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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Isoindolinderivate der Formel
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worin
R, und R identisch oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen oder eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei R, die Stellung 6 oder 7 ein- nimmt und
X und Y entweder beide für Wasserstoff stehen, in welchem Fall die Ringe B und C cis-ver- knüpft sind, oder X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung bilden, und ihrer Salze.
Stellen die Reste R, und/oder R2 Halogen dar, so stehen sie insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.
Stellen die Reste R, und/oder R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, so enthalten sie insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom.
Bedeuten X und Y beide Wasserstoff, dann stehen-weil diesfalls die Ringe B und C miteinander cis-verknüpft sein müssen - der Wasserstoff in 9a-Stellung und der Y verkörpernde Wasserstoff in Sa-Stellung zueinander stets in cis-Stellung ; der dann in 4- Stellung den Rest X verkörpernde Wasserstoff kann zu den - zueinander cis-ständigen - Wasserstoffatomen in Stellung 3a und 9a cis oder trans stehen.
Besonders bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin
X und Y obige Bedeutung besitzen und
R, und R identisch oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder
Methyl stehen, wobei R, die Stellung 6 oder 7 und R2 die m-oder p-Stellung einnimmt, und ihre Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I), indem man von Verbindungen der Formel
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worin R R , R g, X und Y obige Bedeutung besitzen und Rg für eine Acylgruppe steht, die Gruppe R hydrolytisch oder reduktiv abspaltet, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) als Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und um-
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gekehrt.
Im folgenden wird auf verfahrenstechnische Einzelheiten hingewiesen, die zweckmässig bei der erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der Formel (I) berücksichtigt werden sollen.
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die Methoxy- oder Äthoxycarbonylgruppe, oder die Phenoxycarbonylgruppe geeignet.
Die erfindungsgemässe Hydrolyse der Gruppe R 3 wird beispielsweise mit einer 1 bis etwa 5N Lösung eines Alkalimetallhydroxyds wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd in einem niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, durchgeführt.
Steht R 3 für eine leicht abspaltbare Acylgruppe, z. B. die Trifluoracetylgruppe, so kann die Hydrolyse bei Raumtemperatur bzw. leicht erhöhter Temperatur erfolgen. Die Hydrolyse ist dann nach etwa 1/2 bis etwa 3 h vollendet.
Steht R 3 für eine weniger leicht abspaltbare Acylgruppe, z. B, für die Phenoxycarbonylgruppe, so arbeitet man zweckmässig unter Erwärmen, vorzugsweise unter Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktion dauert dann etwa 10 bis etwa 20 h.
Steht R 3 für eine aliphatische oder aromatische Sulfonylgruppe, so kann diese Gruppe unter reduktiven Bedingungen - analog zu bekannten Methoden - beispielsweise mit Natrium-Ammoniak oder Phenol in 40% Bromwasserstoffsäure abgespalten werden.
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel (II) kann auch unter sauren Bedingungen, beispielsweise mit Hilfe von 2N Chlorwasserstoffsäure, zweckmässig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, erfolgen.
Die Verbindungen der Formel (II) sind neu.
Der überwiegende Teil der Verbindungen der Formel (II) kann-wie im folgenden erläutert-direkt, durch Cyclisierung geeigneter Amide, synthetisiert werden. a) Zu den Verbindungen der Formel
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worin RI'R2 und R obige Bedeutung besitzen, kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel
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worin R, R und R, obige Bedeutung besitzen, wobei R, in m-oder p-Stellung steht, thermisch cyclisiert.
Die thermische Cyclisierung der Verbindungen der Formel (III) kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, mit vorzugsweise hohem Siedepunkt, beispielsweise Dichlorbenzol, erfolgen.
Man arbeitet zweckmässig unter Sauerstoffausschluss und erhitzt das Reaktionsgemisch auf etwa 160 bis 1900C während etwa 1 bis etwa 6 h.
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b) Verbindungen der Formel
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worin R, und R obige Bedeutung besitzen und R4 niederes Alkyl oder die Phenylgruppe bedeutet, können beispielsweise durch Reduktion der Verbindungen der Formel
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worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Jodwasserstoffsäure/rotem Phosphor, analog zu bekannten Methoden, und anschliessende Substitution der Benzylgruppe in den so erhaltenen Verbindungen der Formel
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hergestellt werden.
Die Substitution der Benzylgruppe in den Verbindungen der Formel (IId) kann ebenfalls analog bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (IId) mit dem entsprechenden Chlorkohlensäureester, erfolgen.
Zu den Verbindungen der Formel (IIc) kann man z. B. gelangen, indem man Verbindungen der Formel
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worin R ; und R2 obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel
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unter Bestrahlung einer Lösung dieser Verbindungen zu den Verbindungen der Formel
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kondensiert, von den so erhaltenen Verbindungen der Formel (VI) Wasser abspaltet, z. B. mit Hilfe von organischen oder anorganischen Säuren und schliesslich die erhaltenen Verbindungen der Formel
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mit Hilfe eines Metallhydrids reduziert. c) Durch thermische Cyclisierung der Verbindungen
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worin R' :, R und R3 obige Bedeutung besitzen.
Die thermische Cyclisierung der Verbindungen der Formel (IV) kann unter den für Verfahren a) erläuterten Bedingungen durchgeführt werden. Die Reaktion dauert aber gewöhnlich etwas länger (16 bis 30 h).
Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) umfassen definitionsgemäss auch die optischen Antipoden dieser Verbindungen sowie die racemischen Gemische der optischen Antipoden.
Die nach obigem Verfahren hergestellten Verbindungen können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Mit Tierversuchen wurden insbesondere pharmakologische Effekte gefunden, die für Antidepressiva typisch sind. So heben die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen den kataleptischen Zustand (Haltestarre) auf, der durch Verabreichung von Tetrabenazin an die Ratte hervorgerufen wird (Tetrabenazin-Antagonismus).
Auf Grund ihrer antidepressiven Wirkung sind sie zur Behandlung von Depressionen geeignet.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Eine täglich zu verabreichende Menge von ungefähr 50 bis ungefähr 500 mg ist angezeigt. Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen, z. B. 2-bis 4mal täglich, oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen ungefähr 12, 5 und ungefähr 250 mg des Wirkstoffes, zusammen mit geeigneten Träger- oder Hilfsstoffen, enthalten.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel (I) bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit Hilfsstoffen verabreicht werden.
Die oben genannten Eigenschaften treten insbesondere bei den (3aRS, 4SR, 9aSR)-Tetrahydro- benz [f] isoindolinen der Formel (I) stark hervor. Von diesen Verbindungen weisen die Verbindungen der Formel
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In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 : (3aRS, 4SR, 9aSR)-3a, 4, 9, 9a-Tetrahydro-4-phenylbenz [f] isoindolin
22, 3 g (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4, 9, 9a-Tetrahydro-4-phenylbenz [ f] isoindolin-2-trifluoracetamid werden unter Erwärmen in 3N methanolischer Kalilauge gelöst. Das Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet den Extrakt über Natriumsulfat, dampft die Lösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid/Pentan, wobei man die im Titel genannte Verbindung, Smp. 136 bis 1380, erhält.
Das als Ausgangsmaterial benötigte (3aRS, 4SR, 9aSR)-3a, 4, 9, 9a-Tetrahydro-4-phenylbenz [f] iso- indolin-2-trifluoracetamid erhält man z. B. wie folgt :
Die Lösung von 310 g n, n-Bis- (trans-cinnamyl)-trifluoracetamid der Formel
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in 6 l o-Dichlorbenzol wird 16 h unter Argonatmosphäre am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Pentan
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4SR, 9aSR)-3a, 4, 9, 9a-Tetrahydro-4-phenylbenz [f] isoindolin-2-trifluoracetamidIR (CHCl) 1690, keine Bande bei 950 bis 990 cm-1.
Das als Ausgangsprodukt benötigte N, N-Bis- (trans-cinnamyl)-trifluoracetamid kann folgendermassen hergestellt werden :
Zur Aufschlämmung von 30, 2 g Natriumhydrid in 540 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird unter Kühlung und Rühren eine Lösung von 275 g N-Cinnamyl-trifluoracetamid in 600 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid zugetropft. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird die Lösung von 248, 5 g Cinnamylbromid in 540 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid zugetropft und das Gemisch 16 h bei 250 gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die über Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung wird eingedampft und der ölige Rückstand mit Toluol an 1, 5 kg Kieselgel chromatographiert.
Das Filtrat ergibt beim Eindampfen das'N, N-Bis- (trans-cinnamyl)-trifluoracetamid als öligen Rückstand :
IR (CHzClz) 1690, 968 cm.
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Das Gemisch von 8, 8 g (3aRS, 4RS, 9aSR) -6-Chlor-3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-2-phenoxycarbonyl-4-phe- nylbenz [f isoindolin, 260 ml Methanol und 42 g 50%iger Natronlauge wird unter Stickstoff 15 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann eingeengt und mit Methylenchlorid verdünnt.
Beim Eindampfen
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carbonyl-4-phenylbenz [f isoindolin kann folgendermassen hergestellt werden :
Die Lösung von 9 g (3aRS,4RS,9aSr)-2-Benzyl-6-chlor-31,4,9,9a-tetrahydro-4-phenylbenz[f]isoindolin in 90 ml Methylenchlorid wird bei 00 mit 3, 65 ml Chlorameisensäurephenylester versetzt, 16 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 3N Natronlauge, 2N Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Toluol/Essigester (1 : 1) an der
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Äther) erhält.
Analog zu Beispiel 1 oder 2 erhält man. ausgehend von den entsprechenden Ausgangsverbindungen, die folgenden Verbindungen der Formel (I) :
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<tb>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)6-Fluor-4-(-p-chlorphenyl)-3a,4,9,9a-tetrahydrobenz[f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 133 <SEP> - <SEP> 1340 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-6-Fluor-4-(p-fluorphenyl)-3a,4,9,9a-tetrahydrobenz[f]isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 134-136
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-7-Chlor-4-(m-hclorphenyl)-31,4,9,9a-tetrahydroben[f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 166 <SEP> - <SEP> 1680 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4-(p-tolyl)-benzo[f]isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 129 <SEP> - <SEP> 1320 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenylbenz[f]isoindolin
<tb> Smp.
<SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 174-176
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-7-methyl-4-phenylbenz[f]isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 2270 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR0-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-4-phenylbenpz[f]isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 205-207
<tb> (3aRS. <SEP> 4RS. <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4. <SEP> 9, <SEP> 9a-Tetrahydro-4-phenylbenz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 256-258
<tb> (3aRS, <SEP> 4RS, <SEP> 9aSR) <SEP> - <SEP> 3a, <SEP> 4,9, <SEP> 9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenylbenz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 215 <SEP> - <SEP> 2200 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4RS, <SEP> 9aSR) <SEP> - <SEP> 3a, <SEP> 4,9, <SEP> 9a-Tetrahydro-7-methyl-4-phenylbenz[f]isoindolin
<tb> Smp.
<SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 226-230
<tb> (3aSR,4RS,9aSr)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-4-phenylbenz[f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 144-145
<tb> (9aRS)-9,9a-Dihydro-4-phenylbenz[f]isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 238 <SEP> - <SEP> 2430 <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb>
Zur Illustration der beschriebenen Verfahren zur Herstellung der benötigten Ausgangsverbindungen werden noch folgende charakteristische Beispiele angeführt :
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Beispiel 3 : (3aRS, 4SR, 9aSR)-6-Chlor-4- (p-chlorphenyl)-3a, 4, 9, 9a-tetrahydrobenz [ f] isoindolin- - 2-trifluoracetamid
Die Lösung von 30 g N, N-Bis- (trans-p-chlorcinnamyl)-trifluoracetamid in 600 ml o-Dichlorben- zol wird 16 h unter Argonatmosphäre am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend einge- dampft.
Man chromatographiert den Rückstand an 250 g Kieselgel mit Benzol. Das Filtrat ergibt beim Eindampfen die im Titel genannte Verbindung als Rückstand ; Smp. 107 bis 1120 (nach Kristal- lisation aus Äther/Pentan).
Das als Ausgangsmaterial verwendete N, N-Bis- (trans-p-chlorcinnamyl)-trifluoracetamid kann durch Alkylierung von N-trans-p-Chlorcinnamyl-trifluoracetamid mit trans-p-Chlorcinnamylbromid hergestellt werden (analog Beispiel 1).
Beispiel 4 : (3allS, 4SR, 9aSR)-6-Fluor-4- (p-fluorphenyl)-3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-benz [f 1 isoindolin- - 2-trifluoracetamid
Die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 173 bis 1760 (nach Kristallisation aus Äther) wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, durch thermische Cyclisierung von N, N-Bis- (trans-p-fluorcinn- amyl)-trifluoracetamid hergestellt.
Das als Ausgangsmaterial benötigte N, N-Bis- (trans-p-fluorcinnamyl)-trifluoracetamid vom Smp.
77 bis 790 (nach Kristallisation aus Chloroform) kann auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus N-p-Fluorcinnamyl-trifluoracetamid und p-Fluorcinnamylbromid hergestellt werden.
Beispiel 5 : (3aRS, 4SR, 9aSR)-7-Chlor-4- (m-chlorphenyl)-3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-benz [f] isoindolin- - 2-trifluoracetamid
Die im Titel genannte Verbindung wird als Öl durch thermische Cyclisierung von N, N-Bis- - (trans-m-chlorcinnamyl)-trifluoracetamid, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten und durch Chromatographie an Kieselgel (Benzol/Essigester 19 : 1) gereinigt. Das als Ausgangsmaterial benötigte N, N-Bis- (trans-m-chlorcinnamyl)-trifluoracetamid (Öl) kann auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aus N-m-Chlorcinnamyl-trifluoracetamid und m-Chlorcinnamylbromid hergestellt werden.
Beispiel 6 : (3aRS, 4SR, 9aSR)-3a, 4, 9, 9a-Tetrahydro-6-methyl-4- (p-tolyl)-benz [f] isoindolin-2-tri- fluoracetamid
Die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 110 bis 113 (nach Kristallisation aus Äther/Pentan) wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, durch thermische Cyclisierung von N, N-Bis- (trans-p-me- thylcinnamyl)-trifluoracetamid erhalten.
Das als Ausgangsmaterial benötigte N, N-Bis- (trans-p-methylcinnamyl)-trifluoracetamid (Öl) kann auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus N-p-Methylcinnamyl-trifluoracetamid und p-Methylcinnamylbromid hergestellt werden.
Beispiel 7 : (9aRS)-9, 9a-Dihydro-4-phenyl-benz [f ]isoindolin-2-trifluoracetamid
Eine Lösung von 218 g N- (trans-Cinnamyl)-N- (3-phenyl-2-propinyl)-trifluoracetamid in 4, 4 I o-Dichlorbenzol wird unter Argon 5 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Kristallisation aus Äther/Pentan die im Titel beschriebene Verbindung vom Smp. 195 bis 197 .
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