DE1935380C

DE1935380C - Acetophenonderivate

Info

Publication number: DE1935380C
Authority: DE
Inventors: Elena Prof.; Nardi Dante Dr.; Degen Ludwig Dr.; Mailand Massarani (Italien). C07c 49-74
Original assignee: Societe dExploitations Chimiques et Pharmaceutiques SECEPH S.A., Lugano (Schweiz)
Publication date: 1972-06-08

Description

Gegenstand der Erfindung sind Acetophenonderivate der allgemeinen Formel

O H H

OR₂

worin jeweils R Wasserstoff oder Chlor, R₁ Wasserstoff, Chlor, eine Nitrogruppe, einen Methylrest, einen Methoxyrest, einen p-Phenylrest, einen p-Phenoxyrest oder einen p-Phenylthiorest, R₂ Wasserstoff oder einen Aikylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und R₃ den Dichloracetylrest bedeutet, wobei der Rest R₃ in der 3- oder 4-Stellung an den Benzolkern gebunden ist.

Die Acetophenonderivate der obigen Formel haben therapeutische Wirksamkeit. Sie sind insbesondere als Mittel gegen Viren bzw. als Viricide wirksam. Versuche mit Kulturen von Grippe- und Blattern- bzw. Pockenviren in Embryonen enthaltenden Eiern zeigten die Wirksamkeit dieser Derivate gegen diese Infektionserreger. Darüber hinaus wurde ihre Wirksamkeit in vivo an Mäusen gegen Grippeviren und den Leberentzündungs- bzw. Hepatitisvirus MHV₃ bestätigt. Einige dieser Derivate zeigten auch eine Wirksamkeit gegen die Tuberkulose und Entzündungen.

Die erfindungsgemäßen Acetophenonderivate sind daher als Arzneimittel und Desinfektionsmittel verwendbar.

Die erfindungsgemäßen Acetophenonderivate können durch Umsetzen eines Anilinderivates der allgemeinen Formel

mit einem Hydrat bzw. Halbacetal eines a-Ketoaldehydes der allgemeinen Formel

O H

C—C—OH

OR,

oder im Fall, daß R₂ Wasserstoff bedeutet, auch mit einem a-Keloaldehyd der allgemeinen Formel

R,

O H

Il ■

-C-C=O

wobei R, R₁, R₂ und R₃ wie oben festgelegt sind, hergestellt werden.

Die obige Umsetzung kann durch Umsetzung von annähernd äquimolekularen Anteilen des Anilinderivates der Formel II und der Verbindung der Formel III bzw. IV in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels während eines Zeitraumes von etwa 15 Minuten bis 24 Stunden je nach der Reaktionstemperatur und der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsmaterialien durchgeführt werden. Vorzugsweise beträgt die Reaktionsdauer etwa '/₂ bis 8 Stun den bei einer Temperatur von etwa 25 bis 10O⁰C.

Als inertes Lösungsmittel wird vorteilhafterweisi ein Alkohol der Formel R₂-OH in Abwesenhei

von Wasser verwendet, falls R₂ für einen Alkylres steht. Fails R₂ für Wasserstoff steht, ist das Lösungsmittel vorteilhafterweise ein Äther, Pyridin oder eir aromatisches oder cycloaliphatisches Lösungsmittel Die Ausgangsmaterialien der Formeln II und W

,o können durch die in der USA.-Patentschrift 3 095 44." angegebenen Verfahren hergestellt werden.

Die m- bzw. p-Halogenacetyl-aniline der Formel 11 können in an sich bekannter Weise, insbesondere durch Reduktion der entsprechenden Nitroderivate

erhalten werden. Diese letzteren können entwedei durch Nitrieren des entsprechenden Halogenacetyl· benzoles oder (falls das Halogen Chlor ist) durch Chlorieren von m- bzw. p-Acetyl-nitrobenzol hergestellt werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

(»-(p-Dichloracetyl-anilinoJ-w-äthoxy-m-nitroacetophenon

(Formel I, R = H, R₁ = m-N0₂, R₂ = C₂H₅, O H

Il I

R₃=P-C CCl₂)

1,79 g (0,01 Mol) in 20 cm³ siedendem wasserfreiem Äthanol gelöstes m-Nitrophenylglyoxal (Formel IV, R = H, R₁ = m — NO₂) wurden zu 2,04 g (0,01 Mol) in 20 cm³ siedendem wasserfreiem Äthanol gelöstem p-Dichloracetyl-anilin

(Formel II, .

O H

R₃ = p-C—CCl₂)

zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen der Reaktionsmischung wurde diese unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 cm³ warmem wasserfreiem Äthanol wieder aufgenommen, die Lösung mit Tierkohle bzw. Aktivkohle behandelt und filtriert. Durch Kühlen wurde die Kristallisation eines strohgelben Produktes mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115°C in einer Menge von 3 g (73% der Theorie) herbeigeführt.

Analyse für C₁₈H₁₆Cl₂N₂O₅ (411,24):

Berechnet... C 52,57, H 3,92, N 6,81, Cl 17,24%; gefunden ... C 52,19, H 3,93, N 6,53, Cl 16,97%.

Diese Substanz ist in einer Konzentration von 10% in Propylenglykol löslich. Sie ist in der Kälte in Aceton, Benzol, Chloroform und Äthyläther und in der Wärme in Methylalkohol und Äthylalkohol löslich. Sie ist in Wasser unlöslich.

Das p-Dichloracetyl-anilin kann nach C a ν a 11 i η i et al., BoIl. Chim. Farm. 103, 48 (1964), hergestellt werden. Hier wurde es durch das folgende Verfahren hergestellt:

Zu einer Lösung yon 234 g (1 Mol) ω,ϋΐ-Dichlorp-nitroaeetophenon in I 1 konzentrierter Schwefelsäure wurden während 30 Minuten bei 45 bis 50"C 254 g (4 Mol) Kupferpulver bzw. -staub in kleinen Portionen zugegeben. Nach Beendigung dieser Zugabe wurde die Mischung noch 1 Stunde auf 40^fJC gehalten und dann auf 5 kg Eis gegossen. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak auf 1,8 gebracht,wobei die Temperatur auf etwn O⁰C gehalten wurde. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt. Nach dem Trocknen des Produktes an der Luft wurde es in 3 1 wasserfreiem Äther suspendiert. Die Base ging in Lösung, und nach dem Entfärben mit Kohle wurde zur Abtrennung des unlöslichen Rückstandes filtriert. Die Lösung wurde mit einer äquivalenten Menge äthanolischer HCI behandelt, wodurch das Hydrochlorid ausfiel, das dann durch Filtrieren gewonnen und getrocknet wurde (135 g). Aus diesem Hydrochlorid wurde durch Behandeln mit 500 cm³ Wasser die reine Base freigesetzt, welche durch Filtrieren gewonnen (82,5 g) und aus Benzol/ Cyclohexan umkristallisiert wurde. Durch Neutralisieren der Mutterlaugen mit NaHCO₃ wurde ein Niederschlag erhalten, welcher nach dem wie oben beschriebenen Reinigen über das Hydrochlorid noch 12 g reine Base lieferte. Diese letztere ist eine gelbe feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 83°C.

Analyse für C₈H₇Cl₂NO (204,05): Berechnet... C 47,09, H 3,46, N 6,86, Cl 34,75%; gefunden ... C 47,32, H 3,50, N 6,52, Cl 34,94%.

Das m-Nitrophenylglyoxal kann nach S. Steinb a c h und I. B e k e r, J. Am. Chem. Soc. 76, 5808 (1954), hergestellt werden.

Beispiel 2

o)-(m-Dichloracetyl-anilino)-iO"äthoxyp-nitroacetophcnon

(Formel I, R = H, R₁ = p-NO,, R₂ = C₂H₅,

O H

R₃ = m-C—CCl₂) 120 g (0,5 Mol) m-Dichloracetyl-anilin

(Formel II,

O H

dem Produkt erhalten werden. Durch Vereinigen der beiden obigen Fraktionen und Kristallisieren derselben aus etwa 2000 cm³ wasserfreiem Äthanol wurden schließlich 134 g (69% der Theorie) des crwünschten Produktes mit gelber Farbe und einem Schmelzpunkt von 116 bis 1!7°C erhalten. >

Das m-Dichloracetyl-anilin wurde wie folgt hergestellt: In eine Lösung von 16,5 g (0,1 Mol) m-Nitroacetophenon in 50 cm³ wasserfreiem Eisessig wurde

ίο bei 6O⁰C ein Chlorstrom eingeleitet, bis die Chlorabsorption aufhörte (etwa 3 Stunden). In einem Stickstoffstrom ließ man bis zur vollständigen Beseitigung des Chlors abkühlen. Dann wurde die Reaktionsmischung in 150 cm 1,2 g Natriumsulfit enthaltendes Wasser eingegossen. Es schied sich ein öl aus, das rasch fest wurde und aus einer Mischung aus Äthylalkohol und Wasser umkristallisiert wurde. So wurden 18 g ii),(D-Dichlor-m-nitroacetophenon in Form eines weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 54 bis 55° C erhalten.

Analyse für C₈H₅Cl₂NO₃ (234,04):

Berechnet... C 41,05, H 2,15, N 5,99, Cl 30,30%; gefunden ... C 41,01, H 2,41, N 5,84, Cl 30,16%.

Zu einer Lösung von 35 g (0,155 Mol)Zinn(II)-chloriddihydrat in 50 cm³ konzentrierter Salzsäure wurden auf einmal 11,7g (0,05 Mol) </j,«)-Dichlor-m-nitroacetophenon zugegeben, und die Mischung wurde auf einem Wasserbad erhitzt, bis die Temperatur auf 110⁰C stieg. So wurde eine klare Lösung erhalten. Sie wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und der gebildete Niederschlag, bestehend aus 16,1 g Chlorostannat des Amines, wurde durch Filtrieren gewonnen. Dieses Salz wurde in Wasser gelöst und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die ausgeschiedene Base wurde mit Äther extrahiert, der Auszug über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und mit äthanolischer HCl angesäuert. Das Hydrochlorid fiel aus und wurde durch Filtrieren gewonnen. Der Niederschlag wurde in kaltem Wasser gelöst, und das Hydrochlorid von m-Dichloracetyl-anilin kristallisierte durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure. Menge: 8,4 g (70% der Theorie); Schmelzpunkt: 185°C unter Zersetzung.

Analyse für C₈H₇Cl₂NO · HCl (240,52):

Berechnet... C 39,95, H 3,35, N 5,82, Cl 44,23%; gefunden ... C 39,70, H 3,47, N 5,89, Cl 44,16%.

Das p-Nitrophenylglyoxal kann nach S. Steinb a c h und I. B e k e r, J. Am. Chem. Soc. 76, 5808 (1954), hergestellt werden.

45

R₃ = m-C-

CCl,

wurden in Form des Hydrochlorides in 1500 cm³ Wasser gelöst und mit NaHCO₃ neutralisiert. Es wurde mit Äther extrahiert, und der Auszug wurde über Na₂SO₄ getrocknet. Es wurde filtriert, und zum Filtrat wurde eine Lösung von 90 g (0,5 Mol) wasserfreiem p-Nitrophenylglyoxal (Formel IV, R = H₁R₁ = p-NO₂) in 1000 cm³ wasserfreiem Äthanol zugegeben. Der Äther wurde abgedampft, und danach wurde die Lösung 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Stehenlassen der Reaktionsmischung während 24 Stunden wurde sie scharf gekühlt und das auskristallisierte Produkt durch Filtrieren gewonnen. Menge: 91 g; Schmelzpunkt: 115 bis 116⁰C.

Durch Konzentrieren des Alkoholes konnte eine zusätzliche Menge von bei 110 bis 115° C schmelzen-

Beispiel 3

(/»-(p-Dichloracetyl-anilinoJ-m-äthoxy-p-nitroacetophenon

(Formel I, R = H, R₁ = p-NO,, R₂ = C₂H₅.

O H
R₃=P-C-CCl₂)

Zu einer Lösung von 1,97 g (0,01 Mol) p-Nitrophenylglyoxal (Formel IV,R = H,R₁ = p-NO₂)in 70cm³ wasserfreiem Äthanol wurde eine Lösung von 2.04 g (0,01 Mol) p-Dichloracetyl-anilin in 10 cm³ wasserfreiem Äthanol zugegeben. Die Lösung wurde 5 Stunden bei 25° C stehengelassen, dann filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand

wurde in wiirmem wasserfreiem Äthanol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde erneut unter Vakuum zur Trockne eingedampft. So wurde ein gelbes Produkt, welches nach dem Waschen mil ein wenig kaltem wasserfreiem Äther bei 120 bis 12!°C schmolz, er- s halten. Menge: 3,2 g (75% der Theorie). Diese Substanz ist in Wasser unlöslich und in der Kälte in Chloroform, Aceton (bis zu einer Konzentration von 10%), Propylenglykol (bis zu einer Konzentration von 10%), i^ther, Methanol, Äthanol und Benzol löslich. Analyse für C₁₈Hi₆CI₂N₂O₅ (411,240):

Berechnet... C 52,57, H 3,92, N 6,81, Cl 17,24%;

gefunden ... C 52,32, H 3,88, N 6,95, Cl 17,26%.

Beispiel 4

(»-(p-DichloracctylanilinoJ-iii-hydroxyp-chloracetophenon

(Formel 1,R = H, R₁ = p-CI, R₂ = H, O H

Il I

R₃=P-C-CCl₂

Zu einer Lösung von 1,86 g (0,01 Mol) p-Chlorphenylglyoxal (Formel IV, R = H, R₁ = p-Cl) in 10 cm³ Pyridin wurden 2,04 g (0,01 Mol) p-Dichloracetylanilin zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten bei 25° C stehengelassen, worauf 5 cm³ Wasser zugegeben wurden, wodurch sich ein öl ausschied, das durch Kühlen kristallisierte. Durch Zentrifugieren wurden 3,65 g (97% der Theorie) des erwünschten elfenbeinfarbenen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 126°C, welches in Wasser unlöslich und in der Wärme in Äther, Benzol und Chloroform löslich und in der Kälte in Äthanol, Methanol, Aceton (bis zu einer Konzentration von 10%) und Propylenglykol (bis zu einer Konzentration von 10%) löslich ist, isoliert.

Analyse Tür C₁₆H₁₂Cl₃NO₃ (372,63):

Berechnet... C 51,57, H 3,24, N 3,56, Cl 28,54%; gefunden ... C 51,30, H 2,98, N 3,94, Cl 28,34%. _4J Das p-Chlorphenylglyoxal kann nach Karrer

und M u s a η t e, HeIv. Chim. Acta, 18, 1140 (1935),

hergestellt werden.

B e i s ρ i c 1 5

w-ip-DichloracetylanilinoJ-w-äthoxy-p-chlorm-nitroacetophenon

(Forme! 1,R = p-Cl, R₁ = m-NO₂, R₂ = C₂H₅, O H

Il I

= P-C-CCl₂)

60

2,13 g (0,01 Mol) in 10 cm³ siedendem wasserfreiem Äthanol gelöstes m-Nitro-p-chlorphenylglyoxal (Formel IV, R = p-Cl, R₁ = In-NO₂) wurden zu 2,04 g (0,01 Mol) p-Dichloracetyl-anilin in 20 cm³ siedendem wasserfreiem Äthanol zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Beim Kühlen kristallisierte ein gelber fester StofT, der durch Filtrieren isoliert wurde. Menge: 3,45 g (77% der Theorie); Schmelzpunkt: 150 bis 15I°C. Diese Substanz ist in der Kälte in Aceton und Chloroform löslich, in der Wärme in Äthanol und Benzol löslich, in wasserfreiem Äther unlöslich und bis zu einer Konzentration von 10% in Propylenglykol und einem flüssigen PoIyälhylcnglykol mit einem Molekulargewicht von 200, einem Erweichungspunkt von - 15° C und einer Viskosität von 4,3 cSt (bei 99°C) löslich.

Analyse für C₁₈H₁₅CI₃N₂O₅ (445,69):

Berechnet... C 48,51, H 3,39, N 6,28, Cl 23,87%; gefunden ... C 48,57, H 3,41, N 6,04, Cl 23,47%.

Das m-Nitro-p-chlorphenylglyoxal wurde wie folgt hergestellt: Eine Mischung aus 19,95 g(0,l Mol)m-Nitro-p-chloracetophenon, 16,6 g (0,15 Mol) Selendioxyd, 50 cm³ Essigsäure und 10 cm³ Wasser wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Feststellen der Abwesenheit des Ausgangsmaterials in der erhaltenen Mischung durch Dünnschichtchromatographie wurde das metallische Selen durch Filtrieren abgetrennt, das Lösungsmittel des Filtrates wurde unter Vakuum und in der Hitze abgedampft. Der Rückstand wurde destilliert, wobei die bei 134°C/0,6 mm Hg siedende Fraktion aufgefangen wurde. So wurden 13 g (60¹Mi der Theorie) eines in Wasser wenig löslichen und in den üblichen organischen Lösungsmitteln löslichen gelben Öles erhalten.

Analyse für C₈H₄ClNO₄ (213,577):

Berechnet... C 44,99, H 1,89, N 6,56, Cl 16.60%: gefunden ... C 44,30, H 2,21, N 6,20, Cl 16.28%.

Beispiel 6

(»-(p-DichloracetylanilinoJ-w-hydroxyp-phcnylthio-acetophenon

(Formel I, R = H, R₁ = p-C₆H₅ —S, R₂ = H, O H

Il I

R₃=P-C-CCl₂)

Zu einer Lösung von 2,60 g (0,01 Mol) p-Phenylthio - phenylglyoxalhydrat · (Formel III, R = H. R₁ = P-C₆H₅-S, R₂ = H) in 10 cm³ Pyridin wurden 2,04 g (0,01 Mol) p-Dichloracetylanilin zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten bei 25° C stehengelassen. Es wurde Petroläther zugesetzt, wodurch ein öl, welches im weiteren Verlauf fest wurde, erhalten wurde. Das feste Produkt wurde mehrere Male mit wasserfreiem Äthyläther gewaschen. Menge: 3.45 e, (77% der Theorie); Schmelzpunkt: 121 bis 122°C Diese Substanz ist weiß und in Wasser und Äther unlöslich und in Äthanol, Methanol, Benzol, Chloroform, Aceton und Propylenglykol löslich.

Analyse für C₂₂Hj₇Cl₂NO₃S (446,34):

Berechnet... C 59,19, H 3,83, N 3,13, Cl 15,88%· gefunden ... C 59,18, H 3,76, N 3,33, Cl 15,66%.

Das ρ - Phenylthio - phenylglyoxal kann nach G. C a ν a 11 i η i, J. Med. Chem. 7, 255 (1964), hergestellt werden.

In den folgenden Tabellen I und II sind die Daten der obigen und von anderen Verbindungen der Formel I, die in analoger Weise hergestellt wurden, zusammengestellt.

Tabelle 1

Verbindung Nr.	R	R₁	3-Cl	R,	0 H Il	Schiiiclzpunkl in C
					Il 4-C-CCl₂
1	H	5-NO₂	H	0 H N	126 bis 127
				Il 4-C-CCl₂
2	2-Cl	H	C₂H₅	O H Μ	121 bis 122
				Il 4-C—CCl₂
3 ■	H	4-CH₃	H	O H \|\|	121 bis 122 '
				4-C—CCl₂
4	H	4-H₃C-O	H	O H	121 bis 122
				4-C—CCl₂
5	H	4-C,H₅-O	H	0 H	139 bis 140
				4-C—CCl₂
6	H	4-Q₁H₅	H	0 H	103 bis 104
				4-C—CCl₂
7	H	4-NO₂	H	0 H Μ	139 bis 141
				Il 3-C-CCl₂
8	H	4-NO₂	C₂H₅	0 H H	116 bis 117
				Il 4-C—CCI₂
9	H	4-C1	C₂H₅	0 H Μ	120 bis 121
				Il 4-C—CCl₂
10	H	4-C_ftH_s-S	H	O H Il	125 bis 126
				Il 4-C—CCl₂
11	H	4-NO₂	H	O H H	121 bis 122
				Il 3-C-CCl₂
12	H	4-NO₂	CH₃	O H π	111
				Il 4-C—CCl₂
13	H	3-NO₂	CH₃	0 H H	123 bis 124
				Il 4-C—CCl₂
14	H	3-NO₂	C₂H₅	0 H π	114 bis 115
			Il 4-C—(
15	4-Cl	C₂H₅	:ci₂	150 bis 151

Verbindurm

Nr. ""

Schmelzpunkt in C

126 bis 127 121 bis 122 121 bis 122

121 bis 122

139 bis 140 103 bis 104

139 bis 141

116 bis 117

120 bis 121 125 bis 126

121 bis 122 111

123 bis 124 114 bis 115 150 bis 151

Zur

Kristallisation

verwendetes

Lösungsmittel

Dioxan Wasser

Äthanol

Methanol Äthanol

Tabelle II

Formel

0,,,H₁₂Cl₃NO₃

C₁₈H₁₅Cl₃N₂O₅

C₁₆H₁₃Cl₂NO₃

C₁₇H₁₅Cl₂NO₃

C_nH₁₅Cl₂NO₄ C₂₂H₁₇Cl₂NO₄

C₂₂H₁₇Cl₂NO₃

C₁₈H₁₆Cl₂N₂O₅

C₁₆H₁₂Cl₃NO₃

C₂₂H₁₇Cl₂NO₃S

C₁₇H₁₄Cl₂N₂O₅

C₁₈H₁₆Cl₂N₂O₅

C₁₈H₁₅Cl₃N₂O₅

51,57 48,51 56,82

57,97

55,45 61,40

63,78

52,57 52,57 51,57 59,19 51,40 51,40 52,57 48,51

Berechnet

11	N
in	in
%
3,24	3,75
3,39	6,28
3,87	4,14
4,29	3,97
4,10	3,80
3.98	3,25
4,13	3,38
3,92	6,81
3,92	6,81
3,24	3,56
3,83	3,13
3,55	7,05
3,55	7,05
3,92	6,81
3,39	6,28

Cl

in

28,55 23,32 20.97

20,13

19,26 16,48

17.12

17,24 17,24 28,54 15,88 17,85 17,85 17,24 23,87

Gefunden

C	Il
in	in
51,40	330
48,96	3,58
56,87	3,75
57,98	4,25
55.58	3,95
61,11	3,82
64,05	3,94
52,59	4,17
52,32	3,88
51,30	2,98
59,19	3,76
51,22	3,74
51,46	3,67
52,19	3,93
48,57	3,41

N	Cl
in	in
3,89"	28,19
6,03	23,64
3,90	21,15
4,15	19,98
3,57	18,94
3,48	16,59
3,11	16,98
7,08	17,16
6,95	17,26
3,94	28,34
3,33	15,66
6,96	17,87
6,91	17,79
6,53	16,97
6,04	23,47

Claims

Patentanspruch: Acetophenonderivate der allgemeinen Forme!

OHH

Il I I ρ

\λ ^ Il I I A V

• C — C — N —<f Λ I

OR₂ worin jeweils R Wasserstoff oder Chlor, R₁ Wasserstoff, Chlor, eine Nitrogruppe, einen Methylrest einen Methoxyrest, einen ρ - Phenylrest, einer p-Phenoxyrest oder einen p-Phenylthiorest, R_; Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Koh· • lenstoffatomen und R₃ den Dichloracetylrest bedeutet, wobei der Rest R₃ in der 3- oder 4-Stellun^ an den Benzolkern gebunden ist.