CH473087A

CH473087A - Verfahren zur Herstellung von 2-Niederalkoxy-4-nitro-benzylamin

Info

Publication number: CH473087A
Application number: CH1340068A
Authority: CH
Inventors: Franklin Rogers Edward; Long Clark Robert
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1964-12-31
Filing date: 1965-12-16
Publication date: 1969-05-31
Also published as: BR6575816D0; CH464951A; CH468331A; DE1518045A1; CH464952A; GB1118798A; NL6517258A; FR1503529A; US3520930A

Description

Verfahren zur Herstellung von 2 Niederalkoxy"4-nitro benzyLamin
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuartiger 2-Niederalkoxy-4- nitrobenzylamin-Verbindungen. Diese Verbindungen sind für die Behandlung und Verhütung der Geflügelkrankheit Coccidiose nützlich.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung obiger Verbindungen kann schematisch durch folgende Strukturformeln veranschaulicht werden:
EMI1.1

Darin ist R Niederalkyl und X Halogen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung obiger Verbindung III ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Niederalkoxy-4-nitrobenzylalkohol I mit einem Halogenierungsmittel zur Bildung von 2-Niederalkoxy-; nitrobenzylhalogenid II behandelt und diese letztere Substanz nacheinander mit Alkalimetallphthalimid und mit Hydrazin umsetzt.

Gemäss obigem erfindungsgemässem Verfahren wird die entsprechende Benzylalkoholverbindung zuerst durch Umsetzung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie z. B. Thionylchlorid oder Thionylbromid, in 2 Niederalkoxy-4-nitrobenzylhalogenid umgewandelt. Die Halogenisierung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 15-40 OC und ist in 1-5 Stunden im wesentlichen vollständig. Das erzielte Benzylhalogenid wird dann zu 2-Niederalkoxy-4-nitrobenzylamin reduziert, indem es zuerst mit einem Alkalimetallphthalimid umgesetzt wird, um N-(2-Niederalkoxy-4-nitrobenzyl)-phthalimid zu erhalten, das dann mit Hydrazin behandelt wird.

Die erste Stufe dieser Reihe, nämlich die Phthalimidumsetzung, kann zweckmässigerweise so ausgeführt werden, indem 2-Niederalkoxy-4-nitrobenzylhalogenid und ein Alkalimetallphthalimid zusammen bei einer erhöhten Temperatur von 75-115 OC eine halbe bis 4 Stunden in einem Lösungsmittel erhitzt werden. Diniederalkylalkanamide, wie Dimethylacetamid und Dimethylformamid, sind befriedigende Lösungsmittel, obwohl das jeweilige Lösungsmittel keinen wesentlichen Einfluss hat und auch andere unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel gewünschtenfalls verwendet werden können.

Die Umsetzung von N-(2-Niederalkoxy4-nitroben- zyl)-phthalimid mit Hydrazin erfolgt zweckmässig in einem geeigenten Lösungsmittel bei ungefähr Raumtemperatur. Niederalkanole, wie z. B. Methanol, Äthanol oder Butanol, können als befriedigende Lösungsmittel zur Verwendung kommen. Nach Beendigung der Reak- tion wird zweckmässigerweise das unlösliche Hydrazid entfernt und das 2-Niederalkoxy-4-nitrobenzylamin aus der Reaktionslösung gewonnen. Dies erfolgt mit Vorteil, indem das Produkt in ein mit Wasser unmiscfibares organisches Lösungsmittel extrahiert und das Lösungs mittel dann durch Konzentration oder Destillation entfernt wird.

Aus den erfindungsgemäss erzeugten 2-Niederalkoxy-4-Nitrobenzylamin-Verbindungen können auch Addi tionssalze mit entsprechenden nicht-toxischen Säuren erzeugt werden. Diese Salze sind kristalliner und beque mer zu behandeln als die entsprechenden freien Basen.

Aus diesen Gründen wird es oft vorgezogen, die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen als Salze zu isolie ren und als Salze zu verwenden. Bevorzugte Säureadditionssalze sind diejenigen der starken Mineralsäuren, wie z. B. das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat und das Nitrat, obwohl auch Salze organischer Säuren, wie z. B. das Acetat, das Citrat, das Tartrat, das Oxalat, das Succinat und dergleichen verwendet werden können, wenn die Base genügend stark ist, um solche Salze zu bilden. am allgemeinen werden solche Salze bei der Bekämpfung der Coccidiose bei Geflügeln bevorzugt.

Aus den erfindungsgemäss erzeugten 2-Niederalkoxy-4-nitrobenzylaminen können auch N-Acyl-, sowie die N-Alkyl-Derivate dargestellt werden. Die N-Acylierung wird mit gleichen Reagenzien wie für die O-Acylierung durchgeführt, doch sind etwas stärkere Reaktionsbedindungen nötig, wenn das Stickstoffatom des Benzylamins zu acylieren ist. Die bevorzugten Reagenzien sind niederaliphatische Säureanhydride, wenn die Niederalkanoylverbindungen gebildet werden sollen, und ein Benzoylhalogenid, wenn man ein Benzamidoderivat zu bilden wünscht. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Säurebindemittels ausgeführt, wobei es zu diesem Zweck passend und bevorzugt wird, eine flüssige organische Base, wie z. B. Pyridin, ein Picolin oder Chinlin zu verwenden.

Die stärkeren Acylierungsbedingungen des Benzylamins bestehen darin, dass das Gemisch eine halbe bis 3 Stunden auf 75-100 0C erhitzt wird. Die auf diese Weise erzielten Niederalkanoylierten und benzoylierten Substanzen können auf bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.

Die oben angeführte N-Acylierung kann durch Behandlung mit einem Niederalkylierungsmittel gemäss üblichem Verfahren erfolgen.

Als representative Acylverbindung der erfindungsgemäss erzeugten Benzylaminverbindungen kann beispielsweise N-(2-Propoxy-4-nitrobenzyl)-benzamid genannt werden.

Die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen, sowie ihre Additionssalze und N-Acyl und N-Alkyl-Derivate sind zur Verhütung und Bekämpfung der Coccidiose in hohem Masse nützlich. Sie weisen einen hohen Grad coccidienbekämfender Wirksamkeit gegen die Coccidiengattungen. E.Maxima, E. brunetti und E. acervulina auf, sodass eine Verabreichung kleiner Mengen des Mittels genügt, um die Krankheit zweckmässig zu bekämpfen. Die oben genannten Verbindungen können dem Geflügel als alleiniger Coccidienbekämpfungsstoff oder zusammen mit einem oder mehreren andern Coccidienbekämpfungsmitteln, die in erster Linie gegen E. tenella und E. necatrix wirksam sind, verabreicht werden. Beispiele solcher anderer Coccidienbekäpfungsmittel sind Amprolium, Nicarbazin, Glycarbylamid, 3,5 Dinitrobenzamid und 2-Methyl-3 , 5-dinitrobenzamid.

Als weitere im Zusammensetzungen verwendbare Coccidienbekämpfungsmittel können genannt werden: 2 Niederalkoxy-4-A-benzylalkohol, worin A die Nitroder Aminogruppe ist und 2-Niederalkyl-4-aminobenzylami-Verbindungen.

Beispiel I 2-Äthoxy-4-nikobenzylamin
In ein Gemisch von 2,9 g Thionylchlorid und
300 mg Kalziumchlorid in einem 50 m1-Kolben werden unter raschem Rühren 3,94 g 2-Äthoxy-4-nitrobenzyla kohol langsam gegeben. Während der Zugabe wird die
Temperatur des Reaktionsgemisches unter 35 OC gehal ten. Nach erfolgter Beigabe wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf 15 ml Äther und
2 g Kalziumcarbonat beigement werden. Der Feststoff wird abfiltriert und das erzielte Filtrat im Vakuum zur
Trockene konzentriert. Man erhält unreines 2-Äthoxy4- nitrobenzylchlorid.

4,3 g dieses 2-Athoxy-4-nitrobenzylchlorids werden mit 3,7 g Kaliumphthalimid in 20 ml Dimethylformamid vermischt. Das erzielte Gemisch wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. 75 ml Wasser werden dann beigemengt, und das erzielte Gemisch wird dreimal mit je 15 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden kombiniert, mit verdünntem Natriumhydroxyd und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesium sulfat getrocknet. das Trocknungsmittel wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne konzentriert. Man erhält N (2-Äthoxy-4-nitrobenzyl)-phthalimid.

Dieses Phthalimidderivat wird in 25 ml Äthanol gelöst, und 2 ml 80 0/obiges Hydrazinhydrat werden in die Äthanollösung gegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf 25 ml Wasser beigemengt werden und das Gemisch mit Salzsäure bis zu Kongorot angesäuert wird. Der erzielte Phthalylhy drazid-Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat bei einer Temperatur von ca. 40 "C zu einem Volumen von
10 ml im Vakuum konzentriert. Dieses Konzentrat wird mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxyd gerade alkalisch gemacht und die Lösung dreimal mit je 5 ml
Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockene konzentriert. Man erhält 2 Athoxy-4-nitrobenzylamin.

2-Methoxy-4-nitrobenzylamin erhält man bei Wie derholung des vorangehenden Verfahrens unter Verwen dung von 2-Methoxy-4-nitrobenzylalkohol als Ausgangs- stoff.

Beispiel 2 N-(2-Äthoxy-4-4nitrobenzyl)-acetamid
1 g 2-Äthoxy-4-nitrobenzylamin wird langsam unter
Schütteln und Kühlen in einem Eisband mit 10 mol Essigsäureanhydrid vermischt. Das Gemisch wird 2
Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann eine halbe Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in ein Eis-Wasser Gemisch gegossen. Der Amid-Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert. Man erhält N-(2-Äthoxy-4-nitrobenzyl)-aceta mid.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Niederalkoxy4- nitrobenzylamin, dadurch gekennzeichnet, dass man 2 Niederalkoxy-4-nitrobenzylalkohol mit einem Haloge nierungsmittel zur Bildung von 2-Niederalkoxy4-nitro- benzylhalogenid behandelt und diese letztere Substanz nacheinander mit Alkalimetallphthalimid und mit Hydrazin umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1 Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenisierungsmittel Thionylchlorid oder Thionyibromid verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung der N-Acyl-Derivate von 2-Niederalkoxy-4-nitrobenzy lamin, dadurch gekennzeichnet, dass man das erwähnte Benzylamin bei erhöhter Temperatur mit einem Acylierungsmittel behandelt.

3. Verfahren zur Herstellung der Säure-Additionssalze der erhaltenen 4-Nitrobenzylamine, dadurch gekennzeichnet, dass man diese 4-Nitrobenzylamine mit Säuren behandelt.