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Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Dibenzo-[b,f]=oxepine
sowie von deren nichttoxischen Salzen Ausscheidung aus Patent . ... ... (Patentanmeldung
P 14 93 782.7) Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
neuer Oxepinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
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Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der Y ein Wasserstoffatom, Chloratom oder einen niederen Alkoxy reet, R1 ein
Wasserstoffatom oder den Methylrest und
R2 und R3 Wasserstoffatome
oder niedere Alkylreste bedeuten, die zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidinrest
oder Piperidinrest bilden können oder wobei die Reste R2 und R3 mit dem Stickstoffatom
den 4-Methyl-piperazin- oder 2-Oxy-niederalkyl-piperazinring darstellen sowie deren
nicht toxisohe Salse sind bisher nicht bekannt geworden. Wie nun gefunden wurde,
besitzen diese Verbindungen und ihre Salze mit anorganischen und organischen SAuren
wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere adrenolytische und zentraldämpfende,
wie z.B. sedative und narkosepotenzierende Wirksamkeit.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologischen
annehmbaren, verträglichen Salze können beispielsweise zur Behandlung von Spannungs-
und Erregungszuständen verwendet werden. Sie lassen sich auch mit anderen Pharmaka,
z.B. mit Antidepressiva, kombinieren.
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Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel werden daduroh
hergestellt, daß man einen reaktionsfähigen Ester einer Hydroxylverbindung der allgemeinen
Formel
mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel
wobei R1, H2, R3 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen,
umsetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in nicht toxische Salze überführt.
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Als reaktionsfähige Ester der betreffenden Hydroxylverbindungen kommen
die Halogenide, insbesondere die Bromide, in betracht und ferner die entsprechenden
Sulfonsäureester wie Toluolsulfonsäureester oder Methansulfonsäureester.
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Die Umsetzung der entsprechenden reaktionsfähigen Ester mit einem
entsprechenden Amin wird beispielsweise in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, niederen
Alkanolen oder Alkanonen oder auch in Wasser durchgeführt, wobei ein Überschuß an
Amin als säurebindendes Mittel und gegebenenfalls auch als alleiniges Reaktionsmedium
dienen kann. Je nach der Bedeutung von R1, R2 und X3 ist die Reaktion mehr oder
weniger exotherm, nUtigenfalls wird sie durch Erwärmen des Reaktionsgemisches vervollb
ständigt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise mit Dimethylamin,
Nethylthylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Ammoniak, Methylamin, Äthylamin, Diäthanolamin,
n-Propylamin, Isopropylamin n-Butylamin, Isobutylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin,
1-Methylpiperazin oder 1-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin umgesetzt werden.
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Wenn in Verbindungen der allgemeinen Formel I R2 und R3 zusammen mit
dem anliegenden Stickstoff und einer Iminogruppe einen heterocyclischen Rest bilden,
dann handelt es sich vorzugsweise um den 1-Piperazinylrest.
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Genannt als Ausgangsstoffe, die als reaktionsfähige Ester von Hydroxylverbindungen
der allgemeinen Formel II definiert sind, seien das 10-Brommethyl-dibenze[b,f]oxepin,
seine 8-Chlor-, oder 8-Methoxyderivate sowie entsprechende 10-Chlormethyl-, 10-Methansulfonyloxymethyl-
oder 10-p-Tolu9lsulfonyloxymethyl-verbindungen.
aß oben genannte
10-Brommethyl-dibenzo[b,f]oxepin wird ex halten, indem man z.B. vom bekannten 10-Methyl0dibenzo[b,f]-oxepin
ausgeht und dieses mit Bromsuccinimid bromiert. Die Herstellung des entsprechenden
8-Methoxy-10-brommethylderivates kann beispielsweise auf folgendem Weg vorgenommen
werden. Nan geht von der bekannten 2-Phenoxy-5-methoxybenzoesäure aus, die mit ethanol
sum Äthylester umgesetzt wird. Der Ester läßt sich mit Lithiumaluminiumhydrid sum
2-Phenoxy-5-methoxy-benzylalkohol reduzieren, der mit Phosphortribromid das 2-Phenoxy-5-methoxy-benzyl-bromid
liefert Kaliumcyanid ftihrt das Bromid in da 2-Pbenoxy-5-methoxy-phenylacetonitril
über. Das Nitril hydrolysiert mittels Kaliumhydroxyd zu 2-Phenoxy-5-methoxy-phanylessigsäure,
während die Polyphosphorsäure zum 8-Methoxy-dibenzo-[b,f]orepin-11(10H)-von cyclisiert.
Mit Natriumamid wird aus dem Keton das Natriumderivat erhalten, das mit Methyljodid
zum 8-Methoxy-10-methyl-dibenzo[b,f]oxepin-11(10H-on alkyliert wird. Dieses wird
mittels Lithiumaluminiumhydrid zum 8-Methoxy-10-methyl-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]oxepin-11-ol
reduziert und das letztere mittels Thionylchlorid in das 8-Methoxy-11-chlor-10-methyl-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]oxepin
übergeführt. Hydrogencyhloridabspaltung mittels Kalium-tert.-butylat lieiert aus
diesem das 10-Methyl-8-methoxy-dibenzo-[b,f]oxepin, das schließlich mit Bromsuccinimid
zu 8-Methoxy-10-brommethyl-dibenzo[b,f]oxepin bromiert wird. Andere in den Benzolkernen
substituierte reaktionsfähige Ester von Hydroxylverbindungen der allgemeinen formel
II können analog hergestellt werden. Zwischenprodukte sind in der Literatur bereits
beschrieben: das 6-Methoxy-, 7,8-Dimethoxy-, 3,7,8-Trimethoxy-, 2,7,8-Trimethoxy-
und das 4,7,8-Trimethoxy-, 1-Methyl-dibenzo[b,f]oxepin-11(10H)-on.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel I näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen
derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal und parenteral verabreicht.
Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nicht-toxischen Salsen derselben bewegen
sich zwischen 10 und 800 mg für die erwachsenen Patienten.
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Unter nicht-toxischen Salzen der Verbindungen der oben angegebenen
allgemeinen Formel sind diejenigen mit solchen Siuren zu verstehen, deren Anionen
bei den in Prage kommenden Dosierungen pharmakologisch annehmbar sind, d.h. keine
toxischen Wirkungen ausüben. Ferner ist es von Vorteil, wenn die zu verwendenden
Salse gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Als nicht-toxische
Salze kommen z.B. die Salze mit der Chlorwasserstoffsäure, 3romwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure,
Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure,
Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure
in Betracht.
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Als Doseneinheitsfomen für die rektale Anwendung kommen z.B.
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Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder
eine geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch
Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkatoiros oder eine geeigneten
Salzes desselben mit PolyEthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht
enthalten, in Betracht.
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Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung
enthalten vorzugsweise ein wasserlömliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration
von vorzngsweise 0,5 bis 5 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln
und Puffersubstanzen, in wäßriger Lösung.
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Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und
Dragees näher erläutern: a) 250 g 10-Dimethylaminomethyl-dibenzo[b,f]oxepinhydrochlorid
werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 ß Kartoffelstärke vermischt, die Mischung
mit einer alkoholischen Lösung ton 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Bieb
granuliert.
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Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 250
g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und preßt die Mischung
zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt (Hydrochlorid),
die gewünschten falls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen
sein können. b) Aus 250 g 10-Dimethylaminomethyl-dibenzo[b,f]oxepinhydrochlorid,
175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein
Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Silioiumdioxyd,
165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000
Dragée-Kernen preßt. Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus
502,28 g krist, Saccharose, 6 g Schellaok, 10 g arabischen Gummi, 0,22 g Farhatoff
und 1,5 g Titandioxyd überzogen und getrochnet. Die arhaltenen Dragées wiegen je
120mg und enthalten de 25 mg @irkstoff.
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Beispiel 1 a) 151,5 g 10-Brommethyl-dibenzo[b,f]-oxepin werden in
380 aam absolutem Benzol Erelöet und in eine Lösung von 45 g Dimethylamin in 450
oom absolutem Benzol eingetragen.
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Das Reaktionagemisch wird anschließend eine Stunde auf 50 bis 600C
erhitzt, dann auf 200C abgekühlt, mit Wasser gut gewaschen, über Kaiiumoarbonat
getrocknet und das Lösungamittel im Vakuum abeedsmpft. Der erhaltene Rückstand wird
im Hochvakuum destilliert, wobei das 10-Dimethylaminomethyldibenzo[b,f]-oxepin beim
Kp.0,004 128 bis 130°C übergeht. Die Ausbeute beträgt 86% . Die Base wird mit äthanolischer
Salzsäure in das Ilydrochlorid übergeführt, das nach der Umkristallisation aus Äthanol
bei 234 bis 2360C schmilzt. b) In analoger Weise werden nach dem Verfahren a) aus
10-Brommethyl-dibenzo[b,f]-oxepin erhalten: b1) mit Methylamin das 10-Methylaminomethyl-dibenzo[b,f]-oxepin
vom Kp.0,004 1450C und das Hydrochlorid vom F. 185 bis 188 C aus absolutem Ethanol;
b2) mit Piperazin-1-äthanol das 10[4'-(2-Hydroxy-äthyl)-1'-piperzinylmethyl]-dibenzo[b,f]-oxepin
Dihydrochlorid vom F. 220 bis 2250C aus absolutem ethanol b3) mit Pyrrolidin das
10-Pryyolidinomethyl-dibenzo[b,f]-oxepin vom Kp.0,01 150 bis 15500 und das Hydrochlorid
vom F. 193 bis 196°C aus absolutem Äthanol und b4) mit 1-Methyl-piperazin das 10-(4'-Methyl-1'-piperazinylmethyl)-dibenzo[b,f]-oxepin
vom F. 82 bis 83°C aus Pentan und das Dihydrochlorid vom F. 210 bis 21500 aus absolutem
Äthanol.
as als Ausgangsstoff verwendete 10-Brommethyl-dibenzo[b,f]-oxepin
ist wie folgt hergestellt worden: 100 g 10-Methyl-dibenzo[b,f]-oxepin werden in
r00 com Tetraohlcrkohlenstoff gelöst und mit 86,5 g N-Bromsuccinimid versetzt. Unter
Rühren wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und mit zwei 200
Watt-Lampen oder einer UV-Lampe belichtet, bis alles Succinimid auf der Lösung schwimmt.
schwimmt. Dann wird das Gemisch auf 20°C abgeklihlt, das Succinimid abgesaugt und
mit Tetrachlorkohlenstoff nachgewaschen. Das erhaltene Filtrat wird mit dem Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet unc im Vakuum eingedampft, wobei das 10-Brommethyl-dibenzo[b,f]-oxepin
auskristallisiert. Die Verbindung schmilzt nach der Umkristallisation aus Diäthyläther-Pentan
bei 88 bis 900C.
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Beispiel 2 Analog Beispiel 1 wird a1) aus 10-Bromäthyl-dibenzo[b,f]-oxepin
mit Dimethylamin das 10-(1'-Dimethylaminoäthyl)-dibenzo[b,f]-oxepin vom Kp.0,005
135 bis 1400C (Ausbeute 78% ) und das Hydrochlorid vom F. 130 bis 1320C und a2)
aus 10-Bromäthyl-dibenzo[b,f]-oxepin mit Methylamin das 10-(1'-Methylaminoäthyl)-dibenzo[b,f]-oxepin
vom Kp.0,005 140 bis 145°C und das Hydrochlorid vom F. 235 bis 237 C erhalten.
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Beispiel 3 a) Gemäß Beispiel 1a) werden 154.9 g 8-Methoxy-10-brommethyldäbenzo[b,f]-oxepin
in 400 com absolutem Renzol mit
47 g Dimethylamin in 470 ccm Benzol
umgesetzt und autgearbeitet. Es wird 8-Methoxy-10-dimethylamino-methyl-dibenzo-[b,f]oxepin
in einer Ausbeute von 84 « 87 9 erhalten; Kp 0,005: 147 - 150°C. Diese Verbindung
wird in Isopropanol gelost und mit äthanolischer SalzsKure versetzt, wobei das Hydrochlorid
vom F. 204-208,5°C erhalten wird. a1) In analoger Weise werden aus dem 8-Methoxy-10-brommethyl-dibenzo[b,f]-oxepin
mit Methylamin das 8-Methoxy-10-methylaminomethyl-dibenzo[b,f]-oxepin vom Kp. 0,01:
und das Hydrochlorid vom F. 151,5 bis 154°C; 163-164°C a2) mit dem Piperazin-1-äthanol
das 8-Methoxy-10-[4'-(2"-hydroxyäthyl)-1'-piperazinylmethyl]-dibenzo[b,f]-oxepin;
a3) mit dem 1-Methyl-piperazin das 8-Methoxy-1O-(4'-methyl 1'-piperazinyl-methyl)-dibenzo[b,f]-oxepin,
vom P0 92 bis 94,5° und dessen Dihydrochlorid vom F. 232,3 bis 236°C erhalten.
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Das als Ausgangsstoff verwendete 8-Methyoxy-10-brommethyldibenzo[b,f]-oxepin
ist wie folgt hergestellt worden: b) 24,4 g 2-Phenoxy-5-methoxy-benzoesäure werden
mit 100 com absolutem Benzol, 12,5 ccm absolutem Äthanol und 2,4 ccm konzentrierter
Schwefelsäure 20 Stunden unter Rückfluß gekocht, indem man das sich bildende Wasser
entfernt. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf 10°C ab, fügt Waser, Eis und unter
Rühren 2-n Natriumcarbonatlösung bis zu alkalischen Reaktion zu. Dann wird die organische
Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Calelumchlorid getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes im Hochvakuum wird der 2-Phenoxy-5-methoxy-benzoesäure-äthylester
vom Kp.0,007 126 bis 12900 erhalten.
o) Man löst 27,2 g des nach
b) erhaltenen Esters in 100 com absolutem Diäthyläther und tropft die Lösung innerhalb
einer halben Stunde zu 2,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 com absolutem Diäthyläther
ein. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf 15°C abgekühlt
und langsam mit 10 ccm Wasser versetzt. Dann wird der ausgefallene Niederschlag
abgesaugt und dieser mit Diäthyläther nachgewaschen. Das Piltrat wird mit Wasser
gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Destillation
des Rückstandes im Hochvakuum erhält man den 2-Phenoxy-5-methoxy-benzylalkohol vom
Kp. 0,001 137 bis 139°C, der erstarrt und umkristallisiert aus Cyclohexan bei 53
bis 55,4°C schmilzt. d) an löst 23g des nach c) erhaltenen 2-Phenoxy-5-methoxybenzylalkohols
in 70 ccm absolutem Benzol, tropft in die Lösung innerhalb einer Stunde bei O bia
1000 12 g Phosphor tribromid ein und erwärmt das Gemisch eine Stunde auf 50 bis
550, Dann wird auf 1500 abgekühlt, das Gemisch mit Eis und Wasser zersetzt und die
organische Phase abgetrennte Diese wird mit 2-n Natriumbicarbonatlösung und mit
Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand, das 2-Phenxoy-5-methoxy-benzylbromid, kristallisiert und schmilzt
bei 920C. e) Man fügt 29,3 g des nach d) erhaltenen rohen 2-Phenoxy-5-methoxy-bensylbromids
innerhalb einer Stunde zu einem unter Rückfluß siedenden Gemisch von 15 g gepulvertem
Kaliumcyanid in 130 ccm Xthanol und kocht dann weitere drei Stunden unter Rückfluß.
Das Reaktionsgemisch wird auf 1500 Abgekühlt, im Vakuum eingeengt, auf Wasser gegossen
und mit Diäthyläther extrahiert Dann wird die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im vakuum eingedampft.
Die Destillation
des Rückstandes im Hochvakuum bei 134 bis 138°C unter einem Druck von 0,005 orr
ergibt das 2-Phenoxy-5-methoxy-phenylacetonitril, das aus Methylcyclohexan umkristallisiert,
bei 47 bis 49°C schmilzt. f) Man kocht 23,9 g des nach e) erhaltenen rohen 2-Phenoxy-5
methoxy-phenylacetonitrils mit 24 ccm 50%iger Kalilauge und 100 ccm ethanol 21 Stunden
unter Rückfluß. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand
in Wasser gelöst. Man extrahiert die wäßrige Lösung mit Diäthyläther und säuert
sie mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion sn. Dabei fällt ein
Niederschlag aus, der mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet wird.
Durch Umkristallisation desselben aus Oyclohexan wird die 2-Phenoxy-5-methoxy-phenylessigsäure
vom F. 92 bis 95,5°C erhalten. g) Man löst bei 600C 25,8 g der oben erhaltenen 2-Phenoxy-5-methoxy-phenyl-essigsäure
in 235 g Polyphosphorsäure, erhöht die Temperatur auf 90 bis 95°C, hält diese 20
Minuten ein und kühlt dann das Reaktionsgemisch auf 70°C ab. Dann wird die Mischung
in Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Die therlösung wird mit gesättigter
Natriumbicarw bonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Aus der verbleibenden ätherischen Lösung kristallisiert
beim Abkühlen auf 0°g das 8-Methoxy-dibenzo[b,f]-oxepin-11(10H)-on vom F. 75,8 bis
78,5°C. h) Man tropft eine Suspension von 4 g Matriumamid in 12 com absolutem Toluol
unter Rühren innerhalb 15 Minuten zu einer Lösung von 24 g des obigen 8-Methoxy-dibenzo[b,f]-oxepin-11(10H)-on
in 140 com absolutem Benzol und kocht zwei Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch
wird auf 450C abgekühlt
und innerhalb einer Stunde bei dieser Temperatur
tropfenweise mit 18 g Methyljodid versetzt und weitere 72 Stunden gerührt.
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Dann wird das Ganze 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf 1500 gekühlt
und auf wasser und Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser
gewaschen, über Calciumohlorid getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Destillation
des Rückstandes im Hochvakuum wird das 3-Methxoy-10-methyldibenzo[b,f]-oxepin-11(10H)-on
vom Kp.0,015 163 bis 165°C erbulten. i) Eine Lösung von 184 g des obigen 8-Methoxy-10-methyldibenzo[b,f]-oxepin-11(10H)-ons
in 500 ccm absclutem Diäthyläther wird innerhalb einer Stunde zu einer Suspension
von 22 g Lithimaluminiumhydrid in 400 ccm absolutem Diäthyläther eingetropft. Dann
wird des Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, anschließend abgekühlt
und vorsichtig mit 40 ccm Wasser versetzt. Der hierbei entstandene Niederschlag
wird abgesaugt und mit Diäthyläther nachgewaschen. Man vereinigt die Filtrate und
arbeitet Niederschlag und Filtrat auf.
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Der Niederschlag wird unter Rühren mit L'is und keasentrierter Salzsäure
versetzt, und der sich nicht lösende organische Anteil wird abgesaugt und mit Wasser
nachgewaschen. Durch Umkristallisation aus Äthanol wird 8-Methoxy-10-methyl-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]-oxepin-11-ol,
vermutlich die cis-Form, die bei 132 bis 135,500 schmilzt, erhalten.
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Zur Aufarbeitung der Etherischen lösung wird diese mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand enthält ein Isomerengemisch
von 8-Methoxy-10-methyl-10,11-drhydro-dibenzo[b,f]-oxepin-11-olen, das als Rohprodukt
weiter verarbeitet wird.
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) Zu einer Lösung von 40,7 g 8-Methoxy-10-methyl-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]-oxepin-11-ol
in 400 ccm absolutem Benzol und 48 g absolutem Pyridin wird innerhalb einer halben
Stunde eine Lösung von 22 g Thionylchlorid in 200 ccm absolutem Benzol bei 10 bis
200C unter gutem Rühren zugetropft. Hierauf rtihrt man diis Reaktionsgemisch 4 Stunden
bei einer Temperatur von 40 bis 50°C weiter, kühlt dann ab, geißt die Reaktionslösung
auf asser und trennt die organische Phase ab. Diese wird mit 2-n Salzsäure und Wasser
gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und im Vakuum bei 500C eingedampft, wobei
das rohe 8-Methoxy-11-chlor-10-methyl-10,11-dihydro-dibenzo-[b,f]-oxepin zurückbleibt.
k) Eine Lösung von 40 g des obigen rohen 8-Methexy 11-chlor-» 10-methyl-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]-oxepins
und 21 g kaliumtertärbutylat in 2L,O ccm absolutem Toluol wird 16 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Dann wird auf 20°C abgekühlt, das Reaktionsgemisch auf Wasser
gegossen, die organische Phase
abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird im Hochvakuum
destilliert. Man erhält das 8-Methoxy-10-methyl-dibenzo[b,f]-oxepin vom Kp.0,001
144 bis 146,5°C.
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1) 10 g 8-Methoxy-10-methyl-dibenzo[b,f]-oxepin werden in 0 ccm Tetrachlorkohlenstoff
gelöst und mit 8,0 g gepulvertem N-Bromsuccinimid versetzt. Unter Rühren wird das
Reaktonsgemisch eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und mit zwei 200 Watt Lampen
belichtet, bis alles Succinimid auf der Lösung sclwimmt.
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Dann wird die Mischung auf 200C Abgekühlt, das Succinimid abgesaugt
und mit Tetrachlorkohlenstoff nachgewaschen. Man wtscht das Filtrat mit Wasser,
trocknet es über Natriumsulfat und dampft es im Vakuum ein, wobei das 8-Methoxy-10-brommethyldibenzo[b,f]-oxepin
auskristallisiert. Die Verbindung schmilzt nach der Umkristallisation aus Benzol
bei 115 bis 117°C.
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<diese gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet>
Weiteres
rohes 8-Methoxy-10-brommethyl-dibenzo[b,f]-oxepin wird erhalten, wenn man das nach
i) erhaltene Isomerengemisch von 8-Methoxy-10-methyl-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]-oxepin-11-olen
analog j) in rohe 8-Methoxy-11-chlor-10-methyl-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]-oxepine
umwandelt, diese analog k) in rohes 8-Methoxy-10-methyl-dibenzo[b,f]-oxepin überführt
und das letztere analog 1) umsetzt.
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Beispiel 4 Analog Beispiel 3 wird aus 8-Chlor-10-brommethyl-dibenzo[b,f]-oxepin
a1) mit Dimethylamin das 8-Chlor-10-diemthylamino-methyldibenzo[b,f]-oxepin vom
Pa 68 bis 69° und dessen ffydror chlorid vom P. 242 bis 2440C und a2) mit Diathylamin
das 8-Chlor-10-diäthylamino-methyldibenzo[b,f]-oxepin vom Kp.0,04 155 bis 157°C
und dessen Hydrochlorid vom F. 182 bis 184°C erhalten.