsäure, werden unter anderem als Zwischenprodukte für die Herstellung von halbsynthetischen Penicillinen verwendet Für fliese Verwendung, sei es nun für die Trennung der Enantiomorphen oder für die Umsetzung mit den Penicillinen, muß häufig die NHrGruppe durch eine später leicht hydrolysierbare Gruppe, beispielsweise eine Acylgruppe, geschützt werden; die N-acylierten Glycinderivate, die in «-Stellung durch Reste mit aromatischem Charakter substituiert sind, stellen daher wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von halbsynthetischen Penicillinen dar. Sie werden in der Regel hergestellt durch Acylierung der entsprechenden Glycine, die ihrerseits nach klassischen Verfahren der Aminosäuresynthese hergestellt werden.

Zu solchen Verfahren gehören das sogenannte Strecker-Verfahren and eine Abwandlung davon, das sogenannte Bucherer-Verfahren, die seit langem angewendet werden. Sie bestehen im wesentlichen darin, daß man in ersterem Falle ein Alkalicyanid und Ammoniak mit einem Aldehyd umsetzt unter Bildung eines «-Aminonitrils, und daß man im letzteren Falle ein Alkalicyanid und Ammoniumcarbonat mit einem Aldehyd umsetzt unter Bildung eines Hydantoins, wobei das Nitril und das Hydantoin anschließend beide in saurem Milieu hydrolysiert /erden (vgl. »Ulimanns Enzyklopädie der technischen Chemie«, Band 3, Seite 507). Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß sie ziemlich langwierig und kompliziert sind und daß vor allem zu ihrer Durchführung als Ausgangsmaterial ein aromatischer Aldehyd, der ein teures Ausga.igsprodukl darstellt, verwendet werden muß.

D. Ben Ishai, I. Satati und Z. Berler beschreiben in »). Chem. Soc. Chem. Comm.« 1975, 349 bis 350, zwei Verfahren zur «-Aminoalkylierung von aromatischen Verbindungen, bei denen man von einem «-Hydroxy-N-acylglycin ausgeht, das bei Umgebungstemperatur entweder in konzentrierter Schwefelsäure oder in einem Gemisch aus konzentrierter Sc-iiwefelsäure und 10%iger Essigsäure kondensiert wird. Dabei erhält man N-acylierte Glycinderivate, die in «-Stellung durch Reste mit aromatischem Charakter substituiert sind. Diese Produkte können auch durch N-«-Hydroxyalkylierung eines Amins mit Glyoxylsäure (vgl. die deutsche Patentschrift 15 43 271 und H. Zoller und D. Ben Ishai, »Tetrahedron«, 31, 863 bis 866 [1975]) oder durch Herstellung der Λ-Hydroxy-hippursäure durch Bromierung und anschließende alkalische Hydrolyse des bei der Zyklisierung der Hippursäure mit Essigsäureanhydrid erhaltenen 2-Phenyl-5-oxazolins (vgl. E. S. Chaman und M. M. Shemyakin, »Zhur. Obshchei. K him.«, 25, 1360 bis 1365 [1955], referiert in C. A. 50,4913i [1956]) hergestellt werden. Alle diese Reaktionen führen jedoch nicht zu einer quantitativen Ausbeute an dem gewünschten Produkt und darüber hinaus umfassen sie eine oder mehrere zusätzliche Stufen, so daß sie für eine großtechnische Synthese dieser Verbindungen nicht in Frage kommen.

Aufgabe der Erfindung war es daher, ein Ä-Aminoalkylierungsverfahren zu entwickeln, das wesentlich einfacher und wirtschaftlicher durchführbar ist und zu höheren Ausbeuten an N-Acyl-2-aryIglycinen der eingangs genannten allgemeinen Formel führt

Es wurde nun gefunden, daß N-Acyl-glycine, die in «-Stellung durch einen Arylrest substituiert sind, leicht dadurch hergestellt werden können, daß man zunächst in einem Schwefelsäuremilieu ein aliphatisches Nitril mit einer wäßrigen Glyoxylsäurelösung umsetzt unter Bildung eines N-Acyl-a-hydroxy-glycins als Zwischenprodukt, das anschließend ohne Isolierung in der gleichen Reaktionsmischung, gegebenenfalls unter Zugabe von Essigsäure, mit einer gegebenenfalls substituierten aromatischen Verbindung kondensiert wird.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-2-aryIglycinen der eingangs genannten allgemeinen Formel durch Kondensation eines N-Acyl-Ä-b.^droxy-glycins mit einer aromatischen Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist daß man

(A) Glyoxylsäure als mindestens 70%ige wäßrige Lösung mit einem Nitril der allgemeinen Formel

R-CN

in der R einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in konzentrierter Schwefelsäure bei einer Temperatur unterhalb 30⁰C umsetzt und

(B) das in der Vertahrensstufe (A) in situ hergestellte N-Acyl-«-hydroxy-glyc:n der allgemeinen Formel

HO —CH-COOlI NU —C-R

in der R die unter (A) angegebenen Bedeutungen hat, in der vorliegenden Reaktionsmischung bei einer Temperatur unterhalb 35°C mit einer im Überschuß gegenüber Glyoxylsäure und dem jeweiligen Nitril zugegebenen aromatischen Verbindung der allgemeinen Formel

Ar-H

in der Ar eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen oder Halogenatome substituierte Phenylgruppe bedeutet, kondensiert

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich wesentlich

ίο einfacher und wirtschaftlicher durchführen und führt, bezogen auf die eingesetzte Glyoxylsäure, zu um mindestens 10% höheren Ausbeuten an dem gewünschten Produkt als das aus »]. Chem. Soc. Chem. Comm.« 1975, 349 bis 350, bekannte Verfahren. Auch erübrigt sich bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens die Zwischenstufe der Herstellung, Isolierung und Reinigung des bei dem bekannten Verfahren erhaltenen N-Acyl-a-hydroxy-glycins, da dieses erfindungsgemäß direkt in situ ohne Reinigung erhalten wird, indem man die Glyoxylsäure in saurem Milieu auf ein Nitril einwirken läßt Es war zwar bereits bekannt daß die Aldehyde in saurem Milieu mit Nitrilen kondensieren, dabei wurden bisher jedoch in der Regel polykondensierte Produkte erhalten (vgl. »The Chemi-

>5 stry of the cyano group«, Zvy Rappoport, S. 295, Interscience Publishers 1970, London). Auch war es bisher üblich, die Μοηο-α-hydroxyalkylierung von Amiden nicht in einem sehr stark sauren Milieu durchzuführen (vgl. »Tetrahedron«, 31, 863 bis 866

jo [1975], und »Annaler«<, 343,207 bis 310 [1905] sowie »Z.« 1906, 1, 922). Das erfindungsgemäße Verfahren bietet gegenüber diesen bekannten Verfahren nicht nur den Vorteil einer um mindestens 10% höheren Ausbeute an dem gewünschten Endprodukt, sondern es ist auch

j-, technisch einfacher und wirtschaftlicher durchführbar, weil bei seiner Durchführung eine Stufe eingespart werden kann.

Die Stufen (A) und (B) des erfindungsgemäßen Verfahrens laufen wie folgt ab:

n> In der Stufe (A) führt die Umsetzung des Nitrils R-CN mit der Glyoxylsäure in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure unterhalb 30⁰C zu einem N-Acyl-Ä-hydroxy-glycin entsprechend der folgenden Gleichung:

-C = N + OCH —COOII + H₂O

H₂SO₄

HO —CH-COOII

Nil — CO-U

Diese Verbindung wird anschließend in der Stufe (B) ohne Isolierung in der Reaktionsmischung bei einer Temperatur unterhalb 35°C mit der aromalischen

HO —CII-COOII

Nil —CO K

Verbindung Ar—H kondensiert entsprechend der folgenden Reaktionsgleichung:

\- H₂O

Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung wird die Umsetzung in der Stufe (B) in Gegenwart von Essigsäure durchgeführt, die zum einen als Lösungsmittel und zum anderen als Reaktionsmoderator fungiert. Durch ihre Anwesenheit in der Reaktions mischung nimmt zwar die Ausbeute etwas ab (vgl. die weiter unten folgenden Beispiele 4 und 6), sie bietet jedoch den Vorteil, daß in ihrer Gegenwart auch sehr empfindliche aromatische Verbindungen eingesetzt werden können, die gegenüber elektrophilem Angriff

sehr reaktionsfähig sind. In ihrer Gegenwart wird eine zu starke Exothermic des Verfahrens und damit die Bildung von störenden Nebenprodukten vermieden.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung wird bei der Durchführung der Stufe (B) außer der Essigsäure auch noch ein oberflächen-aktives Mittel zugesetzt

Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Nitrile R-CN sind Acetonitril, Chloracetonitril, Propionitril, Acrylnitril und Butyronitril. Wenn man ein ungesättigtes ι ο Nitril verwendet, so ist es natürlich zweckmäßig, seine Polymerisation durch Zugabe eines geeigneten Polymerisationsinhibitors, wie beispielsweise eines Kupfersalzes, zu verhindern.

Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare aromatisehe Verbindungen Ar—H sind Benzol und seine Alkylderivate, wie Toluol und die Xylole, sowie ihre halogenierten Derivate, wie o-Chlorbenzol. Sie werden im Überschuß gegenüber der Glyoxylsäure und gegenüber dem Nitril verwendet, wobei dieser Überschuß 500% erreichen kann.

Das Reaktionsmilieu besteht aus konzentrierter Schwefelsäure, vorzugsweise 96%iger Schwefelsäure. Obgleich beide Stufen (A) und (B) des erfindungsgemäßen Verfahrens in dem gleichen Reaktionsmiiieu durchgeführt werden können, ist es, wie bereits erwähnt, in bestimmten Fällen vorteilhaft, in der Stufe (B) mit einer aliphatischen organischen Säure, wie Essigsäure, zu verdünnen, um eine bessere Dispersion zu erzielen und gegebenenfalls ein oberflächen-aktives Mittel in geringer Menge zuzugeben. In der Stufe (B), die unter Bildung von Wasser abläuft, ist es offensichtlich von Vorteil, eine Schwefelsäure zu verwenden, die so konzentriert wie möglich ist, und in bestimmten Fällen ist es sogar von Vorteil, Oleum-Schwefelsäure zuzugeben.

Die Abtrennung des Kondensationsproduktes von dem Reaktionsmiiieu erfolgt auf an sich bekannte Weise in Abhängigkeit von den Eigenschaften des Produktes und insbesondere in Abhängigkeit von seiner Löslichkeit in Wasser. Wenn das Endprodukt in Wasser wenig löslich ist, genügt es im allgemeinen, das Reaktionsmilieu mit Wasser zu verdünnen, um es auszufällen. Es ist auch jede andere Art der Isolierung des Kondensationsproduktes unter Anwendung bekannter Verfahren 4-, anwendbar.

Selbstverständlich ist es möglich, aus den nach dem erfindungsgemßen Verfahren erhaltenen N-Acyl-2-arylglycinen durch Desacylierung nach üblichen Verfahren, beispielsweise durc.i Erwärmen mit einer wäßrigen >o Chiorwasserstoffsäurelösung, die entsprechenden «-substituierten Glycine herzustellen. Wie weiter oben angegeben, stellen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen N-Acyl-2-arylglycine wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von halbsyntheti- -,-> sehen Penicillinen dar.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

B e i s ρ i e 1 1 _b0

N-Acetylphenylglycin

COOH

Nil —CO —CH,

Zu 105 g (1 Mol) 70%iger Glyoxylsäure gibt man 280 ml etwa 96%iger Schwefelsäure zu, ohne daß die Temperatur 25°C übersteigt, dann gibt man 41 g(l Mol) Acetonitril zu, wobei man bei einer Temperatur von 25 bis 30° C hält Man hält 30 Minuten lang bei dieser Temperatur, dann gibt man langsam 390 g (5 Mol) Benzol unter gutem Rühren in diese Lösung, wobei man die Temperatur zwischen 8 und 10° C hält Nach der Zugabe läßt man die Temperatur auf 25" C ansteigen und hält 15 Stunden lang bei dieser Temperatur.

Die Säurephase gießt man in 800 ml kaltes Wasser, wobei man verhindert, daß die Temperatur 30° C übersteigt Nach dem Abkühlen auf 0°C filtriert man, wäscht mit Wasser und trocknet im Wirbelbett. Auf diese Weise erhält man 135 g Rohprodukt entsprechend einer Ausbeute von 70%, bezogen auf die Glyoxybäure. Das aus Äthylacetat umkristallisierte Produkt (128,3 g, Ausbeute 66^5%) schmilzt bei 199 bis 201°C und weist eine Reinheit von 98,8% der Theorie auf, ermittelt durch Acidimetrie.

Elementaranalyse	ber.	ge f.
	62,2% 5,7% 7,2% Beispiele 2—4	61,8% 5,8% 7,0%
C H N

N-Acetylphenylglycin

Man arbeitet wie in Beispiel 1, wobei man diesmal jedoch vor der Zugabe des Benzols 60 g (1 Mol) Essigsäure zu der Reaktionslösung der Glyoxylsäure mit Acetonitril zugibt. Man hält 41/2 Stunden lang bei 25°C, wobei man eine Ausbeute von 57,5% an N-Acetamidophenylglycin, bezogen auf Glyoxylsäure, erhält (F. 197-205° C). Nach 6V2stündigem Halten bei 25° C erhält man eine Ausbeute von 60,5% (F. 200±2°C) und nach 18stündigem Halten bei 25° C erhält man eine Ausbeute von 65,5% (F. 190 ±2°C).

Beispiel 5
N-Acetyl-(4-chlorphenyl)glycin

COOH

CH

Nil —CO —CH₃

Man arbeile' wie in Beispiel 1, wobei man diesmal jedoch das Benzol durch Chlorbenzol ersetzt and Molmengen der Reagentien verwendet, die der Hälfte derjenigen dieses Beispiels entsprechen. Auf diese Weise erhält r.ian 73 g Rohprodukt entsprechend einer Ausbeute von 64% (F. 192 ±2°C) und nach der Umk.-istallisation 69,5 g (61%) reines Produkt. F. 194±2'C.

Beispiel 6
N-Acetylphenylglycin

Man arbeitet wie in Beispiel 1, jedoch mit 195 g (2 Mol) 76%ieer Glyoxylsäure. 560 ml konzentrierter

Schwefelsäure, 82 g (2 Mol) Acetonitril und 760 g (10 Mol) Benzol bei Anwendung einer Reaktionsdauer von nur 6'/« Stunden. Auf diese Weise erhält man 284 g Rohprodukt in einer Ausbeute von 73,5%. Das umkristallisierte Produkt (270 g, Ausbeute 70%) schmilzt bei 200 ±2° C.

Beispiel 7 N-Acetyl-(4-methylphenyl)glycin

COOK

-CH

NII-CO-CH,

Man arbeitet wie in Beispiel I, jedoch nur 5V< Stunden lang mit 181 g (2 Mol) 82%iger Glyoxylsäure, 450 ml konzentrierter Schwefelsäure, 82 g (2 Mol) Acetonitril und 921 g (10 Mol) Toluol. Man gibt auch 12 g kristallisierbare Essigsäure und 0,9 g eines oberflächenaktiven Mittels zu.

Man gießt die Säurephase in 1600 ml Wasser. Man filtriert, wäscht reichlich mit Wasser und trocknet. Auf diese Weise erhält man 240 g Rohprodukt(F. 215±2°C) entsprechend einer Ausbeute von 58%. Das aus Nitromethan umkristallisierte Produkt (192,5 g, Ausbeute 46,5%) schmilzt bei 218 bis 222°C.

Beispiel 8
N-Acetyl-(2.4-dimethylphenyl)glycin

CH,

COOH

H.,C-/ O V-CH

Man arbeitet wie in Beispiel 1, jedoch nur für eine Reaktionsdauer von 5³A Stunden mit 185 g (2 Mol) 80%iger Glyoxylsäure, 450 ml konzentrierter Schwefelsäure, 82 g (2 Mol) Acetonitril und 636 g (6 Mol) m-Xylol. Außerdem gibt man 120 g kristallisierbare Essigsäure und 0,6 g eines oberflächenaktiven Mittels zu.

Die Säurephase gießt man in 1600 ml Wasser. Man filtriert, wischt mit Wasser und trocknet. Auf diese Weise erhält man 270 g weißes Rohprodukt (F. 163—I72°C Zers.) entsprechend einer Ai-sbeute von 61%. Das aus einem Wasser/Äthanol (66/33)-Gemisch umkristallisierte Produkt (256,5 g, Ausbeute 58%) schmilzt bei 165 bis l72°C(Zers.).

Beispiel 9

N- ArPtvl.17 S-Himpthvlnh

CH,

CH,

COOII

NH -CO- CH,

NlI-CO-CII,

Man arbeitet wie in Beispiel 1, jedoch nur für eine Reaktionsdauer von 5 Stunden und 20 Minuten mit 174 g (2 Mol) 85%iger Glyoxylsäure, 450 ml konzentrierter Schwefelsäure, 82 g (2 Mol) Acetonitril und 636 g (6 Mol) p-Xylol. Außerdem gibt man 120 g Essigsäure und 0,6 g eines oberflächenaktiven Mittels zu.

Die Säurephase wird in 1600 ml Wasser gegossen. Auf diese Weise erhält man 280 g trockenes Rohprodukt (F. 216 —218°C) entsprechend einer Ausbeute von 63,5%. Das umkristallisierte Produkt (267 g, Ausbeute 60,3%) schmilzt bei 228 ± 2"C.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-2-arylglycinen der allgemeinen Formel

Ar—CH-COOH NH-C —R

durch Kondensation eines a-Hydroxy-N-acyl-glycins mit einer aromatischen Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) Glyoxylsäure als mindestens 70%ige wäßrige Lösung mit einem Nitril der allgemeinen Formel

R-CN

in der R einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit t bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in konzentrierter Schwefelsäure bei einer Temperatur unterhalb 30° C umsetzt und

B) das gemäß Verfahrensstufe A) in situ hergestellte «-Hydroxy-N-acyl-glycin der allgemeinen Formel

HO —CH-COOH

NH-C —R