DE2640616A1

DE2640616A1 - Verfahren zur herstellung von n-acylierten glycinderivaten, die durch aromatische reste alpha-substituiert sind, und die dabei erhaltenen produkte

Info

Publication number: DE2640616A1
Application number: DE19762640616
Authority: DE
Inventors: Yani Christidis; Alain Schouteeten
Original assignee: Nobel Hoechst Chimie SA
Current assignee: Nobel Hoechst Chimie SA
Priority date: 1975-09-12
Filing date: 1976-09-09
Publication date: 1977-03-17
Also published as: NL7609940A; JPS5236643A; GB1513533A; DE2640616B2; FR2351952A1; US4088657A; CA1066305A; JPS5711312B2; CH614929A5; FR2351952B1; DE2640616C3

Description

5IÜI.I.E R-BORE · DEUFiII. - SCHOST · HERTEL PATENTANWÄLTE

DR. WOLFGANG MQLLER-BORE (PATENTAHWAUr VON I9Z7-I975) DH. PAUL OEUFEl-. DIPL--CHEM. DR. ALFRED SCHÖN. DIPI_-CHEM. WERK ER HERTEU. DIPI..-PHVS.

M 1240

-9.SEP.Wfr

ITOBKL HOECMST CHBiIE

3, avenue du General de Gaulle

:, Hauts-de-Seine, Frankreich.

Verfahren zur Herstellung von H-acylierten Glyclnderivafcen, die durch, aromatische Eeste oc-substituiert sind, und die

dabei erhaltenen !Produkte

Die Erfindung^ betrifft ein Terfaitren zw? Herstellung von F-acylierten Glycinderivaten, die durch nicht-hydroxylierte Reste mit aromatischem Charakter α-substituiert sind, und die dabei erhaltenen Produkte.

Bestimmte Glycine (oder α—Aminoessigsäuren), die in α—Stellung durch nlcnt-hydroxylierte Eeste mit aromatischem Charakter substituiert sind, wie z.B. das Phenylglycin oder die

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2-Amino—2—phenylessigsäure, das Thienylglycin oder die 2-Amina-2—thienyl-essigsäure und dgl., werden unter anderen als Zwischenprodukte für die Herstellung von halbsynthetischen Penicillinen verwendet. Für diese Verwendung, sei es nun für die Trennung der Enantiomorphen oder für die Umsetzung mit den Penicillinen, muß häufig die HBU-Gruppe durch eine später leicht hydralysierbare Gruppe, beispielsweise eine Aeylgruppe, geschützt; werden; die ET-acylierten Glycinderivate, die in α-Stellung durch Reste mit aromatischem Charakter substituiert sind, stellen daher wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von halbsynthetischen Penicillinen dar. Sie werden in der Hegel hergestellt durch Acylierung der entsprechenden Glycine, die ihrerseits nach klassischen Verfahren der Aminosäuresynthese hergestellt werden.

Unter diesen. Verfahren werden das Strecker-Verfahren, und seine Abänderung, das Bücherer-Verfahren, seit langem angewendet. Sie bestehen im wesentlichen darin, daß man im ersten Falle ein. Alkalicyanid und Ammoniak mit einem Aldehyd reagieren läßt rarfcer Bildung eines α—Aminonitrile, und daß man im zweiten Falle ein Alkalicyanid und Ammoniumcarbonat mit einem Aldehyd -umsetzt unter Bildung eines Hydantoins, wobei das ITitril oder das Hydantoin anschließend in saurem Milieu hydrolysiert «erden ΟΠ-lmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, Band 3, Seite 507)· Diese Verfahren haben jedoch den. Nachteil, daß sie ziemlich langwierig und kompliziert sind und daß vor allem, zn ihrer Durchführung als Ausgangsmaterial ein aromatischer Aldehyd, ein teures Produkt, verwendet wird.

Ein vor kurzem vorgeschlagenes Verfahren zur Herstellung von N-acylieirfcen Glycinderivaten, die in α-Stellung durch Reste mit aromatischem Charakter substituiert sind, besteht darin, daß man in essigsaurem Milieu in Gegenwart von Schwefelsäure substituierte oder unsubstituierte aromatische Verbindungen mit Glyoxylsäare/aromatisches Amid—Additionsprodukten kondensiert (D.. Ben Ishai, I. Satati und Z. Berler, "J.C.S. Cheau Comm.", ITr. 9, 7/5/75, Seite 34-9), wobei die zuletzt genannten Addi-

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tionsprodukte ihrerseits hergestellt werden durch Umsetzung von Glyoxylsäure in Form ihres Hydrats in einem organischen Lösungsmittelmilieu mit aromatischen Amiden (U. Zoller und D. Ben Ishai, "Tetrahedron", Band 31, Seiten 863-866 (1975)). Dieses Verfahren erlaubt zwar die Herstellung von TT-acylierten Arylglycinen in zufriedenstellenden Ausbeuten, es hat jedoch eine "bestimmte Anzahl von Nachteilen:

- die aromatischen Amine werden nicht großtechnisch hergestellt, der unter ihrer Verwendung erhaltene Acylrest, der im Verlaufe der weiteren Verwendung des N-Acylderivats wieder verschwindet (abgespalten wird)> ist unnötig schwer und kostspielig;

- die in ^orm ihres Hydrats verwendete Glyoxylsäure ist kein großtechnisches Produkt mehr, sie zerfließt und weist auch einen hohen Gestehungspreis auf.

Es ist daher nicht möglich, dieses Verfahren auf aliphatische Amide mit geringen Molekulargewichten und wäßrige Glyoxylsäurelösungen anzuwenden, weil das Glyoxylsäure/aliphatische Amid-Additionsprodukt viel schwieriger herzustellen und abzutrennen ist als das Glyoxylsäure/aromatische Amid—Additionsprodukt .

Es wurde nun gefunden, daß Glycine, die in α-Stellung durch nieht-hydroxylierte Reste mit aromatischem Charakter substituiert sind, leicht dadurch hergestellt werden können, daß man zunächst in einem Schwefelsäuremilieu ein aliphatisches ITitril mit einer konzentrierten wäßrigen Glyoxylsäurelösung reagieren läßt unter Bildung einer Carboxamidoglykolsäure als Zwischenprodukt, daß man dann diese Carboxamidoglykolsäure ohne sie zu isolieren in dem gleichen Milieu oder nach der Zugabe von Essigsäure mit einer nicht-hydroxylierten Verbindung mit aromatischem Charakter, die gegebenenfalls aber andere Substituenten aufweisen kann, kondensiert.

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Wenn man die verwendeten Nitrile durch die Formel E-C=N darstellt, worin E einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten, Alkylrest bedeutet, so führt die Umsetzung dieses Nitrils mit der Glyoxylsäure, wahrscheinlich durch Hydrolyse nach der Kondensation zu der Carboxamidoglykolsäure entsprechend dem folgenden Eeaktionsschema:

SO₄H₂

«- * «HO - COOH ₊ H₂O > =0-_£000K

Diese Carboxamidoglykolsäure wird anschließend mit der Verbindung mit aromatischem Charakter kondensiert; diese Reaktion kann im einfachen Falle des Benzols wie folgt schematisch dargestellt werden:

HO-CH-COOH
-HH-CO-R

CH- COOH

NH -τ CO - E

Erf indungs gemäß läßt man ein Nitril R-C=N, worin R die weiter oben angegebenen Bedeutungen hat, bei tiefer Temperatur in einem Schwefelsäuremilieu, mit einer konzentrierten wäßrigen Glyoxylsäurelösung reagieren; die dabei erhaltene Mischung, die bereits Schwefelsäure enthält, wird als solche oder gegebenenfalls nach der Zugabe von Essigsäure ohne Isolierung der Carboxamjd.oglykolsäure ebenfalls bei tiefer Temperatur mit einer nicht-hydroxylierten Verbindung mit aromatischem Charakter kondensiert.

Die Umsetzung der Glyoxylsäure mit dem aliphatischen Nitril wird vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 3O⁰G durchgeführt und die Kondensation des bei dieser Umsetzung erhaltenen Produktes mit der Verbindung mit aromatischem Charakter wird vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 35°C durchgeführt .

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Bei den für die Herstellung der Carboxamidoglykolsäuren verwendbaren nitrilen handelt es sich, um solche der Pormel R-CQj₁ worin R die weiter oben angegebene Bedeutung hat; es ist zweckmäßig, die gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten, aliphatischen Kitrile au verwenden, die höchstens 4- Kohlenstoffatome enthalten· Unter diesen Bfitrilen sind zu erwähnen beispielsweise das Acetonitril, das Chloracetonitril, das Eropionitril, das Acrylnitril und das Butyronitril.

Wenn man ein ungesättigtes Uitril verwendet, so ist es selbstverständlich zweckmäßig, seine Polymerisation während des Verlaufs der verschiedenen Reaktionen mit einem geeigneten Polymerisationsinhibitor, beispielsweise einem Kupfersalz, zu verhindern.

Die in dem erfindungs gemäß en Verfahren verwendbaren Verbindungen mit aromatischem Charakter sind alle die Verbindungen, die einen oder mehrere Kerne (Ringe) mit aromatischem Charakter aufweisen und gegebenenfalls andere Substituenten als Hydroxylgruppen enthalten, sofern sie mindestens ein freies Η-Atom besitzen, das mit der Carboxamidoglykolsäure reagieren kann. Diese Reaktion läuft um so leichter ab, wenn die freie Position keiner sterischen Hinderung durch das Vorhandensein von voluminösen Substituenten in den benachbarten Positionen unterliegt.

Beispiele für Verbindungen mit aromatischem Charakter, die erfindungsgemäß mit Vorteil verwendet werden können, sind Benzol und seine Alky!derivate, wie Toluol und die !Xylole, ihre halo— genierten Derivate, wie o-Chlorbenzol, ihre nitrierten Derivate, Thiophen und seine substituierten Derivate. Die Verbindung mit aromatischem Charakter wird im Überschuß gegenüber der Giyoxy!säure und gegenüber dem Hitril verwendet, wobei dieser Überschuß 5°O % erreichen kann.

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Das Beaktionsmilieu "besteht aus konzentrierter Schwefelsäure _t vorzugsweise 96 %iger Schwefelsäure. Obgleich jeder Arbeitsgang in dem gleichen Milieu durchgeführt werden kann, ist es in "bestimmten Fällen vorteilhaft, in der Stufe der Kondensation mit der Verbindung mit aromatischem Charakter dieses mit einer aliphatischen organischen Säure, wie Essigsäure, zu. verdünnen, um eine bessere Dispersion zu erzielen, und gegebenenfalls eine geringe Menge eines oberflächenaktiven Mittels zuzugeben· In dieser S-^uf e der Kondensation, die ttnter Bildung von Wasser abläuft, ist es offensichtlich von Torteil, auch eine Schwefelsäure zu verwenden, die so konzentriert wie-möglich ist, und in bestimmten 3?ällen ist es sogar von Vorteil* Oleum-Schwef elsäure zuzugeben.

Die Abtrennung des Kondensationsendproduktes von dem Reaktions— milieu erfolgt nach an sich bekannten Verfahren in Abhängigkeit von den Eigenschaften des Produktes und insbesondere in Abhängigkeit von seiner Löslichkeit in Wasser. Wenn das Endprodukte in Wasser wenig löslich ist, genügt es im allgemeinen, das Seaktionsmilieu mit Wasser zu verdünnen, um es auszufällen. Es ist auch. gede andere Art der Isolierung des Kondensationsendproduktes nach, einem bekannten Verfahren anwendbar, ohne daß dadurch, der Eahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

Selbstverständlich ist es möglich, aus N-acylierten, a-substi-fcuderten G-lycinderivaten, die nach dem erf indungsgemäßen Verfahren hergestellt worden sind, durch Desacylierung nach üblichen. Verfahren, "beispielsweise durch Erwärmen mit einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, die entsprechenden a-sxibstituierten Glycine herzustellen.

Wie weiter oben angegeben, stellen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten H-acylierten, α-substituierten Glycinderivate oder die entsprechenden α-substituierten Glycine wertvolle (wichtige) Zwischenprodukte für die Herstellung von halbsynthetischen Penicillinen dar.

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Die Erfindung wird durch die folgenden Bexspiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1 H-Ac e tyIphenylglyc in

KH-CO-OH₃₅

Zu 105 g (1 Mol) 70 %iger Glyoxylsäure gibt man 280 ml etwa 96 %ige Schwefelsäure zu, ohne daß die Temperatur 25°C übersteigt, dann gibt man 4-1 g (1 Mol) Acetonitril zu, wobei man bei einer Temperatur von 25 bis 30⁰C hält.-Man hält 30 Minuten lang bei dieser Temperatur, dann gibt man langsam 390 g (5 Mol) Benzol unter gutem Rühren in diese Lösung, wobei man die Temperatur zwischen 8 und 10°C hält. Wach der Zugabe läßt man die Temperatur auf 25°C ansteigen und hält 15 Stunden lang bei dieser Temperatur.

Die Säurephase gießt man in 800 ml kaltes Wasser, wobei man verhindert, daß die Temperatur 30 C übersteigt. Bach dem Abkühlen auf O⁰C filtriert man, wäscht mit Wasser und trocknet im Wirbelbett. Auf diese Weise erhält man 135 S Produkt entsprechend einer Ausbeute von 70 %, bezogen auf die Glyoxylsäure. Das aus Äthylacetat umkristallisierte Produkt schmilzt bei 199 bis 201°0 und weist einen Gehalt von 98,8 % der Theorie auf, ermittelt durch Acidimetrie, Elementaranalyse

ber.	gef.
62,2 %	61,8
7,2 %	5,8 7,0

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Beispiele 2-4-JUT-Acetylphenylglyc in

Man arbeitet wie in Beispiel 1, wobei man diesmal jedoch vor der Zugabe des Benzols 60 g (1 Mol) Essigsäure zu der Reaktionslösung der Glyoxylsäure mit Acetonitril zugibt. Man hält 4- 1/2 Stunden lang bei 25°G_} wobei man eine Ausbeute von 57? 5 % an ΪΤ-Acetamidophenylglycin, bezogen auf Glyoxylsäure, erhält. Nach 6 1/2-stündigem Halten bei 25° C erhält man eine Ausbeute von 60,5 % und nach 18-stündigem Halten bei 25⁰G erhält man eine Ausbeute von 65,5 %·

Beispiel 5 N-Ac etyl(4~chlorphenyl)glye in

0OH

Man arbeitet wie in Beispiel 1, wobei man diesmal jedoch das Benzol durch Chlorbenzol ersetzt und Molmengen der Reagentien verwendet, die der Hälfte derjenigen dieses Beispiels entsprechen. Auf diese Weise erhält man 73 g Produkt entsprechend einer Ausbeute von 64- %.

Beispiel 6 CT-Ac etylphenylglycin

Man arbeitet wie in Beispiel 1, jedoch mit 195 g (2 Mol) 76 %iger Glyoxylsäure, 560 ml konzentrierter Schwefelsäure, 82 g (2 Mol) Acetonitril und 760 g (10 Mol) Benzol bei Anwendung einer Reaktionsdauer von nur 6 1/4 Stunden. Auf

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diese ¥/_eise erhält man eine Ausbeute von 73 ₅ 5 %· Das umkristallisierte Produkt schmilzt bei 200°C.

Beispiel 7

N-Acetyl(4—methylphenyl)glycin

IiH-GO-CH

Man arbeitet wie in Beispiel 1, jedoch nur 5 3/4- Stunden lang mit 181 g (2 Mol) 82 %iger Glyoxylsäure, 4-50 ml konzentrierter Schwefelsäure, 82 g (2 Mol) Acetonitril und 921 g (10 Mol) Toluol. Man gibt auch 12 g kristallisierbare Essigsäure und 0,9 S eines oberflächenaktiven Mittels zu.

Man gießt die Säurephase in 1600 ml Wasser. Man filtriert, wäscht reichlich mit Wasser und trocknet. Auf diese Weise erhält man 240 g Rohprodukt entsprechend einer Ausbeute von 58 %. Das aus ÜTitromethan umkristallisierte Produkt schmilzt bei 218 bis 222°C.

Beispiel 8 F-Acetyl ( 2,4~dimet hylphenyl) glycin

HH-CO-CH

Man arbeitet wie in Beispiel 1_>jedoch nur für eine Reaktionsdauer von 5 5A Stunden mit 185 S (2 Mol) 80 %iger Glyoxylsäure, 4-50 ml konzentrierter Schwefelsäure, 82 g (2 Mol)

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Acetonitril und 636 g (6 Mol) m-Xylol. Außerdem gibt man 120 g kristallisierbare Essigsäure und 0,6 g eines oberflächenaktiven Mittels zu.

Die Säurephase gießt man in 1600 ml Wasser. Man filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet. Auf diese W_eise erhält man 270 g weißes Eohprodukt entsprechend einer Ausbeute von 61 %. Das aus einem Wasser/Äthanol (66/33)-Gemisch umkristallisierte Rohprodukt schmilzt bei 165 bis 172°C.

Beispiel 9 ÜT-Acetyl ( 2 ■> 5-dimethylphenyl) glyc in

COOH

Man arbeitet wie in Beispiel 1, jedoch nur für eine Eeaktionsdauer von 5 Stunden und 20 Minuten mit 174- g (2 Mol) 85 %iger Glyoxylsäure, 4-50 ml konzentrierter Schwefelsäure, 82 g (2 Mol) Acetonitril und 636 g (6 Mol) p-Xylol. Außerdem gibt man 120 g Essigsäure und 0,6 g eines oberflächenaktiven Mittels

Die Säurephase wird in 1600 ml Wasser gegossen. Auf diese Weise erhält man 280 g trockenes Eohprodukt entsprechend einer Ausbeute von 63,5 %· Das Eohprodukt schmilzt bei 216 bis 218°C.

Pat ent ansprüche:

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Claims

Patentansprüche

1/ Verfahren zur Herstellung von IT-acylierten Glycinderivaten, die durch aromatische Reste α-substituiert sind, durch Kondensation eines Glyoxylsäure/Amid-AdditiDnsproduktes mit einer aromatischen Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe ein aliphatiseh.es Kitril der !formel E-C=N, worin E einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet, bei tiefer Temperatur in einem konzentrierten Schwefelsäuremilieu mit einer konzentrierten wäßrigen Glyoxyl- . säurelösung reagieren läßt und dann in einer zweiten Stufe die dabei erhaltene Mischung ebenfalls bei tiefer Temperatur mit einer Verbindung mit aromatischem Charakter, die keine Hydroxylgruppe enthält und mindestens ein substituierbares freies Wasserstoffatom aufweist, kondensiert.

2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man der konzentrierten Schwefelsäure während der Stufe der Kondensation mit der Verbindung mit aromatischem Charakter Essigsäure zusetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe der Kondensation mit der Verbindung mit aromatischem Charakter außer der Essigsäure noch ein oberflächenaktives Mittel zugibt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Mtrils mit der Glyoxylsäure bei einer Temperatur unterhalb 3O°C durchführt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß man die Kondensation mit- der aromatischen Verbindung bei einer Temperatur unterhalb 35°C durchführt.

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6· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Nitril E-C=N, worin E die in Anspruch Λ angegebenen Bedeutungen hat, ETitrile mit höchstens 4· Kohlenstoffatomen verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hitril Acetonitril, Chloracetonitril, Propionitril, Acrylnitril oder Butyronitril verwendet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß manuals Verbindung mit aromatischem Charakter eine Verbindung aus der Gruppe Benzol, seiner Alkylderivate, wie Toluol und der Xylole, ihrer halogenierten Derivate, wie o-Chlorbenzol, ihrer Uit ro derivate, OBhiophen und seinen substituierten Derivaten verwendete

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