AT238167B - Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren SalzenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von N- (2. 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer N-substituierten Anthranilsäure und deren Salzen. Im besonderenbezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von N- (2, 3-Dimethyl- phenyl)-anthranilsäureund deren Salzen durch Hydrolyse von 2, 3-Dimethyldiphenylaminverbindungen der Formel
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worin R eine zu einer Carboxylgruppe hydrolysierbareGruppe, wie eine Cyano-, Carbalkoxy-, Carbaryloxy-, Carbaralkoxy-, Carbamoyl-, N-substituierteCarbamoyl-, N, N-substituierteCarbamoyl-, Trihalo-
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= (Halogen)-Gruppe bedeutet.Erwünschtenfalls kann daher die Gruppe R in geeigneten Fällen einen oder mehrere Substituenten, wie niedrige Alkyl-,
niedrige Alkoxy-, Halogen-, Nitro-, Carboxyl- und Carbalkoxygruppen aufweisen, und der hier verwendete Ausdruck"zu einer Carboxylgruppe hydrolysierbare Gruppe"ist daher so zu verstehen, dass er sowohl die substituierten als auch die nichtsubstituierten Reste umfasst.
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2, 3-Dimethyldiphenylaminverbindung und einer Base, Mineralsäure oder starken organischen Säure in Wasser oder in einer wässerigen Lösung eines inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels sehr bequem bewerkstelligt werden.
Einige Beispiele von geeigneten inerten, wassermischbaren organischen Lösungsmitteln sind aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Propanol und Bu- tanol ; Dioxan ; Äthylenglykol ; und Äther von Äthylenglykol, wie der Dimethyl- und Diäthyläther des Äthylenglykols und Diäthylenglykoldimethyläther. Als basische Hydrolyse-Mittel können Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate, Alkalialkoholate, Trimethylammoniumhydroxyd u. dgl. verwendet werden. Als saure Hydrolyse-Mittel sind Mineralsäuren, starke organische Säuren und saure Ionenaustauschharze geeignet. Die Mineralsäuren, und im besonderen Salzsäure und Schwefelsäure, werden bevorzugt.
Die letzteren Säuren und die Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, werden wegen ihres niedrigen Prei-
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ses, und weil sie zur raschen Durchführung der Reaktion besonders wirksam sind, bevorzugt.
Die für die Hydrolyse erforderliche Temperatur und Zeit variiert natürlich unter anderem entsprechend der Natur der Gruppe R und des verwendeten basischen oder sauren Hydrolyse-Mittels. Im allgemeinen kann die Reaktion jedoch bei einer Temperatur von 30 bis 2000C durchgeführt werden, wobei der bevor- zugte Temperaturbereich zwischen 60 und 1250C liegt. Die erforderliche Zeit hängt von der angewendeten Temperatur ab und kann von 1 bis 48 h variieren. Wenn man im bevorzugten Temperaturbereich arbeitet, genügt im allgemeinen ein Erhitzen während 1 - 4 h.
Wenn die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen durchgeführt wird, liegt die N- (2, 3-Dimethylphe- nyl)-anthranilsäure in der Reaktionsmischung in Form eines Salzes vor und kann entweder in dieser Form und nach einer anschliessenden Behandlung mit einer Säure, vorzugsweise Mineralsäure, als freie Säure isoliert werden. Wenn saure Hydrolyse-Bedingungen verwendet werden, liegt die N- (2, 3-Dimethylphenyl)anthranilsäure in der Reaktionsmischung als freie Säure vor. Die freie Säure kann natürlich durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd, Calcium-
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schmerzstillende Mittel und zur Linderung von rheumatischen, arthritischen und andern Entzündungserscheinungen von Wert. Diese Substanzen sind bei oraler Verabreichung wirksam.
Die Erfindung wird durch-die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel l : 5 g 2'-Carbomethoxy-2, 3-dimethyldiphenylamin in 50 ml Äthanol werden mit 19 g piger wässeriger Natriumhydroxydlösung gemischt, und die Mischung wird 2 h unter Rückfluss erhitzt.
Die Reaktionsmischung, diedas Natriumsalz der N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure enthält, wird gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Die saure Mischung wird gekühlt, und die N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilisäure wird gesammelt und aus Äthanol umluistallisier ; Fp 229 bis 2300C (eff. ).
Das im obigen Verfahren verwendete 2'-Carbomethoxy-2, 3-dimethyldiphenylamin kann wie folgt hergestellt werden : Eine Lösung von 11 g Methylanthranilat, 9, 3 g 2, 3-Dimethylcyclohexanon und einigen mgp-Toluolsulfonsäure in 25 ml Toluol wird 24 h unter Rückfluss erhitzt, wobei das während der Reaktion gebildete Wasser gesammelt wird. 100 ml Xylol, 2 g eines 10%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators und 10 ml Nitrobenzol werden zu der Lösung des Imins zugefügt, und die Mischung wird 72 h unter Rückfluss erhitzt, wobei das gebildete Wasser gesammelt wird. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und die organische Lösung wird mit 0, ln-Salzsäure und mit Wasser gewaschen.
Die organische Lösung wird getrocknet, die Lösungsmittel werden im Vakuum verdampft, und der Rückstand wird aus Cyclohexan kristallisiert ; Fp 97-99 C.
Beispiel 2: 5 g 2'-Carbamoyl-2, 3-dimethyldiphenylamin, in 50 ml Äthanol gelöst, werden mit 19 g 50% iger Natriumhydroxydiosung gemischt, und die Mischung wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Die alkalische Lösung wird gekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert, und die sich abscheidende N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird gesammelt. Erwünschtenfalls kann das Produkt aus Äthanol umkristallisiert werden ; Fp 229-2300C (eff. ).
Das im obigen Verfahren verwendete 2'-Carbamoyl-2, 3-dimethyldiphenylamin kann wie folgt hergestellt werden. Eine Lösung von 9,9 g Anthranilamid, 9, 3 g 2, 3-Dimethylcyclohexanon und einigen mg p-Toluolsulfonsäure in 25 ml Toluol wird 24 h unter Rückfluss erhitzt, wobei das während der Reaktion gebildete Wasser gesammelt wird. 100 ml Xylol, 2 g eines 10%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators und
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erhitzt, wobei das gebildete Wasser gesammelt wird. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und die organische Lösung wird mit 0, In-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel werden durch Destillation im Vakuum entfernt.
Das so erhaltene 2'-Carbamoyl-2, 3-dimethyldiphenylamin kann im erfindungsgemässen Verfahren ohne weitere Reinigung verwendet werden.
Beispiel 3 : a) 5 g 2'-Cyano-2,3-dimethyldiphenylamin in 50 ml Äthanol werden mit 19 g 50%igem wässerigem Natriumhydroxyd gemischt, und die so erhaltene Mischung wird 2 h unter Rückfluss gehalten und dann gekühlt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und die N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, Fp 229 bis 2300C (eff. ). b) 5 g 2'-Cyano-2, 3-dimethyldiphenylamin in 50 ml Äthanol werden zu 100 ml 3n-Salzsäure zugefügt und die so gebildete Mischung wird 3 hunter Rückfluss erhitzt.
Die Mischung wird gekühlt mit 100 ml Wasser verdünnt und dieN- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird gesammelt und aus Äthanol umkri-
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stallisiert ; Fp 229 - 2300 C (eff. ).
Erwünschtenfalls können in jedem der oben beschriebenen Verfahren an Stelle des 2'-Cyano-2, 3-di-
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:2'-Amidino-2, 3-dimethyldiphenylamin.
Das bei den obigen Verfahrensweisen verwendete 2'-cyans-2, 3-dimethyldiphenylamin kann wie folgt hergestellt werden : Eine Lösung von 8. 6 g o-Aminobenzonitril, 9, 3 g 2, 3-Dimethylcyclohexanon und einige mg p-Toluolsulfonsäure in 25 ml Toluol wird 25 h unter Rückfluss erhitzt, wobei das bei der Reaktion gebildete Wasser gesammelt wird. 100 ml Xylol, 2 g einesl0 genPalladium-auf-Kohle-Ka- talysators und 10 ml Nitrobenzol werden zu der Lösung des Imins zugefügt, und die Mischung wird 72 h unter Rückfluss erhitzt, wobei das gebildete Wasser gesammelt wird.
Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und die organische Lösung wird mit 0, In-Salzsäureund dann mit Wasser gewaschen. Dieorgani- sche Lösung wird getrocknet und die Lösungsmittel werden bei vermindertem Druck verdampft. Das 2'- -Gyano-2,3-dimethyldiphenylamin ist genügend rein, um ohne weitere Reinigung im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden zu können.
Beispiel 4: 2 g 2'-Acetyl-2,3-dimethyldiphenylamin und 5 g Kaliumjodid werden mit 25 ml 5% figer wässeriger Natriumhydroxydlösung gemischt, und es wird genügend Dioxan zugefügt, um eine homogene Lösung zu erhalten. 60 ml einer 5, 25o/oigen wässerigen Lösung von Natriumhypochlorit werden unter Rühren tropfenweise zugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung mit einer kleinen Menge Wasser verdünnt und das Jodoform durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, worauf die ausgefällte N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure gesammelt wird. Er- wünschtenfalls kann das Produkt aus Äthanol umkristallisiert werden.
Im obigen Verfahren wird das Ausgangsmaterial, 2'-Trijodacetyl-2, 3-dimethyldiphenylamin somit in situ gebildet und verwendet.
Erwünschtenfalls kannmanN- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure auch durch Erwärmen von 2'-Tri- chloracetyl-2, 3-dimethyldiphenylamin mit lloiger wässeriger Natriumhydroxydlösung und Ansäuern der so erhaltenen Reaktionsmischung herstellen.
2'-Acetyl-2, 3-dimethyldiphenylamin kann dadurch hergestellt werden, dass o-Aminoacetophenon
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Das 2'-Trichloracetyl-2,tyl-2, 3-dimethyldiphenylamin erhalten werden.
Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten neuen 2, 3-Dimethyldi- phenylaminverbindungen können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Viele von ihnen können nach dem in den vorstehenden Beispielen näher beschriebenen Verfahren, nämlich durch Kondensation eines Anilins, -welches in der o-Stellung eine zu einer Carboxylgruppe hydrolysierbare Gruppe enthält, mit 2, 3-Dimethylcyclohexanon und anschliessende Dehydrierung des so erhaltenen Imins, bequem hergestellt werden. Aus diesen können auch andere Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Zum Beispiel kann
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Eine andere Methode, die zur Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 2, 3-Dimethyldi- phenylamins verwendet werden kann, besteht darin, dass man ein geeignetes o-substituiertes Halogen-
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benzol mit Dimethylanilin in Gegenwart eines Kupfer enthaltenden Katalysators kondensiert.
Zum Beispiel kann 2'"Carbomethoxy-2. 3"dîmethyldiphenylamin (das Ausgangsmaterial von Beispiel 1) wie folgt hergestellt werden : Eine Mischung von 5, 8 g Methyl-o-chlorbenzoat, 4,13 g 2, 3-Dimethylanilin, 0, 115g wasserfreiem Cupriacetat, 4. 4 g wasserfreiem Kaliumacetat und 20 g Naphthalin wird etwa 10 h auf etwa 215-220 C erhitzt, gekühlt und die fest gewordene Reaktionsmischung nach Zerstossen möglichst vollständig in 300 ml heissem Petrol ther gelöst. Das unlösliche Material wird durch Filtrieren entfernt und verworfen. Das Petrolätherfiltrat wird über Nacht auf "250C gekühlt und anschliessend das abgeschiedene Naphthalin entfernt.
Das Petrolätherfiltrat wird im Vakuum verdampft, wobei ein dunkler Rückstand erhalten wird, der das gewünschte 2'-Carbomethoxy-2, 3-dimethyldiphenylamin in roher Form enthält.
Dieses Material ist genügend rein, um im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial ver-
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hergestellt werden.
Wie oben und in den numerierten Beispielen beschrieben wurde, brauchen die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Substanzen nicht in reiner Form vorzuliegen. In vielen Fällen ist es vorzuziehen. eine Rohform des Ausgangsmaterials einzusetzen, da die N- (2, 3-Dimethylphe- nyl)-anthranilsäure durch Auflösen in Alkali und Fällung mit einer Säure, Kristallisation und andere übliche Reinigungsmethoden leicht gereinigt werden kann. Man kann die Ausgangsmaterialien auch in situ bilden und ohne Isolierung oder Reinigung verwenden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von N- (2. 3"Dimethylphenyl) "anthranilsäure und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine 2,3-Dimethyldiphenylaminverbindung der Formel
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worin R eine zu einer Carboxylgruppe hydrolysierbare Gruppe bedeutet, hydrolysiert wird.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen durchgeführt und das so hergestellte Salz der N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsSure durch Ansäuern in N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure umgewandelt wird. EMI4.34. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse bei einer erhöhten Temperatur in einer wässerigen Lösung eines inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA238167X | 1962-09-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT238167B true AT238167B (de) | 1965-01-25 |
Family
ID=4171139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT348163A AT238167B (de) | 1962-09-18 | 1963-04-30 | Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT238167B (de) |
-
1963
- 1963-04-30 AT AT348163A patent/AT238167B/de active
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