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Verfahren zur Herstellung von neuen o-Aroylaminoaryloxyessigsäuren
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Atome enthaltende Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, Halogen oder eine völlig durch Halogen substituierte, 1-4 C-Atome enthaltende Alkylgruppe, eine Nitrogruppe, eine 1-4 C-Atome aufweisende Alkylsulfonylgruppe bedeuten, aber auch Ri mit R2 und bzw. oder Rg mit R4 zusammen einen anellierten Benzolring bilden können und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Dihydrobenzoxazinon oder ein Dihydrobenzthiazinon der allgemeinen Formel
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in der R.
i, R und X die angegebene Bedeutung haben, unter alkalischen Bedingungen zu einem Salz einer Phenoxyessigsäure oder Phenylthioessigsäure der allgemeinen Formel
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hydrolysiert, dieses Salz hierauf mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
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in der Rg und R4 die angegebene Bedeutung haben, umgesetzt und anschliessend aus dem entstandenen Salz der Säure der allgemeinen Formel I letztere freigemacht wird.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben analgetische, entzündungshemmende und antipyretische Wirkungen und sind von geringer Giftigkeit. Biologische Versuche, aus denen sich diese Wirkung ergibt, sind in der Beschreibung des Patentes Nr. 267503 wiedergegeben.
Es wurde nun gefunden, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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in denen R1-R4 die bei Formel I angegebene Bedeutung haben, auch dadurch herstellen kann, dass man ein o-Aminophenol der allgemeinen Formel
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mit einem substituierten Benzoylhalogenid der allgemeinen Formel
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in Gegenwart eines Säureakzeptors, z. B. eines tertiären Amines oder des Alkalimetallsalzes einer schwachen organischen oder anorganischen Säure, N-acyliert, das erhaltene N-acylierte o-Aminophenol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hal CH2COOX umsetzt, in der Hal Halogen, vorzugsweise Chlor und X Wasserstoff oder eine 1-4C-Atome aufweisende Alkylgruppe bedeuten, und den erhaltenen Ester, wenn X eine Alkylgruppe ist, z. B. mit einem Alkalimetallhydroxyd in wässerigem Alkohol hydrolysiert.
Die Erfindung ist in dem folgenden Beispiel näher beschrieben.
1. Herstellung von o- (3, 4-Dichlorbenzamido)-phenol : a) Es wurden 21, 8 g (0, 2 Mol) o-Aminophenol in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst und 22, 2 g (0, 22 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Die Lösung wurde mittels eines Eisbades auf 5 C gekühlt, und eine Lösung von
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und das trockene Produkt wurde mit 50ml Aceton aufgeschlämmt, und in eine gerührte Lösung von 10 ml konz. Salzsäure in 11 Wasser bei Raumtemperatur gegossen. Die Mischung wurde filtriert und der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen. Der feuchte, feste Stoff wurde mit 400 ml n-Natriumhydroxyd bei 60 C gerührt und das Gemisch filtriert. Dem Filtrat wurde unter Rühren von Hand festes Kohlendioxyd zugesetzt, bis die Lösung einen pH-Wert von 7 hatte.
Der Niederschlag von 0- (3, 4-DicWorbenz- amido)-phenol wurde abfiltriert, mit 200 ml Wasser gewaschen und bei 40 C getrocknet. Ausbeute : 40, 0 g o- (3, 4-Dichlorbenzamido)-phenol, F. 189-190 C.
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Nadeln erhalten, Ausbeute :C13H9C12N02. Berechnet : C 55, 32 H 3, 19
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:Dichlorbenzoylchlorid in 20 ml Aceton während 1 h behandelt und die Temperatur mittels eines Eiswasserbades auf 5-10 C gehalten. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur weitere 30 min gerührt und dann mit 300 ml Wasser verdünnt. Der feste Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Rohprodukt, 13, 2 g, F. = 188-190 C, wurde in 140 ml kochendem Isopropanol gelöst, die Lösung wurde mit 1 g aktivierter Holzkohle behandelt und heiss filtriert. Das reine Produkt wurde in Form farb-
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a) Es wurden 8, 43 g (0, 03 Mol) o- (3, 4-Dichlorbenzamido)-phenol in einer warmen Lösung von 2, 04 g (0, 03 Mol) Natriumäthoxyd in 100 ml Äthanol gelöst und 3, 66 g (0, 03 Mol) Äthylchloracetat zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss 6 h gekocht. Die heisse Lösung wurde filtriert, und 30 ml
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Äther wurden dem Warmfiltrat zugesetzt. Die Mischung wurde gekühlt und das Äthyl-o- (3, 4-dichlor- benzamido)-phenoxyacetat kristallisierte in Form langer Nadeln, die abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet wurden. Ausbeute : 7, 09 g (64, 3%) ; F. = 115-117 C.
C17HC1, NO,.
Berechnet : C 55, 44 H 4, 11 N 3, 80
Gefunden : C 55, 47 H 3, 80 N 3, 76 b) Es wurden 7, 05 g (0, 025 Mol) o-(3,4-Dichlorbenzamido)-phenol und 3, 3 g (0, 026 Mol) Äthylchloracetat in 70 ml Aceton gelöst und 1, 9 g (0, 0145 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 0, 05 g Kaliumjodid zugesetzt. Die so erhaltene Suspension wurde urter Rühren 12 h unter Rückfluss gekocht, das Reaktionsgemisch heiss filtriert, der Filterkuchen mit 20 ml Aceton gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden
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Die Lösung wurde eine weitere # h gekocht und dann gekühlt. Die gekühlte Lösung wurde in eine gerührte Lösung von 2 ml konz. Salzsäure in 500 ml Wasser gegossen.
Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, und es wurden 4, 84 g (95, 1%) o-(3,4-Dichlorbenzamido)-phenoxyessigsäure erhalten ; F. =219-220 C.
C15H11Cl2NO4.
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chloracetat in 100 ml Wasser wurde unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf einem Dampfbad bei 100 C während 18 h erhitzt. Die Reaktionsprodukte wurden auf 60 C abgekühlt, und 10 ml 5n-Natriumhydroxyd wurden unter Rühren zugesetzt, bis der gesamte Niederschlag in Lösung gegangen war. Der Lösung wurde unter Rühren von Hand festes Kohlendioxyd zugesetzt, bis die Lösung einen pH-Wert von 7 erreicht hatte. Der Niederschlag des unveränderten o-(3,4-Dichlorbenzamido)phenols wurde abfiltriert und das Filtrat durch Zusetzen von 25 ml konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebracht.
Die saure Lösung wurde filtriert und der Niederschlag mit Wasser gewaschen und getrocknet und o-(3,4-Dichlorbenzamido)-phenoxyessigsäure in einer Ausbeute von 6, 09 g (59, 6%) erhalten ; F. =213-214 C.
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