AT204048B

AT204048B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinderivaten

Info

Publication number: AT204048B
Application number: AT643357A
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1957-03-27
Filing date: 1957-10-03
Publication date: 1959-06-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenazinderivate, nach welchem man zu Verbindungen mit wertvollen chemotherapeutischen und insbesondere tuberkulostatischen Eigenschaften gelangt.

Es ist bekannt, dass das durch Oxydation von N-Phenyl-o-phenylendiamin-hydrochlorid mit Ferrichlorid erhältliche 2-Anilino-3-imino-5- phenyl- 3, 5-dihydrophenazin (Anilinoaposafranin) tuberkulostatische Wirksamkeit besitzt, vgl. Nature 162, 622-623 (1948).

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass in der 5-Stellung substituerte 2-Aryl-amino-3- arylimino-3, 5-dihydro-phenazine der allgemeinen Formel I :
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worin die Substituenten Ar Phenylreste bedeuten, welche durch Halogenatome oder niedermoleku- lare Alkyl- oder Alkoxygruppen in gleicher Weise substituiert sein können, und R einen gegebenen- falls entsprechend der Definition von Ar substi- tuierten Phenylrest, oder einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Dialkylaminoalkylrest bedeutet, wobei je- doch R keinen unsubstituierten Phenylrest be- deuten darf, wenn beide Substituenten Ar ent- weder durch je einen unsubstituierten Phenylrest oder je einen p-Tolylrest verkörpert sind, eine wesentlich stärkere tuberkulostatische Wirkung als die bisher beschriebenen Phenazinderivate aus- üben.

Von bekannten Tuberkulostaticis unter- scheiden sie sich im Tierversuch überdies dadurch, dass sie z. B. mit Tuberkelbazillen infizierte Mäuse weit über die Behandlungsdauer hinaus am Leben zu erhalten vermögen.

Man kann die oben definierten Verbindungen aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen herstellen, indem man auf ein Gemisch von Brenzcatechin und einem Arylamin der allgemeinen Formel II : Ar-NH2 (II), -worin Ar die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise im molaren Verhältnis von l : 2 und in homogener Phase, ein Alkalijodat einwirken lässt, und das erhaltene Kondensationsprodukt, bei welchem es sich um ein 2-Hydroxy-5-arylamino-l, 4-benzochinon-4-aryl- amin oder ein zu diesem tautomeres 4, 5-Diarylamino-l, 2-benzochinon, entsprechend, einer der beiden tautomeren Formeln III und IV :
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handelt, mit einem Salz eines N-substituierten o-Phenylendiamins der allgemeinen Formel V :
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worin R die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

Zur oxydativen Kondensation des Brenzcatechins mit einem Arylamin kann man die beiden Reaktionskomponenten beispielsweise in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z. B.

Alkohol, lösen und unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer wässerigen Lösung von Na- triumjodat versetzen. Alkalijodate sind überraschenderweise weitaus die geeignetsten Oxydationsmittel und ermöglichen Ausbeuten von 90-95%, während beispielsweise Silberoxyd oder Bleioxyd als Oxydationsmittel viel weniger ge-
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durch gemeinsames Erwärmen auf mässig hohe Temperaturen, z. B. durch Kochen in Alkohol, erfolgen.

Als Ausgangsstoffe geeignete Arylamine der allgemeinen Formel II sind beispielsweise Anilin, o-, m- und p-Toluidin, p-Äthyl-anilin, p-tert.

Butyl-anilin, o-, m-und p-Anisidin, p-Phenetidin, p-n-Propoxy-anilin, p-Isopropoxy-anilin, p-nHexyloxy-anilin, o-Chlor-anilin, m-Chlor-anilin, p-Chlor-anilin und p-Brom-anilin. Die daraus durch Kondensation mit Brenzcatechin erhältlichen Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln III oder IV können z. B. mit mineralsauren Salzen, insbesondere Dihydrochloriden von NMethyl-, N-Äthyl-, N-n-Propyl-, N-Isopropyl-, N-n-Butyl-, N-Isobutyl-, N-n-Amyl-, N-Iso-
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N- (y-Dimethylamino-pro-propoxy-phenyl)-o,-phenylendiamin umgesetzt werden.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern.

Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : 2, 2 Teile Brenzcatechin und 5, 1 Teile p-Chlor-anilin werden in 100 Vol.-Teilen Äthanol gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 4, 0 Teilen Natriumjodat in 100 Teilen Wasser versetzt. Die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird der glänzendrote Niederschlag abfiltriert und mit Wasser und anschliessend mit wenig Methanol gewaschen. Eine weitere Reinigung des so erhal-
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verarbeitung unnötig, die Ausbeute beträgt 90 bis 95%.

Das obige Reaktionsprodukt wird zusammen mit 4, 0 Teilen N-Phenyl-o-phenylendiamin-hydrochlorid in heissem Alkohol gelöst und 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Alkalischstellen des Reaktionsgemisches wird das basische Kondensationsprodukt durch Versetzen mit Wasser ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die weitere Reinigung erfolgt durch Chromatographieren des Rohproduktes in Benzollösung an einer Aluminiumoxydsäule und Kristallisation aus Benzol, Benzol/Petroläther oder
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(p-Chlor-anilino)-3-phenazin schmilzt bei 241-242 .

Verwendet man in der ersten Stufe an Stelle des p-Chloranilins 4, 9 Teile p-Anisidin oder 6, 1 Teile p-n-Propoxy-anilin, erhält man bei im übrigen
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(p'-phenyl 5-dihydro-phenazin vom Schmelzpunkt 204- 206 o.

Beispiel 2 : 22 Teile Brenzcatechin und 37, 2
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Lösung von 40 Teilen Natriumjodat in 900 Teilen Wasser unter Rühren zufliessen gelassen. Nach sechsstündigem Rühren bei Raumtemperatur nutscht man das ausgefallene rote Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit 1500 Teilen Wasser
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schmilzt bei 185-190 , seine Reinheit genügt für die nächste Stufe.

21, 8 Teile dieses Produktes und 19, 1 Teile N-
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suspendiert und das Gemisch 6 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Dann lässt man auf 65-70'abkühlen, fügt innerhalb ! Stunden 30 Teile konz. Ammoniak zu und rührt noch eine weitere Stunde bei derselben Temperatur. Nach dem Erkalten nutscht man das rohe Kondensationsprodukt ab, wäscht es mit 500 Vol.-Teilen Wasser, trocknet es und kristallisiert es aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther um. Man erhält das 2-Anilino-3-phenylimino-5- (p-chlor- phenyl)-3, 5-dihydro-phenazin als dunkelrote Kristalle vom Schmelzpunkt 205-206 .

Wenn man das Anilin in der ersten Stufe durch 42, 8 Teile p-Toluidin oder 77, 2 Teile p-n-Hexyloxy-anilin ersetzt, gelangt man bei im übrigen unveränderter Arbeitsweise zum 2- (p-Toluidino)-
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nazin vom Schmelzpunkt 182-183 c.

Beispiel 3 : 22 Teile Brenzcatechin und 37, 2
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Lösung von 40 Teilen Natriumjodat in 900 Teilen Wasser unter Rühren zufliessen gelassen. Nach sechstündigem Rühren bei Raumtemperatur nutscht man das ausgefallene rote Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit 1500 Teilen Wasser und
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nächste Stufe.

21, 8 Teile dieses Produktes und 19, 5 g Teile N- Cyclohexyl - 0 - phenylendiamin - dihydrochlorid werden in 1600 Vol.-Teilen heissem Alkohol suspendiert und das Gemisch 6 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Dann lässt man auf 65-70'abkühlen, fügt innerhalb einer halben Stunde 30 Teile konz. Ammoniak zu und rührt noch eine weitere Stunde bei derselben Temperatur. Nach dem Erkalten nutscht man das rohe Kondensationsprodukt ab, wäscht es mit 500 Vol. - Teilen Wasser, trocknet es und kristallisiert es aus einem Gemisch von Benzol und Petrol-

äther um. Man kann es auch in Benzol lösen und an einer Aluminiumoxydsäule chromatographieren.

Das 2-Anilino-3-phenylimino-5-cyclohexyl-3, 5- dihydro-phenazin kristallisiert in roten Nadeln vom Schmelzpunkt 185-186 o.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 51 Teilen p-Chlor-anilin an Stelle des Anilins in der ersten Verfahrensstufe das 2- (p-Chlor-
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punkt 176-178 ; und unter Verwendung von 77, 2 Teilen p-n-Propoxy-anilin das 2- (p-n-Prop-
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man in der zweiten Stufe des vorstehenden Beispiels das N-Cyclohexyl-o-phenylendiamin-dihydrochlorid durch 13,6TeileN-Methyl-o-phenylen- diamin-dihydrochlorid bzw. durch 23, 7 Teile NDiäthylamino-äthyl-o-phenylendiamin-trihydrochlorid ersetzt.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe z. B. auch das 2- (p-Chlor-anilino)-3-(p'-chlor-phenylimino)-5-
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Schmelzpunkt 168-169 o.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinderivaten der allgemeinen Formel I :
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worin Ar Phenylreste bedeuten, welche durch Halogenatome oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen in gleicher Weise substituiert sein können, R einen gegebenenfalls entsprechend der Definition von Ar substituierten Phenylrest, oder einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Dialkylaminoalkyl- rest bedeutet, wobei jedoch R keinen unsubstituierten Phenylrest bedeuten darf, wenn beide Substituenten Ar entweder durch unsubstituierte Phenylreste oder p-Tolylreste verkörpert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Gemisch von Brenzcatechin und einem Arylamin der allgemeinen Formel II : Ar-NI-I, vorzugsweise im molaren Verhältnis von 1 :

2 und in homogener Phase, ein Alkalijodat einwirken lässt und das erhaltene Kondensationsprodukt, entsprechend einer der beiden tautomeren Formeln III oder IV :
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mit einem Salz eines N-substituierten o-Phenylendiamins der allgemeinen Formel V :
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umsetzt, wobei man die Ausgangsstoffe derart wählt, dass nicht N-Phenyl-o-phenylendiamin mit Verbindungen zur Umsetzung gelangt, worin beide Reste Ar entweder durch freie Phenylreste oder durch p-Tolylreste verkörpert sind.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Gemisch von Brenzcatechin und einem Arylamin der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II, vorzugsweise im molaren Verhältnis von 1 : 2 und in homogener Phase, ein Alkalijodat einwirken lässt und das erhaltene Kondensationsprodukt entsprechend einer der beiden in Anspruch 1 definierten tautomeren Formeln III oder IV mit einem Salz eines N-substituierten o-Phenylendiamins der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel V, worin R einen gegebenenfalls durch Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet, wobei die Reaktionskomponenten derart gewählt werden, dass nicht N-Phenyl-o-phenylendiamin mit Verbindungen zur Umsetzung gelangt, worin Ar durch den Phenyl- oder p- Tolylrest verkörpert ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein nach dem Verfahren von Anspruch 1 erhaltenes Kondensationsprodukt entsprechend einer der beiden im Anspruch 1 definierten tautomeren Formeln III oder IV mit einem Salz eines N-substituierten o-Phenylendi- : <Desc/Clms Page number 4> amins der im Anspruch l angegebenen allgemeinen Formel V, worin R einen Alkyl-oder Cycloalkyl- rest bedeutet, umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein nach dem Verfahren von Anspruch l erhaltenes Kondensationsprodukt entsprechend einer der beiden im Anspruch 1 definierten tautomeren Formeln III oder IV mit einem Salz eines N-substituierten o-Phenylendiamins der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel V, worin R einen Dialkylaminoalkylrest bedeutet, umsetzt.