DE1768698A1 - Carbamoyloxy-Derivate von Dibenzocycloheptenen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

126 East Lincoln Avenue, Rahway, N. Jo O7O65, V, St« A,

Carbamoyloxy-Serivate von Dibens©cycloheptene und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Tranquiliser-Verbindungen·

und zwar Carbamoyloxy-Derivate der 5-(tert.~ AminopropylidenMH-dibenee^dJ-.oyoleheptene und dl« entsprechenden 10,11-Dihydre-Derivate. Biese Verbindungen werden hergestellt aus 2-(4-Methoxypbenäthyl)ben»oylohlori4 durch Umsetsung mit Zinnchlorid unter Bildung ▼·» 3-Hethoxy-10,11-dibydro~5H-dibenao/&_ed7-oyQlohepten-5-on, Ueeeteung dieser 5-Keto-Verbindung zu 3-Hydroxy-5-(3-dimetbyla»inopropyliden)-iO, 1 i-dihydro-SH-dibenso/a^-oyolohepten duroh Reaktion in beliebiger Reihenfolge mit (1) Dimethylaminopropylmagnesiumcblorid unter Bildung des 5-Hydroxy-5-(3-. dimethylaminopropyl)-Derivats und aneobliessender Dehydrierung zu dem entsprechenden 5-(3~3>i«ethylaminepropyliden)-

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Derivat und (2) Spaltung den 3-Methoxy-Subetituenten (mit Pyridinhydrochlorid im Falle einer 10,11-ungesättigten Verbindung) unter Bildung der gewünschten 3-Hydr«xy-Verbindung und Umsetzung des 3-Hydroxy-1O₉11-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dib9nEo^a_rd7-eycloheptene nlt lfotbylieocyanat unter Bildung des gewünschten 3-Carbaeeyloxy-Derivate.

Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen und ein neues Verfahren zu deren Herstellung· SIo betrifft inabeeondere neue Carbamoyloxy-Derivate von Dibensocyclohepten-VerbIndungen der allgemeinen Formel

0 O-C-BHR¹

CHCH₅CR₉IL

und niohttoxieche SäureadditionsealBe davon_f worin bedeuten

R" einen Niedrigalkyl-Rest und

R" und R³'°, die gleich «der verschieden sein können, jeweils Niedrigalkyl-Reste_tdie ge rad«* oder vereweigtkettig sein können, mit bis £u 6 Kohlenstoffatomen und Hiedrigalkyl-Reste, die miteinander durch ein Kohlencteff■» - Stickstoff - oder Sauerstoff atom, verbunden sein können» unter Bildung eines hetero»

— 2 ·

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cyclischen Ringest der 5 bis 6 Atome enthält, wie 1-Piperidyl, 1-Pyrrolidyl, 4-Morpholinyl und i-Hiedrigalkyl-4-piperasinyl,

X Wasserstoff, eine Alkylgruppe alt bis su 6 Kohlenstoffatomen» eine Perfluoralkyl-Gruppe d»it bis su 4 Kohlenstoffatomen? einen Phenyl- oder subst.-Phenyl-Rest, eine Dialkylamino-Gruppe mit bis su 4 Kohlenstoff at«men, eine Acylamino-Grup- " pe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen* eine Perfluoracylamino-Gruppe mit bis su 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkyleulfonylamino-Gruppe mit bis su 4 Kohlenstoffatomen, Haiegen (FIuer, Chlor, Brom oder Jod) eine Alkoxyl-Gruppe mit bis su 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkoxyl-Gruppe «it bis su 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carbamyl, eine Alkylcarbamyl-Gruppe mit bis su 4 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylcarbamyl-Gruppe mit bis su 8 Kohlenstoffatomen, eine Carbalkoxy-Gruppe mit bis su 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylmer- a capto-Gruppe mit bis su 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylmeroapto-Gruppe mit bis su 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkyleulf©nyl-Gruppe mit bis su 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylsulfenyl-Oruppe mit bis su 4 Kohlenstoffatomen, Sulfamyl, eine Alkylsulfaayl-Gruppe mit bis su 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylsulfamyl-Gruppe mit bis su 8 Kohlenstoffatomen. Die Erfindung betrifft inabesondere Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, worin der Carbamoyl-

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oxy-SubstJLtuent in 3-Stellung steht. Verbindungen dieser Art aind in der allgemeinen Formel

-OC-MHR¹

worin R", R" und R'¹' die vorher angegebene Bedeutung haben und auch die Säureadditlonssalse eingeschlossen . .

Die erfindungBgemässen Verbindungen sind besondere wertvoll wegen ihrer beruhigenden Eigenschaften. Sie sind auch wegen ihrer antidepressiven Aktivität brauohbar. Weiterbin sind sie als Antihietaminlca wirksam* Sem Patienten, der ontwender einen Tranquilizer oder eine antidepressive Medisin benötigt, werden die Verbindungen voraugeweise als Säureadditlonssalze verabreicht. Die spezielle Säure» die für die Herstellung des Säureadditionssalces verwendet wird, ist ohne besondere Bedeutung unter der Voraussetsung» dass sie niobt giftig ist. Die Säureadditionssalze sind den freien Basen von therapeutischen ßtandpunkt aus gesehen in ihrer Aktivität praktisch äquivalent. Die Verbindungen können in Kapseln» Tabletten, Elexieren oder in anderen oralen oder parenteralen Dosierungsformen in Mengen von etwa 20 bis 1QOO mg/Tag, vorsugsweise in aufgeteilten Dosierungen pro Tag, verabreicht werden Die Erfindung echlieeet

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auch die Aminoxide und quaternären Salze der genannten Verbindungen ein»

Das erfindungsgemäsee Verfahren betrifft die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

it
CHCH₂CH,

worin R" und R^>N die vorher genannte Bedeutung haben, mit einem Alkylisocyanat unter Bildung des gewünschten 5-(3-DiallcyIaiainopropyliden)-5H-dibenzo^a°,d7oycloheptenai das einen K-Alkylcarbamoyloxy-Subs^ituenten, gebunden an eines der Kohlenstoff atome des Benzolringes« trägt.

!Durch Auswahl der geeigneten Ausgangsverbindungen können erfintlu'£<g8gezaäs8 hergestellt werden 3~(lf~Metbylcarbamoyloxy)— 5·^{3" dimethylamine propylr.denJ-SH-dibenzo^TjC^cyclöhepten, 7 Chlor-3-(H-äthy?i.carbaiBoyloxy)-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H dJ.bsriss()/a _t äjcyolohept«n_r T-Methyl~3- (K-propylcarbaooyloxy)-5» {3 ßiatsfchylBKinopropyli,d«ii)-5H· dibenao/^jd^oyclohepten, 3 ■ f fl· ijuty lcaruamoyloxy }■-& -tri.fluürmethyl-5 *{3-dimethylamino- ipif lidea; -511 dibenao/a, dl"' ^yelohepten» 3-iN-Isopropylcarb-

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amoyloxy )~7-phenyl-5-( 3~dlmethyla«inopropyliden)-5H-dibenio- /eif^/cyol ohep t en, 7-Ctalor-3- (H-i β obutyl«tthyloarba»oyloxy )-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibeneo/i, d7oyolohepten, 7-Dimethylamino-3- (N-me thylcarbaaoyloxy )-5- (3-dipropyla«inopropyliden)~5H-dibeneo/fttd7cyolohepten_f 3-(I~Methylcarba«oyl-. oxy)-8-methyl8ulfonyl-5-(3-dibutylaainopropylid#n)-5H-dibenBO-/ä7 3-(N-Methylcarbamoyloxy)-9-nethyleulfamoyl-

5-(3-diisopropylaminopropyliden)-5H-dibeneo/a,d7oyolohept#n, 7-Chlor-3~(N-methylcarbamoyloxy)-5-(3-diaethylaainopropyliden)-5H-dibenao/a,d7cycloh6pten, 7~Methyl-3-(H-aethyloarba»oyloxy)- 5- (3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenio/a, d7cyclohepten, 7-Äthyl-3-(N-methylcarbamoyloxy )-5-(3-di«etliylaaliiopropyllden)-5H-dibans o/a, djcyclohepten, 3- (Ä-Methyloarbaaoyloxy )-7-trifluormethyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-diben«o/a,d7-cyclohepten, 3-(N-Methylcarbamoyloxy)-7-phenyl-5-(3-diMethylaminopropyliden)-5H-dibenso^₍d7cyclobepten_f 7-Diaethylaaino-3-(N-methyloarbamoyloxy)-5-(3-dimethylamlnopropyliden)-5H-dibenzo/a₉d7cyolohepten> 7-Methoxy-3-(N-methylcarbamoyloxy)-5-

7-Methyleulf onyl-3- (N-methylcarbamoyloxy )-5- (3-dimetbylaiBlnopropylidenJ-SH-dibenzo^td/oyclohepten, 7-Cblor-3-(H-»ethylcarbamoyloxy)-5 *■£$-{ 1 -methyl-4~piperaeinyl)-propylidejB7-5H-di-

ajcyclehepten, 7-Methyl-3-(H-metbyloarbaBioyloxy)-5-{4 morpholinyl)propyliden7-5H-dibenro^T»d/oyolohepten,

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pr opylideii7-5H~di ben« o/a, djoydohept en, 3- (H-Methyloarbamoyloxy )-7~trif luorme thyl-5-/J- (1-pyrrolidyl )propyliden7-5H-dibens o^a,d7cyclohep ten <>. Die entsprechenden 10»11-Dihydro-Terbindungen, wie beispielsweise 5-(3-Dimethylaminopropyliden)-3-(N-methyloarbamoyloxy)-10, 11-dihydro-SH-dibenzo/a.d/cyolo- λ hepten, werden in gleicher Weise erkalten durch Wahl einer geeigneten 10,11-Dihydro-Verbindungen, die der vorher erwähnten allgemeinen Formel entspricht, als Auegangeverbindung.

Die Umsetzung wird vorzugsweise durchgeführt» indem man 3-Hydroxy-5-(3-dialkylaminopropyliden)-5H-diben«o2?r»d7cyolohepten oder das entsprechende 10,11-Dihydro-Derivat mit eine« übersohuBs dee ausgewählten Alkylie©cyanate bei Umgebungstemperatur mischt. Die Umsetzung verläuft leicht und erfordert keinen Katalysator oder Lösungsmittel und man erhält die ge- ' wünschte Verbindung in praktisch quantitativer Ausbeute, jedoch kann man auch ein Lösungsmittel, das keine aktiven Was·* 8erstoffatome hat, verwenden, falle dies gewünscht ist. Naoh dem Vermischen der Reaktanten lässt man die Mischung für etwa 1 bis 5 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0 und 100⁰C stehen. Man arbeitet vorzugsweise bei Raumtemperatur (25⁰C). Die so erhaltenen Carbamoyloxy-Verbindungen können leicht erhalten werden^ indem man den Überschuss der Reaktanten oder

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dee zugefügten Lösungsmittel« abdampft« wobei die freie Base ale amorpherι fester RUokstand zurückbleibt. Sie feste Base wird vorzugsweise gereinigt« indem man das Säureadditionssalz kristallisiert* Um diese Reinigung zu erzielen ist es nur er* forderlich, das ursprünglich erhaltene Produkt in einem ΙΟΙ sungsmittel, wie einem Niedrigalkanol, beispielsweise Is o-

propylallcohol, Methylalkohol oder Äthylalkohol, zu lösen und die alkoholische Lösung mit einer chemisch äquivalenten Menge der entsprechenden Säure» die in dem gleichen Lösungsmittel gelöst ist, zu vermischen, wobei eich das gewünschte Salz dann bildet. Das Salz wird durch Zugabe von Äther zu der alkoholischen Lösung leicht ausgefällt und duroh Filtrieren kann man das kristalline Säureadditionssalz gewinnen.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird das vorher ge- ί nannte 3-Hydroxy-5-(3-disubst.-aminopropyliden)-5H-dibenzo- ^a,d7cyclohepten der allgemeinen Pormel

R^M CHCH₂CH₂N^

hergestellt aus dem bekannten 2-(4-Alkoxyphenäthyl)benzoyl-

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Chlorid durch Umsetzung mit Zinkohlorid, wobei eich 10»11-Dihydro-3-=alkoxy-.5H-diben«o^r»d7oyclohepten5-on bildet» umsetzung dieses 3-Alkoxydibenzocyclohepten-5-one mit einem N-Bromamid oder N-Bromicid unter Bildung eines Monobrom-Derivats des 1ü,ii-Ddhydro-J-alkoxy-SH-dibenzo/aidJoyclohepten- 5-(ma, Dehydrobromierung dieses monobromierten Derivates durch Erhitzen in Gegenwart eines tertiären Amins wobei eich 3-Alkoxy-SH-uibenzo^iidJ^cyclchepten-f-on bildet und anschliessendem Erhitzen dieser 3-Alkoxy-Verbindung mit Pyridinbydrochlorid um den 3°A2k©xy-Substituenten in einen 3-Hydroxy-Substituenten zu überführen und 3Hydzoxy-5H-dibenzo-^ä,dJ7cyolohepten-5-on herzustellen_r Kondensierung dieser 3-Hydroxy-Verbindung mit einea tertc-Aminopropyl=Grignard-Reagens der allgemeinen ?or-

N- OH₂ CH₂CE₂MgX^f

ü ϊί^η und E."' die voiher angegebene Bedeutung haben und Z Halogen bedeutet? und anachli«säende Hydrolyse des eo gebildeten. Grignard Adduktes unter Bildung des entsprechenden ι Fyo.ffixy-«5-t«T»t.-arainojropyl~-5£-dibenzo^fljd/cyclohepten-S-ols ;b;7ari-ir^ g die^»s Oarbiiiol;? mit einem sauren Dehydrofieieinlttel imter BiXdurg des entsprechenden 5-tert» -Aminopropy ι ίdei?^ 5H -tiibenao^'₉ dJ7cyoloheptena.

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AO

Die entsprechenden 10,11~DihydrcH3-hydroxy-5-tert.~aminopropyl-5H-dibenEo^ft,d7oyclohepten-5-ol~Verblndungen werden naoh einem anderen erfindungsgemässen Verfahren hergestellt, indem man 3~Alkoxy-10,11 -dihydro-5H-diben«o_i/a,d7cyclohepten-5-on mit einer Halogenwasserstoffsäure erhitzt,und «war mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, wobei sich des entsprechende 3~Hydroxy-10,11-dihydro-5H-di-r benzo^a_fd7cyclohepten-5-on bildet, Kondensierung dieser 3-Hydroxy-10,1i-dihydrodibenzooyclohepten-5-on-Verbindung mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel

N-CH₂CH₂CH₂MgX¹

a»¹·

worin R", R"⁹ und X' die vorher angegebene Bedeutung haben, unter Bildung von 3"Hydrozy-5-(3-tert.-aminopropyl)-10,11-dihyd£*o^5H olÄ'M3nzo^',d7cyclohepten-5-ol und Dehydratisierung der ()3 3 awiaehsiiprodukt erhaltenen 5-cl-VerMndung durch Erhitzen in Gegenwart sines stark sauren Mittels unter Bildung des gevrtinsnten 3Hy¹IrOXy-P"(3 tart.~aminopropyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo^a₉d^cyolrheptan. Dae erfindungsgemässe Verfahren _t wie 33 vdz"3tehmd beschrieben werden ist, kann durch das folgende fliessET lema dargestellt werden.

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'-£JL

HO

OH R"

I- O ^v** Q Vii. O HO CH₂CH₂CH₂N^₁₁₈

CHCHoCHoN(R" )(Rⁿⁱ)

4L &

CHCH₂CH₂N(R¹O(R'¹⁰)

11

O S B 8 3 / 1 6 9 ^SAD

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Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird eine Lösung von 2~(4-Alkoxyphenäthyl)benioeeäure in einem inerten wasserfreien unpolaren Lösungsmittel mit einen Mittel wie Thionylchlorid oder Phoephortriohlorid vermischt unter Bildung von 2-(4-Alkoxyphenäthyl)bensoylohlorid. Ben überschuss dee Mittels und des Lösungsmittels entfernt man voreugsweise unter vermindertem Druok. Das zurückbleibende 2-(4-Alkoxyphenäthyl)-bensoylohlorid wird in einem inerten Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff» beispielsweise in Bensol» Toluol oder Xylol , gelöst und mit wenigstens einer äquimolaren Menge Zinnohlorid vermischt· Die Beaktanten werden bei einer Temperatur zwischen 0 und 25⁰O etwa 3 Stunden gerührt» ansohlieesend wird die Reaktionsmisohung mit einer wässrigen Säure behandelt», um das Produkt freizumachen. Bas so gebildete 3-Alkoxy-10,11-dihydro~5H-dibeiiso^r,d7oyolohepten-5-on wird durch Extraktion mit einem Lösungsmittel« wie Methylenchlorid, isoliert und durch Destillation gereinigt.

Bas gereinigte 3-Alkoxy-10,11-dihydro-5H-dibenso^i,d7cyölohepten-5-on wird dann in die entsprechende 5-Hydroxy-Verbindung überführt, indem man es in Gegenwart einer konzentrierten Halogenwasserstoffsäure» wie Bromwasβerstoffsäure oder Chlorwasserstoff säure» mehrere Stunden erhitzt« Bs wird vorzugsweise Bromwasseretoffsäure verwendet» weil man damit mildere Reak-

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tionsbedlngungen anwenden kann als mit Ohlorwaseerateffsäure· Wird Bromwasserstoffsäure verwendet) «ο genügt das Erbitien der Reaktlonsmieohung auf Rüokflueetemperatur für etwa 1 bis 10» voriugsweise 4 Stunden» um die Abspaltung des Xtbersubstituenten in guten Ausbeuten su bewirken· Als Reaktionsmedium wird vorzugsweise eine inerte» organische Flüssigkeit» beieplelsweise eine niedrige aliphatisch· Säure, wie Essigsäure» verwendet. Wenn die Reaktion praktisch vollständig ist» wird das 3-Bydroxy- 10,11 -dihydroSB-dibenio^T»dJ?cyolohepten-5-on isoliert, indem man die Reaktionsmlsobung mit Wasser diluiert und das Produkt dann mit einem waeserunmischbaren Lösungsmittel für das Produkt» wie Methylenohlorld extrahiert. Hach dem Terdampfen des Extrakt!ons-Lösungsmittels wird das Produkt als Rückstand erhalten und kann durch ^kristallisation aus einen geeigneten Lösungsmittel welter gereinigt werden.

Bas gereinigte 3-Hydroxy-10»11 -dihydro-Sfl-dibenzo^/a, djcycloheptan-5-on wird in Lösung mit einem Grlgnard-Reagens, das aus einem 3-Dittethylaminopropylhalogenid und Magnesium unter wasserfreien Bedingungen hergestellt wurden ist» umgesetst. Im Anschluss an diese Umsetzung wird das erhaltene Grignard« Addukt mit Wasser hydrolysiert» wobei sioh 2HBydroxy-5~(3" dimethylaminopropyl)-iO» 1 t-dihydro-SH-dibenao^JtfdJPcyolohepten-5-öl bildet und das so erhaltene Carbinol wird mit einem ge-

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eigneten Lösungsmittel extrahiert und dft« Löeungemittel verdampft, wobei das Produkt ale Btlokatand «uruokbleibt. Bae Carbinol wird,falle erforderlich, veiter durch Umkrietallieleren gereinigt·

Has gereinigte Produkt wird dann unter Verwendung ein·· eauren Dehydratisierung*eittele dehydratleiert. Typische Dehydrie tel, die verwendet werden können, eind stark· Mineralsäure*, wie Ohlorwaeeeretoffeäure» Triohloreseigsäure oder Trifluoressige&ure, Aoetylohlorid, Seelgeäureannydrid oder Trifluoreseigeäureanhydrid. Dxe Reaktion wird bei Temperaturen «wiechen 25 bis 150⁰C in einem Sei traust von wenigen Minuten bie su elni«-

Stunden durohgefUnrt und man erhält dabei das erwttaeohte 5-1 e i't · -Aminopr opy liden-10,11 -dihydro-5H-diben» c^a, d/oycl ohepten, das ale Säureadditloneeals duroh Krietallleatlon gereinigt wird. Bei einem typischen Verfahren fur die Dehydrierung wird die Verbindung 10,11-Dihydro-*3-hydreacy-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-4iben*o/a,d7oyolohepten-5-ol in einer Lösung von !Trifluoreeaigeäureanhydrid mit Irlfluoreeelgetture in einem Zeitraum von 1 bie 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 60 bis 80°ü ürhitst.

Bei dar Harstellimg der entsprechenden 3-Hydroxy-5-(tert.-amlnopropjiii©n)diben8o^R,d7oyolohepten-Verbindung wird das

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AS

vorher erwähnt·

heptsn-5-on in einer Lösung eint· X-Broaamida oder S-Bromimide •le Broaierungeaittsl, wie I-Broaberaeteinsäureimid, I-Bromphthalimid oder I-Broaacetamid, in Gegenwart einer geringen Menge einer organischen Persäure behandelt· Bei dieeer Umeetsung wird das 3-Alkoxy-10,11-dihydro-SB^ibenio^dJojrolohepten-5-on mit einer äqtuimolaren Menge des I-Bromi*ide erhitst» wobei die Monobromierung entweder in 10- odtr 11-Stellung dea<Dibeneooycloheptenon^Moleküle bewirkt wird· Die BroBiemng verläuft bei Baumteaperatur sohnell und kann bei Temperaturen swisehen etwa 15 bie 200⁰C Toreugaweiee bei etwa 100⁰O in eines Zeitraum von etwa 2 bie 4 Stunden durchgeführt werden. laoh Sitfernung des überechüeeigen Mittele wird die Reaktionemieohung mit wftearigem Alkali gewaschen, um die sauren lebenprodukte su entfernen« und dann wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man das Produkt als rohen Rückstand erhält· Das so erhaltene Produkt wird dann lueammen mit einem tertiären Amin« wie Srimethylamin, Triäthylamin oder oC-Pioolin, 1 bie 20 Stunden erhitit. Baoh dem Xrbitsen mit dem Amin wird das gewünschte J-Alkoxy-SH-dibeneo^d/cyolohepten-5-on durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel erhalten und kristallisiert.

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10 981 Au

Das kristalline 3-Alkoxy=-5H-dit»enao^a,d7cyolohepten-5-on wird dann mit Pyridinhydrochlorid erhitzt, um die Ätherabspaltung zu bewirken und die entsprechende 3-Hydroxy-Verbindung zu bilden. Es wurde gefunden» dass Pyridinhydrochlorid ganz besonders geeignet ist für die Überführung der 3-Alkoxy-Verbindung in die 3-Hydrojcy-Verbindung der 5H~Dibenzo^a₉d7cyclohepten-5-on~Reihe. Werden die üblichen Reagenzien, wie sie für die Spaltung von Äther in die entsprechenden Alkohole angewendet werden, verwendet, wie Bromwasserstoff, so finden komplizierte Nebenreaktionen statt, welche die Isolierung eines reinen Produktes aus der Reaktionsmischung verhindern.

Bei einem bevorzugten Verfahren wird ein Überschuss von Pyridinhydrochlorid und 3=Alkoxy-5H~dibenzo^,d7cyclohepten-5~on miteinander vermischt und auf 150 bis 25O⁰C für eine Zelt von 10 Minuten bis 2 Stunden erhitzt. Wird 5-Methoxy-5H-dibenzo- ^a»d7cyclüaepten-5-=on als Ausgangsmaterial verwendet, so wird die Reaktion vorzugsweise bei etwa 200⁰C eine halbe Stunde durchgeführt. Xm Anschluss an diese Umsetzung wird das gewünschte 3-Hydroxy-Produkt durch Zugabe von Wasser und Extraktion des Produktes erhalten. Bas Produkt wird dann aus dem Extrakt nach der Entfernung des Lösungsmittels gewonnen.

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10 981 Af

Sie Überführung des so erhaltenen 3-Hydroxy-5H-dibenso/afd7-cyclohepten«5»ons in das gewünschte 3-Bydroxy-5-(3-tert.-aminoalkylpropyliöen)"5H"dibenzo^/a_td7oyclohepten wird in gleicher Weise wie bei der entsprechenden 10,11-Dihydro-Verbindung durchgeführt, das heiset durch Umsetsung mit einer geeigneten Grignard-Verbinäung und Dehydration des erhaltenen Carbinole, nach dem das Grignard-Addukt hydrolysiert worden ist.

Sie neuen erfindungsgemässen Verbindungen, das heiset die Carbaraoyloxy-Berivate der 5-(tert.-Aminopropyliden)-5H-dibeneocycloheptene und die entsprechenden 10,11-Derivatβ werden in allgemeinen als Mischungen der geometrischen Isomeren erhalten. Biese Isomeren, die aus den eis- und trans-Iaomeren bestehen, können leicht durch fraktionierte Kristallisation der Basen oder der geeigneten SäureadditionssalBe getrennt werden. Die 53ometriaclien Isomeren könnennach ihrer Isolierung in ( reiner Form unterschiedliche biologische Aktivitäten haben.

Beispiel 1

3-(N-Hethylcarbamoyloxy)-5-{3-dimethylaminopropyliden)-10_t11-diha^dib/d/ht

^A· .? "Ig^g^jg^jgjbgg^¹¹^ ⁶») -phthalid

Phthalsäureanhydrid (89,61 g, 0,605 Mol) p-Hethoxyphenylesaigoäure (100,52 g, 0,605 Mol) und frisoh geschmolsenes Natrium-

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acetat (3,0 g) werden in einen 500-ml-Dreihaiekolben gegeben, der mit einem Thermometer und einem Liebig-Kühler versehen ist* Man gibt einige Siedeateinchen hinzu und erhitst den Kolben 1 Stunde auf 255⁰C. Bei etwa 220⁰C beginnt Wasser abzudestillieren und in einem graduierten Zylinder werden insgesamt 9,2 ml davon gesammelt. Nach dem Abkühlen wird der " kristalline Rückstand in einem Mörser pulverisiert, in 4 Litern absolutem Äthanol aufgelöst, helss filtriert un Aas filtrat wird auf etwa 2400 ml eingedampft. Bas Produkt wird fiber Nacht bei Raumtemperatur auskristallisiert» gesammelt und bei 70⁰C getrocknet. Die Mutterlauge wird auf etwa 750 al eingeengt, wobei man ein weiteres Produkt mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 149°C erhält. Bin analysenrelnes Muster aus einen anderen Versuch schmilzt bei 147,5 bis 148⁰C.

Analyse	C	16H	12°3	H	4,80;
ber.	C	76	,18;	H	5,00.
gef.	C	75	»78;

B. 2-(p-Methosyphenäthyl)benzoesäure

3-(p-Methoxybenzyliden)phtiialid (52,5 g, 0,21 Mol) wird in 1500 ml Äthanol gelöst und dazu werden 6 Teelöffel Hacty-Hlkkel· Katalysator gegeben und die Mischung bei 1,75 und 2,80 kg/cm² mit Wasserstoff behandelt. Nach dem Abtrennen des Ka-

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Λ»

talysators durch Filtrieren wird das Filtrat, welches Aas Produkt enthält, im Vakuum abgedampft, wobei das Produkt als fester Rückstand zurückbleibt. Der Rückstand wird auf einem Dampfbad 1 Stunde mit 400 ml einer gesättigten Natriunbioarbonat-Lösung erhitzt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit drei 200-ral-Portionen Methylenchlorid gewaschen. Die wässrige Lösung wird auf einem Dampfbad 45 Hinuten bis sur vollständigen Entfernung des Methylenchloride erhitzt und die trübe Lösung wird durch ein Filter aus "Super-eel." filtriert· Das klare Filtrat wird mit 3n Salzsäure angesäuert und der ausgefallene weisse niederschlag gesammelt und mit Wasser gewaschen« Nach dem Trocknen bei 65⁰C schmilzt das Produkt bei 116,5 bis 113,5⁰C. Nach dem Umkristallisieren aus 100 ml Benzol und 25 ml Hexan erhält man ein Produkt, das bei 118 bis 119»5°C schmilzt· Sin analysenreines Muster aus einem anderen Versuch schmilzt bei 119 bis 120,5^GC. (

Analyse	C	16H	16°3	H	6	,29;
ber.	C	T4	ι98ί	H	6	tO3.
gef.	C	74	,63;

C. 3-Methoxy°iO« 1 i~dihydro"5H-dibenzo/a.d7cyclohepten-5-on

Bine Lösung aus trockenem Äther (48 ml), die 4 Tropfen trokkenes Pyridin enthält, wird auf einem Eisbad gekühlt und dazu wird Thionylchlorid (16 ml) gegeben und dann 2-(p-Methoxy-

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phenäthyl)~benzoesäure (28,9 g, 0,113 Mol)· Die Mischung wird 30 Hinuten bei Raumtemperatur gerührt und dann weitere 15 Minuten auf einem Dampfbad rückgekocht. Die klare, gelbe Lösung wird auf einem Wasserbad unterhalb 40⁰C unter vermindertem Druck behandelt und der erhaltene ölige Rückstand aus 2-(p~ Methoxyphenäthyl)benzoylchlorid in 116 ml trockenem Benzol gelöst. Die Lösung wird auf einem Eiebad gekühlt und gerührt

™ während man eine Lösung von Zinnchlorid (30 ml, 0,26 Mol) in 30 ml trockenem Benzti innerhalb von 15 Minuten zugibt. Die braune Reactionsmischung wird auf einem Sisbad drei Stunden gerührt und dann mit 96 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Es werden zwei identische Ansätze wiederholt. Die überstehenden Lösungen aus den drei Ansätzen werden dekantiert und vereint. Die schwarzen öligen Rückstände wer·* den mit Methylenchlorid (600 ml) und Wasser (225 ml) vermischt und auf einem Dampfbad unter Rühren etwa 45 Minuten rückgekocht* Die Methylenchloria-Schicht wird abgetrennt und die Extraktion wird mit zwei weiteren 600~ml-Portionen Methylenchlorid wiederholt. Die vereinten Methylenchlorid-Lösungen werden dann zum Extrahieren der wässrigen Lösungen, die ursprünglich von den schwarzen öligen Rückständen dekantiert worden sind, verwendet. Die organischen Extrakte werden dreimal mit jeweils 3n Chlorwasserstoffaäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbcraatlöaung und Wasser gewaschen. Nach dem Trock-

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BAD ORIGlMAt

nen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck entfernt· Der braune, ölige Rückstand wird destilliert, wobei das Produkt als ein gelbes öl bei 150 bis 155°C/0,08 bis 0,1 mm destilliert.

D. 3-Hydroxy-ip_li1-»dibydro-5H-dibenzo/a«d7cyclohepten-5~on

3-Methoxy-10,11-dihydro-5H~dibenzo^,d7cyclohepten-'5-on (12,00 g₉ 0,0^0 Hol) werden in 80 ml Eisessig gelöst und dazu werden 20 ml doppelt destillierter, 48 #iger Bromwasserstoff·» säure gegeben und die Lösung wird 4 Stunden unter einem Stickstoffstrom rückgekocht ο Die Reaktionsmiachung wird auf 200 ml Wasser gegossen und drei aal mit 100-ml~Port ionen Methylenohiorid extrahiert. Die vereinten Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen» dann mit 100 ml und zwei 50«ml-Portionen einer 5 #igen Natriumhydroxid-Lösung extrahiert. Das basische Extrakt wird dann mit 6n Chlorwassereteffsäure angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Waschen der. ( Extrakte mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird daa Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf einem Dampfbad abgezogen. Dar feste Rückstand wird in 50 ml siedendem absolutem Äthanol gelöst, zum Entfärben 45 Minuten mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Piltrat wird auf etwa 50 ml eingeengt,, bia »ur !rübe mit Wasser (25 ml) ver-

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dünnt» wobei das Produkt bein Stehen bei Raumtemperatur al« ein brauner Festetoff kristallisiert, der bei 147,5 bis 148,3⁰C schmilzt. Sin analysenreines Produkt aus einem anderen Yereuoh schmilzt bei 147*5 bis 148,5⁰O.

Analyse	C	15H	12°2	H	VJl	.4Oi
ber.	C	80	,33»	H	VJI	,41.
gef.	C	80	»57;

B. 3-Hydroxy-10,11-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo/a«d7cyolohepten-5-ol

Magnesiumspane (4*09 g» 0,168 gAtome) werden in einen 300-ml-JDreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Rückflusskühler und einem Tropftriohter ausgerüstet ist, gegeben. Während der Umsetzung wird eine Stickstoffatmosphäre aüfreoht erhalten. Bas Magnesium wird mit 200 ml trockenem, peroxidfreiem Tetrahydrofuran bedeckt und ciazu werden gegeben ein Jodkristall, anschliessend Äthylbromid (0,46 g, 0,0042 NoI) und 15 Tropfen einer Lösung von 20,44 i; (0,168 Mol) 3-Dlmethylamlnopropyl-GhIorid in 68 ml Tetrahydrofuran. BIe Mischung wird gerührt und auf Rückflusstemperatur erhitzt, bis die Reaktion naoh ungefähr 5 Minuten anspringt. Die Hitze wird abgeführt und der Rest der 3~Dimethylaminopropylchlorid~ljösung wird tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit zugeführt, dass leichter Rückfluss aufrecht erhalten bleibt» Sobald die Zugabe beendet

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a*

ist, (30 Minuten), wird das Rühren fortgesetzt und die Mischung wird 1 Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird auf einem Eisbad gekühlt und gerührt, wahrend man eine Lösung von 3-Hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo^a\d7~ cyciohepten~5~on (9?44 g, 0,042 Mol) in 28 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 15 Minuten zufügt. Die rote Lösung wird auf dem Eisbad 30 Minuten gerührt und dann 1 Stunde bei Raumtemperatür. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck unterhalb 35⁰C abgedampft« Der Rückstand wird in 285 ml Benzol gelöst und das Grignard-Addukt durch tropfenweise Zugabe vom 64 ml Wasser hydrolysiert, während die Kühlung auf dem Eisbad beibehalten wird. Die Benzolechicht wird von dem gallertartigen Niederschlag abdekantiert und der Niederschlag wird dann mit drei 100-ml-Portionen kochendem Benzol extrahiert. Die vereinten Benzolextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschene dann dreimal mit 85-ml-Portionen einer 0,5n Zitronensäurelösung extrahiert. Nach dem Waschen der Benzolschich- ( ten mit Wasser werden die vereinten Waschwässer und die sauren Extrakte sorgfältig alkalisch gestellt» und zwar zunächst durch Zugabe von 25 ml einer 1On Natriumhydroxid-Lösung und dann durch 55 ml einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung. Die Mischung wird mit drei 200-ml-Portionen Benzol extrahierte die vereinten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Mischung wird

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auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck behandelt und der feste Rückstand aus 50 ml 95 ^igem Äthanol und 29 ml Wasser kristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 172 bis 173⁰C. ein analysenreines Produkt aus einem anderen Versuch schmilzt bei 171_S5 bis 172,5⁰C.

Analyse ^C2O^H25^IIO2

ber. C 77,13; H 8,09; N 4,50; gefc C 77,50; H 8,09; H 4,72.

3-Hydroxy-5-(3-dimethylaminopropyliden)-10,11-dihydro~5H-dib/dTIht "

3-Hyoroxy~5-(3-dimethylaminopropyl)-10,11-dihydro-5H-dibensso- ^ä_fd7cyclohepten-5-ol (300 ml, 0,963 Millimol) werden in 3 ml Trifluoressigaäure gelöst und dazu werden 1,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben und die Lösung wird 1 Stunde auf einem Wasserbad bei 65 bis 7O⁰C unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck und der ölige Rückstand in 25 ml einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung suspendiert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad abgedampft, bis der Rüokstand ein konstantes Gewicht hat und als amorphes Fastprodukt gewonnen wird.

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as

G. 3-(N-Methylcarbamoyloxy)--5~(3-»diiiethylaniinopropyliden)-10,1i-dihydro-SH-dibenzo^id/oyolohepten-hydrogenoxalat ( /3)-lBOmere) '

3-Hydroxy-5-(3"dimethylaminopropyliden)--10, 11-dihydro-5H-dibenzo/a₉d7cyclohepten (ot+ ß Isomere) (264 mg» 0,900 Millimol) werden in 9 ml frisch destilliertem Hetbylieocyanat gelöst und die Lösung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird auf einem Wasserbad unterhalb 40⁰C unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man 316 mg (100 ?t) eines öligen Bückstandes erhält. Ein Teil dieses Rückstandes (293 mg» 0,836 Millimol) wird in 5 ml Isopropylalkohol gelöst, dazu wird eine Lösung τοη 83 mg (0,92 Millimol) Oxalsäure in 5 ml Isopropylalkohol gegeben und die Lösung wird auf etwa 7 ml konzentriert und 1,5 ml Äther werden bis zur Trübung hin·* zugefügt. Beim Stehen bei Raumtemperatur kristallisiert das Produkt als ein weisser feststoff aus, der unter Zersetzung bei 170,5⁰C schmilzt. Ein anelysenreines Huster schmilzt bei 167,2° C unter Zersetzung und zeigt eine 46,4 #ige Neigung biei der Löslichkeitsanalyee.

Analyse ^C22^H26ⁱⁱ2⁰2*^C2^H2⁰4

ber. C 65,44; H 6,41; N 6,36;

gef. C 65,08} H 6,21} N 6,42.

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Beispiel 2

3- (N-Me tihy X carbamoyl oxy) - 5- (3-dlme thylaminopr opyliden) -5H-dibenzo/a»d7cyolohepten

^A · 3-Metaoxy-5H-»dibgngo₎/g_t d7oyclcatepteD-5-on

3-Methoxy-10_t 11~dihydr<»-5H-dibenzo^,d7oyolehepten-5~on, hergestellt nach Beispiel 1 C (19,43 g, 0,0815 Mol) wird in 167 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und N-Brombernsteinsäure-Imid (72,9θ g, 0,41 Hol) und dann 295 mg Benaoylperoxid werden zugefügt und die Mischung wird gerührt und vorsichtig un~

ter Rückfluss erhitzt. Nach etwa 15 Minuten springt die Reaktion an. Sie Mischung wird 2 Stunden bei Baumtemperatur unter Rüokfluss gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und daa B-ernateinsäurelmid wird durch Filtrieren abgetrennt. Die vereinten filtrate und Waschwässer werden dreimal mit 5 £igem Natriumhydroxid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Bas Lösungsmittel wird auf dem Dampfbad unter vermindertem Brück abdestilliert und au dem gelben festen Rückstand werden 148 ml Iriäthylamin gegeben. Die Mischung wird unter Rückfluss erhitzt und 16 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 200 ml Benzol verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Filtrieren zur Entfernung von amorphen Material wird das Benzol und Triethylamin auf dem Dampfbad unter vermindertem Druck abdestil-

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liert. Der Rückstand wird in 175 ml Benzol gelöst und die Lösung wird mit 3n Salzsäure extrahiert, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad abgedampft. Der Rückstand wird bei 135^eC/O,O7 mm sublimierto Das Sublimat wird aus 35 ml Cyclohexan kristallisiert und schmilzt bei 62 bis 65⁰C. Ein analyeenreines Huster aus i einem anderen Versuch schmilzt bei 68,2 bis 69«6⁰C.

Analyse ^G16^H12°2

ber. C 61,33; H 5,12}
gef. C 81,68} H 5,26.

B. 3-Hydroxy~5H°dibenzo/a₍>d7gyöl.ohepten-5-on

Pyridinhydrochlorid (57_E78 g, 0,50 Mol) wird in einen 200-ml-Dreihalskolben* der mit einem Sticksteffeinlassrohr und einem Treckenrohr ausgerüstet ist, vorgelegt. Unter einem schwachen Stickstoffstrom wird der Kolben auf 205⁰C erhitzt und währenddeesen 3=Methoxy>5H-dibenzo/I,d7cyclohepten-5-on (11*64 g, 0,049 Mol) zugegeben. Die Schmelze wird 30 Minuten auf 207⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Mischung zwischen 250 ml Äthylacetat und 200 ml Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit zwei 150-ml-Pertionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Athylacetat-Extrakte werden mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird auf dem

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Dampfbad unter vermindertem Druck abgedampft« Der feste Büoketand wird mit 300 ml einer 1,5 £igen Hatrlumhydroxid-Lösung behandelt und mit drei 100-ml-Portionen Beneol extrahiert. * Die alkalische Lösung wird mit 3n Ghlorwaeserstoffeaure angesäuert und dreimal mit 150 ml Xthylaoetat extrahiert· Bach dem Waschen mit Wasser wird das Lösungsmittel auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck abgedampft. Der Baokstand wird in 1500 ml siedendem Beneol gelöst, während er heiss iet filtriert und das PiItrat wird auf etwa 400 ml koneentrlert· Beim Stehen bei Raumtemperatur kristallisiert dae Produkt ale ein gelber Stoff aus, der bei 206,5 bis 20?,5⁰O schallst. Bin analyeenreines Produkt aus einem anderen Versuch sohmilst bei 206,6

bie 207,9	•ο.	C15B C 81	10°2 ,06,	B	4,	541
Analyse ber.	C 80	t78|	B	4,	58.
gef.	hepten-5-ol	(Hi.	ieti	iyl	ami

Magneeiumspäne (5,11 g, 0,21 gAtoa) werden in einem 500-ml-Dreihalskolben, der mit einem Berebberg-BUhrer, Rückflusskühler und einem Tropftrichter versehen iet, vorgelegt· Während der Reaktion wird eine ßtickstoffatmoephäre aufrecht erhalten. Das Magnesium wird mit 25 ml trockenem peroxidfreiem

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Tetrahydrofuran bedeckt und ein Jodkrietall wird eugefügt und anechliessend Äthylbromid (980 mg, 0,0053 Mol) und dann werden 20 Sropfen einer Lösung von 25»55 g (0,21 Mol) 3-W-methylaminopropylchlorid in 82 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Sie Mischung wird gerührt und unter Rückfluss auf einem Dampfbad erhitat» bis die Reaktion nach etwa 5 Minuten anspringt. Pas Erhitzen w;rd a'cäebrochaa und der Beat der 3-Di methylaminepropylehlorid-Lösung wird tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugefügt, dass ein schwacher Rückfluss aufrechterhalten bleibt. Sobald die Zugabe beendet ist (30 Minuten) wird das Rühren fortgesetzt und die Misohung 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt* Die lösung wird auf einem Eisbad gekühlt und gerührt und währenddessen wird eine Lösung von 3~Hydroxy-5H-dibeniBO^a,d7cyolohepten-5-rOn (11 »66 g» 0,0525 Mol) in 70 ml Tetrahydrofuran im laufe von 15 Minuten zugegeben. Die rote Lösung wird auf einem Eiβbad 50 Minuten lang gerührt und ansohliessend 1 Stunde bei Baumtemperatur. Die Hauptmenge des ( Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck unterhalb 35⁰C abgedampft. Der Rückstand wird in 350 ml Benaol gelöst und das Grignard-Addukt wird durch tropfenweise Zugabe von 82 ml Wasser unter Kühlung auf einem Eisba<? hydrolysiert· Die Bensolschicht wird von dem gelartigen niederschlag dekantiert und letzterer mit drei 100-ml-Pci-tionen siedendem Benzol extrahiert. Die vereinten Benzol-Extrakte werden zweimal mit Wasser gewa-

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aohen, dann mit 110 ml und sw·! 80-ml-Portionen 0,5« litronensaure-Lösung extrahiert. Hach dta Waschen dtr Bensolsohicht alt Wasser werden die vereinten Wascbwasser und sauren Extrakte sorgfältig alkalisoh gemaoht, luerst durob Zugabe von 80 ml einer 5n Natriumbydroxid-Lösung und dann mit 50 ml einer gesättigten Natriumbioarbonat-Lösung. Di« Mleobung wird mit drei 250-ml-Portionen Bensöl extrahiert und aneohlieeeend mit drei 200-ml-Portionen Äthylaoetat. Di· vereinten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird auf dem Dampfbad unter vermindertem Druck abgedampft_P Der feat· fiUokatand wird aus 35 ml von 95 tigern Äthanol-, 2,5 ml Wasser kristallisiert. Das Produkt sohmilst bei 200 bis 201°0. Bin analysenreinee Produkt aus einem anderen Versuch hat den gleichen SohmelBpunkt.

Analyse ^O^ 3^H02

ber, C 77,641 H 7»49| H 4,53| gef. C 77,47| H 7,41» I 4,44.

D. 3~Hydroxy~5- (3-dlmethylaminopropyliden)-5B-dibenso_<^a,d7^> cyclohepten

3-Hydroxy-5-(3>dimethylaminopropyl)-5H-dibaneo^ä, d/oyolohepten-5-öl (4»00 g, 0,013 Mol) werden in 40 ml Trifluoressigsaure gelöst und 20 ml IrifluoreseigsaUreanhydrid wird sugegeben. und die Lösung 1 Stunde auf dem Wasserbad bei 65 bis 70° unter

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BAD ORIGINAL

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Rückfluss behandelt· Das Lösungsmittel wird auf dem Dampfbad unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in 100 mi einer gesättigten Hatriumbicarbonatlösung euependiert und dreimal mit 60-ml-Portionen Mtthylenohlorid extrahiert· Die vereinten Extrakte werden dreimal mit Wasser gewasohen» über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird auf dem Dampfbad unter vermindertem Druck abgedampft» bis der Rückstand ein konstantes Gewicht hat·

S. 3-(I-Methylcarbamoyloxy)-5-(3-dimethylaainopropyli(Sen)- _λ SB-dibenso/ä".dToyolottepten-hydrogenoxalat (<*+/$ Isomere|

3-HydroxT-5~(3-dimethylaninopropyliden)-5H-diben*o/a,57oycloheptan (CH*/3 Isomere) (9,68 ng, 0,00332 Mol) werden in 300 ml frisch destilliertem Hethylisöoyanat gelöst und.die Lösung wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt· Sas Lösungsmittel wird auf einem Wasserbad unterhalb 4O⁰O unter vermindertem Druok abgedampft, wobei man 1,118 g (97jO eines amorphen Rückstandee erhält. Bin feil des Rücketandβa (1,00? g, 0,00289 Mol) wird in 4 ml absolutem Äthanol gelöst und dasu wird eine Lösung von 286 mg (0,00318 Hol) Oxalsäure in 4 ml absolutem Äthanol gegeben und dann werden 9 ml Äther bis «ur beginnenden Trübe sugefQgt· Beim Stehen bei Baumtemperatur kristallisiert das Produkt als ein weisser feststoff, der bei 156⁰G unter Zer~ setsung sohmiist, aus. Die Mutterlauge wird auf etwa 2 ml ein-

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BAD ORIGINAL

geengt und anscblieeeend gibt man 12 ml Äther hinzu, bie eine Trübung einsetzt, wobei man ein weiteres Produkt» das bei 157⁰C unter Zersetzung schallet, gewinnt. Beim Vermischen schmelzen die beiden erhaltenen Produkte unter Zersetzung bei 155,5⁰C.

Analyse ^C22^H24^H2°2*^C2^H2°4

ber. C 65,74; H 5,98; N 6,39i

gef. C 65,64; H 6,11; H 6,44.

In den vorhergehenden Beispielen wurden die Bezeichnungen oC und β verwendet, um die Individuellen geometrischen Isomeren zu bezeichnen, ohne dass dabei die Konfiguration berücksichtigt wurde.

~ '² " BAD ORIGINAL

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Claims (1)

1. und deren nichtgiftige Saureaddltionssalse und N-Oxide, worin bedeuten

   R* einen Niedrigalkyl-Rest,

   R" und R"⁹ , die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Hledrigalkyl-Rest, geradkettig oder vereweigt mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und Hiedrigalkyl-Reste, die durch ein Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom miteinander verbunden sind unter Bildung eines heterocyclischen Ringes mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie 1-Piperidyl, 1-Pyrrolidyl, 4-Morpholinyl oder 1-Hiedrigalkyl-4-piperaainyl₉

   X Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis tu 6 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkyl-öruppe mit bis iu 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder substituierten Phenyl-Rest, eine Dialkylamino-Gruppe mit bis «u 4 Kohlenstoffatomen»

   ~ 33 - ⁸^D OBlGlNAL

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   •in· Aoylamino-Oruppe mit bie su 4 Kohlenstoffatomen, •ine Perfluoraoylamino-Gruppe »it bie su 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkyleulfonylaaino-Gruppe ait bie «u 4 Kohlenstoffatomen, Halogen (Fluor, Chlor, Brea oder JOd)₁ eine Alkoxyl-Gruppe ait bie su 4 Kohlenstoffatomen, eine

   fc PerfIuoralkyl-Gruppe mit bie su 4 Kohlenstoffatomen, Cyan, Carbanyl, eine Alkylcarbamyl-Gruppe mit bis su 4 Kohlenstoffatomen» eine Dialkylcarbamyl-Gruppe mit bie zu θ Kohlenstoffatomen» eine Carbalkojqr-Gruppe mit bie zu 6 Kohlenstoffatomen» eine Alkylmercapto-Gruppe mit bis EU 4 Kohlenstoffatomen» eine Perfluoralkylmercapto-Gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen» eine Alkylsulfonyl-Gruppe mit bis su 4 Kohlenstoffatomen· eine Perfluor· alkylsülfonyl-Oruppe mit bie su 4 Kohlenstoffatomen, SuIfamylj eine Alkyleulfamyl-Gruppe mit bie su 4 Kohlen-

   ' etoffatomen, oder eine Dialkylsulfamyl-Oruppe mit bie zu 8 Kohlenstoffatomen» .

   Zo Bine Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen formel

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   bad

   und deren niohttoxieohe Additionsaalse und H-Oxide» worin E't H^fl und R"¹ die In Anspruch 1 genannte Bedeutung haben·

   3. Sine Verbindung nach Ansprach 1 der allgemeinen Formel

   ⁰

   -OC-HHR¹

   CHOB₀CH₅)I

   und deren nichtgiftige Säureaddltioneealse und Η-Oxide, wo* rin RS R* und R<" Hiedrigalkyl Heat* bedeuten.

   4* Sine Verbindung nach Anepruoh 3t worin R* Methyl bedeutet·

   5 c Bine Verbindung nach Anspruch 3» worin R" und R"'Methyl be- ^ deuten.

   6. Sine Verbindung nach Anepruoh 1 der allgemeinen Formel

   -OC-XHR¹

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   und deren nichtgiftige Saureadditionesalse und H-Oxlde, worin R', R" und R"' Jeweils Niedrigalkyl Reste bedeuten.

   7. Sine Verbindung nach Anspruch 6, worin R* Methyl bedeutet

   8. Eine Verbindung nach Anepruoh 6, worin H" und R"* Methyl bedeuten.

   9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   0-0-HHR·

   worin R', R" und R"⁴ Hledrigalkyl-Reete bedeuten und die ge· strichelte Linie «ine Einfach- oder Doppelbindung an der angezeigten Stelle bedeutet» daduroh gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   CHCH₉CH₉II

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   original

   mit einem Niedrigalkylisocyanat in engen Kontakt bringt·

   10. Verfahren nach Anspruch 9 eur Herstellung von 10,11-Dihydro-5-(3~dimethylaminopropyliden)-3-(M~methylcarbamoyloxy)-5H-dibenzo_i/a_fd7cyclohepten_l dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(3-Dimethylaminopropyliden)-10,11-dihydro-3- i hydroxy-SH-dibenzo/a.dJcyolohepten mit Methylisooyanat in engen Kontakt bringt.

   11. Verfahren nach Anspruch 9 sur Herstellung von 5-(3-Dimethylaminopropyliden)-3"(N-methylcarbaraoyloxy)-5H-diben«o^_td7-oyclohepten, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(3-3>imetbylaminopropyliden)-3-hydroxy-5H-diben«io^ai,d7cyclohepten mit Methylisocyanat in engen Kontakt bringt.

   12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen formel

   O-C-HHB»

   CHCH₂CH₂H
   worin R'_s R" und R*" die vorher angegebene Bedeutung haben»

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   4*

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   dadurch gekennseiohnet, dass man in enge Berührung bringt 2~(4-Alkoxyphexiäthyl)bensoylohlorid mit Zinnohlorld unter Eildung von 10, ii-Dihydro^^lkoxy-SH-dibeMO^rtd/oyolohtpten-S-on, dase man da« eo erhaltene 10,11-Dihydro-5H-dibenso^r»d7oyolobepten-5-on unter Spaltung der Itherbln-

   . dung mit Bromwasserstoff behandelt unter Bildung dee entsprechenden 10,11 »Dihydro» Vhydroxy-SH-dlbenso^, dffayolohepten-5-on, dase «an das Dibensooyoloheptenon mit einem tert.-Aminopropyl-erignard-Reagene uasetsi und aneehliee» eend hydrolysiert unter Bildung dee entsprechenden 10,11-JDihydro-3-hydroxy-5-(tert .-aminopropyl )-5-hydroxy-5H-diben«o/i,d7oyolohepten, dass man diese 5^ydroxy-Verbindung dehydratisiert unter Bildung des entsprechenden 3-Hydroxy-10,11-dihydro-5-(tert.-aminopropyliden)-5H-diben«o/r,d7-oyclohepten und dass man diese ^Hydroxylverbindung in die

   ) entsprechende 3-Carbamoyloxy-Verbindnng durch Umeetsung mit einem Niedrigalkylisocyanat überführt.

   13· Verfahren naoh Anspruch 12, daduroh gekennseiohnet, dass der Carbamoyloxy-Subetituent duroh Dmsetaung der 3-Hydroxy-Verbindung mit Methylisooyanat gebildet wird·

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   109883/1699 bad original

   14. Verfahren sur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen formel

   dadurch gekennzeichnet, das· «an in enge Berührung bringt 2-(4-Methoxyphenäthyl)-bensoylchlorid mit Zinnehlorid unter Bildung von 10,1 i-Sihydrb-3-methoxy-5H*dibense^r_vi^ oyelohepten-5-on, dass man daa eo erhaltene Dibensooyoloheptenon mit einem H-Broaimid oder einem H-Bromamid in Berührung bringt unter Bildung dee monobromierten Derivates dee 10,11-Dihydro^-eethoxy-^-dibeneo/a ,d/cyclohepten-S-on, daae man dieaee bromierte Zwischenprodukt mit einem tertiären Amin in Berührung bringt unter Abepaltung von Bromwasserstoff aus dem bromierten Zwischenprodukt und Bildung von 3~Methcpy~5H-dibenso^a,d7oyolohepten-5-on, dass man diese 3-Methoxy-Verbindung ait fyridinhydroohlorid erhitst

   unter Bildung τοη 3-Hydroxy-tiH-diben«o^a,d7oyolohepten-5-on, dass man diese 3-Hydroxy-Verbindung mit einem tertiären Aminopropyl-arignard-Beagens in Berührung bringt und anschllessend hydrolysiert unter Bildung des entsprechenden

   * 39 -

   109883/1699 bad obiginal

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   5- (tert .-Aminopropyl )-31
   heptan, dass man diese Dihydroxy-Verbindung unter Bildung des entsprechenden 3-Hydroxy-5-(tert«-ai»inopropyliden)-5H-dlbenKo^T,d7cyolohepten dehydratlelert und das· «an dieee 3- Hydroxylverbindung in die entsprechend« J-Oarbamoyloxy-Verbindung durch Umsetzung mit tine« Iiedrigalkylieocyanat überführt.

   15. Verfahren nach Anspruch 14» dadurch gekenneelofcnet, dass die 3-Hydroxy-Verbindung in die 3-Oarbaaoyloxy-Verbindung durch Umsetzung mit Methylieocyanat überführt wird.

   16. Verfahren zur Herstellung von 10,11-Dihydro-3-alkoiy-5H-dibenzo^a,d_7cyclohepten-5-on, dadurch gekennseiohne t _r da β β

   • man 2-ίAlkoxyphenäthyl)b«neoylohlorid mit Sinnohlorid in

   \ enge Berührung bringt.

   'ⁿ. Verfahren nach Anspruch 16 tür Herstellung von 10,11-Dihydro-

   ^H dibeneo^ja_rd7oyol©hepten-5-c!i» dadurch gtkexm·» iiev« zzzz san 2-'{4-H«tht)syphaiiäthyl)btiuioylehlorid'mlt

   .r_s, 4A«*areti gekenneelehnet, das· man 3-Alkexy-

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   IM

   981

   5H~dibenso^₍d^cyolohepttn~5-on ait Pyridinhydrochlorid erhitst.

   19· Vtrfahrtn nach Anspruch 18» dadurch gtktnn*·lohnet, das» die 3-Alkoxy-AUBgangBYerbindung
   cyclohept«n-5-on ist·

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