DE2238761C3 - Verfahren zur Herstellung 2substituierter 5-Benzothiazol-essigsäure-Verbindungen - Google Patents

Description

CHXOOZ

worin A ein Wasserstoffatom, eine 2-Hydroxy- oder 4-Dimethylaminogruppe und Z ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Aldehyd der allgemeinen Formel

mit Bis - (2 - amino - 4 - carboxymethyl - phenyl)-disulfid umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene 2-substituierte 5-Benzothiazolessigsäure in ein Salz überführt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 2-substituierter 5-Benzothiazolessigsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel

J— CH₂COOZ

worin A ein Wasserstoffatom, eine 2-Hydroxy- oder 4-Dimethylaminogruppe und Z ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist.

Die Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Aldehyd der allgemeinen Formel

CHO

mit Bis - (2 - amino - 4 - carboxymethyl - phenyl) - disulfid umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene 2-substituierte 5-Benzothiazolessigsäure in ein Salz überführt.

Der Aldehyd kann Benzaldehyd, 2-Hydroxy-benzaldehyd oder 4-Dimethylamino-benzaldehyd sein.

Das Bis - (2 - amino - 4 - carboxymethyl - phenyl) - disulfid, welches die andere Komponente beim erfin-

NH,

20 NH,

CH,-COOH

Diese Disulfid-Verbindung kann durch Reaktion von 4-Halogeno-3-nitro-phenylessigsäure oder deren

Derivate mit Alkalisulfid, wie Natriumsulfid, dargestellt werden. 4-Halogeno-3-nitro-phenylacetonitrile können ebenfalls an Stelle der Nitro-phenylessigsäure-Verbindungen verwendet werden.

Das Kation Z in der Formel der Verfahrensprodukte kann z. B. Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, Aluminium, Erdalkalimetall, wie Calcium, sein. Solche Salze der 2-substituierten 5-Benzothiazolessigsäure können durch Reaktion dieser freien Säure mit den basischen Verbindungen unter milden Bedingungen erhalten werden. In ähnlicher Weise können Salze mit organischen Aminen hergestellt werden, wenn man die freie Säure mit organischen Aminen, wie Diäthylamin, Äthylendiamin oder Triäthanolamin umsetzt. Diese Salze von Benzothiazolessigsäuren stellen einen zusätzlichen Aspekt der Erfindung dar.

Außerdem können die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen mit - anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, wie Citronensäure oder Milchsäure, in Additionssalze überfuhrt werden.

Die Reaktion des Aldehyds mit der Disulfid-Verbindung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 60 bis 200° C durchgeführt, sie kann jedoch sogar bei niedrigeren Temperaturen erfolgen. Die Reaktion läuft vorteilhaft in geeigneten Lösungsmitteln ab, findet jedoch auch ohne jedes Lösungsmittel statt, Als solche Lösungsmittel können z. B. Pyridin, Chinolin, Dimethylformamid, Isopropanol, Butanol, 2-Methoxyäthanol, 2-Äthoxyäthanol, Dioxan, Benzol und Nitrobenzol verwendet werden. Ferner kann die Reaktion allein durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in alkalischer oder saurer Lösung erfolgen.
Bezüglich der Anteile der beiden Reaktionskomponenten werden vorteilhaft mehr als 2 Mol des Arylaldehyds je Mol Disulfid-Verbindung verwendet. Um die Reaktion zu aktivieren, ist ferner die Anwendung ultravioletter Strahlung oder die Zugabe Radikaleerzeugender Mittel, wie Benzoylperoxid, von Vorteil. Die Verfahrensprodukte haben nützliche pharmakologische Eigenschaften, da sie eine gute entzündungshemmende, analgetische und antipyretische

, Aktivität besitzen.

Die folgenden Tabellen 1 bis 4 zeigen die Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Tests der nach dem erfindungsgemäßen Verfahrenhergestellten Verbindungen; Tabelle 1 zeigt die Akuttoxizitätsprüfung an Mäusen (50% der tödlichen Dosis), Tabelle 2 zeigt den Test der entzündungshemmenden Aktivität beim ödem der Rattenhinterpfote, hervorgerufen durch Carrageenin, Tabelle 3 zeigt den Test der analgetischen Aktivität bei Mäusen gegen Schmerz, der durch das Heißplattenverfahren

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wie auch das Essigsäure-Streckverfahren hervorgerufen wurde, und Tabelle 4 zeigt die antipyretische Aktivität bei fiebernden Ratten, hervorgerufen durch Hefe. Bei allen den Tests unterworfenen Verbindungen ist Z ein Wasserstoffatom.

Tabelle 1

Getestete Verbindungen
A

LD₅₀ (mg/kg)

4-N(CH₃);,

2-OK

Phenylbutazon
Tabelle 2

1365 p.o. 900 p. o. 450 i.p.

370 i.p.

Getestete Verbindungen
A

Inhibitionsrate (%) (100mg/kg p.o.)

4-N(CH₃)₂

2-OH

Phenylbutazon
Tabelle 3

46,7 52,0 44,5

45,3

Getestete Verbindungen
A

Inhibitionsrate (%)

Heißplattenverfahren

Essigsäure-Streck verfahren

(400 mg/kg p.o.) (100 mg/kg p.o.)

4-N(CH₃),

Phenylbutazon

Tabelle 4

67,2
66,7
50,0

64,2 63,2 63,6

Getestete Dosis Rektaltemperatur (⁰C) Verbindungen

A (mg/kg) zuvor danach

H	100	38,5	±	0,07	2Std.	37,1	±	0,15
	200	38,3	±	0,19	4Std.	36,4	±	0,09
Acetyl-	100	38,4	±	0,15	. 3 Std.	37,6	±	0,21
salicyl-	200	38,3	±	0,09	3Std.	36,3	±	0,11
säure
Kontrolle		38,3	±	0,12

Beispiel 1

2-Phenyl-5-benzothiazo!-essigsäure: Ein Gemisch aus 10,Og (0,0274MoI) Bis-(2-amino-4-carboxymethyl-phenyl)-disulfid und 5,8 g (0,0546 Mol) Benzaldehyd wird etwa 40 Minuten lang auf 140 bis 160⁰C erhitzt. Eine kleine Menge konzentrierter Salzsäure wird zum Reaktionsgemisch gegeben und das erhaltene Gemisch zwecks Lösung erhitzt. Nach Entfärbung der umgesetzten Lösung mit einer kleinen Menge Aktivkohle wird das Filtrat in Eiswasser gegossen, um 2-Phenyl-5-benzothiazol-essigsäure zu kristallisieren. Die so erhaltenen Rohkrislalle werden aus einem Gemisch aus Benzol und Dioxan umkristallisiert, wodurch der Schmelzpunkt derselben 178 bis 179° C erreicht. Die Ausbeute beträgt 7,9 g (58,8% der theoretischen Menge). Die Elementaranalyse (%) RJrC₁₅H₁₁NO₂SiSt:

Berechnet ... C 66,90, H 4,12, N 5,20;
gefunden .... C 66,73, H 4,10, N 5,37.

Beispiel 2

2-Phenyl-5-benzothiazol-essigsäure: 10,0g Bis-(2-amino-4-carboxymethyl-phenyl)-disulfid werden in 27 ml 2n-Natriumhydroxid-Lösung gelöst und zu dieser Lösung 5,8 g Benzaldehyd gegeben. Das Flüssigkeitsgemisch wird etwa 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach mit einer erheblichen Menge Wasser und weiter durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure verdünnt, um 2 - Phenyl - 5 - benzothiazolessigsäure zu kristallisieren. Nach Waschen mit einer kleinen Menge warmem Wasser werden die Rohkristalle aus einem Gemisch aus Benzol und Dioxan umkristallisiert, wodurch der Schmelzpunkt 178 bis 179°C erreicht. Die Ausbeute beträgt 6,1 g (41,0% der theoretischen Menge).

Beispiel 3

2 - Phenyl - 5 - benzothiazol - essigsäure: 10,0 g Bis-(2 - amini - 4 - carboxymethyl ·· phenyl) - disulfid werden in 30 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, nachfolgend werden 5,8 g Benzaldehyd zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird etwa 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und die umgesetzte Lösung mit einer erheblichen Menge Wasser verdünnt, um 2-Phenyl-5-benzothiazolessigsäure zu kristallisieren. Die so erhaltenen Kristalle werden mit einer kleinen Menge warmem Wasser gewaschen und danach aus einem Gemisch aus

Benzol und Dioxan umkristallisiert, wodurch der Schmelzpunkt 178 bis 179° C erreicht. Die Ausbeute beträgt 6,5 g (45,0% der theoretischen Menge).

Bei spi el 4

In der gleichen Weise wie bei den vorangehenden Beispielen werden die folgenden Verbindungen entsprechend synthetisiert:

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

2 - (2 - Hydroxy - phenyl) - 5 - benzothiazol - essigsäure (Schmp. 215 bis 216⁰C).

2 - (4 - Dimethylamine - phenyl) - 5 - benzothiazolessigsäure (Schmp. 230 bis 231⁰C).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung 2-substituierter 5-Benzothiazolessigsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel

   dungsgemäßen Verfahren ist, hat die folgende Strukturformel: