DE1468341A1 - Dibenzocycloheptan- und -hepten-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Dibenzoeyoloheptan- und -hepten-Verbindungen und Verfahren

zu ihrer Herstellung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung, die eine weitere Ausbildung der Erfindung des Patents . ... ... (Patentanmeldung P 14 68 212. 5) darstellt, sind Verbindungen der allgemeinen Formel

CHCh₂CH₂NCHRR¹ H

in der Y Chlor oder Brom, X und X' jeweils Wasserstoff, Chlor oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R und R¹ Jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit der Massgabe, dass, wenn R und R* beide Alkylgruppen sind, die Gesamtzahl der Kohlenetoffatome 5 nicht Übersteigt« bedeuten, sowie nicht-toxische Säureadditionssalze dieser Verbindungen, und ein Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen,

Neue Unterlagen (Art 7 ft 1 Abe. 2 Nr.I Satt 3 des AnderunowM.«**J

das dadurch gekennzeichnet ist« dass man

(A) eine Verbindung der allgemeinen Pormel

CHCH₂CH₂NH₂

in der die Symbole X, X* und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, entweder mit einem Aoylhalogenid oder einem Aoylanhydrid, deren Aoylrest 2 bis 6 Kohlenetoffatome hat, umsetzt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Pormel

CHCH₂Ch₂NHCOR

in der R einen Alkylresfc mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet« mit einen Metallhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

CHCH₂CH₂NCH₂R H

reduziert oder

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(B) mit einem Keton oder Aldehyd in einem Lösungsmittel umaetit und die eo erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

in der R und R¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Metallhydrid zu einer Verbindung der Formel

CHCH₂CH₂NCHR¹R H

reduziert oder

(C) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CHCH₂CH₂NR₂

in der R" Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, rnit einem Halogencyan umsetzt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

CHCH₂CH₂NR" 909821/10^5

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hydrolysiert, und

gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in bekannter Weise in ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze Überführt.

Aus den unter die Erfindung fallenden Verbindungen lassen sich Derivate, wie Acylderivate, herstellen, die unter physiologischen Bedingungen aktiv sind.

Es können eich mehr als einer der Subatituenten X und X*

an Jedem Benzolring befinden. Die Verbindungen können Substituenten an der Propylideni;ette enthalten, vie niedrige Alkylreste, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Die gestrichelte Linie zvlachen den 10- und 11-Kohlenstoffatomen zeigt an, dass die Verbindungen an dieser Stelle gesättigt oder ungesättigt sein können; die gesättigten Verbindungen werden durch die Bezeichnung 10,11-Dihydro gekennzeichnet.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind für die Behandlung von psychischen und geistigen Störungen wertvoll, da sie Antidepreseiva sind und zur Verbesserung der Stimmungslage oder zur psychischen Aktivierung dienen. Für diesen Zweck liegt die tägliche Dosis im Dereich von 5 mg bis 250 mg, die vorzugsweise in über den Tag verteilten Mengen genommen »· lrd. Die Vor-·

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-S- BAD ORlGINAU

bindungen werden vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionssalze verabreicht« und die Herstellung dieser Salze gehurt zum Bereich der vorliegenden Erfindung. Die durch die obigen Formeln dargestellten Verbindungen, für welche R⁹ einen Cyanorest bedeutet, sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung der wirksamen Verbindungen wertvoll.

Die Verbindungen I und XI unterscheiden sich dadurch voneinander, dass die Seitenkette der Verbindung I durch eine Doppelbindung an dem Kern gebunden ist. Eine Arbeitsweise zur Herstellung der Verbindungen I eignet sich daher nicht zur Herstellung der Verbindungen II.

Zur Herstellung der primären Amine der Verbindungen I, ist es erforderlich, eine Arbeitsweise anzuwenden, die von der zur Herstellung der primären Amine der Verbindungen II ge- ' eigneten Arbeitsweise verschieden ist. Für diejenigen primären Amine der Verbindungen I kann die folgende* allgemeine Arbeitsweise angewendet werden:

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C₂H₁-MgHaI

CH-CH, N-Bromsuccinimid

CHCH₂C=N CHCH₂Bi

Reduktion

CHCH₂CH₂NH₂

909821/1085 - 6 -Alkallcyanld

Methode A

(I) als prImHL-res AmIn

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Diese Piethode A besinnt ::»it dem bekannten Keton, das durch Anwendung des von A.C. Cope und Mitarb, unter dem '£itel "Cyclic Polyolefins, XV. 1-ni3thylene-2,3,6,7-dibsnzocycloiisptatrie-g" la J.A.C.S. 73, 1675-1678 (1951) c Betriebenen Verfahren hergestellt wer-den. Dis Ausgangsverbindungen, und insbesondere diejenigen mit Substituenten an den<Eanzolrln- ^sn lc&raen auch nach aen Aiigaben von 'f.U. Campbell und Hitarb. in dem Aufsatz "Syiithssis of 2^c-acetamido-2,3s6,7-dibsnzotropilidene and 2-acGtan:iQo~9_i9~diraethylfitiorer.e" [HeIv.Chim. Acfca J5j>, 1489-1^99 *1953.^3 hergestellt werden. Die Herstellung öer AusgongsverbiiiGungen mit einem Bromsubstituenten in der ΊΟ- cdai* H-Stellui^s küijr. nach den Angaben von l/. Treibs und H.J. Klinldianiser, Chemische Berichte £4, 67I-679 (1951) vorgsnonraan werden. Dis Herstellung der Ausgangsverbindungen mit sine::; Clilorsubstitueivfce-n ir. der 10- oder 11-Stellung kann wie in der* folgenden Bsispis-ler* beschrieben erfolgen.

^rIi Mathode A'umfasot cie Einführung einer Äthylider.kette an i^.c 3-Xohlenstoffee;·.; des Kems und ihre aiiaciilicsüende Verl.„r..gai*uns zu einer FropyLidsilicatts mit einer endscünclisen Amino-Gruppe. Das Grignard-Heasens und die Reaktion- bei der ss vsrwendet wird, sir.a üblici:a- ur.d es wird ein inerte ο L-l^v-ngsmittel, wie toit>piaisv;si..26 Ktiiar, vervrenäöt. ui:d ci3 l^caicfion. ■ v/ira unter Rückfluss bssiidit. Das Grirr.aivl-Adaukfc ν.Ί:Μ in übir.il'.cr» V.^:cise hycrol.y;£it.:;-t_s doch v;ird diesa Kydrolyse vor-suss- ^:.:ε:^:." -, unter etv.'a ;-.:U".ra;.^:". £3dii:.3ungen, wie sie beispielsv;aisi

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1 11

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durch Zugab3 von Ammoniumchloridlösung erhalten v/erden, durchgeführt. Die Wasserabspaltungsstufe, die als nächstes folgt, wird vorzugsweise mit Hilfe eines chemischen Dehydratisierungsffiittels, wie beispielsweise Acetylchlorid, EssiGEüuraanhydrid oder TrifluoresBigsliureanhydrid, durchgeführt, das ansohliessend durch Verdampfen entfernt werden kann. Für die nächste Stufe wird N-Bromsucciiiiinid verwendet, da es ein selektives Bromiorungsmittei ist und eine Addition von Brom an die olefinische Bindung vermeidet. Diese Bromierung wird vorzugsweise bei der Rüokflusstemperatur eines niedersiedenden inerten LS- · sungsmlttels, xiie beispielsweise Benzol, durchgeführt. Ein wesentlicher Überschuss an N-Brorasuecinimid soll vermieden werden, insbesondere bei Verbindungen der 10,11-Dihydroreihe. Das gebildete Suocinimid füllt aus und wird entfernt.

Die Substitution des Broms durch die Cyanidgruppe tricc bsi Zimmertemperatur ein, doch wird zur Beschleunigung vc.augsweise Wärme angev/endet. Das bei der Methode A erhaltene Cyanoäthylidenderivat wird dann durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert und einer Redulctionsstufe unterworfan. Um eine gleichzeltige Reduktion der aliphatischen Doppelbindungen zu vermeiden, ist es am besten, ein chemische Reduktionsmittels wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von vrassui.··- freiem Äther, zu verwenden. Nach Hydrolyse, baispielswaise durch Zugabe einer Lösung eines kaustischen Alkalis, wird die Äthersohicht gewonnen und das Produkt aus dieser durch regulation erhalten.
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Dcvs auf diese Weise bei dar Methode A erhaltene primäre Amin l:j_,u'i !sieht in ein sekundäres Amin vom Typ der Verbindung I n-.il: den folgenden Reaktionen übergeführt v/erden:

~ί_χ' (RCO)₂O oder

R-C-X

: als pr:Ui'-ü?v3o Amin

induktion

CHCH₂CHgNKCOR

Methode B

.IC, c-ls 3ei:und&res Amin

Ξάΐ der Methode B kann R-ein Alkyl-, Alkenyl- oder Phenylrest

D:..s übdr-führuiig in das Amid lässt sich leicht durch Zugabe eins3 Acy.V.v.:lGS2nids odo-i- Anhydrids, wie b3ispielsv;eise Es-3iS3uur3c.niiydrid, ·durchführen. Die Umsetzung erfolgt bei Zim-· .v.irttiavic-ratur unter Rüiirc-n oder durch Erhitzen. Das Amid wird du--.il-. !liitfernen dss üterscliüssigen Acylierungsmittels isoliert,

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uiicl die Reduktion wird durch Verwendung einss Metallhydrids/ wie es oben erläutert ist, durchgeführt, um eine Reduktion dar olefinischen Doppelbindung zu vermeiden.

Wie oben erwähnt, ist die Methode A zur Herstellung von Verbindungen I, cüe eine olefinische Bindung in der Seitenkette enthalten, v/ertvoll« Zur Kersteilung der Verbindungen vom Typ II kann die folgende Reihe von Reaktionen durchgeführt werden:

H₂KNH₂ oder Hydrolyse

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Methode C

(II) als primäres Amin
Bei der Methode C kann R ein Alkyl- oder Aralkylrest sein.

Diese Methode C umfasst allgemein die anfängliche Einführung eines Alkoxy- oder Arallcoxypropylrests an das 5-Kohlenstoffatom des Kerns durch eine Grignard-Reaktion« die gleichzeitige Reduktion der 5-Hydroxyverbindung und Umwandlung der Alköxycder Aralkoxygruppe üi einen Jodrest und anschliessend den Ersatz dieses Jodrests durch eine Arainogruppe.

Das als Ausgangsmaterial in der Methode C verwendete Keton ist das gleiche, wie des in der Methode A verwendete. Es wird nach übliohen Verfahren mit einem Grignard-Reagens, das eine

vorzugsweise

ciidsfcSadige Äthergruppe besitzt, kondensiert. R kann/ein niedri£ci7 Alkylrest mit bis 2u 6 Kohlenstoffatomen sein. Das erhaltene Grignard-Addukt wird vorzugsweise unter neutralen Bedingungen, beispielsweise durch Verwendur^g einer Amaoniumchloridlösung, hydrolysiert. Das erhaltene Produkt wird aus dem Lösungsmittsl durch Eindampfen gewonnen und in Gegenwart · eines LSsungsrrdttsIs, wie beispielsweise Essigsäure oder EssigiUureanhydrid>" Liii Jodwasserstoff säure umgesetst. Die Jodiert-s

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Verbindung wird in ein Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, extrahiert und aus diesem durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Die Zugabe vcn Kaliumphthalimid zu dieser Jod» verbindung wird in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, durchgeführt, und es kann nach beendeter Zugabe zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit schwach erwärmt werden. Die Phthalimidoverbindung wird durch Extraktion isoliert.

Die anschliessende Reaktion mit Hydrazinhydrat wird in i-Iethanol oder Äthanol durchgeführt, und es kann zur Beschleunigung der Reaktion. Wärme bis zur Rückflusste^peratur angewendet werden. Das Phthalhydrazid wird abgetrennt und die primäre Aminoverbindung ΙΣ aus der Lösung gewonnen. Anstelle der Anwendung einer Hydrazinolyse kann die Fhthalimidoverbindung auQh durch Hydrolyse in das Amin übergeführt werden.

Dies führt zu Aminopropy!verbindungen II als.ein primäres Amin. und diese können naoh den folgenden Methoden in sekundäre Ar.?.-ne übergeführt werden:

(II) als primäreο Amin

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Reduktion

Methode D

(II) als sekundäres Arain

2ai der Methods D v;ird das primäre Arain II mit einem Keton oder 3inam Aldehyd der oben angegebenen Struktur, -worin R¹ ein ".'aiässrstoifai-om oder einen niedrigen Alkylrest bedeutet und K ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder Cycloalkylrest sein kann, zusammengebracht. R und R* können auch durch eine Alkylankstfce unter Bildung eines cyclischen Xe tons zusammen verbunden sein. Die Reaktion· wird in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol oder Toluol, durchgeführt, und es wird auf Rückflusstocipsrctur erhitzt. Die erhaltene Alkyliden- oüer Cycloallcylidonaninopropylvorbindung viird dann durch Verdampfen des Lösungsniitwüls gov;onnön und durch katalytische Hydrierung zu der sekundären Aminopropylverbindung reduziert, v/enn Y Was-serstoff ist. Ist Y ein Kalogenatom., so kann die Reduktion mit

oinea Metallhydrid, wie in kathode B beschrieben, vorgenommen

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-.erden. Statt die als Zwischenprodukt auftretende Verbindung zu isolieren, wann Y Wasserstoff ist, kann man das primäre Aailn und die stuhlte Carbonylverbindung in einem geeigneten Lösungsrnitv-al, wie beispielweise einem niedrigen Alkohol, lösen und die katalytisoha Hydrierung durchführen,

Das primäre Amin Il kann auch nach der Methode B in da3 sekundäre Amin II übergeführt irerden. Ebenso kann das prim&re Amin I nach der Methode D in da3 sekundäre Amin I Übergeführt werden.

Die vorstehenden i-Iethoäeii zur Herstellung der sekundären Amine I und II sind insbesondere für diejenigen Fälle geeignet, in denen grösaere Grupi:.37i als eine Kethylsr-upps vorliegen. Werden Methyl- oder athylamlnopropyliden- und Methyl- oder Äthylaminopropyl-Substituenten gewünscht, so werden sie zveckinEssig aus :.en entsprechenden Diallcylaminoverbindungen durch Behandlung ::;it einem Cyanhalosenid hergestellt. Diese I-ionoentalkylierungsmethode kann wie folgt bei Anv/endung auf Verbindungen Σ und Vsrbindungen II dargestellt v/erden:

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/fiT

-X^J HaI-CN

CHCH₀CH₀N(

'CN

Hydrolyse

Methode E

(I) als sekundäres Amin

Methode P

(II) als sekundUres &nin

Das tsrtiiire Amin v;ii*d In einem nichthyaroxylgrupFenhaltigen I-iisunssaittel, wie beispielsvieise Benzol oder iither, gelöst,

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und diese Lösung wird langsam zu einer Lösung des C^ar.lia nids in dem gleichen Lösungsmittel unter Rühren zugegeben, wobei man das AIky!halogenid entweichen lässt. Nach beendeter Zuge/sä vrird das basische Material durch '.Taschen mit verdünnter Säure abgetrennt und das Cyanaiaid durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Das Cyanaraid vrird in einem sauren oder alkalischen Ksdiuin zu den sekundären Amin hydrolysiert.

Die als Aus^nr-ngsverbindungen bei der Methode E verwendeten 5-(3-DiaIlcylaminopropyIiden)-5H-dibenzo[a_id]cycloheptene und 5- (3-Dialkylaminopropyiiden)-10,11~dihydro-5H-dibenso[a,d]-cycloheptene können wie in d«-n belgischen Patentschriften 578 122 bzw. 384 051 taschrieben hergestellt werden.

Tie 5-(3-Dialkylarainopropyl)-5H-dibenzo[a,djcycloheptene und 5 - (3-Dialkylaminopropyl) -10 ,11 -dihydro -SH-dibenzo [a ,d Jcycloheptene können durch Kondensation eines 3-Halogenderivats des gewählten 5H-Dibenao[a,d]cycloheptens mit einem Dialkylarainopropyl-Qrignard-Reagens hergestellt werden. ^Diese Arbeitsweise kann wie folgt dargestellt werden:

K ζ alkyl}

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Die Auslangsverbindungen* n&ralich die 5-Halogsn<-~H-dibenzo-[ajdjcycloheptene oder daran 10,1l-Dihydroderivate, die welter durch Substituenten X und X^c vile oben definiert substituiert saiii ka.ir.eri, können durch Anwandung der von G. Berti in Qazz. Cl:.iru. Ital. 87, 293-^09 (1957) beschriebenen Arbeltsweise 'her-333teilt v/erden. Die 5-Halosen-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene oder deren 10,11-DihydrOäerivate, die einen Bromsubstituenten in der 10- oder 11-Stellung aufweisen, können in entsprechender Weise, ausgehend von der entsprechenden 5-Ketoverbindung, hergestellt werden,weIch letztere wie oben beschrieben hergestellt werden kann.

!"£.3 Grignard -Reagens kann nach üblichen Arbeitsweisen hergestellt werlüi. Das Grignard-Reagens kann in einem üblichen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, Tetrahydropyrane 2-M3thyltetrahydrofuran und Tetrahydrofuran und dgl., hergestellt werden, dooL ist Tetrahydrofuran bevorzugt. Diese Lösungsmittel können wahrend der Reaktion vorhanden bleiben.

Da die Reaktion exotherm ist, sollten die Reaktionskomponenten sehr langsam zusammengebracht werden; sie können auch rascher zusammengebracht werden, wenn Auasenkühlung auf das Reaktions-

j
-.efäss angewendö- wird, so dass die Temperatur nahe Ziramertem-Pcratur gehalten v/ird. Nach beendeter Zugabe wird Wärme angewendet, um die Temperatur bei einer Temperatur bis zur Btlokflues-Temperatur wlihreiid 15 bis 60 Minuten zu halten, um maximale

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Ausbaute au arsielen. Das Lösungsmittel kann durch Abdestillier ran unter vermindertem Drude entfernt werden. Das Damisch wird mit Bsnsol verdünnt, und überschüssiges Grignard-Reagens wird hydrolysiert. Da das gowUnschfce Endprodukt in Benzol löslich ist, wird diese Schicht abgetrennt und das Produkt aus ihr isoliert.

Zine weitere Reinigung kann durch Extraktion mit verdünnter Säure, die dann mit Alkali neutralisiert wird, vorgenommen werden. Das Produkt wird siit einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol oder Hex&n, gewonnen, das dann abdestilliert wird. Das Produkt in Form der Base kann in ein Salz durch Zugabe üblicherweise versandeter Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure und dgl., übergeführt werden. Zur Herstellung des Hydrochloride wird vorzugsweise eine Lösung von Chlorwasserstoff zu einer Lösung das Endprodukts in trockenem Alkohol zugegeben.

2ine Abänderung der Methods G zur Herstellung von Verbindungen II in Form der primären Amine geht'von dan 5-Halogenderivaten (vorzugsweise Chlor-.oder Bromderivaten} des gewühlten 5H-Dibenzo[a,d]cyoloh3ptans aus. Diese Methode umfasst die folgende Reihe von Stufen:

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al

HaI-IIgCH₂CH₂CH₂OH

H₂CK₂CH₂OH

HJ

H₂CH₂CH₂J

wie in Methode C

H₂CH₂CH₂NH₂

Methode G

Γ r." Rest R in'de:: GriSi.ard-Reagcns ist jeder beliebte Rest, v-Jie bsispiel2>:3i23 zln niedriger Alkyl- oder Ar&lkylrast, der mit der Jcdvrassttvctoffsllui-i unter Austausch der Jithergruppe durch den Jcavzs'c rsa^iort. Das erhaltene 5H-Dibenzo[a,d]-'

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cyclohepten, das einen Jcdpropylrest an dem 5-Kohlenstoffatom enthält, ist mit dem bei der Methode C gleich und kann wie in Methode C in das primäre Amin der Verbindung II überführt werden.

Eei der Methode G kann die Umsetzung mit dem Grignard-Reagens in Gegenwart eines üblichen Lösungsmittels, wie beispielsweise trcolcener Äther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden, v/obei die Zugabe langsam erfolgt, um einen r:srlclichsn Anstieg der Temperatur über Zimmertemperatur zu verhüten. Dann v/erden die üblichen Verfahren durchseiülirt. Das als Endprodulct bei der Methode G erhaltene primäre AmIn kann in ein sekundäres Anin durch Anwendung der Methode B übergeführt werden.

Eine noch weitere Methode zur Herstellung der sekundären Amine der Verbindungen ii schliesst ein katalytisches Entbenzylierungsverfahren ein. Die Methode kann wie folgt dargestellt werdenι

niedrig-Alkyl HN

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L_v

Palladium .niedrig-AlIcyl

Methode H-

E₀CHgEf

\iedrig-Alkyl

::iw Aus^angaverbindur.^ bei der Mathode H ist, wie ersichtlich, das im Verlaufe der Methode C und der Methode 3 erhaltene Jod-Qcrlvat. Es wird allmählich mit dem N-Allcylbenzylarain zusamraen-λλ2bracht, um eir.an marklichen Anstieg der Temperatur über Zim- :;.B ν temperatur zu verhindern, xiobei ein Lösungsmittel, wie beispielsv.'aise absoluter Alkohol, verwendet wird. Man sollte 15 bis 60 Minuten auf eine RUckflusstemperatur erhitzen und das -ösimcsmittel abdestillieren. Die selektive Entbenzylierungs-

:.rlcung von VJasserstoff in Qegenvrart von Palladium wird zur Enticniung der Eenzi^lhUlfte ur.d zur Erzeugung des sekundären AWins der Verbindungen Ϊ1 ansev:e:.idet. Der Alkylrest des N-Alkyl-

cenzylamins ist so au3get;Jiilt, dass er den Rest R der Ver- ! bindung Il bildet. . [

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909821/1085 Bad or,_g,_Nal

£ie folgenden Beispiele erläutern die Erfindung* ohne sie zu "

■ beschränken.

Beispiel..!

5- {.3-AmJ.nopropyliden) -5H-dibenzo [a _td jayclohepten

A) 5-Xtfcyl-5-hydroxy-5K-dibenzo[a,d]cyclohepten

^5*5 S (0,075 Mol) 5H-Diban2o[a,d]oyclohepten-5-on werden in Anteilen zu einer Lösung von Äthylmagnesiumbromid zugegeben, iie aus 3,64 g (0,15 r-'ol) Masnesium und 16,4 g nthylbroaid in Xther hergestellt ist. Nach 1-εcündigsm Rühren bei Zimmertemperatur wird das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt, und das Grign&rd-Addukt wird durch, vorsichtige Zugabe von Ammoniuniohloridlö'sung hydrolysiert. Das rohe S-Äthyl-S-hydroxy-SH-dibenzofaidjcyclohepten wird aus der Ätherschicht in einer Ausbeute von 1β,78 g (95 £) gewonnen; ? » 63-65⁰C (Klarwerden bsi 70°C). liach Umkristallisieren aus -3trollither, Kexan υιιά scnlisslich Isopropylalkohol schmilzt sine analysenreine Probe bei 63-65⁰C.
Analyse C-jyH^gO

berechnet: C 86,40 H 6,83 %
gefunden: 86,31 * 6,50 #

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B) *>-Äthyliden-5H-dlbenzo [a_gd loyolohepten

15»7 g (0,058 Mol) S-hepten werden in 80 ml Acetylchlorid gelöst, und die Lüsung wird 90 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Acetylchlorid wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in Benzol gelöst. Nach Waschen mit Alkali und anschliessend mit Wasser wird das Benzol entfernt und das Produkt unter verhindertem Druck destilliert. Das gewünschte 5-Kthyliden-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten wird als die bai 150-135⁰C (0,02 mm) siedende Fraktion erhalten. Es kristallisiert beim Abkühlen. Die Verbindung wird welter durch Unikristallisation aus 95 #igem Alkohol gereinigt.

C) 5-(2-Bromlithyliden)-5H-dίbenzo[a,djoyclohepten

Ein Gemisch von 10,9 G (0,05 KoI) 5-Äthyliden-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten, 8,9 g (0,05 Mol) N-Broasuecinimid, 15 mg Eenzoyl-"peroxyd und ISO ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren auf einem Dampfbad 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Mc.ch Abkühlen v/ird das Succinimid durch Filtrieren abgetrennt und mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Piltrat und W&schflüssigkeiten v?erden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne sir-sedampft. Durch Kristallisation der zurückbleibenden Festcuistans aus Petroiüther erhält man 5-(2-Bromäthyliden}-

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• 1

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5H-dibenzo[a,d]cyolohepten in einer Ausbeute von 10,65 ε (72 %)i F β 87i5-89#5°C. Eine analysenreine Probe schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 89-90⁰C. Analyse C₁₇H₁₅Br

berechnet: C 68,70 H 4,41 Br 26,89 % gefunden: 68,51 4,58 26,76 £

D) 5-(2-Cyanotithyllden) -glt-dibenzo [a>d jcyolohepten

Eine Lösung von 7,5 E (0,025 Mol) 5-(2-Bromäthyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in 75 ml Aceton wird mit einer Lösung von 5,0 g (0,077 Mol) Kaliurneyanid in 15 ml Wasser behandelt, und das Gemisch wird 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Xther und Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und übar wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Äthers unter vermindertem Druck erhält cian einen öligen festen Rückstand. Verreiben mit. 40 ml eines Gemischs von Pe~ troiäther-Äther (5:1) ergibt weisse Kristalle vom 1^? = 95-101⁰C. Die Ausbeute an 5->-Cyanoäthyliden)-5H-dibsn,2o[ä.a]-cyclohepten betrügt 4,9 g (81 $). Durch v.'iederholte Uricristal« lisationen aus Isopropyialkohol-Wasser ur.d aus Hexan erhülfc εϊ" analysereine Probe vom P.« 103-105⁰C.

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Analyse C₁₈K₁₅N

berechnet: C 83,86 H 5,33 N 5,76 % gefunden: 88,95 5,18 5,74 JS

E) 5-(3-Aüinopropyliden; -5H-dibtinzo[a,d jcyclohepten

In einem durch ein -Trockenrohr geschützten System, in welchem eine Stickstoff atmosphäre aufrechterhalten wird., werden 3S0 mg (0,01 KoI; Lithluiaaluniinlumhydrid in 15 Eil trockenem, pero::yöfreie:u Tetrahydrofuran suspendiert. .Das Gemisch wird un- -er Rühren 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Mach Abkühlen in einem Eisbad wird das Gemisch gerührt, wührend eine Lösung von 1,21 g (0,C05 Koi; 5-{2-Cyanoäthyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptsn in 20 nil Tetrahydrofuran tropfenwaise innerhalb 20 Minuten zubegeben wird. Die tiefrote Lösung wird 1 Stun- -i· ii'i der Killte gerührt und dorn durch aufeinanderfolgende •äL'opfsnv/eise Zugabe von 0,4 ml Wasser, 0,4 ml 20 ^igsra -Catriurnhydroxy« und 1,0 ml Wasser hydrolysiert. Der körnige niederschlag wird abfiltriert und mit absolutem Xther gewa-

i sehen. Piltrat und Waschfiüssigkeiten %/erden vereinigt und , unter veraiindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die zurückbleibende gelbe ölige Base wird in absolutem Alkohol gelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure in absolutem Alkohol behandelt. Beim Verdünnen mit Kther fällt das Hydrogenmaleinat in Form v/eisser Kristalle vom F « I71 bis 173°C (Zere.) aus. Die Ausbeute an S-i'J-AminopropylidenJ-SH-dibenzoiajdJcyolohepter*

" ²⁵ " BAD ORIGINAL

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hydrogennialeinat bstrii^t 0,45 g (25 £). Durch v/iede^holte Kristallisationen aus Gemischen von absoluten Alkohol und absolutem iither erhält man eine analysenreine Probe vom P » 176,5-177,5⁰C (Zers.'i.
Anales C-JgH₁₇H · CjJfyO^

bareohnett C 72,71 H 5,83 N. 3_;86 £

gefunden: 72,79 6,00 3,79 £

Beispiel 2

^-——»J—■ M il A

5- (3-Xthylaniinopropyliden} -5H~dibenzo[a ,d Jcyolohepten A) S-CJ-Acstaniidopropyliden)-5H-dib2nso[a,djcyclohspten.

wird in Es-

sigsäureanhydrid gelöst, und die Lösung wird 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt ιτιά in ein grosses Volumen Ua^ssr· gegossen. Das Gemisch wird gerührt, bis da3 überschüssige Sssigsäuraanhydrid hydrolysiert ist. Das Produkt viird in Äther extrahiert, und der athersxtrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit-Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wird durch Verdampfen des Äthers isoliert.

B) 5-(3-^thylamlnopropyliden)-5H-dibenzo[a,d jcyclohepten 5-(3-Acetamidopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten wird in

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U68341

absolutem Ether gelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von Lithiumaluminiuiriiydrid in Äther mit einem Gehalt von 1,25 Moläquivalenten des Hydrids unter Rühren zugegeben. Das Geraisch wird 2 Stunden b3i Sittmartemperatur und dann 15 Stunden unter RUokfluss gerührt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und gerührt, viührand vorsiohtig Wasser und dann eine Natriuahydroxydlösung zugegeben wird. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Hatriumsulfat getrocknet. Das Produkt wird durch Verdampfen des Äthers erhalten und duroh Vakuumdestillation gereinigt.

Beispiel 3

5-(3-Aminpropyl)-5H-dibenso[a,d jcyclohepten

A) 5-(3-Äthoxypropyl)-5-hydroxy-5H-dlbenzo[a.dlcyclohepten

Das Grignard-Reagens wird aus 12,55 g (0,075 KoI) 3-Äthoxypropylbromid und 1,82 g (0,075 Hol) Magnesium in Äther hergestellt. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, und eine Lösung von 5*15 g (0,025 Mol) 5H~Dibenzo[a,d]cyclchept;en-5-on in trockenem Äther v/ird tropfenweise unter Rühren zugegeben. · Das Gemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur und dann 5-0 iiinuten unter Rückfluss gariilirt. Das Grignard-Addukfc wird dann durch Eingieε,2£.::. des Re£l-:^ioasgenii3ohs in eine Mischung von Eis und An'JUGiviu&öhloridiiJsurig zersetzt. Die Ktherschicht v;ird abgetrennt ur.d dia wässrige Schicht vielter mit Äther extraliierb.

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Durch Verdampfen des .'ifchars erhält man das Produkt in Form einer ölige» kristallinen. Festsubstanz. Zwei Umkristallisationen aus Alkohol ergeben das Produkt vom P » 129-1.~0°C.

b*rschnet:	C	81	,60	H	7,	54
gefunden:		81	,28			,50

^£' ^-(3-Jodpropyl'-SH^dibanso[a,d Jcyolohepfcen

E:.uc; LcSsuiis νο·.ι 9,25 fi ","0,0314 Mol) 5-(3-Kthoxypropyi' -5-hydroxydib3iizc[a,d3cyolohspt£n, das v:ie obsn beschrieben hergestellt ist, in ^5 ml Essigsäureanhydrid wird auf einem Dampfbad 90 lünuten erhitzt und dann auf 6p°C abgekühlt. Ein Stickstoff strom wird durch die Lösung geleitet, während j50 ml JoGwasserstoffsKure (spezifisches Geviicht 1,5) in Anteilen zu- ::..^ob3n v;erßc-ro v/cbsi die Temperatur unter 90^eC gehalten wird. Die Lösung encv/ickelt 'führend der Zugabe eine dunkelbraune Jodfarbe. Die Lösung wird 30 Minuten auf 80°C erhitzt, dam abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Das abgeschiedene braune öl wird in Benzol extrahiert, und der Extrakt wird mit V/asser, verdünnter Natriurr.r-l-.icLulfatlösung und sohliesslich rcit Itesssr .i^v.'aschen. Durch Verdampfen des Benzols erhält man das Produkt, 5-(3-Jcdpropyl}-5H-dibenzo[a,d]cyc:.ohepten in Form 6:Uk>~ gelben Öls. Eine Probe ergibt mit alkoholischer SiibernitrAt:- lösung eine Fällung.

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H68341

5-(5-?l:^;;halini:ldcp.:-oi:yl; -rH-dibenso[a,djcyolohsptsn

1.3 ;; Jj^CO5 KoI) 5-i3-Jodpropyl)~5H-dibanzo[a,d]cyclohepten :^Γάεη in ΊΟ xl Dirriöthyiror:.:^iuiQ gelöst. DiLs LSsvnc vrird serüliri;, v.'ahrend 930 mg (0,0051 KoI) Kaliumphthalir,.id zugegeben .'ä'jNäen. Nach beendeter Zugabe v;ird das Geraisch 40 Minuten auf -5-CO⁰C erhitzt, dann afcselcuhlt, mit Chloroform verdünnt und .:-. ;-;^i:r ^2£03sen. Di3 Chloroforaschicht wird abgetrennt und _;..e v;ü.;ir:.S2 Schicht weiter mit Chloroform extrahiert. Durch .^rdir-ipf-in deä Chlorofcrr.2 evhiilt man das Prod'o!-:t in Porm ei-.-r Cli^in kr:L3'»'alI:^;.:.xi I^?ootiub3tanz. Mehrere Uairiötallisa- -ioiicii aus I2oprop;^rlall:chol Tüiiren zu dem Produkt voi P *= 125*5-

Analyse	2o*"	d *	,46	H	5	,60	N	3	,69
■caraolT-si:	C	32			5			3	,70
.'öfaixe-i;		S2

Γ . ;''"'·.3>-Aninopropyl, -5H-dibänso [a -d ]cyolohepten

*/'5 3 (O,Cj> .'.öl) 5-(3-Pht'na3.iraiäcpropyl)-5H-dibönzo[a,(i]-er/olohepten vrerden in 30 uil hsissem 95 ^igom Äthanol gelöst. 0,o r.il Mydrasiiiliydrat ..'cräon zu^ssefcsn, und die Lö:^;.ung vjird :; Stunden, i^vtsr Rüclif luas erhitzt. Dann viird die L'; suns &°- .alcülilt, ansouiluert, und dar Niederschlag des Phth>i.lhydrasids ./ird durch Filtrieren entfernt. Das Äthanol wird au3 den FiI-trafc unter viiv.ündertem Drusl: abdestilliert und der Rückstand

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H68341

in 40 ml Wasser gelöst. Die filtrierte Lösung wird durch Er-" hitaen unter vörsiindertein Druok auf ein Volumen von etwa 20 ml eingedampft. !lach Kühlen fällt das Hydrochlorid des 5-(3-AmtnoTJ-opj:L}-5H"i-:Vuc-o-7o[a_Jd]G:^Tclor_i2pten3 in einer Aus- \ beute von 1,53 S (87 .,5 i>\ aus. Nach Uaäcristallisisren aus einem Gemisch von Äthanol und Sther und aus Isopropylalkohol schmilzt eine analyser .rain«= Probe bei 263-265°C (Zers.). Analyse ' C₁₈H₁₉N · KC\

berechnet: C 75,64 E 7^05 H 4₅90 ^ sefunden: 75,54 6,77 *,78 ^

Seispiel 4

5- C^-n-Butylasjinopropyl) -53-dibenso [a A jcyelohepten

A) 5-i3-Butyramidopropyl}-i5H ■'!benzo[a

3ir.e Lösung vca 0^,75 3 (0,003 KoI) 5-(3~Aininopropyl)-5H-ii^3nso[a,d]eyciohepten. in 5 r.l trockenem Pyridin wird mit ν-7 ml Buttersäuraanhycirid behandelt und dann ^O Minuten uncer Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird in 50 nl Wasser gegossen und das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Das öl wird in Benzol extrahiert und der Benzolextrakt irit Wasser, jfa-Salssäure und Wasssr gawaschen. Durch Abda-utillieren des Benzols unter verhindertem Druck erhält man einen öligen Rückstand, der sich bei«: Stehen verfestigt. Durch Verreiben mit Petroläther erhält man 5-\*3-

- 30 - .
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U68341 ZA

3utVramidopropyl}-5H-dibenso[a_id]öyalohepten als werlS'se kristalline Pestsubstanz vom F «= 76-80^eC in einer- Ausbeute von 0,80 g {82

B) 5~ (3-n-Euty?.aminopropyl) -g-H-dibenao [a,d joyclohepten

U:i einem durch ein Troelcenrohr geschützten System, in welchem eine Stickstoffatmaspiiäre aufrechterhalten wird, wird eine lösung von 0,80 e (0-0075 Mol} des Produkts aus Stufe A in 25 Eil absolutem Äther tropfenweise zu einer Suspansion von 0,19 g (0,0025 KoI) Lithiusaluminiunhydrid in 15 ml absolutem Äther unter Rühren zugegeben. Mach 1-stündigem Rühren unter Rückfluss wird das Gemisch in Eis abgekühlt und durch aufeinanderfolgende tropfenweise Zugabe von 0,2 nil Wasser* 0,2 ml 20 tigern Jlatriumhydroxyd und 0,6 ml Wasser hydrolysiert. Der körnige Niederschlag v:ird gesammelt und gründlich mit Äther gewaschen. Das £th£r*isohs Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und mit*Wasser·gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat gatrccloet und zur Troelaie eiiisedampft. Die zurückbleibende ölige Base wird in absolutem Äther gelöst und .Tiit einer Lösung von Maleinsäure (10 £iger Überschuss) in absolufcsra Alkohol behandelt. Das 5-(3~n-Butylaminopropyl}- ^H-dibenso[a,d jcyclohepte-ii-hydrogennjaleinat wird durch Verdünnen der Lösung mit .absolutem Kther in Form vieisser Nadeln ■/om F * 102-107⁰C in einer Ausbeute von 0,65 S (60 $) .erhalten, l'urch ümlcristailii-ajiori aus Gemischen von Isopropylalkohol/abso-

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909821/1085^..- ^

« ■ I

.·-.■ . Η-68341

lutem Äther und absolutem Allcchol/absolutera Äther erhält man ein Produkt vom F = 107,5-109°C
Analyse C₂₂H₂₇K •'C^H^O^

berechnet: C 1^,0% H -7,41 K >,32 £ gefunden: . 13,1h 7,38 3,27 £

Beispiel 5

Eine Suspension von 20 Big Flatinoxyü in 2 ml absolutem Alkohol wird durch Schütteln, ml ν Wasserstoff in einer Herschberg-Äpparatur vorraduziert. Eins lösung von 0*75 S (0,003 Mol) 5-(3-Arninopropyl)-5K~dibenzo[a,djeyclohepten und 0,5 ßl Aceton in 5 eil absolutem Alkohol wird zugegeben, und aas Gemisch , vfird mit Wasserstoff in einer Herschberg-Apparatur geschüttelt, bis die Wasserstoff aufnahme vollständig is,t. Ear Katalysator wird durch eine Schicht von Diatomeenerde filtriert und mit absolutem Alkohol gewaschen. Filtrat und Waschflüss&gkelten werden vereinigt und auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck zur Trockne eiiigedaispft. BIe -zurückbleibende ölige Ease wird in absolutem Alkohol gelöst und mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in absolutem Alkohol b3h;:ic.slt» Das weisse kristalline 5°(3-Isopropylaminopropyl)-5K-dibsnsG-[ä.djcyclohepten-hydroehlorid wird durch Zugabs von absoiμ·c.em Xther in einer Ausbeute von. 0>S0 g (92 fa) ausgefällt j F = 2J;'-?-

. 909821/1Q8S

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1458341

236^CC» Der ScIiB; slspuiikt bleibt tei weiterer Umkristallisatlon aus einem Gemisch von Isoprop.ylalkohol und absolutem Kther unverändert.

Analyse Cg₁H₂^N · EOl

berechnet; G 76,92 K 7,99 N 4,27 £ ea: 76,98 7,73 4,27 %

?eia?lal ,6

5 5- L5- (H-Cyano-xi-riiaiav/l) »aiainopropyliden ]-5H-diber,zo [a ,d ]~

Ξΐηβ Lösung von 2p,Oo 3 (0,0334 Mol) 5-(3-DiE3thylaninopröpylidenz-SK-dibanzoCajdjcyclohepten in 61 ml Benzol wird tropfenueise zu einer Lösung von 9»80 g 'P,0917 Mol) Eromcyan in 38 ml ^iusol unter Rühren sugageban. Es wird etv;as Wärme freigesetzt, r.^i Gemisch" v:ird 3 Stur-äen bei Zimmerfceiripisratur gerührt und :;u-'- 2ntfemung von jeglichem gebildetem Niederschlag filtriert. Das Filtrat. wird zusammen, mit einer Bsnzoliraschflüssigkeit des

gs auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck ein-, um überschüssiges Bromcyan und Lösungsmittel zu entfernen. Das zurückbleibende rohe Cyanamid v;ird in Benzol gelöst; ur.d die Lösung v/ird sit verdünnter Salzsäure zur Sntfer.-r/u.,'^ vir. ieglichsm unver Mildert era Amin und dann mit Wasser gsv.^schön. Die Benzollösung v/ird dann unter vermindertem Druck .ir^ic-arapft, wobei 5-[3-(N-Cyano-N-methyl)-aminopropyliden]- · ;;_ii--d^bsnzo[a,d]cyclohfcpten in Form eines gelben Öls, das im

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U68341

typischen Fall 19,6 g «legt, zurückbleibt.

B) 5- (3-Methylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d ]cyclohepten

19>6 g des £5.TiIi33 A hergestellten öligen Cyanamids werden zusanjscn Hit 500 ml Eisessie, 330 ml Wasser und 50 asl konzentrierter Salzsäure 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wodurch Hydrolyse und Decarboxylierung bsvrirkt und das Produkt ^bildet wird. Das Reaktionsgemisch wird auf ein kleines Vol^.:.3n durch Erhitztsn unter verr.indertsui Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 250 ml Wasser, das 1 ml konzentrierter Salzsäure enthält, gslöst. Die wässrige Lösung wird mit Benzol gewaschen und durch Su^aba von überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die so in Freiheit gesetzte freie Base wird in Äther extrahiert, und dia j-itherlösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Durch Verdampfen des Äthers unter vermindertem Druck auf einem Dampfbad erhält man einen Rückstand von ?-(3-i.iethylaninopropyliden) -5H-dibenzo[a,d juyclohepten in Fora eines Öls.

Die freie Base kann durch Auflösen in warmem absolutem Äthanol, Zugabe einer äquimolarsn Mange Oxalsäure, gelöst in Äthanol, und Ausfällung durch Zugabe von Äther in das Oxalat übergeführt werden. Nach URikristallisation aus einem Geraisch von Methanol und Äthylacetat schmilzt das so gebildete Hydrogenoxalat bei etwa 202,5-203,5⁰C

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Analyse C ^H₁ ^N ·

berechnet: C 71,78 H 6,02 N 5,99 $ gefunden« 71*95 6,00 5,95 $

Alternativ kann das Cyanamid unter alkalischen Bedingungen wie folgt hydrolysiert werden:

2,0 g (0_#C07 KoI) des gemüss Stufe A erhaltenen Cyanamide werden mit einer heissen Lösung von 25 g Kaliumhydroxyd in 53 ml absolutem Methanol vermischt. Das Gemisch wird unter Rühren 45 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Kasser verdünnt und das abgeschiedene gelbe Ci in Benzol extrahiert. Kach Waschen mit Wasser und Trocknen UL-rfi' Natriumsulfat wird das Eensol verdampft, wobei 1,75 g eines gelben öligen Rückstands erhalten werden. Das basische : uerial wird in 1n-Salzsliure extrahiert und nach Abtrennung des neutraler. Materials durch Extraktion mit Kther durch Basischmachari der wässrigen Schicht und Extraktion mit ather gewonnen. Durch Verdampfen des Äthers erhält man 1,46 g der Base, 5-(5-Kefchylaminopropyiiden;-5H-dibenzo[a,d]cyelohepten. Γΐβ Überführung in das Oxaiat wird wie oben beschrieben durchgeführt .

Das Kydrochlorid kann direkt aus der rohen freien Base oder über das Oxaiat wie folgt hergestellt v/erden. Eine wässrige "esung des Oxalate wird mit Lithiumhydroxyd basisch gemacht, ...Q die freie Base wird ir. Esnzol extrahiert. "Eeiai Verdampfen

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öes Benzols bleibt die Base in praktisch reiner Form zurück. Durch Behandlung der Base mit lithanolischem Chlorwasserstoff und Ausfällung durch Zugabe von Sther'-erhält man das Hydrochlorid, das nach ümkristaXlisaticn aus einem Gemisch von Ethanol und Äther bei 180 bis 182°C schmilzt. Analyse C₁QH₁QN · HCl

berechnet: C 76,61 H 6,77 N 4,70 Cl 11,91 % gefunden: 76,93 6,89 4,65 11,85 %

Beispiel 7

5-'. 3-Methylaminopropyliden; -10,11 -dihydro-5H-dibenzo [a ,d ]- cyolohepten

Man verfährt nach der Arbeitsweise von Eeispiel 6 A, verwendet jedoch eine äquivalente Menge 5-(3-Dimethylarainopropyiiden)-'0,11-dihydro-$H-dibenzo[a,d]cyclohepten anstelle des 5-(3-Dirr.ethylaminopropyliden)-5H-dib3nzo[a,d]cycloheptens und erhält so das entsprechende Cyanamid. Nach Hydrolyse nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 3 erhält man 5-(3-Kethylaminopropyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]oyclohepten. Diese Verbindung kann direkt durch Behandlung mit äthanolischem Chlorwasserstoff wie im Beispiel 6 B beschrieben in das Hydrochlorid übergeführt werden. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Alkohol und Sther-schmilzt das Hydrochlorid bei etwa 215,7-216,7⁰C. Analyse C₁QH₂₁K · HCl .

carechnet: C 76,10 H 7,40 N 4,67 £ gefunden: 76,08 7,30 *,5* %

909821/Ί&85

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3:Uoj\33. S

5- O-r-tethylar.i.inopropyl) -5H-uibsnzo [a ,d ]cyolohepten

Man verfährt nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 A, verwendet jedoch eine äquivalente Menge S-iJ-Dimethylaminopropyl)-5:-:-iibariZo[a,d]cycloheptan anstelle des 5-(j5-Dln;ethylarainopi'opyliden}-5K-dibenzo[a^d jeycloheptena und erhält so das entsprechende Cyanamid. Uacli Hydrolyse nach der Arbeitsweise ve·.. Erspiel 6 3 erlilllt iv.an 5-i3-M»thyla5iinopropyl)-5H-dibenzo [j..,d]cyciohapten. Diese Verbindung kaiin durch Behandlung mit tlt-hanolischöm Chion-vasserstorf wie in Beispiel β Β beschrieben direkt in das Hydrochior-id übsrgeführt werden. Mach Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Kther 3al1r.dl.2t das Hydrochlorid bei 166,5-167'#5°C (unkorr.). Analyse C₁-K₂₁N · ECl

t^aclmGt: C 76,11 K 7,^0 N 4,67 # ^i-ur-den: 76,14 7*30 4,64 %

E.-.usoiel 9

5- 3>-Dimeohylamliiopropyl;-£K~dibenzo[a,djcyclohepten-hydroc'alcrid

s (0,0442 Graniiaatoni/ Ilagnesiumspäne werden in einen 200 ciln e in· ce bracht, der mit einem Führer, einein Tropf-

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trichter und einem ein Trccikenrohr tragenden Rückflusskühler ausgestattet ist. Während eier gesamten Reaktion wird in der Apparatur eine Atmosphäre von trockenen Stickstoff aufrechterhalten. Ein Kristall Jod uriä anschliesssnd 10 ml trocksr.es Tetrahydrofuran werden zugegeben. Ein J ml betragender Anteil dar p-DimsthylaminopropyL'üasnesiumchloridlb'sung aus einem vorhersehenden Versuch wird zubegeben und das Gemisch auf einen Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Eine Lösung von 5*57 S (0,0442 Mol} p-Dimethylaminopropylchlorid in 35 ml trockenem v?3trahydrofuran wird tropfenweise zugegeben, viobei das Erhitzen unter Rückfluss erforderlichenfalls durch Anwendi^ig von Wärme aufrechterhalten v/ird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, worauf fast das gesamte Magnesium gelöst ist.

Anstelle des 3-Dimethylaininopropylmagnesiumchlorids kann zur "i-iitiierung der Reaktion auch Xthylbroiaid in einer Mer.sa von 0,05 Mol Je Mol Magnesium verwendet werden.

3) 5-(3-Diffisthylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid

Die gemSss Stufe A hergestellte Grignard-Lösung wird iuf Zimmertemperatur gelcühlt und gerührt, während eine Lösung von 5»05 g (0,0221 Mol) 5-Chlor-5H-dibenzo[a,d]cyolohapten in

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BAD ORIGINAL 909821/1085

U683A1

25 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenvieise zugegeben wird, wobei so von aussen gekühlt wird, wie es zur Aufrechterhaltung der Temperatur nahe Zimmertemperatur erforderlich ist. Naoh beendeter Zugabe wird das Gsnisch 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Hauptmenge des Tetrahydrofurans wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei die Wasserbadtemperatur bei 50-60°C gehalten wird. Das sirupartige Gemisch wird in 75 ml Benzol gelöst, und 15 ml Wasser werden tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die Esnzolschicht wird von dem gelatinösen Niederschlag abdekantiert, der denn dreimal mit Je 20 ml siedendem Eenzol wieder extrahiert wird. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit V/asser gewaschen und dreimal mit je 15 ml j5n-Saizs£ure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, und die abgeschiedene gelbe ölige Ease in Hexan extrahiert. Nach Waschen der vereinigten Extrakte mit Wasser wird das Hexan verdampft und das Produkt :..i Form eines gelben Öls in einer Ausbeute von 4,61 g erhalten. Die Ease wird in das Kydrochlorid durch Auflösen in einem Gemisch von 15 ml absolutem Alkohol und 15 ml absolutem Äther und Zugabe von 1,8 ml einer 10,28n-LÖsung von trockenem Chlorwasserstoff in absolutem Alkohol übergeführt. Die Lösung wird dann bis zur beginnenden Kristallisation durch Zugabe von 25 ml absolutem Kther verdünnt. Die Ausbeute an 5-.(j5-Dimethylaaino-■.::-ⁱopyl)-5H-dib3nzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid vom P = 186-19O⁰C esträgt 4,17 g. Durch Umkristallisieren aus Gemischen von ab-

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solutem Alkohol und absolutem nther erhält man das Produkt vom P - 191-193^OC.

Analyse ^c20^H23^N * ^HC1

berechnet: C 76,53 H 7,71 II 4,46 % gefunden: 76,23 7,83 4 A5 %

Beispiel 10

10,11 -Dihydro-5-(3-methylaminopropyl) -g-H-dibenzo [a,d jcyclohepten

10,11-Dihydro-5-(3-dimsthylaininopropyl} -5H-dibenzo[a,d jcyclohepten wird nach dem Verfahren von Beispiel 6 A in das entsprechende Cyanamid übergeführt. 5,03 g des Cyanamids werden zusammen mit 60 ml Eisessig, 40 ml Wasser und 8 ml konzentrierter Salzsäure 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch vjird durch Erhitzen unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Durch Kristallisation des festen Rückstands aus Isopropylalkohol erhält man 4,48 g (86 <p) Hydrochlorid des 10,11-Dihydro-5-(3-methylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d jcycloheptens vom P » 174-175°C.
Analyse CjgHg-zN · HCl

berechnet: G 75,60 H 8,01 N 4,64 % gefunden: 75,89 8,05 4,61 £

Das als Ausgangssubstanz verwendete 10,11-Dihydro-5-''3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,djcyclohepten kann nach d\sn in den. Stufen A und B in Beispiel 9 beschriebenen Verfsiiran unto:;

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BAD ORIGINAL

14683A1

Verwendung von 5-Chlor~10,1i-dihydro-SH-dibenzota^djcyclohepten als Ausgangsverbinduns hergestellt warden.

BsiSOisl 11

3-Chlor-10,1 * -dihydro-5- (3-niethylaininopropyl) -5H-dibenzo-"a,d jeyclohepten

5-ChIor-*! 0,11 -dihydro-5~ \j5-niethylaminopropyl) -5H-dibenzo [a,d ]-cyalohepten vjird nach dem Verfahren von Beispiel 6 A in das entsprechende Cyanamid übergeführt. Nach Hydrolyse nach dem Verfahren von Beispiel β B erhält man ^-Chlor-IOjH-dihydro-5- ^-methylaminopropyl) -5H~dibenzo[a,d]cyclohepten. Letzteres kann durch Behandlung vo:i Hthanolischem Chlorv/asserstoff wie in Beispiel 6 B beschrieben direkt in sein Hydrochlorid übergeführt werden. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isop.'opylalkohol und Äther schmilzt das Hydrochlorid bei 192*5-^J.93,5°C (Zers.).
Analyse C₁₉H₂₂NCl . KCi

errechnet: C 67,85 H 6,89 N 4,17 % efunden: 68,09 6,94 4,1j5

Das als Ausgangssubstanz verv/endete ^-Chlor-IOjH-dihydro- ^-(^-diiriethylarainopropyl^-SH-dibenzotajdjcyclohepten kann nach den Verfahren der Stufen A und B von Beispiel 9 unter Verwendur.3

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Η683ΑΪ

Wt

von j5,5-Dichlor~10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyelohepten als Ausgangsverblndung hergestellt yjerden.

Baispiel 12

5-<3-Aminopropyl)-5H-dib5nzo[a_fd]oyclohepten

A) S-ii-Athoxypropyl^-SH-dibanzofajdjcyGlohepten

Das Grignard-Reagens wird aus 6,44 g (0,0386 Mol) 3-Äthoxypropylbromid und 940 mg (0,0386 Grammatom) Magnesium in Äther hergestellt/Eine Lösung von 5>67 g (0,025 WoI) 5-Chlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten. in einem Gemisch von trockenes! Sther und Tetrahydrofuran wird tropfenv?eise unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Grignard-Addukt wird dann durch Eingissssen des Reaktionsgemische in eine Mischung von Eis und Aiumoniumchloridlösung zersetzt. Dia Ätherschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht weiter mit Äther extrahiert. Durah Verdampfen des Äthers und Destillation des Rückstands unter vermindertem Druck erhält man das Produkt in Form eines gelben Öls vom Kp_Q ^ β 145-148°C. Analyse ^C20^H22°
berechnet: C 86,28 H 7,97 $
gefunden: 86,84 7,97 %

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BAD ORIGINAL

U68341

B) 5~(3"JOdpropyl)-5H-dibenzo[a,djcyclohspten

Dieses Produkt wird nach dem Verfahren·· von Beispiel J B, ausgehend von 5~(3-Ä£hoxypropyl}-5H-dibenso[a.,d jcyclohep'cen, erhalten. Zur Herstellung des Endprocukts der in der Überschrift genannten Verbindung arbeitet man nach dem verbleibenden Verfciiren von Beispiel 3.

2sispiel 13

3-Chlor-5-(3-aminopropyl)-5H-dibenzo[a ,d joyciohepten

A) 3-Chlor-5~(3-äthoxypropyl)~5H-dibenzo[a,djcyclohepten

5,5-Dichlor-5H-dibenzo[&,ajcyclohepten, gelöst in absolutem Äther, v/ird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung zugegeben, die ein Äquivalent 3-Jithoxypropylmagnesiumbromid in Äther enthält. Das Gemisch wird eine Stunde bei Zimmertemperatur und dann 2 Stunden unter Piückfluss gerührt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure behandelt, und der Äther \~:±τά abgetrennt, mit Wasser gevmschen und getrocknet. Das Produkt wird durch Verdampfen des Äthers isoliert.

-S-(3-Jcdpropyl}-5H-dibsnzo[a-cljcyclohepten

Of03 Mol 3-Cnlor-5-(3-äthoxypropyl)-5Ii-dibenzo[a,d jcyclohepten werden in k* ml Essigsäureanhydrid gelöst. Die Lösung v/ird auf 65⁰C erhitzt ur.i Stickstoff eingeleitet, «ährend pO nsl Jodwas-

*3 -

BAD ORIGINAL

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■t ι " » ·ι ι

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werstoffsLLure (spezifisches Gewicht: 1,5) allmählich zugegeben werden, wobei die Temperatur unter 90⁰C gehalten wird. Die Lösung wird 30 Minuten auf etwa 8O⁰C erhitzt, dann abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Das Produkt wird in Kther extrahiert und der X tierextrakt mit verdünnter Natriurathiosulfatlösung, anschliessend mit verdünnter Natriurabicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird durch Verdampfen des Äthers isoliert.

C) 3-Chlor-5-(3-phtiialimldopropyl)-»5H-dibenzo[a,djcyclohepten ·

3-Chlor-5-(3-Jodpropyl)-5K-dibenzo[a,d]cycloiiepten wird nach dem Verfahren von Beispiel 3, C,in das J-Chlor-5-(3-phthalimidopropyl'' -5H-dibenzo [a,d Jcyclohepten übergeführt.

D) 3-Chlor-5-(?-amlnopropyl)-5K-dlbenzo[a,Q]cyolohepten

3-Chlor-5-(3-phthalimidopropyl)-5H-dibenzo[a,d jcyclohepten wird nach dem Verfahren von Beispiel 3 D in das 3-Chlor-5-(3-aminopropyl)-5H-dibenzo[a,djcyclohepten übergeführt.

Beispiel 14

-S-(3-äthylarainopropyl55H-dibenzo[a,djcyclohepten . A) 3-Chlor-5-(3-acefcamidopropyl)-5H-dibenzo[a_/d jcyclohepten

3-Chlor-5-(3-amInopropyl)-5H-dibenzo[a,d jcyclohepten v.'ird in

- 44 -

909821/1085 _BAD ORIGINAL

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gelöst und die Lösung 20 Minuten unter Eüo!:fluss erhitzt. Die I&sung wird dann abgekühlt und in ein grosses Volumen Wasser gegossen. Das Gemisch wird gerührt, br.s das überschüssige Reasens hydrolysiert ist. Das Produkt wi.rd dann in Äther extrahiert, und der Extrakt wird mit NatriurabiuarlDonatlösung und dann ciit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wird durch Verdampfen des Jtel'.ars isoliert.

E p-Ghlor-5»C3"!ithylaiainopropyl)-5H-dibengo[a_>d Icyolohapten

3-Chlor-S-(3-acetamidopropyl)-5H-dibenzo[a,d jcyclohepten wird in. absolutem Äther galüat. Die Lösung wird' tropfenweise zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Xther, die 1,25 MoI- £cuivaiente aas Hydrids enthält, unter Rühren zugegeben. Das Gemisch \7ird 2 Stunden b^i Zim.T.erteinperatur und dann 15 StuA- Lye: unter Rückfluss sorünrt. Das Gemisch wird dann abgekühlt UiVd gerührt, v.'L'hrend V.'asssr vorsichtig und anschliessend Natriurchydroxydlösuns zugeseban wird. Die Xtherschicht wird ab- £δtrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknsu. Das Produkt wird durch Verdampfen des Äthers erhalten und durch Vakuumdestillation gereinigt.

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' . H68341

Beispiel 15

5-O-flthylaminopropyl) -5H-dibenzo[a.,d jcyolohepten

A) 5-[5-{N-Benzyl-N-&thylarnino) -propyl]^-5H-dlbenzo[a_fd ]-oyolohepten

5-(3-Jodpropyl)-5K-dibsnso[a,d]oyolohepten v;ird allmählich zu ainem überschuss von N-Kthyibenzylamin in absolutem Alkohol unter Rühren und Kühlen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit verdünnter Säure erwärmt und das säureunlösliche Material abgetrennt, Die wässrige Schicht viird dann mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, und die in Freiheit gesetzten Basen werden in Äther extrahiert. Der Äther wird verdampft und das Produkt durch Vakuumdestillation isoliert.

B) 5-(3-Kthylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten

wird in absolutem Alkohol gelöst und über einem Katalysator von Palladium auf Aluminiumoxyd bei -^hi0-60°C hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Produkt durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert.

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Beispiel 16

5-(3-Kthylamlnopropyl)-5H-dibenzo[a,dJoyclohepten

A) 5-(3-Acetamidopropyl)-5H-dibenzo[a,d'-3cyclohepten

Eine Lösung von 0,75 s (0,COJ Mol) 5-(3~Aminopropyl)-5H-dibimzo[a,d]cyolohepten in 5 nil trockenem Pyridin wird . mit 1 ml Essigsäureanhydrid behandelt und dann 50 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird in 100 ml Wasser gegossen und das öl in Benzol extrahiert. Der Benzol extrakt wird mit Wasser, Jn-Salzsäure und Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das 5-(3-Acetamidopropyl}-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten wird als gelber öliger Rückstand, der 0,87 g wiegt, erhalten.

E, 5-(3-Kthylaminopropyl'--5H--dibenzo[a,d]cyoloh6aten

In einem durch ein Trockenrohr geschützten System, in welchem eine Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten wird, wird eine Lösung von 0,δ7 S (0,003 Hol) des Produkts aus Stufe A in 25 ml absolutem Äther tropfenweise innerhalb JO Minuten zu siner Lösung von 0,25 g (Ο,ΟΟβδ Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 15 nil absolutem Äther unter Rühren zugegeben. Nach 6-stündigem Rühren unter Rückfluss lässt man das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. Dann wird das Gemisch in Eis abgakuhlt und gerührt, während 0,25 ml Wasser, 0,25 nl £0 £iges Matriumhydroxyd und 0,75 ml Wasser vorsichtig tropfenvieise '

- 47 909821/1085 ^BAD ORIGINAL

nacheinander susegcban wardenJ Der körnige Niederschlag li gebammelt und gründlich mit Äther gewaschen. Das Utherisohe Filtrat und die Waschflüssiskelten werden vereinigt, mit Wasser se-wasohen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Kther wird unter vermindertem Druck verdampft, wobsi die ölige Base erhalten viird. Das Hydrochlorid wird durch Behandlung einer Lösung der Ease in absolutem Alkohol/absolutem Äther mit einer Lösung von trocknen» Chlorwasserstoff in absolutem Alkohol hergestellt. Das weisees kristalline 5-(3-Äthylamir.opropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid wird durch Ver-" dünnen der Lösung mit absolutem Äther in einer Ausbeute von 0,50 g (53 %) erhalten* F = 224,5-226⁰C (Zers.). Durch wiederholte Umkristallisationen aus absolutem Alkohol/absolutem Äther und Isopropylalkohol/absolutem Äther wird der Schmelzpunkt auf 227,5-228,5⁰C (Zers.) erhöht. '-_t Analyse ^G20^H23^N * ^HC1
berechnet: C 76,53 H 7,71 N 4,46 % gefunden: 76,28 7*68 4,42 ^ .

Beispiel 17

3-Chlor-5-(j5-methylaminopropyl) -5H-dibenzo[a,d Jcyclohe ρ !·■ a n

A) 3-Chlor-5-(!?-dl.T₁athylaminopropyl)-5H-aiben2o[a_?d3cycloheptc-n

^-Dimethylaminopropylniagnesiumchlorid wird aus 1,22 g (0,051 Grammatom) Magnesiumspänen und 6,2 g (0,051 Mol

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^-Oirnsthylaminopropylehlorid in 25 ml Tetrahydrofuran nach ;.^i^j Arbeitsweise von Bsispial 9* Stufe A, hergestellt. In einer Stickstoff atmosphäre vjird eine tösung von 6,65 g VjO2;55 1·ίο1; 3>5-Dishlor-5II"Gib3nzo[a_J>a]cyclohepten in 40 ml iiirahydrofuran tropfenweise zu einer Lösung des Grignard-Γ:ό·ί^5Π8 unter Xühlen in ein am Sisbad unter führen zugegeben. •■ar. lässt das Gemisch auf Zimmsrtemperatur korarcen und rührt 2 Stundan. Die Hauptmer^e des Lösungsmittels wird dann bei einer Temperatur unter 50⁰C unter vermindertem Druok abdestillisrt. Bor Rückstand v:ird in 50 ml Esnzol gelöst, und 10 ;.;! V/asser werden tropfenweise unter Rühren und Kühlen zu- ^,iiTaben. Die Bsnzolschicht v;ird von dem gelatinösen Niederschlag abdekantiert, der dann dreimal mit je 20 ml sieden- :.i.7» Esnzol reextrahr.ert wird. Die vereinigten Berzo!extrakte v/arden mit !usoar gsi^aoohen und dreimal mit Je 50 ml In-SaIzoiiure extrahiert. Ter saure Extralct wird mit Natriumhydroxyd basisch s^raacht und die abgeschiedene ölige Base in Hexan 3::trahiert. Nach V/aschen der vereinigten Extrakte mit V/asser und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat v/ird das Hexan

Verdampft, wobei das Produkt als gelbes öl in einer Ausbeute von 6,13 g erhalten wird. Die Base wird durch Auflösen in 25 ral Isopropylalkohol und Zugabe einer Lösung von 2,5 g Ms.l3ir.süure in 10 ml Isopropylalkohol in das Hydrogenraaleinat ücargeführt. Durch VerdüY-nen zur Ingangsetzung der Kristallisation mit 50 ml absolutem Äther fällt >Chlor-5-(3-dirnsthylarainopropyl) -5H-dib3nzo[a,(i]oyclohepten-hydrogenmaleinat

" ⁴⁹ " ^BAD ORJGfNAi.

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so ^U68341

vo:ti ? a 144-1 ^9⁰C in einer Ausbeute von 5,9 g aus. Durch ^--kristallisieren aus Gemischen von absolutem Alicohol/absolutem Äther und Isopropylalkohol/absolutem Äther erhält man ^as Produkt von F *· 152-155⁰C.
Analyse C₂₀K₂₅NCl · C^H^O^

berechnet; C 67,27 H 6,1p M 3,27 & gefunden: 67,5** 6,22 3,21 $

3) ^-Chlor-5- (jJ-N-cyano-N-niathylaninopropyl) [a ,d jcyclohepten

In einsm durch ein Trockenrohr geschützten System, in welchem eins Stickstoffatmosphäre aufrecht erhalten wird, wird eine -isung von 0,78 £ {0,0025 Mol) ^-Chlor-S-O-dimethyianiinopropyl)-5H-dibenzo[a,djcyclohepten in 5 öl Benzol tropfenweise zu einer Lösunj von Bromcyan, 0,7 ml einer 4,25in-LÖ-sung in Benzol, in 4,3 ml"Benzol unter ^Rühren zugegeben. Das Rühren wird 1 1/2 Stunden fortgesetzt und das Gemisch dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Lösungsmittel und überschüssiges Bromcyan werden unter vermindertem Druck verdampft, und dar Rückstand wird in Eenzol gelöst. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und unter vemindsrtem Druck zur Trockne eingedampft. Das 3-Chlor-5-(3-N-cy.ino-M-inethylaainopropyl)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten ?rird als selbe-- öliger Rückstand, der 0,77 g v/iegt (95*5 #), erhalten.

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C) 3-Chlor-5-(3-M3thylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,äjcyclohepten

0/77 S des In Stufe B hergestellten öligen Cyanamide "..-erden nach der Arbeitsweise von Eeispiel 6 3 hydrolysiert. Man erhält 3-Chlor-5-(3-nethylacincpropyl) -5Η-άίϊ:εηζο[&,ά]-cyclohepten. in Pors eines 0,ü0 g viegenden Öls. Dieses Produkt kann durch Eehar.dluns rlt äthanolischem Chlorwaszsrstoff v;ie in Beispiel 6 B tesshriecen direkt in das Hydroclilcrid
übergeführt vjerden. Nech Uiicristallisation aus Geaieal-.en
von Isopropylalkohol/fbsoluten Xther und absoluten Mathanol/ Aceton schmilzt das vreisse kristalline Hydrochlorid bei 193-195°C (Zers.).
Analyse C₁₉H₂₀NCl · HCl

berechnet: C 68.26 H 6,53 N 4,19 %
gefunden: 67,59. 6,39 4,10 5S

Beispiel 18

3-Din-.3thylsulfar.oyl-5-v3-^'5thyla-ilnopropyl)~5H~dibenzo[a_yd3-cyclohepten

A) 3-Bron-7-fluorsulfcnyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on

f
100 ral Pluorsulfonsäure werden in eineir. 300 ml-Dreilialsrundkolben, der r.it eines Foj-yuihyienzufuhrrchr und Poiyäfehyltsüabzugsrohr mit zur HSlft-3 sit wasserfreies Natriumfluorid

- 51 . 909821/1085 ^{BAD 0R|}G'NAL

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Sl

gefülltem Trockenrohr ausgestattet ist, eingebracht. Während der Reaktion wird eine Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten.

Unter Rühren werden 17,0 g (0,059 Mol) 3-Brom-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in Anteilen innerhalb 20 Minutsn zugegeben. Nach weiterem Rühren während 10 Minuten wird die dunkelgrüne Lösung auf einem Dampfbad 6 1/2 Stundsi erhitzt. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, vorsichtig unter Rühren in 1,5 kg gestossenes Eis gegossen und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die braune Festsubstanz wird gesammelt, mit Wasser gewaschen/ in Vakuumexsieoator über Natriumhydroxyd getrocknet und dann in einen Soxhlet-Extraktor mit 700 ml siedendem Cyclohexan 16 Stunden extrahiert. Beim Abkühlen scheiden sich aus dem C/olchexanextrakt 11,65g (53 ^) 3-Brom-7-fluorsulfonyl-10,11-iihydro_T5H-dibenzo[a,d]cyolohepten-5-on als dunkelgelbe ?lok- .<an vom P « 143-151⁰C ab. Durch Umkristallisieren aus Äther und Cyolohexen erhält man eine analysenreine Probe vom P · 150-152*C,

Analyse C₁CH₁₀O₅PBrS

berechnet: C ^8,79 H 2,73 S 8,69 %

gefunden: 48,78 2,83 8,87 %

B) 3'3rom-7-dimethylsulfaiaoyl-10,11-dihydro-5H-dlbanzo[£;^d3-cyclohepten-5-on

~-,5 g (0,00677 Mol) 3-Brora-7-fluorsulfonyl-10,11-dihydro-5H-

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dibenzo[a,d]cyolohepten-5-on werden zusammen mit 30 ml *5 £ig3m wässrigem Diethylamin und 30* ml p-Dioxan 3 Stunde:; un';Qr Rückfluss erhitzt. Die braune Lösung wird unter verhindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Benzol und V/asser verteilt. Nach Waschen mit V/asser wird die Benzolschioht unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 3-Brom-7-dimethylsulfamoyl-1 GJI-dihydro-SH-dibenzotajdjcyclohepten-S-on als gelbbraune Fsstsubstanz vom P » 142-145⁰C in einer Ausbeute von 2,1 ζ (80 £) zurückbleibt. Eine analysenreine Probe schmilzt bei 146>148°C nach Kristallisationen aus Gemischen von Benzol und Hexan und aus Methanol. Analyse C^₇H₁^O JIBrS

berechnet: C 51,78 H 4,09 N 3,55 % gefunden: 51,71 4,12 3,53 %

C) 3-Dinethylsulfamoyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyolohepten-5-οπ

8,0 s (0,0203 Mol) 3-Brom-7-dimethylsulfamoyl-10,11-dihydro-5H-aibsnzo[a,d]cyclohepten-5-on werden in einem Gemisch von 100 ex absolutem Äthanol, 70 ml Dimethylformamid und 5 öl ^Tjr'^;;:'^2df*^m1ⁿ gelöst. Die Lösung wird bei atmosphärischem Dru'jk und in Gegenwart von 6OO mg 10 ^igss Palladiuakohle·· Katalysator hydriert, bis die Wasseretoffaufnahme beendet

₅₃ BAD ORIGINAL 90982Ί/Ί085

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ist. Der Katalysator wird abfiltriert und mit absolutem Ätha-. nol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand init Benzol verrieben· Das unlösliche Triäthylaniia-hydrobronid wird ab filtriert und das Bsnzolfiltrat dann unter verhindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Kristallisation der zurückgebliebenen ueissen Festsubstanz aus absolutem Äthanol ergibt 6,1 g (97 £) J-Dimethylsulfanoyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on vom P « 122-124⁰C. Der Schmelzpunkt ist nach kristallisation aus absolutem Äthanol unverändert. Analyse C₁₇H₁₇O₅NS

berechnet: C 64,7^ H 5,44 N .4,44 % gefunden: 64,20 5,47 4,16 Jg

D) 3-Dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo[a_tdJoyclohepten-5-on

Ein Gemisch von 6,1 g (0,0194 Hol) 3-Dimethyl8ulfamoyl-10.11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 3,6 g (0,029 MoD ; N-Bromsuccinimid, 50 aig Beiizoylperoxyd und 50 ml Benzol wird 3 Stunden unter Rühren imter Rückfluss erhitzt. Das ausgefallene Succinimid wird abfiltriert und mit warmem Benzol gewaschen. Nach. Waschen mit 5 tigern wässrigem Natriuiahydroxyd und dann mit Wasser wird das Benzolfiltrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die zurückbleibende ölige Festsubstanz wird in 75 ml Triethylamin suspendiert, und das Ge-

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misch wird 16 Stunden bei Rückfluss gerührt. Triäthylamin wiXHi unter vermindertem Druck abgedampft und die zurückbleibende Festsubstanz zwischen Benzol und*-Wasser verteilt. Die Benzolschicht wird ab£<?trennt, nit j5n-Salzs&ure und dann mit Wasser gewaschen und -inter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Durch Kristallisation der zurückgebliebenen Pestsubstanz aus 95 £i&en Xthanol erhält man 2,82 S (46,5 %) 3-Dinethylsulfamoyl-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5-on vom P 129,5-135,5*0. Eine analysenreine Probe schmilzt bei 138,5-139»5⁰C nach wiederholten Umkristallisationen aus 95 tigern Xthanol.
Analyse C₁^H₁cO,NS

berechnet: C 65,16 H 4,83 N 4,47 % gefunden: 64,88 4,85 4,11 56

E) 3-Dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol

6,9 g (0,022 Hol) 3-Dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 100 ml absolutes Methanol werden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Eine Lösung von 1,6s (0,029β KoI) Kali· umborhydrid in 12 ml Wasser, das 1 Plätzchen Kaliurinydroxyd enthält, wird tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass RUckfHessen ohne äusseres Erhitzen aufrecht erhalten wird. Nach weiteren 1 1/2 Stunden beim Rückfluss wird die Lösung unter verhindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die zurückbleibende weisse Pestsubstanz wird in Was-

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ser suspendiert, gesammalt und aus 95 #igem Äthanol kristallisiert. Die Ausbeute an j5-Diraethylsulfamoyl-5H-dibenzo[a,d]-oyolohepten-5-ol betragt 6,05 C (87 #)} F « 150-152⁰C. Der Schmelzpunkt bleibt bei weiterem Umkristallisieren unverändert .
Analyse C .J-H₁^O,NS

berechnet: C 64,74 H 5,44 N 4,44 % gefunden: 64,22 5*44 4,40 #

F) 5-Chlor-3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten

Eine Lösung von 1,0 g (0,00317 Mol) J5-Dimethylßulfamoyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol in einem Gemisch von 2 ml trockenem Dioxan und 2 ml absolutem Kther wird in Eis abgekühlt und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Man lässt das Gemisch bei Zimmertemperatur 5 Stunden stehen und kühlt es dann über Nacht. Das weisse kristalline Produkt wird gesammelt, mit Petroläther gewaschen und im Vakuuraexsiccator über Calciumchlorid getrocknet. Die Ausbeute an 5-Chlor-3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten beträgt 600 mg* F = 139,5-i43*5^eC. Durch Verdünnen der Mutterlauge mit Petroläther erhält man eine zweite Fraktion, die aus einem Gemisch von Xthar und Petroläther umkristallisiert wird und 250 mg Substanz ve2t F - 138,5-142,5°C ergibt.

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^909821/1085 iadorioinal

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Analyse C

berechnet: C 61,16 H 4,85 N 4,20 % gefunden: 61,15 4,57 4,Ti %

G) 3-Dlinethylsulfamoyl-5»(3-dlniethylamlnopropyl)-5H-dlben2o-[a,d jcyclohepten

Man ersetzt das in Beispiel 17, Stufe A, verwendete «5*5-'Dichlor-5H-dibsnzo[a,d]cyclohepten durch eine äquinolare Menge 5-Chlor- (5-dimethylsulf aaoyl) -5H-dibenzö [a,d Joyoiohepten und verfährt praktisch nach der gleichen Arbeitsweise, wie sie in Beispiel 17, Stufe A, beschrieben ist, und erhält so >-Dirtsthylsulf anoyl-5- (3-diE9thylaninopropyl) -SH-dibenzo [a,d ]-cyclohepten. Die Ausbeute an gelber Öliger Base beträgt 50 £·

H) 3-Dicethylsulfamoyl-5-(3-cethylaralnopropyl)-SH-dibenzo-[a,d]cyclohepten

3-Diinethylsulf aaoyl-5- (5^imethylaainopropyl) -5H-dibenzo [a,d ]-cyclohepten wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 17, Stufe 3, in das entsprechende Cyan amid iibergeführt. 0,28 g (0,00071 Mol) de3 Cyanaraids werden zusainnen mit 2,8 ml Sisesslg, 2,0 ml Wasser und 0,4 ml konzentrierter Salzsäure 29 Stunden unter HUckfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verminder-tem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Wasser

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gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch geraaoht und die abgeschiedene ölige Base in Äther extrahiert. Der gewasohene und getrocknete Xtherextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 3-Dimsthylsulfamoyl-5-(3-2ethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten als öl zurückbleibt« das 170 mg wiegt. Die Base kann durch Auflösen in absolutem Äthanol, Zugabe einer äquimolaren Menge Oxalsäure, gelöst in Äthanol, und Ausfällung durch Zugabe von Äther in das Hydrogenoxalat übergeführt werden. Nach wiederholten Umkristalllsationen aus absolutem Äthanol und aus Isopropylalkohol schmilzt das Hydrogenoxalat bei 133,5-135,5^eC (Zers.). Analyse ^C21^H26°2^M2^S " ^C2^H2°4
berechnet: C 59*98 H 6,13 N 6,08 % gefunden: 60,00 6,42 6,09 £

Beispiel 19
3-Chlor-5-(3-mathylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyolohepten-

hydrochlorid (α- und fl-Isocere)

A) Herstellung von 3"Chlor-5[3~(N-cyano-N-inethyl)-aminopropyliden]-5H-dibenzo[a,d jcyclohepten

Eine Lösung von 2,23 g (0,0072 Mol) des 2-Isomeren von 3-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]oyclohepten in 4 ml trockenem Benzol wird tropfenweise zu einer Lösung von 0*915 g (0,0O86 Mol) Bromoyan in 3 ml trocknen» Benzol unter

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5-3

Rühren und Aufrechterhaltung eines langsamen Stickstoffstroms durch die Apparatur zugegeben. Es scheidet sich eine Festeub-:¹*' stanz ab« und 4 ml Benzol Vierden zur Erleichterung des Rührens zugesetzt« das h Stunden fortgesetzt wird. Die Pestsubstanz wird durch eine Glasfritte abfiltriert und mit Benzol gewasohen. Lösungsmittel und überschüssiges Bromcyan werden aus dem mit den Yiaschflüssigkei-en vereinigten Filtrat unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in JO ml Benzol gelöst und die Lösung mit 1n-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Durch Verdampfen des Benzols unter vermindertem Druck erhält man 3-Chlor-5-[3-(N-cyano-iI-m3thyl)-aminopropyliden]-5H-dibenzo[a,d]cycloheptan als weisse Pestsubstanz vom P « 115-118,5*C in einer Ausbeute von 1,9 g (82 £). Eine analysenreine Probe schmilzt bei 117,5-118,5⁰C nach Umkristallisation aus Cyclohexan.
Analyse Cg₀H^NgCl

berechnet: C 7^,89 5,^ N 8,7^ % gefunden: 7^,71 5,23 8,61 %

B) 3-Chlor-5-(3-methylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-hydrochlorid (α- und ß-Isoaere)

1,5 g (0,00467 Mol) J-Chlor-S-^-iK-cyano-N-methylJ-asinopropyliden]-5K-dibenzo[a,d]cyclohepten und eine Lösung von 16,7 g 3^ Mol} Kaliumhydroxyd in 25 ml absolutem Methanol werden

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fco

unter Rühren 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird mit 70 ml Wasser verdünnt und das abgeschiedene öl in Benzol extrahiert. Beim Eindampfen des gewaschenen und getrockneten Benzolextrakts unter vermindertem Druck bleibt ein öl zurück, das dann in 70 ml absolutem Äther gelöst wird. Die Ktherlösung wird von einer Spur flockigem Niederschlag abfiltriert und der Kther unter vermindertem Druck verdampft. Das 3-Chlor-5-(3-methylaralnopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten wird als gelber öliger Rückstand, der 1,19 g wiegt, erhalten. Das Produkt wird durch Behandlung einer Lösung der Base in 9 ml absolutem Äthanol mit 1,17 ml 4,1j5n-Chlorwasserstoff in absolutem Äthanol in das Hydrochlorid übergeführt. Das j5-Chlor-5-(5-roethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyolohepten-hydrochlorid wird durch fraktionierte Fällung aus der äthanolisohen Lösung mit absolutem Äther in die α- und B-Form getrennt. Die α-Form schmilzt bei 26} bis 2ö5°C (Zers.) nach wiederholten Umkristallisationen aus einem Gemisch von absolutem Äthanol und absolutem Äther. Analyse C₁₉H₁₉NCl * HCl

berechnet: C 68,68 H 5,76 N 4,22 <f> gefunden! 68,60 5,60 14,16 £

Die B-Form schmilzt bei I87 bis 189°C (die trübe Schmelze klärt sich bei 191⁰C) nach wiederholter Umkristallisatior* aus Äthanol-Äther- und Isopropylalkohol-Äther-Gemischen.

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Analyse C₁₉H₁₈NCl ' HCl

berechnet: C 68,68 H 5,76 N 4,22 gefunden: 68,00 5*85 '3,91

20

10-3rorn-5-(5-rr,ethylamlnopropyliden)-5H-dlbenzo[a,d3- eyclohepten

Ay 10-Broni-5-(3-dir.ethylarainopropyl)-5H-liyüroxy-5H-<libenzo-[a,d]cyclohepten

5-DiE3thylEEincpropylmagne3iuia3nlorid wird aus 3_$k g (.0,14 Grammatom) Magnesium und 17,0 g (0,14 Mol) 5-DiTOthyla^inopropylchlorid in 50 al trockenem Tetrahydrofuran nach dar Arbeitsweise von Beispiel 9* Stufe A, hergestellt. Eine Lösung von 20,0 g (0,07 Mol) 10-Brom-5H-dibenzo[a,d]cyolohepten-5-on in 40 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu der Grignard-Lösung zugegeben, während 50 Minuten in einem Eisbad gekühlt und gerührt wird. Man lässt das Gemisch auf Zlr^aertemperatur erwärmen und rührt 2 Stunden. Die Hauptinenge de» Lösungsmittels wird dann unterhalb 5O⁰C unter vernindertes Druck abdestilliert, der Rückstand wird in 50 ml Benzol ^ilöst, und das Grignard-Addukt wird durch Zugabe von 25 ml v.-'ioser zu der Lösung unter Rühren und Kühlen hydrolysiert. Z..l· Benzollösung wird von der Magnesiumaufschläxnaung durch Dekantieren abgetrennt, und die Aufschlämmung wird mit weiteren Anteilen von Benzol extrahiert. Naoh Wasohen mit Wasser

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v/ird das Benzol von den vereinigten Extrakten abdestilliert, · wobei 25,67 g eines gelben öligen Rückstands erhalten werden. . Dar Rückstand wird unter Erviärznan in S£o ml O,5n-Citronensaurelösung gelöst, und die Lösung wird mit Benzol zurUokextrahiert. Der saure Extrakt wird dann mit Natriurahydroxyd alkalisch gemacht und die Base in Methylenchlorid extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Cyclohexan und Hexan kristallisiert. Die Ausbeute an weissera kristallinem Produkt · '· vom P » 118-119,5°C betritgt 20 g. Die Umkristallisation aus Hexan erhöht den Schmelzpunkt auf 118,5-12O⁰C. Analyse C₃₀H₂₂BrNO

berechnet: C 64,54 H 5,96 N 3,76 % cgefunden: 64,26 5,93 3,76 J*

B) 10-Brom-5-(3-dimethylaminopropyllden)-5H-dibenzo[a ,d ]-oyclohepten

14,75 g (0,0396 Hol) 10-Brom-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]oyclohepten werden in 100 ml Trifluoresslgsäure gelöst. 50 ml Trifluoressigsäureanhydrid werden zugegeben, und die Lösung wird unter Rühren 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Trifluoresslgsäureanhydrid und die Trifluoresslgsäure werden abdestilliert, der RUoketand wird in Wasser suspendiert, und das Gemisch wird mit

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Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die Base wird in Äther extrahiert . Nach Waschen des Ktherextrakts mit Wasser wird der Kther abdestilliert, wobei das ölige Produkt als RUokstand in einer Ausbeute von 13,75 ε (98 $) zurückbleibt.

C) IO-Brom-5-[3-(N-cyano-N-m.ethyl)-aminopropyliden]-5H-dibenzo[a,d jcyclohepten

2,83 g (0,008 Hol) 10-Brom-5-(3-dimethyläminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d jcyclohepten-in 2 ml trockenem Benzol v/erden tropfenweise zu einer Lösung von 1,02 ε (0,009β Ιίοΐ) Broiscyan in 4 ml Benzol unter Rühren und Aufrechterhaltung einer Tempe-. i-atur von 25-30 °C zugegeben. Ein langsamer Stickstoff strom wiru durch die Apparatur während der Zugabe geleitet. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 4 Stunden gerührt und dann "5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Kethylenchlorid aufgenommen und wieder zur Trockne gebracht. Dann wird der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 1n-Salzsäure extrahiert. Nach Waschen nit Wasser wird die Kethylenchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,15 g Produkt in Fora eines öligen Rückstands.

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D) 10-Brom-5-(5-Diethylaminopropyliden)-5H-dib9nzo[a,d]-cyclohepten

2,0 g (0,00548 Mol) 10-Brom-5-L3-(N-cyano-N-mefchyl)-aminopropyliden]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden In 40 ml Eisessig gelöst. 27 ml Wasser und 4 ml konzentrierte Salzsäure werden zugegeben, und das Gemisch wird unter Rühren 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird in 65 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird mit Benzol extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Natriurahydroxyd alkalisch gemacht und das Produkt in Benzol extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wird das Benzol abdestilliert, wobei die gemischten geometrischen Isomeren von 10-Brom-5-(3-methylaminapropyHden)-5H-dibenzo[a,d]cyolohepten als gelber öliger Rückstand in einer Ausbeute von 1,86 g zurückbleiben.

E) 10-Brom-5-(3-fflethylag}lnopropyliden)-5H-dibenzo[a,d jcyclohepten-hydrogenmalelnat (α-Isomeres)

Ein Anteil von 1,65 ß (0,00485 Mol) des Produkts von Stufe D wird in 15 ml absolutem Alkohol gelöst. Eine Lösung von 0,620 g (0,00533 Mol) Kaieinsäure in 4 ml absolutem Alkohol wird zugegeben, und die Lösung wird mit absolutem Äther bis zur beginnenden Trübung verdünnt. Eins erste Fraktion von Kri-

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stallen mit einem Gewicht von 0,55 g wird gesammelt. Dieses Material sintert bei 153,5°C und schmilzt bsi 159⁰C Sine zweite Fraktion von Produkt mit einem "Gewicht von 0,25 g ■:oa ? = 151,5-155,5⁰C wird aus der Kutterlauge erhalten. Die vereinigten Produkte werden dreimal aus Methanol-Äther-Genischen umkristellisiert, wobei ein Material mit einem konstanten Schmelzpunkt von 166-167,5°C erhalten wird. Analyse C^gH-oBrN · C^H^Oh

berechnet: C 60,53- H 4,86 N 3,07 % gefunden: 60,75 4*95 2,90 %

P) IO-Brom-5-C^-rnethylsrainopropyliden)-5H-dibenzo[a,djoyclohepten-hydrogenoxalat (ß-Isoa:eres)

Die Mutterlaugen aus einem anderen wie unter E durchgeführten Versuch werden eingeengt, und das amorphe Hydrogenmaleinat des ß-Isomsren wird in die Base übergeführt. Die Base (10,8 g) wird in 20 ml Benzol gelöst, und 10 ml der Lösung werden auf. Jede von zwei ChrcnatosraphiesUulen aufgebracht, die aus einem PolycLthylenrohr mit einem Durchmesser von 2 cm bestehen und mit 60 g AluiElniumoxyd (Merck, Reagenssorte), das in situ mittels Aceton aktiviert ist, gepackt sind. Jede SSuIe wird aurch Durchleiten von 100 ml Chloroform entwickelt. Die Säulen v:erden dann in Längsrichtigung gespalten. Es ist eine Zone in einer Lage e'c-.n 1/3 des Abstands vom oberen Ende des Adsorbens sichtbar. Dar Abschnitt dar Säule unterhalb dieser Zone wird

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entfernt und mit siedendem Methanol eluiert. Nach Abtrennung der Festsubstanz wird das Methanol destilliert, wobei 1,66 g ~ eines gelben öligen Rückstands zurückbleiben. Ein Anteil von 0,49 g (0,00144 Mol) dieser Base wird in 10 ml absolutem
Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,142 g (0,00158 Mol) Oxalsäure in 5 al absolutem Methanol behandelt. Das Hydrogenoxalat des Produkts scheidet sich als blassgelbe Festsubstanz ab. Durch drei Umkristalllsationen aus absolutem Äthanol erhält man das Produkt vom F « 219-220 ⁹C.
Analyse C^H^BrN · C₂HgO^

berechnet : C 53,61 H 4,69 N 5,26 Jb
gefunden: 58,82 4,71 3*25 %

Beispiel 21

10-Chlor-5K-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on

A) Phoephorpentachlorid-Additionskomplex von 5H-Dibenzo[a,d]-cyolohepten-5-on

Zu einer Lösung von 25*0 g 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-oyclohepten-5-on in 2,5 ml Phosphoroxychlorid und 50 ml tockonem Benzol werden 75 g Phosphorpentachlorid (3 Äquivalente)
zugegeben, und das Gemisch wird 2,5 Stunden, geschützt vor
Feuchtigkeit, unter Rückfluss gerührt. Nach etwa 15 Minuten
ist eine klare rote Lösung gebildet, und es scheidet sich ein kristalliner Komplex langsam ab, was von Chlorwasserstoff^nt-

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wicklung begleitet wird. Am Ende der RUckflueszeitspanne wird das Reaktionsgemisch auf 10⁰C abgekühlt und der dunkelrote Komplex durch Filtrieren isoliert und»zweimal mit 25 ml trokkenem Benzol gewaschen.

B) 10-Chlor"gH-dibenzo[a_/d]cyclohepten'-5~on

0,5 g des oben hergestellten Phosphor-Additionskomplexes werden 1 Stunde bei 100⁰C im Vakuum erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsprodukt wird dann mit Essigsäure verrieben, um 10-Chlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on vom F » 118-121°C abzuscheiden, Nach Umkristallisieren aus Methanol betrögt der Schmelzpunkt 125-126⁰C

Beispiel 22 5-(3-Cyolopropylaminopropyl)-5H-dibenzor.a,d]cyclohepten

3/6 s (0,01 Mol) 5-(3-Jodpropyl)-5H-dibenzoLa,d]cyclohepten werden in 15 ml absolutem Äthanol gelöst. J ml Cyclopropylamin werden zugegeben, und das Gemisch Wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abgedampft und die zurückbleibende Festsubstanz mit wässrigem Natriumhydroxyd behandelt und in Benzol extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wird die Bsnzolschicht gründlich mehrmals mit j5n-Salzsaure geschüttelt und wieder mit Wasser gewaschen. Durch Verdampfen das Benzols unter ver-

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mindertem Druck und Kristallisation der zurückbleibenden öligen Festsubstanz aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und absolutem Xther erhält man 5-(3-Cyolopropylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,djcyclohepten-hydrochlorid in Form weisser Kristalle vom F β 212-213°C in einer Ausbeute von 65Ο mg (20 j£). Durch Unskristallisation aus einem Genisch von Isopropylalkohol und absolutem Xther erhält man eine analysenreine Probe vom F * 211-212°C.
Analyse ^C21^H23^N ' ^HC1

berechnet: C 77/59 H 7,42 N 4,30 % gefunden: 77,15 7,26" 4,29 £

Bsispiel 23
5-(3-Dimethylaminopropyliden)-3-methylsulfonyl-5H-dibenzo-[a,djcyclohepten

A) Herstellung von Cuprorcathylinercaptid

3OO ml konzentrierte Anmoniumhydroxydlösung werden in einen 1 1-Dreihalskolben eingebracht, der mit einem Rührer und einem Gaseinleitungsrohr ausgestattet ist. Die Apparatur wird in einem Eisbad abgekühlt und mit trockenem Stickstoff gespült, vfährend 40,0 g (0,40 Hol) Cuprochlorid in Anteilen unter Rühren zugegeben werden. Zu der dunkelblauen Lösung werden 300 ml 95 #iges Xthanol zugegeben, und Methylcercaptan wird dann in die gekühlte Lösung eingeleitet, biß die Ausfällung

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vollständig ist und die überstehende Lösung gelb wird. Die Festsubstanz wird gesammelt und durch Zentrifugieren mit ' 4 Anteilen verdünnter Ajrcnoniumhydroxydlosung und anschliessand 4 Anteilen absolutem Äthanol gewaschen. Das gelbe Produkt wird unter vermindertem Druok bei 45-50°C und schliesslich im Vakuumexsiccator über konzentrierter Schwefelsäure getrocknet. Die Ausbeute an Produkt beträgt 41,4 g (93 #).

B) Herstellung von 3-Methylmeroapto-5H-dlbenzo[a,d3oyoloh3pten-5-on

7,93 g (0,028 Mol) 3-3rom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 4,01 g (0,036 Mol) gemäss Stufe. A hergestelltes Cuprcmethylmercaptid werden in einen 100 ml-Kolben eingebracht, der mit einem Rührer und Rückflusskühler ausgestattet ist. 44,8 ml Chinolin und 4,0 ml Pyridin werden dann zugegeben, und die Aufschlämmung wird unter Rühren 6 Stunden bei 200^eC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 120 ml 6n-Salzsäure und Eis gegossen und fünfmal mit je150 ml siedendem Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit Je 200 ml 3n-Salzsäurs gewaschen. Nach Waschen mit Wasser wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wobei ein 7,41 g wiegendes braunes Ol als Rückstand verbleibt. Das Ol wird in 125 ml absolutem Methanol gelöst und mit 370 mg Entfärbungskohle 30 Minuten gekocht. Das Flltrat wird dann auf 60 ml eingeengt. Es scheidet sich eine gelbe Festsubstanz

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zusammen mit einem braunen Ol ab. Die Festsubastanz wird mechanisch von dec öl getrennt und in einem Vakuumexsiccator über konzentrierter Schwefelsäure getrocknet. Das Produkt wiegt 2,77 g und schmilzt bei 66,5-67,5⁰C. Das braune öl wird bei 146°C/O,1 mm verdampfend destilliert, und das Sublimat wird aus 25 ml absolutem Methanol kristallisiert. Man erhält 2,65 g Material vom P « 66,5-67,5°C (77 Jßige Ausbeute).
Analyse CjgH-jgOS

berechnet: C 76,16 H 4,80 S 12,71 £ gefunden: 76,35 4,61 12,60 £

C) Herstellung von 5-{3-Dimei;hylaminopropyl)-5-hydroxy-3-methylEiercapto-5H-dibenzo [a ,d Jcyclohepten

Das Grignard-Reagens v.'ird aus 4,86 g (0,2 Grammatom) Magnesium und 24,34 g (0,2 Mol) 3-Dimethylarainopropylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran wie in der US-Patentschrift 3 046 283, Stufe A von Beispiel 2, beschrieben hergestellt. Die Lösung wird durch Bestimmung des Magnesiumgehalts standardisiert. Ein Volumen der Lösung mit einem Gehalt von 0,043 Mol Grignard-Reagens wird in einem Eisbad abgekühlt und gerührt, während eine Lösung von 5,38 g (0,0213 Mol) 3-Methylmercapto-5H-dibenzo[a,d]cyolohepten-5-on in 28 al Tetrahydrofuran innerhalb 20 Minuten zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 3C- Minu-

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ten in einem Eisbad und 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird dann bei 45°C unter vermindertem Druck abdestillier*, und 70 ml Benzol werden zu dem Rückstand zugegeben. Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt, und das Grignard-Addukt wird durch tropfenweise Zugabe von 20 ml Wasser unter Rühren hydrolysiert. Die Benzollösung wird abgetrennt und der gelatinöse Rückstand dreimal mit Je 50 ml siedendem Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden dreimal mit je 45 ml O,5o-Citronensäurelösung extrahiert und einmal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der gelbe feste Rückstand vom P » 127-129°C wiegt 6,88 g (95 £). Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser erhält man 6,50 g Produkt vom ? = 128-129^OC.
Analyse C₂₁H₂cN0S

berechnet: C 7^,29 H 7,42 N 4,13 £ gefunden: 74,60 7,56 2,9* H>

D) Herstellung von 5-(3-Dinethylarainopropyl)-5-hydroxy-5-nethylsulfonyl-5H-dibanzo[a,d joyclchepten

ι 21,53g (0,063 Mol) 5-(3-Dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-3-

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■> · · t > ι Ίΐ

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methylmercapto-5H-dibenzo[a,d]oyolohepten werden In 250 ml Eisessig gelöst, und die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt, wahrend 25,8 ml 30 #iges Wasserstoffperoxyd tropfenweise unter Rühren zugegeben werden. Nach 22-stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung mit Schwefeldioxyd 1 Stunde lang unter von Zelt zu Zeit erfolgendem Abkühlen in einem Eisbad gesättigt. Die Lösung wird mit 625 ml 1On-Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und dreimal mit Je JOO ml Benzol extrahiert. Nach Waschen der vereinigten Extrakte mit Wasser wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 23,20 g eines gelben öligen Rück stands zurückbleiben. Das Ol verfestigt sich beim Stehen bei Ziaanertemperatur. Nach vier ümkristallisationen aus Methanol-Wasser erhält man 13,22 g (57 %) Produkt vom P « 170,5-171,5⁰C Analyse Cg-jHgcNO^S

berechnet: C 67,89 H 6,78 N 3,77 % gefunden: 67,72 6,78 3,59 %

E) 5-(3-Dimethylajninopropylidea)-3-methylsulfonyl-5H-diben2,o-[a,d]cyclohepten (Gemischte geometrische Isomere)

13,62 g (0,037 Mol) 5-(3-Qinisthylaminopropyl)-5-liyiiro:':y-3-nisthylsulfonyl-5H-dib3n2o[a_J)d]cyclohepten werden in 136 ral Trifluoressigsäuro gelöst. 68 ml Trifluoressigsllureanhydrid werden zugegeben, und die Lösung wird 1 Stunde in einen: Wasserbad bei 70⁰C unter Rückfluss erhitzt. Die du^Icel^^e Lc-

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sung wird abgekühlt lind In 250 ml Eis-Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit lOn-Natriumhydroxydlösung unter xiLT.ren und Kühlen alkaliseh geoaoht und alt Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gevrasohen und über Natriumsulfat getrocknet, und das Benzol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die gemisohten geometrischen Isomeren von 5-(3- " Dimethylaiiinopropyliden) -3-methylsulf onyl-5H-dibenzo [a,d J-cylcohepten v/erden als brauner öliger Rückstand in einer Ausbeute von 15,19 g (Theorie: 13,08 g) erhalten.

P) α-Isomeres von 5-(5-Dimethylaminopropyliden)-3-methylsulfonyl-5H-dibenzo[a,d]cyolohepten-hydrochlorid

Das Gemisch von geomatrischen Isomeren wird in Alkohol gelöst. 1/2 Moläquivalent trockener Chlorwasserstoff, gelöst in absolutem Alkohol, wird zugegeben, und das Lösungsmittel wird auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in Isopropy!alkohol aufgenommen und mit einem gleichen Volumen Aceton versetzt. Absoluter Äther wird dann bis zur beginnenden Trübung zugegeben. Das α-Isomere scheidet sich als kristalline» Hydrochlorid ab und wird bis zur Schmelzpunktskonstanz urakristallisiert. Bei einem Versuch sintert das so erhaltene Produkt bei 217°C und schmilzt bei 218,5-219,5°C, wobei es sich bei 220,5^eC klärt.

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Analyse ^C21^H23°2^S * ^HC1

berechnet: C 64,68 H 6,20 N 5,59 Cl 9*09 % gefunden: 64,32 6,35 3,38 8,78 *

Q) ß-Isomeres von 5-(3-Dimethylaminopropyliden)-OS-Be^hylsulfonyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten

Die Mutterlaugen aus der Abtrennung des Hydrochlorids des α-Isomeren werden eingedampft und mit 1/4 Moläquivalent Chlorwasserstoff in absolutem Alkohol behandelt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Isopropylalkohol und Aceton behandelt, und eine weitere Fraktion Pestsubstanz wird mit Äther wie in Stufe F beschrieben ausgefällt. Die Mutterlaugen werden dann unter verminderten! Druck eingedampft und der Rückstand mit verdünntem Natriumhydroxyd und Benzol geschüttelt. Die Benzolschicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen und das Benzol unter vermindertem Druok abdestilliert. Die Base des S-Xsomeren wird mit Hexan bedeckt und bis zur teilweisen Kristallisation stehen gelassen. Die Base wird dann bis zur Schmelzpunktskonstanz aus Cyolohexan umkristallisiert. Das bei einem typischen Versuch erhaltene Produkt sintert bei 141°C, schmilzt bei 142,5°- 143⁰C und klärt sich bei 144⁰C.

Analyse ^C21^H23^NO2^S

berechneti C 71,36 H 6,56 N 3,96 % gefunden: 71,37 6,52 3,97 56

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Beispiel 24

5-(3-Methylaininopropyliden) -3-nsthylsulf onyl-5H-dibenzo- [a,d]oyclohepten (α-Isomeres)

Man verwendet 5-(3-Dircethylaminopropyliden)-3-inethylsulfonyl-5H-dibenzo[a,d]cyolohepten (α-Isomeres) (Produkt von Beispiel 23, Stufe P) anstelle des 5-(3-Dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptens von Beispiel 6 und arbeitet praktisch nach der Verfahrensweise von Beispiel 6, Stufen A und B,und erhält so 5-(3-K6thylaminopropyliden)-3-methylsulfonyl-5H-dibenzo[a,d]oyclohepten (α-Isomeres) in Form eines gelben Öls. Das Produkt wird in das Hydrochlorid übergeführt, das nach Umkristallisation aus Gemischen von Methanol und Äther bei 273-274,5^oC schmilzt (Sintern bei 271,5⁰C). Analyse C₂₀H₂₁NOgS · HCl

berechnet: C 63,90 H 5,90 N 3,73 Cl 9,^3 % gefunden: 63,67 5,72 3,59 · 9,36 %

Beispiel 25

5-(3-Methylaminopropylidsn)-3-methylsulfonyl-5H-dib€nzo-

[a .dicyclohepten (S-Isomeres)

verwendet ~- ,'J-Dis^thylajsinopropyliöen) -3-=ethylsulfcnyi-5H-dibenzo[a,dJcyclohepten (ß-Isoineres) (Produkt von Eeispiel 23, Stufe G) aj-iStelle des 5-(3-DiEethylaainopropyliden)-5H-

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dibensü[a,d]cycloheptens von Beispiel 6 und arbeitet praktisch faaoh der Verfahrensweise von Beispiel 6, Stufen Ä tind B* und terhfclt so 5*(^-Keth|riöiniiiopropyiiden)-3-iaethylsulföh3ri-5fidibenio[ä,d]oyclohepten (ß^isomerss) in Form eines gelben Öls. Das Produkt wird in das Hyd rogenmale in at Übergeführt, das bei

berechnet: gefundent

C 6^,28 H

N 5,68 %

10.	mm	r^ vöft^CI
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β (0iOO39 Mol) 9-(3-Oiinethyiaminop^opyiideh)-5-iDethyiöüifonyl-5ll-dibenEo[a_>djcytiiohepten (a-iBomerSB), gelöst in ü fci Äthahoi> Werden über Raneynickel bei B^ Unter eiiifem anfänglichen Wasseretdffdruck von etwa ^i afc (M bsi) hydriert. Öer Katalysator WIM lBi@irehnt tind du unter vermindertem Druck verdampft, burch aus Cyolbhejtan erhält man lOii^öihydro-S propyiiden) -3-methyiöülf onyi-5tt-dib§nzo [a>d jöyclohöpten

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(α-Isomeres) vom P - 121-121,5^eC (Sintern bei 120°C, Klaren bsi 122,5^eC).

Analyse ^C21^H25^N02^S

bareohnet: C 70,95 H 7,09 N 3,9^ S5 gefunden: 70,75 7,13 3,84 #

3) Entir.9thylierung von 10,11-Dihydro-5-(3-dlmethylaminopropyliden)-J-mathylsulfonyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepfcen (a-Isomeres)

Man verwendet 10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)- ^-inethylsulfonyl-SH-dibenzotaidjcyclohepten (α-Isomeres) anstelle des 5-(3-DiDiethylaniinopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptens von Beispiel 6 und verfährt praktisch nach der Arbeitsweise von Beispiel 6, Stufen A und B, und erhält so 10,11 -Dihydro-5- (3-reethylaininopropyliden) -3-methylßulf onyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (α-Isomeres) in Form eines gelben Öls. Das Produkt wird in das Hydrochlorid übergeführt, das nach Umkristallisatlon aus Methanol-Äther-Oemischen bei 275,5-276,5⁰C schmilzt (Sintern bei 274,5°C). Analyse C₂₀H₂₅NO₂S-HCl ;

bereohnet: C 65,56 H 6,40 N 3,71 % gefunden: 6^,79 6,22 3,66 $

- 77 -

^ÖAD °*IQINAL 909821/1 08& ^ -^,

U683A1

Beispiel 27

10,11 -Dlhydro-5- (3-methylaminopropyliden) -j-me tnylsulforiyl- 5H-d!benzo[a,dJoyclohepten (ß-Isomeies)

A) Hydrierung von 5- ( 3-Diiae thylamlnopro pylidec) -3-methylsulfonyl-5H-dibenzo[a,d joyclohepten (ß-lEomeres)

Man verfahrt nach der Arbeitsweise von Beispiel 26, Stufe A unter Verwendung des ß-Iscnieren anstelle des α-Isomeren. Das ß-Isomere von 10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)->-methylsulfonyl-5H-dibenzo[a,d]cyolohepten wird in Form der kristallinen Base vom P - 109-110^eC (Sintern bei 108,5°C, Klarwerden bei 110,5*0·) erhalten. Analyse C₂₁H

berechnet: C 70,95 H 7,09 N gefunden: 71,20 6,97 3,88 #

B) Entmethylierung von 10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopro-

pyliden)-3-roethylsulf onylr5H-dibenzo [a ,d joyclohepten (ß-Isomeres) '...■-.-. ^....

Man verwendet 10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-3-methylsulfonyl-5H-dib8nzo[a,dJcyclohepten (ß-Isomeres) anstelle dos 5-(3-Dlmethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,dJcycloheptens von Beispiel 6 und verfährt praktisoh naoh der Arbeitsweise von Beisypiel 6, Stuf en A und. B> und jerhKlt so 10,11-Di-.

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hydro-5- (^-methylaraihopropylidön) -Eo[ä,d]oyclohepten (ß-isomeres) iü § öüä eines gelb&h Öls* Mi Produkt wird in das itydrochioria Übergeführt, das Bei 234,5°C nach Urakrißtallisation aus tsopropylalkohol Analyse C₂₀H₂₃NO₂S · HÖl

berechnett C 63*56 H 6,40 H £#ί $ gefundent 63,4£ 6,^0 5,66 $

A) 3-Methylmercapto-SH-dibenzota,dicyclohepten-5-ol

27i9 g (0|11 Mol) ^-

5-on werden in 500 Λ1 Methanol l&Üäii Din tßäung ^iM ühte*

Rühren unter Rüokfiüäi öfbi^fei käh^eftd ft in β tibftürig ¥eti

1^>9 g (0*276 Mai) Käiiuhibörtiytii-id in 1H ii Wäsöei*, d&s d|l ii 10n-NatriuinhydroXyd enthält > tropffeh^ißö iügfegebeh

Nach 2-stündigem Rühren unter RÜckfiüßs Wir*d di§ tiÖBuhg

kühlt und das außgefäilerie Produkt geöaaiineit Und HiI Methanol gewaschen. Man erhUlt ih typisöhett fkllä If | äüüiiftfii {96 £). Eine anaiysehretne i¥obe äühfiiiii bsi Hf-i1Ö,5^fcc häbh .

wiederholten Ümkristallisationen Äüä

Analysö C₁₆H₁₄OS

berechnett C 75#59 H B35 *

gefunden* 74,70 3»36 %

B) 5-^lor-3-raethylmercapto-5H-dibenzo[a,d jcyolohepten

Eine Lösung von 18 g (0,0071 Mol) J-Methylmeroapto-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol In 90 ml trockenem Dioxan wird in einem Eisbad abgekühlt und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Es scheidet sich eine Festsubstanz aus. Wenn die Ausfällung beendet zu sein scheint,wird das Gemisch mit 150 ml Petroläther gerührt, und das Produkt wird gesammelt, mit Petroläther gewaschen und in einem Vakuumexsiccator über Kalium· hydroxyd getrocknet. Die Ausbeute an 5-Chlor-3-methylmercapto-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten vom P « 135-138°C beträgt 16 g (84 %). Der Schmelzpunkt bleibt bei Umkristallisation aus Cyolohexan unverändert. Analyse C ^H₁,ClS

berechnet: C 70,44 H 4,80 % gefunden: 70,19 4,81 %

C) 5-(3-Dimethylaminopropyl)-3-methy lmercapto-5H-dibenzo [a,d]-cyclohepten

Das Grignard-Reagens wird aus 0,2 Mol Dimethylaminopropylchlorid und 0,2 Gramnmtom Magnesium in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran nach der in der US-Patentschrift 2 996 502 beschriebenen Arfceitwaise hergestellt. Ein Anteil von 15 ml dieser Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und gerührt,

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BAD ORIGINAL

während eine Lösung von 4,7 g (0,0172 Mol) S-Chlor-J-methylrcarcapto-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in 25 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben wird. Die üblichen Vorsichtsmassnahmen, wie beispielsweise sorgfältige Troolcnung der Apparatur und Aufrechterhaltung einer Stickstoffatmosphäre werden getroffen. Nach 2-stUndigein Rühren des Gemische bei Zimmertemperatur wird die Hauptmenge des Lösungsmittels bei j5O^eC unter vermindertem Druok abdestilliert und der Rückstand in Benzol gelöst . Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und das überschüssige Grignard-Reagens durch tropfenweise Zugabe von Wasser hydrolysiert. Die Benzolschicht wird abdekantiert und der gelatinöse Niederschlag viermal mit je 25 ml siedendem Benzol gewaschen. Nach Waschen mit V/asser werden die vereinigten Benzollü'sungen mit 50 al O,5m-Citronensäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Natriumhydroxyd alkalisoh gemacht und die ölige Base in Benzol extrahiert. Beim Verdampfen des gewaschenen Benzolextrakts unter vermindertem Druck bleibt 5-(3-Dimethylaminopropyl)-3-methylmercapto-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten als öligor Rückstand zurück, der im typlsohen Falle 4,2 g (75 $) wiegt.

D) 5-(3'-PiBiethylaminopropyl)-3-methylsulfonyl-5H-diberizo-[a,djcyolohepten

1j6 g (0,005 Mol) 5-(3-Dimethylaminopropyl)-3-methylmeroaptö-, 5H-dibenzo[a,d]cyolohepten werden in 16 ml Eisessig gelöst.

" ⁸¹ " BAD ORIGINAL

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U683A1

Die Lösung wird In einem Eisbad auf 15°C abgekühlt und ge- ' rührt, während 2 ml 350 £iges Wasserstoffperoxyd tropfenweise zugegeben werden. Das £l3bad wird dann* entfernt und die Lösung gerührt, während sie sich auf Zimmertemperatur erwärmt. Dann wird die Lösung 65 Stunden stehen gelassen. Die Lösung wird in einem Bisbad abgekühlt und gerührt, während Schwefeldioxyd 1 Stunde eingeleitet wird. Nach Verdünnen mit einem gleichen Volumen Wasser wird das Gemisch unter Rühren und Kühlen mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und die ölige Base in Benzol extrahiert. Das Lösungsmittel wird aus dem gewaschenen Benzolextrakt unter vermindertem Druck verdampft, wobei das Produkt als viskoser öliger Rückstand in einer Ausbeute von 1*75 g (93 £) zurüokbleibt. Die Base kann durch Behandlung einer Lösung in Äthanol mit einer äquimolaren Menge Oxalsäure, gelöst in Äthanol, in das Hydrogenoxalat übergeführt werden. 5-(3-Dimethylaminopropyl) -3-methylsulfonyl-5H-dibenzo[a,d ]-oyolohepten-hydrogenoxalat scheidet sich als weisse kristalline Festsubstanz vom F - 191-192°C (Zers.) ab. Der Schmelzpunkt aleibt bei Umkristallisation aus Äthanol unverändert. Analyse C₂₁H₂^NO₂S · C₂ ¹^⁰I*

berechnet! C 62,00 H 6,11 N 3,15 % gefunden: 61,74 5,95 3,07 %

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BAD ORIGINAL

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H68341

E) 5-(3-Methylaminopropyl) -3-methylsulfonyl-5H-<iibenzo [a,d ]-cyclohepten

Han verwendet 5-(3-Dlmethylaminoppcpyl)-5-methylsulfonyl-5H-dibenzo[a,d]oyclohepten anstelle des 5-(3-DimefciTylarainopropyli· den)-5H-dibenzo[a,d]cyoloheptens von Beispiel 6, Stufe A, und verfahrt praktisch nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 6, Stufen A und B, und erhält so 5-(3-Methylaminopropyl)-3-methylsulfonyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten als öligen Rückstand. Die Base wird durch Behandlung einer äthanolischen Lösung der Base mit einem 10 £lgen Überschuss an Oxalsäure in Äthanol in das Hydrogenoxalat übergeführt. Beim Verdünnen mit absolutem Äther fällt das 5-(3-Methylaminopropyl)-3-methylsulfonyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrogenoxalat als weisse kristalline Festsubstanz vom F « 114-119*C (Zers.) aus. Eine analysenreine Probe schmilzt bei 1i4-115°C (Zers.) naoh zwei Umkristallisationen aus Gemischen'von absolutem Äthanol und absolutem Xther. Analyse: C₂₀H₂₃NO₃S · C₃H₂O₄

berechnet: C 61,24 H 5,84 N 3,25 £ gefunden: 61,59 6,07 3,14 Ji

- 83 -

909821/1085 *D original

Claims (1)

1. CHCH₂CH₂NCHRr¹ H

   in der Y Cnlor oder Brom, X und X* jeweils Wasserstoff, Chlor oder Alkyleulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R und R' jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit der Maeegabe, class, wenn R und R' beide Alky!gruppen sind, die Oeeamtzahl der Kohlenetoffatome 5 nicht übersteigt, bedeuten, sowie nioht-toxische Säureadditionssalze dieeer '/erbindungen.

   2. 5-(3-Methylaminopropyliden)-5H-dibenzq₍₍^a,d7c.yclohepten genoxalat.

   5· 5-(3-Methylaminopropyliden)-10,11 -d:lhydro~5H-dtben;:o/ü. hepten-hydrochloriil.

   hydrochlorid.

   U^; j-jen (Art- 7 § 1 Ab». 2 Nr. 1 SoIz 3 des Änderungen κ. 4. ". ;?

   909821/1085

   BAD ORIGINAL

   5. lO-Brom-5-D-methylaminopropyliden)-SH-dibenzo^a.dp-cycloheptenhydrogenoxalat(S-lRomeree).

   6. J-iJ

   oyolohepten-hydrochlorid (a-Ia-omeres).

   7. S-iJ-MethylaminoprcpylidenJ-J-methyleulfonyl-SH-dibenzo^a.dycyclohepten-hydrogenmaleinat (3-Isomeres).

   8. lCll-Dihydro-S-iJ-methylaminopropylidenJ-J-methylsulfonyl-SH

   (ot-Isomeree).

   9* lO,ll-Dihydro-5-(3-inethylainlnopropyliden)-5-inethyl8ulfonyl' 5H-dibenzo^,d7-cy<ilohepten-hydrochlorid (S-Isomeres).

   XO. Verfanren zum Herstellen der Verbindungen neon Anepruoh dadurch gekennzeicJmefc, dass man (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   - 85 -

   BAD ORIGINAL

   909821/1085

   U68341

   SC

   In der die Symbole X, X' und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, entweder mit einem Aeylhalogenid oder einem Aoylanhydrld, deren Acylrest 2 bis 6 Kohlenet of fat on« hat, umsetzt; und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

   CHCH₂Ch₂NHCOR

   in der R einen Alkylrest mit l bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Metallhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel . , ■

   X-U

   CHCH₂CH₂NCH₂R H

   reduziert oder

   (B) mit einem Keton oder Aldehyd in einen. Lösungsmittel •etzt und die so erhaltene Verbindung öa::· Formel

   9098*2 T7T085

   BAD ORIGtNAi-

   Η683ΑΊ

   in der R und R* die in Anspruch l angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Netallhydrid zu einer Verbindung der Formel

   CHCH₂CH₂NCHR¹R H

   reduziert oder

   (C) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   CHCH₂CH₂NRg

   in der Rⁿ Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Halogenoyan umsetzt und die so erhaltene Verbindung der ungemeinen Formel

   - 87 *

   909821/1085 ^{AD 0R}'G'NAL

   U683A1

   CHCH₂CH₂NR" CN

   Hydrolysiert, und

   gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in bekannter Weise In ihre nicht-toxischen Säureaddil.lonssa]i.e überführt.

   11. Arzneimittel, gekennzeichnet dunh einen Oehalt an einer Verbindung gemüse einem der Ansprüche l bis 9»

   - 38 -

   109821/1015

   8AD ORIGINAL