AT252246B

AT252246B - Verfahren zur Herstellung von neuen Hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizinen

Info

Publication number: AT252246B
Application number: AT546065A
Authority: AT
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1964-07-25
Filing date: 1965-06-16
Publication date: 1967-02-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Hexahydro-16H-benzo[a]chinolizinen der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin R Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 1-4 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7-10 C-
EMI1.2
RWasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Phenyl bedeuten, sowie von deren Estern, Säureadditions- und quartären Ammoniumsalzen.

Die neuen Hexahydro-11b[a]chinolizine besitzen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften Vor allem zeigen sie eine depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem (narkosepotenzierend, sedierend und/oder tranquillierend und neuroleptisch) in verschiedenen Versuchsanordnungen an Ratten, Katzen, Hunden und Affen. Einige Verbindungen zeigen auch sympathikolytische und blutdrucksenkende sowie peripher gefässerweiternde Aktivität.

Beispielsweise ergaben sich im Vergleich zu Mcprobamat bei oraler Gabe an Ratten im HexobarbitalNarkose-Test folgende Wirkungsrelationen :
EMI1.3

<tb>
<tb> Hexahydro-11bh-benzo <SEP> [a]
<tb> chinolizin <SEP> Wirkung, <SEP> bezogen <SEP> auf
<tb> (jeweils <SEP> leichter <SEP> lösliches <SEP> der <SEP> Meprobamat <SEP> = <SEP> 1
<tb> beiden <SEP> möglichen <SEP> Racemate)
<tb> 2-Hydroxy-2-äthyl-9- <SEP> 20
<tb> chlor-
<tb> 2-Hydroxy-2-äthyl-10
<tb> 2-Hydroxy-2-methy- <SEP> 4
<tb> 2-Acetoxy-2-äthyl- <SEP> 4
<tb> 2-Hydroxy-3-äthyl-10methyl- <SEP> 3
<tb> 2-Hydroxy-2-n-propyl-2
<tb>

Beim Hexobarbital-Narkose-Test erhalten je 10 weibliche Ratten (Gewicht 130-280 g) nach 20stündigem Futterentzug abgestufte Mengen der Test-Substanzen (in Gummiarabicum-Lösung suspendiert) oral verabreicht.

Eine Gruppe von 10 Kontrolltieren erhält gleichzeitig eine 5%ige Gummi-arabicum-

Lösung oral. 45 min danach wird allen Tieren Hexobarbital-Natrium intravenös (20 mg/kg) verabfolgt Die Tiere befinden sich in Rückenlage auf geheizten Wannen. Die Narkosedauer der Tiere wird an Hand zweier Kriterien (Kopfheben und Umkehr-Reflex wieder positiv) bestimmt und miteinander verglichen. Als minimal wirksame Dosis der Test-Substanzen wird die niedrigste Dosis definiert, bei der ein deutlicher Wirkungsunterschied gegenüber den Kontrolltieren auftritt (statistische Sicherung mit Mann-WhitneyTest).

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Hexahydro-llbH-benzo [a] chinoli- zinen der Formel I, das darin besteht, dass man ein Keton der allgemeinen Formel II :
EMI2.1
worin R l-R 7 die angegebene Bedeutung haben, mit einer Organometallverbindung der allgemeinen Formel III :

R-M, (III) worin R die angegebene Bedeutung hat, M ein Alkalimetall-, vorzugsweise Lithiumatom oder die Gruppe - MgX und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten, in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, in der der Rest R eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeutet, katalytisch hydriert und/oder gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung durch Behandeln mit Acylierungsmitteln in ihre physiologisch verträglichen Ester und/oder durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze oder durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln, die 1-8 C-Atome enthalten, in ihre quartären Ammoniumsalze überführt.

Der Rest R kann vorzugsweise folgende Bedeutung haben : Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Vinyl, Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Äthinyl, Propargyl, Butinyl Phenyl, Benzyl, l-oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl. Als Alkylgruppen in den Resten Rl bis R'kommen in Frage : Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, in den Resten R-R ferner n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl und tert.

Butyl.
EMI2.2

EMI2.3

EMI2.4
:[a] chinolizin sowie die folgenden Substitutionsprodukte desselben bevorzugt : 6-Methyl-, 7, 7-Diäthyl-, 7, 7-Dimethyl-, 7-Phenyl-, 8-Methyl-, 9-Methyl-, 9-Fluor-, 9-Chlor-, 10-Methyl-, 10-Fluor-, 10-Chlor-,
EMI2.5
in folgender Literaturstelle angegebenen Methoden zugänglich : Chemische Berichte, Band 95, Seite 2132 (1962).

Als Organometallverbindung der Formel III kann eine Organoalkalimetall-, vorzugsweise eine Organolithiumverbindung, oder eine Grignardverbindung der Formel R-MgX verwendet werden.

Die Umsetzung des Ketons der Formel II mit der Organometallverbindung der Formel III erfolgt vorzugsweise in Lösungsmitteln wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Anisol, Benzol,
Toluol, Xylol oder andern Kohlenwasserstoffen oder auch in Gemischen dieser Lösungsmittel. Man kann entweder das Keton der Formel II oder eine Lösung dieses Ketons zu einer Lösung der Organometall- verbindung zugeben oder auch umgekehrt eine Lösung der Organometallverbindung zu einer Lösung des Ketons hinzufügen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann etwa zwischen-10 C und der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels liegen. Vorzugsweise arbeitet man zu Anfang unter
Kühlung, wobei man in einzelnen Fällen durch Zusatz von etwas Jod die Reaktion einleitet.

Um
Reaktion zum Abschluss zu bringen, wird in der Regel zum Schluss noch einige Zeit gerührt, stehengelassen oder kürzere Zeit erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Zugabe von Wasser, Salzlösungen (beispielsweise
Ammoniumchloridlösung) oder Säuren und Extraktion mit organischen Lösungsmitteln.

In einigen Fällen, vor allem bei der Umsetzung mit ungesättigten Organometallverbindungen, entsteht im wesentlichen ein einziges Reaktionsprodukt. In anderen Fällen erhält man dagegen zwei diastereomere
Racemate, die gegebenenfalls durch fraktionierte Kristallisation und/oder chromatographische Methoden getrennt werden können. Gewünschtenfalls ist es auch möglich, ein erhaltenes Racemat in üblicher Weise in die optisch-aktiven Antipoden zu zerlegen ; das kann beispielsweise erfolgen, indem man ein Salz eines solchen Racemats mit einer optisch aktiven Säure fraktioniertkristallisiert. Als optisch aktive Säuren kommen z. B. Dibenzoyl-D-Weinsäure, C-Camphersulfonsäure oder D-Weinsäure in Betracht. Optisch aktive
Endprodukte sind auch erhältlich, wenn man ein optisch aktives Keton 11 als Ausgangsmaterial ver- wendet.

Solche Verbindungen der Formel I, in denen der Rest R eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe darstellt, können zu den entsprechenden Alkylverbindungen hydriert werden. Eine solche Hydrierung erfolgt in an sich bekannter Weise katalytisch, wobei man als Katalysator vorzugsweise Edelmetallkatalysatoren ver- wendet. Diese können als Trägerkatalysatoren, wie z. B. Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder
Strontiumcarbonat, als Oxidkatalysatoren wie z. B. Platinoxid, oder als feinteilige Metal1katalysatoren vorliegen. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.

Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken zwischen l und
100 at und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und +150 C. Als Lösungsmittel für die Hydrie- rung sind vor allem Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert. Butanol, Äthylacetat, Dioxan, Eisessig, Tetrahydrofuran geeignet. In manchen Fällen empfiehlt sich ein Zusatz von katalytischen oder äquimolaren Mengen Mineralsäure, beispielsweise Salz- oder Schwefelsäure. An Stelle der freien Base kann auch ein
Salz der Base eingesetzt werden. Bei der Hydrierung muss darauf geachtet werden, dass der aromatische Ring nicht ebenfalls angegriffen wird. Vorzugsweise arbeitet man daher bei Normaldruck in der Weise, dass man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht.

Eine nach dem Verfahren der Erfindung erhaltene Verbindung der Formel I kann durch Behandlung mit Acylierungsmitteln in ihre physiologisch verträglichen Ester umgewandelt werden. Als Acylierungsmittel sind alle diejenigen Säuren bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben. Z.

B. können die folgenden Säuren oder deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendet werden : Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Arylessig- und - propionsäure wie Phenylessig- oder Phenylpropionsäure, sowie Halogencarbonsäuren wie Chloressigsäure, Äthersäuren oder heterocyclische Säuren wie Furancarbonsäure- (2) oder Nicotinsäure. Gegebenenfalls kann man auch zur Herstellung wasserlöslicher Derivate mit Dicarbonsäure, Amino- oder Alkylaminocarbonsäuren oder mit Phosphor- oder Schwefelsäure verestern. Auf diese Art lassen sich z.

B. herstellen : Oxalate, Succinate Maleate oder die Säureadditionssalze von Aminocarbonsäureestern, wie z. B. Asparaginsäureoder Diäthylaminoessigsäureester. Zur Veresterung geeignete Derivate sind ausser den freien Säuren beispielsweise ihre Halogenide, Anhydride, Thiolderivate sowie Ketene. Für Umesterungsmethoden sind auch niedere Alkylester geeignet.

Eine nach dem Verfahren der Erfindung erhaltene Verbindung der Formel I kann ferner mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure,
EMI3.1

Durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln mit bis zu 8 C-Atomen, vorzugsweise Methyljodid, Dimethylsulfat oder Äthanhalogeniden, können die Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch verträglichen quartären Ammoniumverbindungen überführt werden.

Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen der folgenden Formeln erhalten werden :
EMI4.1
worin R8 und RI-R14 die angegebene Bedeutung haben ;
EMI4.2
worin R'eine Alkyl-oder Alkenylgruppe mit 1-4 C-Atomen, Äthinyl oder Phenyl bedeutet und R-R die angegebene Bedeutung haben ;
EMI4.3
worin R die angegebene Bedeutung hat ;
EMI4.4
worin R"H oder CH3 bedeutet ;

sowie die Ester, vorzugsweise die niederen Fettsäureester, insbesondere die Acetate, sowie die Säureadditions- und quartären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formeln V bis VIII und von deren Estern.

Vorzugsweise können nach der Erfindung folgende 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizine erhalten werden :
2-Methyl-,
2-Äthyl-,
2-n-Propyl-,
2-Isopropyl-,
2-n-Butyl-, 2-Isobutyl-,
2-Vinyl-,

2-Allyl-, 2-Propenyl-, 2-Äthinyl-, 2-Propargyl-, 2-Phenyl-, 2-Benzyl-, 2- (1-Phenyläthyl)-, 2- (2-Phenyläthyl)-, 2- (3-Phenyl-propyl-l)-, 2-Äthyl-6-methyl-, 2-Äthyl-7,7-dimethyl-, 2-Äthyl-7-phenyl-, 2-Äthyl-8-methyl-, 2-Äthyl-9-methyl-, 2-Äthyl-9-fluor-, 2-Äthyl-9-chlor-, 2-Äthyl-10-methyl-, 2-Äthyl-10-fluor-, 2-Äthyl-10-chlor-,
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10-dimethyl-,2, 6-Diathyl- 2,7,7-Triäthyl-, 2, 6-Dimethyl-, 2, 7, 7-Trimethyl-, 2-Methyl-7-phenyl-, 2, 8-Dimethyl-, 2, 9-Dimethyl-, 2-Methyl-9-fluor-,

2-Methyl-9-chlor-, 2, 10-Dimethyl-, 2-Methyl-10-fluor-, 2-Methyl-lO-chlor-, 2, 8, 10-Trimethyl-, 2, 9, 10-Trimethyl- 2, 11-Dimethyl-, 2,8,11-Trimethyl-, 2, 10, 11-Trimethyl, 2-Methyl-6-äthyl-, 2-Methyl-7, 7-diäthyl-, 2-Propyl-6-methyl-, 2-Propyl-6-äthyl-, 2-Propyl-7,7-dimethyl-, 2-Propyl-7,7-diäthyl-, 2-Propyl-7-phenyl-, 2-Propyl-8-methyl-, 2-Propyl-9-methyl-, 2-Propyl-9-fluor-, 2-Propyl-9-chlor-, 2-Propyl-lO-methyl-, 2-Propyl-10-fluor-, 2-Propyl-10-chlor-, 2-Propyl-8,10-dimethyl-, 2-Propyl-9,10-dimethyl-, 2-Propyl-l 1-methyl-, 2-Propyl-8,11-dimethyl-,
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l1-dimethyl-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-l1 bH-benzo [a] chinolizin,2-Acetoxy-2-methyl-, 2-Acetoxy-2-äthyl-,

2-Acetoxy-2-propyl-,
2-Acetoxy-2-äthyl-10-methyl-,
2-Propionyloxy-2-methyl-,

2-Propionyloxy-2-äthyl-,
2-Propionyloxy-2-propyl-, 2-Propionyloxy-2-äthyl-10-methyl-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzoja] chinolizin.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.

Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 100 mg pro Dosierungseinheit appliziert.

Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Man bereitet unter trockenem Stickstoff aus 14, 3 g Methylbromid und 2, 1 g Lithium in 200 ml absolutem Äther eine Lösung von Methyllithium. Dazu gibt man bei-10 unter Rühren eine Lösung von 20, 1 g 2-0xo-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11 bH-benzo[a]chinolizin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und rührt anschliessend zirka 15 h bei Raumtemperatur. Danach säuert man mit verdünnter Salzsäure an, trennt das Äther- Tetrahydrofuran-Gemisch ab, macht die wässerige Phase mit Natronlauge alkalisch und extrahiert sie mit Äther. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.

Den Rückstand-18, 9 g öliges 2-Hydroxy-2-methyl-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11bH-benzo [a] chinolizin- löst man in 100 ml siedendem Cyclohexan. Nach eintägigem Stehen bei Raumtemperatur erhält man 10, 4 g des schwerer löslichen Racemates vom F. 134 . Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Mit einem Gemisch aus Benzol und Triäthylamin (8 : 2) eluiert man zunächst das leichter lösliche Racemat vom F. 104 . Es wird mit Bromwasserstoff in Äther in das Hydrobromid überführt, F. 186-187 (aus Äthanol/Äther) ; Ausbeute 7 g. Durch Auswaschen der Kieselgelsäure mit Methanol erhält man weitere 1, 4 g des Racemates vom F. 134 , dessen Hydrobromid bei 205-206 0 schmilzt (aus Äthanol/Äther).

Beispiel 2 : a) Man bereitet aus 2, 1 g Lithium und 16, 4 g Äthylbromid in 100 ml absolutem Äther unter Stickstoff eine Äthyllithium-Lösung und gibt allmählich eine Lösung von 20, 1 g 2-Oxo-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-llbH-benzo[a]-chinolizin in 150 ml absolutem Äther unter Rühren zu. Anschliessend rührt man 30 min bei Raumtemperatur und kocht dann 2 h unter Rückfluss. Man gibt Wasser zu, säuert mit Salzsäure an, trennt den Äther ab und schüttelt ihn noch zweimal mit verdünnter Salzsäure aus. Die vereinigten salzsauren Auszüge werden mit Aktivkohle geklärt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und aus-
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2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a] chinolizins7, 3 g Hydrochlorid dey schwerer löslichen Racemates vom F. 224 aus.

Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand mit Äther und verdünnter Natronlauge aufgenommen. Die Ätherlösung wird kurz über Magnesiumsulfat getrocknet und danach mit ätherischer Bromwasserstoffsäure angesäuert. Man dekantiert den Äther ab, verreibt den Niederschlag mit 200 ml Aceton, saugt ab und kristallisiert aus Isopropanol um. Man erhält 7, 2 g Hydrobromid des leichter löslichen Racemates vom F. 202 . b) 4, 5 g des Racemates vom F. 202 werden mit 50 ml Acetanhydrid und 5 ml Pyridin unter Stickstoff 4 h auf 100 erhitzt. Anschliessend giesst man in 500 ml Eiswasser, macht mit Natriumcarbonat alkalisch und äthert aus. Aus dem mit Magnesiumsulfat getrockneten Ätherextrakt gewinnt man 2-Acetoxy-2- äthyl-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a] chinolizin vom Kp. 119-121 /0, 01 mm. Pikrolonat, F. 236 (Zersetzung).

Mit Chlorwasserstoff in Methanol/Äther kann das erhaltene Acetat in sein Hydrochlorid übergeführt werden.
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Beispiel 3 : Eine aus 2, 1 g Lithium und 18, 5 g Propylbromid in 200 ml absolutem Äther bereitete, unter Stickstoff stehende Propyllithium-Lösung wird unter Eiskühlung im Laufe einer Stunde mit einer Lösung von 20, 1 g 2-Oxo-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11bH-benzo [a] chinolizin in 150 ml absloutem Äther versetzt. Anschliessend rührt man über Nacht bei Raumtemperatur. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser zersetzt. Den Äther trennt man ab, äthert die wässerige Phase nochmals aus und trocknet die vereinigten Ätherauszüge mit Magnesiumsulfat. Nach Abdampfen des Äthers wird das ölige 2-Hydroxy-2-

- propyl-l, 2, 3, 4, 6, 7- hexahydro-l1 bH -benzo[ a]chinolizin an Kieselgel chromatographiert, als Lösungsmittel dient Benzol/Triäthylamin (8 : 2).

Der letzte Rest des schwer löslichen Isomeren wird mit Methanol ausgewaschen. Das leichter lösliche Isomere wird in das Hydrochlorid übergeführt, (F. 179-180 , aus Äthanol/ Äther ; Ausbeute 6, 1 g). Von dem schwer löslichen Isomeren erhält man 8, 1 g Hydrobromid (F. 159-1600, aus Isopropanol).

Beispiel 14 : Unter Eiskühlung versetzt man 48 g einer 20%igen Butyllithiumlösung in Hexan unter Stickstoff mit einer Lösung von 20, 1 g 2-Oxo-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11bH-benzo [a] chinolizin in 150 ml absolutem Äther, rührt dann 5 h bei Raumtemperatur und kocht 2 h unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser zersetzt und die wässerige Phase zweimal ausgeäthert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das ölige Racematgemisch des 2-Butyl-2-hydroxy-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-ll bH-benzo[a]chinolizins wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Benzol und Triäthylamin (8 : 2) chromatographiert. Das ölige leichter lösliche Racemat siedet bei 154 /0, 1 mm. F. 740.

Ausbeute 7, 3 g.

Das schwerer lösliche Isomere wird als Hydrobromid gefällt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert.

Die Ausbeute beträgt 10 g vom F. 200 .

Beispiel 5 : Zu einer unter Stickstoff stehenden Phenyl-lithiumlösung, die man aus 2, 1 g Lithium und 23, 5 g Brombenzol in 200 ml absolutem Äther bereitet hat, tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur im Laufe einer Stunde eine Lösung von 20, 1 g 2-Oxo-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a] chinolizin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran. Nach Stehen über Nacht arbeitet man wie in Beispiel 1 auf. Die beiden isomeren Racemate des 2-Hydroxy-2-phenyl-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a] chinolizins werden in die Hydrobromide überführt, von denen das des leichter löslichen nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 2240 schmilzt. (Ausbeute 3, 9 g). Das Hydrobromid des schwerer löslichen Racemates wird aus Isopropanol umkristallisiert.

F. 204 o. Ausbeute 14, 4 g
Beispiel 6 : a) Zu einer Lösung von Äthinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren innerhalb von zirka 30 min eine Lösung von 20, 1 g 2-Oxo-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a]- chinolizin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran. Nach zweitägigem Stehen bei Raumtemperatur arbeitet man wie in Beispiel 1 auf. Der Rückstand enthält praktisch nur eines der beiden möglichen Racemate.

Es wird als Hydrobromid gefällt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 13, 2 g 2-Äthinyl-2- hydroxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-ll bH-benzo[a]-chinolizin-hydrobromid vom F. 227 . b) 3 g des Hydrobromids werden in 100 ml Methanol in Gegenwart von Pd-Kohle hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge kommt die Hydrierung zum Stillstand, und man erhält nach Abdestillieren des Methanols und Umkristallisieren aus Isopropanol 2, 7 g 2-Äthyl-2-hydroxy-1, 2, 3, 4, 6, 7- hexahydro-llbH-benzo [a] chinolizin-hydrobromid vom F. 206-207 o.

Beispiel 7 : In eine Lösung von 15, 3 g Lithium in 500 ml flüssigem Ammoniak leitet man unter
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-400 so- benzo [a] chinolizin, gelöst in 800 ml absolutem Tetrahydrofuran, zu. Danach rührt man noch 5 h bei - 400, entfernt dann die Kühlung, so dass der Ammoniak verdampft, und gibt vorsichtig Wasser zu. Man trennt die Tetrahydrofuranlösung ab und dampft sie nach Trocknen über Magnesiumsulfat ein. Das erhaltene rohe 2-Äthinyl-2-hydroxy-10-methyl-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a] chinolizin wird in 2, 5 1 Methanol gelöst und nach Zugabe von 50 g Palladium-Kohle bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert bis zum Stillstand.

Nach Absaugen des Katalysators destilliert man das Methanol ab und erhält das praktisch reine schwerer lösliche Racemat des 2-Äthyl-2-hydroxy-10-methyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro- - 11 bH-benzo[a]chinolizins vom F. 136 . Die Base wird aus ätherischer Lösung als Hydrobromid gefällt.

Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das dünnschichtchromatographisch einheitliche Hydrobromid bei 205 . Die Ausbeute beträgt 210 g.

Darstellung der Ausgangsverbindung :
332 g 7-Methyl-3, 4-dihydroisochinolin-hydrochlorid vom F. 178-179'werden unter Rühren portionsweise zu 335 g auf dem Dampfbad erhitztem Methylvinylketon gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf dem Dampfbad noch 1 h gerührt. Man lässt abkühlen, versetzt mit 700 ml Aceton und saugt das Hydrochlorid des 10-Methyl-2-oxo-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a] chinolizins ab. F. 202 .

Das Hydrochlorid wird mit Natronlauge in die freie Base (F. 95-97 ) übergeführt.

Beispiel 8 : Zu einer Lösung von Äthinylmagnesiumbromid in Äther wird bei Raumtemperatur langsam unter Rühren eine Lösung von 43 g 10-Methyl-2-oxo-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-ll bH-benzo[a]chinolizin in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Man rührt 3 h bei Raumtemperatur und 1 h bei 40 und zersetzt anschliessend durch vorsichtige Zugabe von verdünnter Salzsäure. Die salzsaure wässerige Lösung wird mit Äther gewaschen, durch Zugabe von Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.

Der nach Trocknen und Eindampfen des Ätherauszugs verbliebene Rückstand wird wie in Beispiel 7 hydriert. Man erhält 39, 5 g 2-Äthyl-2-hydroxy-10-methyl-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a] chinolizin ; hydrobromid als einheitliches Racemat vom F. 205 .
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Beispiel 10 : 20, 1 g 2-0xo-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11 bH-benzo[a]chinolizin werden in absolutem Äther mit einer aus 4, 2 g Magnesium und 25 g Benzylchlorid bereiteten Grignard-Lösung 5 h unter Rühren gekocht. Anschliessend wird mit verdünnter Salzsäure versetzt, mit Ammoniak alkalisch gemacht und ausgeäthert. Die aus dem Ätherextrakt erhaltene Base wird mit Benzol/Triäthylamin (9 : 1) an Aluminiumoxyd chromatographiert. Beide der so erhaltenen racemischen Basen sieden bei 189 /0, 01 mm. Aus der leichter eluierbaren Base erhält man 9, 7 g eines Hydrobromids vom F. 197 , aus der schwerer eluierbaren 10, 8 g eines Hydrobromids vom F. 204 .

Beispiel 11 : Zu einer aus 4, 43 g Lithium und 38, 3 g Äthylbromid hergestellten Äthyllithium-Lösung in absolutem Äther fügt man 42 g 9-Chlor-2-oxo-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11bH-benzo [a] chinolizin, gelöst in einem Gemisch aus absolutem Äther und Tetrahydrofuran. Nach 3stündigem Kochen unter Stickstoff zersetzt man mit Wasser, isoliert die organische Phase, trocknet und dampft ein. Die Rohbase wird mit Benzol/Triäthylamin (9 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Aus dem leichter löslichen Racemat des 9-Chlor-2-äthyl-2-hydroxy-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a] chinolizins erhält man 12, 7 g eines Hydrobromids vom F. 210 , aus dem schwerer löslichen Racemat 15, 1 g eines Hydrobromids vom F. 220 .

Herstellung der Ausgangsverbindung : 3-Chlor-N-formyl-ss-phenyläthylamin, erhalten durch Reduktion von 3-Chlorbenzylcyanid mit Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumchlorid und anschliessende Formylierung, wird durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure zu 6-Chlor-3, 4-dihydro-isochinolin cyclisiert. Eine kleine Menge des daneben entstandenen 8-Chlor-3, 4-dihydro-isochinolins lässt sich durch Umkristallisieren der Hydrochloride aus Äthanol entfernen. Das 6-Chlor-3, 4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid (F. 222 ) wird, wie in Beispiel 7 beschrieben,
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Beispiel 11 chromatographiert, die leichter lösliche Base in das Hydrobromid (F. 177 ), die schwerer lösliche in das Hydrochllorid (F. 230 ) übergeführt.

Herstellung der Ausgangsverbindung : 6-Methyl-3, 4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid (F. 198 , erhalten aus N-Formyl-3-methyl-ss-phenyl- äthylamin und Polyphosphorsäure) wird mit Methylvinylketon zu 9-Methyl-2-oxo-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro- - 11 bH-benzo[a]chinolizin-hydrochlorid (F. 173 ) kondensiert und dieses in die freie Base (Kp. 135-13801 0, 05 mm) übergeführt.

Beispiel 13 : Analog Beispiel 11 werden 11 g2-0xo-7-phenyl-I, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11 bH-benzo[a]- chinolizin mit der entsprechenden Menge Äthyllithium umgesetzt. Chromatographie an Kieselgel mit Benzol/Triäthylamin (9 : 1) und anschliessend Chloroform/Triäthylamin C9 : 1) führt zu zwei der theoretisch möglichen Racemate. Das leichter lösliche Racemat (4, 8 g) siedet bei 180-182 /0, 03 mm (Hydrobromid F. 216 ) ; das schwerer lösliche Racemat (4, 9 g) gibt ein Hydrobromid vom F. 248 .

Herstellung der Ausgangsverbindung :
Durch Erhitzen von N-Formyl-ss,ss-diphenyläthylamin mit Polyphosphorsäure erhält man 4-Phenyl-3, 4dihydro-isochinolin (Kp. 133-134 /0, 3 mm), dessen Hydrochlorid (F. 175 ) mit Methylvinylketon zum 2-Oxo-7-phenyl-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11bH-benzo [a] chinolizin (F. 138-1390 ; Hydrobromid, F. 185 ) umgesetzt wird.

Beispiel 14 : Analog Beispiel 11 wird 10-Äthyl-2-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzol[a]chinolizin mit Äthyllithium zu 2,10-Diäthyl-2-hydroxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin umgesetzt.

Leichter lösliches Racemat, Hydrobromid, F. 2380 ; schwerer lösliches Racemat, Kp. 168 /0, 05 mm.

Herstellung der Ausgangsverbindung :
Durch Erhitzen von N-Formyl-ss- (4-äthylphenyl)-äthylamin mit Polyphosphorsäure erhält man 7-Äthyl-3, 4-dihydroisochinolin, dessen Hydrobromid (F. 166 ) mit Methylvinylketon nach Beispiel 7 zu 10-Äthyl-2-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin (Kp. 155-156 /0,05 mm) umgesetzt wird.

Beispiel 15 : Analog Beispiel 14 erhält man aus 10-n-Propyl-2-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- - benzo [a] chinolizin (Kp. 165 /0, 03 mm) das 2-Äthyl-2-hydroxy-10-n-propyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- benzo [a]chinolizin.

Leichter lösliches Racemat Kp. 175 /0, 05 mm ; schwerer lösliches Racemat, Hydrobromid, F. 202 .

Herstellung der Ausgangsverbindung :
Erhitzen von N-Formyl-3-(4-n-propylphenyl)-äthylamin mit Polyphosphorsäure gibt 7-n-Propyl-3, 4- dihydro-isochinolin (Hydrobromid, F. 1560), das weiter mit Methylvinylketon kondensiert wird.

Beispiel 16 : 42, 4 ml einer 2, 5 molaren Vinyllithiumlösung in Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur unter trockenem Stickstoff mit einer Lösung von 10 g 2-Oxo-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH- benzo[a]chinolizin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren versetzt. Man rührt 2 h bei Raum-
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unterchinolizins erhalten, u. zw. 0, 6 g öliges leichter lösliches Racemat und 5, 4 g schwerer lösliches Racemat vom
F. 113-114 (Hydrobromid F. 210 ). Durch katalytische Hydrierung werden die beiden entsprechenden
2-Äthyl-Verbindungen erhalten (vgl. Beispiel 7).

Beispiel 17 : Eine Lösung von 7, 4 g Kalium in 185 ml tert. Butanol wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung aus 5, 3 g 2-0xo-l0-methyl-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11 bH-benzo[a]chinolizin und 185 ml tert. Butanol versetzt. Nun wird zunächst zirka 15 min reiner Stickstoff und dann ein schwacher Acetylen-
Strom durch das Gemisch geleitet. Nach etwa 4 h destilliert man das tert. Butanol ab, nimmt den öligen
Rückstand in Wasser auf und schüttelt mehrfach mit Äther aus. Die vereinigten Ätherextrakte werden über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, das erhaltene 2-Hydroxy-2-äthinyl-10-methyl-1,2,3,4,6,7- hexahydro-llbH-benzo [a] chinolizin destilliert bei 145 /0, 05 mm. Hydrobromid, F. 253 ; Ausbeute 4, 5 g.
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Herstellung der Ausgangsverbindung :
Formylierung von 2-Methyl-2-phenylpropylamin und anschliessende Cyclisierung mit Polyphosphorsäure führt zu 4, 4-Dimethyl-3, 4-dihydro-isochinolin (Kp. 82 /0, 01 mm), dessen Hydrochlorid mit Methylvinylketon kondensiert wird.

Beispiel 19 : Analog Beispiel 10 erhält man aus 2-Oxo-8-methyl-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo- [a] chinolizin und Allylmagnesiumchlorid das 2-Allyl-2-hydroxy-8-methyl-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH- benzo [a] chinolizin. Beide Racemate sieden bei 156-159 /0, 03 mm.

Die Ausgangsverbindung wird durch Umsetzung von 5-Methyl-3, 4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a] chinolizinPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Hexahydro-llbH-benzo [a]-chinolizinen der allgemeinen Formel I : EMI9.4 EMI9.5 EMI9.6 <Desc/Clms Page number 10> worin R 1-R 7 die angegebene Bedeutung haben, mit einer Organometallverbindung der allgemeinen Formel III :

R-M, (III) worin R die angegebene Bedeutung hat, M ein Alkalimetall-, vorzugsweise Lithium oder die Gruppe-MgX und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten, in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, in der der Rest R eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeutet, katalytisch hydriert und/oder gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Behandeln mit Acylierungsmitteln in ihre physiologisch verträglichen Ester und/oder durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze oder durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln, die 1-8 C-Atome enthalten, in ihre quartären Ammoniumsalze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Keton der Formel II das 2-0xo-l, 2, 3, 4, 6, 7- hexahydro-ll bH - benzol a]chinolizin verwendet.