DE1059463B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Phenazinderivaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Phenazinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenazinderivate mit wertvollen chemotherapeutischen Eigenschaften.
• Es ist bekannt, daß das durch Oxydation von N-Phenyl-o-phenylendiamin-hydrochlorid mit Ferrichlorid erhältliche 2-Anilino-3-imino-5-phenyl-3,5-dihydrophenazin (Anilinoaposafranin) tuberkulostatische Wirksamkeit besitzt (vgl. Nature, 162, S. 622, 623 [1948]).
• Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß in 2-, 3- und 5-Stellung substituierte 3,5-Dihydrophenazine der allgemeinen Formel in der Ar und Ar' Phenylreste bedeuten, welche durch Chlor- oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, und R einen gegebenenfalls entsprechend der Definition von Ar und Ar' substituierten Phenylrest oder einen niedrigen Alkylrest, einen Cyclohexylrest oder den Diäthylaminoäthylrest bedeutet, wobei mindestens zwei der drei Symbole Ar, Ar' und R identische Reste sind, jedoch R keinen Phenylrest bedeuten darf, wenn Ar und Ar' entweder durch je einen Phenylrest oder je einen p-Tolylrest verkörpert sind, eine wesentlich stärkere tuberkulostatische Wirkung als die bisher beschriebenen Phenazinderiv ate ausüben. Von bekannten Tuberkulostatica unterscheiden sie sich im Tierversuch überdies dadurch, daß sie z. B. mit Tuberkelbazillen infizierte Mäuse weit über die Behandlungsdauer hinaus am Leben zu erhalten vermögen.
• Man kann die oben definierten Verbindungen der Formel I herstellen, indem man ein Gemisch aus Brenzcatechin und einem Arylamin der allgemeinen Formel Ar - N H, II in der Ar die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise durch oxydative Kondensation, insbesondere durch Einwirkung eines Alkalijodats im molaren Verhältnis von 1 :2 und in homogener Phase, in eine Verbindung der beiden tautomeren Formeln oder überführt und diese mit einem Salz eines N-substituierten o-Phenylendiamins der allgemeinen Formel in der R die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Bei den Zwischenprodukten der Formel III handelt es sich um 2-Oxy-5-arylamino-benzochinon-(1,4)-arylimide-(4),während die isomeren Verbindungen der Formel IV als 4,5-Diarylamino-1,2-benzochinone bezeichnet werden können.
• Zur oxydativen Kondensation des Brenzcatechins mit einem Arylamin kann man die beiden Reaktionskomponenten beispielsweise in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Alkohol, lösen und unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer wäßrigen Lösung von Natriumjodat versetzen. Alkalijodate als Oxydationsmittel ermöglichen Ausbeuten von 90 bis v 5 %, während beispielsweise Silberoxyd oder Bleioxyd 1s Oxydationsmittel viel weniger geeignet sind. Die Kondensation der Zwischenprodukte der Formeln III nd IV mit einem Salz eines N-substituierten o-Phenyleniamins der Formel V kann durch gemeinsames Erwärzen auf mäßig hohe Temperaturen, z. B. durch Kochen n Alkohol, erfolgen.
• Im weiteren kann man Verbindungen der allgemeinen ormel I, in der R lediglich durch einen aromatischen, nit dem Rest Ar oder Ar' identischen Rest verkörpert st, in an sich bekannter Weise auch herstellen, indem nan ein Salz eines Phenazinderivates entsprechend einer ler beiden allgemeinen Formeln )der mit einem Amin der allgemeinen Formel N H2 - Ar' VIII bzw.
• N H, - Ar IX erhitzt, in denen Ar und Ar' die oben angegebene Bedeutung haben, und R einen gegebenenfalls, wie erwähnt, substituierten Phenylrest bedeutet.
• Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI mit substituierten Arylresten Ar sind analog dem bekannten Anilinoaposafranin durch Oxydation von N-Phenyl-o-phenylendiamin, worin der NF-Phenylrest durch Chlor oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert ist, mit Ferrichlorid erhältlich.
• Zu den isomeren Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VII gelangt man, wenn man Salze von N-Phenylo-phenylendiamin oder von im N-Phenylrest durch Chlor oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten N-Phenyl-o-phenylendiaminen mit Benzochinon anstatt mit Ferrichlorid oxydiert und die Verbindungen der Formel VII aus dem erhaltenen Gemisch abtrennt.
• Bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI und insbesondere von solchen der allgemeinen Formel VII ist je nach der Art der Substituenten in den Arylresten unter Umständen die Entstehung von Gemischen schwer zu vermeiden, welche neben dem gewünschten Endstoff noch ein Nebenprodukt mit unter sich identischen Resten Ar und Ar' enthalten. Bei der Herstellung von Verbindungen, in denen alle drei Arylreste unter sich gleich sind, hat die Entstehung des genannten Nebenproduktes naturgemäß keinen Einfluß auf .die Reinheit des gewünschten Endstoffes, da es mit diesem identisch ist. Es ist bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formell mit drei gleichen Arylresten auch möglich, an Stelle reiner Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI oder VII deren Gemische zu verwenden. Solche Gemische werden als Rohprodukte bei der Oxydation mit Ferrichlorid wie bei der Oxydation mit p-Benzochinon erhalten, wobei im ersteren Fall die Verbindungen der allgemeinen Formel VI und im letzteren Fall, diejenigen der allgemeinen Formel VII überwiegen.
• In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 2,2 Teile Brenzcatechin und 5,1 Teile p-Chloranilin werden in 100 Volumteilen Äthanol gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 4,0 Teilen Natriumjodat in 100 Teilen Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird der glänzend rote Niederschlag abfiltriert, mit Wasser und anschließend mit wenig Methanol gewaschen. Eine weitere Reinigung des so erhaltenen 2-Hy droxy-5-(p-chloranilino)-1,4-benzochinon-4-(p'-chlorphenylimin) ist zur Weiterverarbeitung unnötig, die Ausbeute beträgt 90 bis 95 °/o.
• Das obige Reaktionsprodukt wird zusammen mit 4,0 Teilen N-Phenyl-o-phenylendiamin-hydrochlorid in heißem Alkohol gelöst und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Alkalischstellen des Reaktionsgemisches wird das basische Kondensationsprodukt durch Versetzen mit Wasser ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die weitere Reinigung erfolgt durch Chromatographieren des Rohproduktes in Benzollösung an einer Aluminiumoxydsäule und Kristallisation aus Benzol, Benzol-Petroläther oder Alkohol. Das so erhaltene 2 - (p - Chloranilino) - 3 - (p'- chlorphenylimino)-5-phenyl-3,5-dihydrophenazin schmilzt bei 241 bis 242`.
• Verwendet man in der ersten Stufe an Stelle des p-Chloranilins 4,9 Teile p-Anisidin oder 6,1 Teile p-n-Propoxyanilin, erhält man bei im übrigen gleicher Arbeitsweise das 2-p-Anisidino-3-(p'-methoxyphenylimino)-5-phenyl-3,5-dihydrophenazin vom Schmelzpunkt 218 bis 219° bzw. das 2-(p-n-Propoxyanilino)-3-(p'-n-propoxyphenylimino)-5-phenyl-3,5-dihydrophenazin vom Schmelzpunkt 204 bis 206°.
• Beispiel 2 22 Teile Brenzcatechin und 37,2 Teile Anilin werden in 900 Volumteilen Alkohol gelöst und bei 20 bis 25# innerhalb 25 Minuten eine Lösung von 40 Teilen Natriumjodat in 900 Teilen Wasser unter Rühren zufließen gelassen. Nach 6stündigem Rühren bei Raumtemperatur putscht man das ausgefallene rote Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit 1500 Teilen Wasser und dreimal mit je 50 Volumteilen Methanol. Das so erhaltene 4,5-Dianilino-1,2-benzochinon schmilzt bei 185 bis 190°, seine Reinheit genügt für die nächste Stufe.
• 21,8 Teile dieses Produktes und 19,1 Teile N-(4-Chlorphenyl)-o-phenylendiaminhydrochlorid werden in 1600 Volumteilen heißem Alkohol suspendiert und das Gemisch 6 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Dann läßt man auf 65 bis 70° abkühlen, fügt innerhalb 3/4 Stunden 30 Teile konzentriertes Ammoniak zu und rührt noch eine weitere Stunde bei derselben Temperatur. Nach dem Erkalten putscht man das rohe Kondensationsprodukt ab, wäscht es mit 500 Volumteilen Wasser, trocknet es und kristallisiert es aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther um. Man erhält das 2 Anilino-3 - phenylimino - 5 - (p - chlorphenyl) - 3,5 - dihydrophenazin als dunkelrote Kristalle vom Schmelzpunkt 205 bis 206`.
• Wenn man das Anilin in der ersten Stufe durch 42,8 Teile p-Toluidin oder 77,2 Teile p-n-Hexyloxyanilin ersetzt, gelangt man bei im übrigen unveränderter Arbeitsweise zum 2-(p-Toluidino)-3-(p'-tolylimino)-5-(p"-chlorphenyl)-3,5-dihydrophenazin vom Schmelzpunkt 243 bis 244° bzw. zum 2-(p-n-HexyloxyaniliTio)-3-(p'-n-hexyloxyphenylimino) - 5 - (p" - chlorphenyl) - 3,5 - dihydrophenazin vom Schmelzpunkt 182 bis 183°.
• Beispiel 3 23 Teile 2-(p-Chloranilino)-3-imino-5-(p'-chlorphenyl)-3,5-dihydrophenazinhydrochlorid und 100 Teile p-Chloranilin werden 1/2 Stunde unter Rühren auf eine Innentemperatur von 190 bis 195° erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch heiß ausgegossen, erstarren gelassen, dann zerstoßen und mit Äther ausgewaschen, bis alles Anilin entfernt ist. Man kann das Reaktionsgemisch auch in verdünnte Salzsäure ausgießen und den blauschwarzen Niederschlag so lange mit Wasser auswaschen, bis darin kein Anilin mehr nachweisbar ist. Das erhaltene blauschwarze Pulver wird mit 300 Teilen Wasser und 300 Teilen Alkohol angeschlämmt, unter Rühren bei 65 bis 70° innerhalb 3/4 Stunden mit 30 Teilen konzentriertem Ammoniak versetzt und eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird die freigesetzte Base abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Soxlethapparat mit Benzol extrahiert, wobei ein benzolunlösliches Nebenprodukt zurückbleibt. Die Benzollösung wird auf etwa 50 Volumteile eingeengt und mit 100 Volumteilen Petroläther versetzt. Die ausgeschiedene Base wird in viel Äthoxyäthanol heiß gelöst und die Lösung heiß filtriert. Beim Erkalten kristallisiert das 2- (p-Chloranilino) -3- (p'-chlorphenylimino) -5- (p"-chlorphenyl)-3,5-dihydrophenazin in rotbraunen Kristallen aus, die bei 273 bis 275° schmelzen.
• In analoger Weise erhält man aus den entsprechenden 2-Arylamino-3-imino-5-aryl-3,5-dihydrophenazinen mit den entsprechenden Arylaminen das 2-Anilino-3-(p-chlorphenylimino) - 5 - phenyl - 3,5 - dihydrophenazin vom Schmelzpunkt 235 bis 237°, das 2-(p-Chloranilino)-3-phenylimino - 5 - (p'- chlorphenyl) - 3,5 - dihydrophenazin vom Schmelzpunkt 203 bis 204°, das 2-(p-Toluidino)-3-(p'-tolylimino) - 5 - (p" - tolyl) - 3,5 - dihydrophenazin vom Schmelzpunkt 265 bis 270° und das 2-(p-Anisidino)-3 - (p'- anisylimino) - 5 - (p" - anisyl) - 3,5 - dihydrophenazin vom Schmelzpunkt 219 bis 221'.
• Beispiel 4 22 Teile Brenzcatechin und 37,2 Teile Anilin werden in 900 Volumteilen Alkohol gelöst und bei 20 bis 25° innerhalb 25 Minuten eine Lösung von 40 Teilen Natriumjodat in 900 Teilen Wasser unter Rühren zufließen gelassen. Nach 6stündigem Rühren bei Raumtemperatur rutscht man das ausgefallene rote Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit 1500 Teilen Wasser und dreimal mit je 50 Volumteilen Methanol. Das so erhaltene 4,5-Dianilino-1,2-benzochinon schmilzt bei 185 bis 190°, seine Reinheit genügt für die nächste Stufe.
• 21,8 Teile dieses Produktes und 19,5 Teile N-Cyclohexyl-o-phenylendiamin-dihydrochlorid werden in 1600 Volumteilen heißem Alkohol suspendiert und das Gemisch 6 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Dann läßt man auf 65 bis 70° abkühlen, fügt innerhalb 1/2, Stunde 30 Teile konzentriertes Ammoniak zu und rührt noch eine weitere Stunde bei derselben Temperatur. Nach dem Erkalten rutscht man das rohe Kondensationsprodukt ab, wäscht es mit 500 Volumteilen Wasser, trocknet es und kristallisiert es aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther um. Man kann es auch in Benzol lösen und an einer Aluminiumoxydsäule chromatographieren. Das 2-Anilino-3-phenylimino-5-cyclohexyl-3,5-dihydrophenazin kristallisiert in roten Nadeln vom Schmelzpunkt 185 bis 186°.
• In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 51 Teilen p-Chloranilin an Stelle des Anilins in der ersten Verfahrensstufe das 2-(p-Chloranilino)-3-(p'-chlorphenylimino)-5-cyclohexyl-3,5-dihydrophenazin vom Schmelzpunkt 198°; unter Verwendung von 42,8 Teilen p-Toluidin das 2-(p-Toluidino)-3-(p'-tolylimino)-5-cyclohexyl-3,5-dihydrophenazin vom Schmelzpunkt 199 bis 200°; unter Verwendung von 49,2 Teilen p-Anisidin das 2-(p-Anisidino)-3-(p'-anisylimino)-5-cyclohexyl-3,5-dihydrophenazin vom Schmelzpunkt 176 bis 178° und unter Verwendung von 77,2 Teilen p-n-Propoxyanilin das 2-(p-n-Propoxyanilino)-3-(p'-n-propoxyphenylimino)-5-cyclohexyl-3,5-dihydrophenazin vom Schmelzpunkt 143 bis 144°.
• Andererseits gelangt man zum 2-Anilino-3-phenylimino-5-methyl-3,5-dihydrophenazin vom Schmelzpunkt 205 bis 206° und zum 2-Anilino-3-phenylimino-5-diäthylaminoäthyl-3,5-dihydrophenazin vom Schmelzpunkt 146 bis 147°, wenn man in der zweiten Stufe des vorstehenden Beispiels das N-Cyclohexyl-o-phenylendiamin-dihydrochlorid durch 13,6 Teile N-Methyl-o-phenylendiamin-dihydrochlorid bzw. durch 23,7 Teile N-Diäthylaminoäthyl-o-phenylendiamin-trihydrochlorid ersetzt.
• In analoger Weise erhält man unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe z. B. auch das 2-(p-Chloranilino)-3-(p'-chlorphenylimino)-5-methyl-3,5-dihydrophenazin vom Schmelzpunkt 245 bis 246°; das 2-(p-n-Hexyloxyanilino)-3-(p'-n-hexyloxyphenyjimino)-5-methyl-3,5-dihydrop4enazin vom Schmelzpunkt 136 bis 138°; das 2-(p-Chloranilino)-3- (p'-chlorphen)71imino)-5-äthyl-3,5-dihydrophenazin vom Schmelzpunkt 190 bis 192°; das 2 - (p-n-Propoxyanilino) - 3 - (p' -n-propoxyphenyhmino) -5-äthyl-3,5-dihydrophenazin vom Schmelzpunkt 156 bis 157° und das 2-(p-Chloranilino)-3-(p'-chlorphenyhmino)-5-diäthylaminoäthyl-3,5-dihydrophenazin vom Schmelzpunkt 168 bis 169°.

Claims (4)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Phenazinderivaten der allgemeinen Formel in der Ar und Ar' Phenylreste bedeuten, welche durch Chlor oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, und R einen gegebenenfalls entsprechend der Definition von Ar und Ar' substituierten Phenylrest oder einen niedrigen Alkylrest, einen Cyclohexylrest oder den Diäthylaminoäthylrest bedeutet, wobei mindestens zwei der drei Symbole Ar, Ar' und R identische Reste sind, jedoch R keinen Phenylrest bedeutet, wenn Ar und Ar' entweder durch je einen Phenylrest oder je einen p-Tolylrest verkörpert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus Brenzcatechin und einem Arylamin der allgemeinen Formel Ar -NH2, in der Ar die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise durch oxydative Kondensation, insbesondere durch Einwirkung eines Alkalijodates, im molaren Verhältnis von 1: 2 und in homogener Phase, in eine Verbindung der beiden tautomeren Formeln oder überführt und diese mit einem Salz eines N-substituierten o-Phenylendiamins der allgemeinen Formel umsetzt oder in an sich bekannter Weise ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel oder in der Ar, Ar' und R gegebenenfalls, wie angegeben, substituierte Phenylreste sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel H2 N-Ar' bzw.
2. H2 N-Ar erhitzt.
3. In Betracht gezogene Druckschriften: »Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft«, Bd.46 (1913), S.3009; Beilstein: »Handbuch der organischen Chemie«,
4. 4. Auflage, Hauptwerk, Bd. 12, S. 174.