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PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung neuer Isoindolinderivate der Formel
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worin Rl und R2 identisch oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen stehen, X und Y entweder beide für Wasserstoff stehen, in welchem Falle die Ringe B und C cis-verknüpft sind, oder X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung bilden, und D Wasserstoff, Alkyl mit 14 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, durch Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 14 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 7-10 Kohlenstoffatomen, durch Halogen, Alkoxy mit 14 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 14 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenyl,
im Phenylrest durch Halogen, Alkoxy mit 14 oder Alkyl mit 14 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenylalkyl mit 7-10 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Massgabe, dass, falls D für Cyclopropyl steht und Rl, R2, X und Y alle Wasserstoff bedeuten, X und Y nicht in trans-Stellung zueinander stehen dürfen, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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worin D, Rl, R2, X und Y obige Bedeutung besitzen, mit Hilfe von Metallhydriden reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Salze oder als Base gewinnt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Isoindolinderivate der Formel I
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worin D Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, durch Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 7-10 Kohlenstoffatomen, durch Halogen, Alkoxy mit 1-4 oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenyl, oder im Phenylrest durch Halogen, Alkoxy mit 1-4 oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenylalkyl mit 7-10 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rl und R2 identisch oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, X unf Y entweder beide für Wasserstoff stehen,
in welchem Falle die Ringe B und C cis-verknüpft sind, oder X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung bilden, mit der Massgabe, dass, falls D für eine Cyclopropylgruppe steht und Rl, R2, X und Y alle Wasserstoff bedeuten, X und Y nicht in trans-Stellung zueinander stehen dürfen, und ihrer Salze.
Die ausgeklammerte Verbindung ist Gegenstand des schweizerischen Patentes Nr. 574 409.
Steht der Rest D für niederes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, so enthält er vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome.
Steht D für eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, so enthält diese Gruppe insbesondere 3 Kohlenstoffatome.
Steht D für eine durch eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, so enthält deren Alkylgruppe insbesondere 1 und deren Cycloalkylgruppe insbesondere 3 Kohlenstoffatome. Ein bevorzugter Substituent dieser Reihe ist z. B. die Cyclopropylmethylgruppe.
Steht der Rest D für eine Hydroxyalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, so enthält dieser vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Steht der Rest D für einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy mit 1-4 oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituierten Phenylalkylrest mit 7-10 Kohlenstoffatomen, so enthält dieser Phenylalkylrest insbesondere 7-8, vorzugsweise 7 Kohlenstoffatome. Der allfällige Halogensubstituent dieses Restes steht insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor. Der allfällige Alkoxy- oder Alkylsubstituent mit 1-4 Kohlenstoffatomen dieses Restes enthält insbesondere 1-3, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Stellen die Reste Rl und/oder R2 Halogen dar, so stehen sie insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.
Stellen die Reste Rl und/oder R2 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen dar, so enthalten sie insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatome.
Steht X für Wasserstoff, so kann dieses in cis- oder trans
Stellung zu dem sich in 9a-Stellung befindlichen Wasserstoff stehen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel
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worin X und Y obige Bedutung besitzen, Da Wasserstoff, Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Hydroxymethyl, Phenyl, Benzyl, durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl, im Phenylrest durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiertes Benzyl bedeutet, und Rb und Rc identisch oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl stehen, und ihre Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, indem man Verbindungen der Formel
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worin D, Rl, R2, X und Y obige Bedeutung besitzen, mit Hilfe von Metallhydriden reduziert, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als solche oder als Salze gewinnt.
Aus den freien Basen bzw. Säuren lassen sich in bekannter Weise Salze herstellen und umgekehrt.
Die Auftrennung allfälliger Racemate der Formel I in ihre optischen Antipoden kann nach bekannten Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Salze dieser Racemate mit optisch aktiven Säuren erfolgen.
Die Reduktion der Amide der Formel II mit Metallhydriden kann analog zu bekannten Methoden erfolgen.
Als Metallhydride sind z. B. Aluminiumhydrid, Dialkylaluminiumhydride und, soweit die Verbindungen der Formel II keinen Chlor-, Brom- oder Jod-Substituenten tragen, auch Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid/ Aluminiumchlorid geeignet. Geeignete Lösungsmittel sind unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel, z. B.
zyklische oder offenkettige Äther, wie Tetrahydrofuran.
Die Reduktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden und ist im allgemeinen nach etwa 1 /2-5 Stunden vollendet.
Die nach den obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I können analog zu bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel II sind neu und können nach an sich bekannten Methoden durch Acylierung der entsprechenden Verbindungen der Formel III
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worin Rl, R2, X und Y obige Bedeutung besitzen, beispielsweise mit Hilfe von den entsprechenden Säurehalogeniden, vorzugsweise den entsprechenden Bromiden oder Chloriden, oder mit den entsprechenden Säureanhydriden hergestellt werden. Eine allfällige N-Formulyierung erfolgt ebenfalls analog zu bekannten Methoden.
Zu den Verbindungen der Formel III gelangt man z. B.
ausgehend von Verbindungen der Formel
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worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen und Rs für eine elektronenziehende Gruppe steht.
Als elektronenziehende Gruppe Rs sind z. B. Acylgruppen, wie die Trifluoracetylgruppe, die Benzoylgruppe, eine aliphatische oder aromatische Sulfonylgruppe, beispielsweise ein Tosylrest, ein (nieder)-Alkoxycarbonylrest wie die Methoxyoder Äthoxycarbonylgruppe, oder die Phenoxycarbonylgruppe geeignet.
Die Abspaltung der Gruppe Rs von den Verbindungen der Formel IV beispielsweise durch Hydrolyse mit einer 1 bis etwa SN-Lösung eines Alkalimetallhydroxids, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem niederen Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, ergibt Verbindungen der Formel
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worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen.
Steht R2 für eine leicht abspaltbare Acylgruppe, z. B. Trifluoracetylgruppe, so kann die Hydrolyse bei Raumtemperatur bzw. leicht erhöhter Temperatur erfolgen. Die Hydrolyse ist dann nach etwa 1/2 bis etwa 3 Stunden vollendet.
Steht Rs für eine weniger leicht abspaltbare Acylgruppe, z. B. für die Phenoxycarbonylgruppe, so arbeitet man zweckmässig unter Erwärmen, vorzugsweise unter Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktion dauert dann etwa 10 bis 20 Stunden.
Steht Rs für eine aliphatische oder aromatische Sulfonylgruppe, so kann diese Gruppe unter reduktiven Bedingungen analog zu bekannten Methoden - beispielsweise mit Natrium Ammoniak oder Phenol in 40% Bromwasserstoffsäure abgespalten werden.
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel IV kann auch unter sauren Bedingungen, beispielsweise mit Hilfe von 2N Chlorwasserstoffsäure, zweckmässig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches erfolgen.
Die Verbindungen der Formel IIIa können nach bekannten Methoden in Verbindungen der Formel IIIb
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worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, überführt werden; beispielsweise durch Benzylierung nach bekannten Methoden, Hydrierung der so erhaltenen N-Benzyl-Verbindungen mit Joswasserstoffsäure/rotem Phosphor, Substitution der Benzylgruppe durch z. B. eine Carbalkoxygruppe und Abspaltung der Carbalkoxygruppe wie für die Herstellung der Verbindungen der Formel IIIa beschrieben.
Durch Umwandlung der Verbindungen der Formel IIIb unter scharfen alkalischen Bedingungen, d. h. mit Hilfe von starken Basen, beispielsweise Kaliumhydroxyd oder Kaliumtert.-Butylat und/oder bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei etwa 1000 bis 2000 und/oder nach einer längeren Reaktionszeit, beispielsweise einem bis 7 Tage, gelangt man zu den Verbindungen der Formel
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worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen.
Die Verbindungen der Formel IV sind ebenfalls neu.
Sie können durch thermische Cyclisierung von Verbindungen der Formel
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worin Rl, R2 und Rs obige Bedeutung besitzen, thermisch hergestellt werden.
Die thermische Cyclisierung der Verbindungen der Formel V kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, mit vorzugsweise hohem Siedepunkt, beispielsweise Dichlorbenzol, erfolgen. Man arbeitet zweckmässig unter Sauerstoffausschluss und erhitzt das Reaktionsgemisch auf etwa 160-190" während etwa 1 bis etwa 6 Stunden.
Durch thermische Cyclisierung der Verbindungen der Formel
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worin Rs obige Bedeutung besitzt und entweder Rí Wasserstoff und R'2 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylengruppe mit einem bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R'2 = Wasserstoff bedeuten, gelangt man zu Verbindungen der Formel
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worin R'1, R'2, und Rs obige Bedeutung besitzen.
Die thermische Cyclisierung der Verbindungen der Formel VI kann unter den für die Herstellung der Verbindungen der Formel IV aus den Verbindungen der Formel V erläuterten Bedingungen durchgeführt werden. Die Reaktion dauert aber gewöhnlich etwas länger (16 bis 30 Stunden).
Die Verbindungen der Formel II, III und IV umfassen definitionsgemäss auch die optischen Antipoden dieser Verbindungen, sowie die racemischen Gemische der optischen Antipoden.
Die nach obigem Verfahren hergestellten Verbindungen können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Mit Tierversuchen wurden insbesondere pharmakologische Effekte gefunden, die für Antidepressiva typisch sind. So heben die erfindungsgemässen Verbindungen den kataleptischen Zustand (Haltestarre) auf, der durch Verabreichung von Tetrabenazin an die Ratte hervorgerufen wird (Tetrabenazin Antagonismus).
Aufgrund ihrer antidepressiven Wirkung sind sie zur Behandlung von Depressionen geeignet.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Die täglich zu verabreichende Menge beträgt von ungefähr 50 bis ungefähr 500 mg. Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen, z. B. 2 bis 4 mal täglich, oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen ungefähr 12,5 und ungefähr 250 mg des Wirkstoffes, zusammen mit geeigneten Träger- oder Hilfsstoffen, enthalten.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform verabreicht werden.
Die obengenannten Eigenschaften treten insbesondere bei den (3aRS,4SR,9aSR)-Tetrahydrobenz(f)isoindolinen der Formel I bzw. Iw stark hervor. Von den letzteren Verbindungen weisen die Verbindungen der Formel
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in denen D' Wasserstoff oder Cyclopropyl und Rb nd R,'
Wasserstoff, Methyl oder Chlor bedeuten, eine besonders interessante Wirkung auf.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperatur angaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 (3aRS,4SR,9aRS)-2-(o-Chlorphenäthyl)-3a,4,9,9a-tetra- hydro-4-phenyl-benz(f)isoindolin
Zu einer Lösung von 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid in
50 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren und unter Argon atmosphäre 1,2 ml 100%ige Schwefelsäure zugetropft.
Anschliessend wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtempe ratur gerührt, tropfenweise mit einer Lösung von 10 g (3aRS,4SR,9aRS)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-4-phenyl-benz(f)-iso- indolin-2-(o-chlorphenylessigsäureamid) in 90 ml Tetrahydrofuran versetzt und dann 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend zersetzt man das Reaktionsgemisch mit 2N Natronlauge und filtriert vom Niederschlag ab. Das Filtrat ergibt beim Eindampfen die im Titel genannte Verbindung; Hydrogenmaleinat: Smp. 178-1790 (nach Kristallisation aus Äthanol/Äther).
Das als Ausgangsmaterial verwendete (3aRS,4SR,9aRS) 3a,4,9,9a-Tetrahydro-4-phenyl-benz(f)isoindolin-2-(o-chlor- phenyl-essigsäureamid) kann wie folgt hergestellt werden: a) Zur Aufschlämmung von 30,2 g Natriumhydrid in 540 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird unter Kühlung und Rühren eine Lösung von 275 g N-Cinnamyltrifluoracetamid in 600 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird die Lösung von 248,5 g Cinnamylbromid in 540 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft und das Gemisch 16 Stunden bei 250 gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die über Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung wird eingedampft und der ölige Rückstand mit Toluol an 1,5 kg Kieselgel chromatographiert.
Das Filtrat ergibt beim Eindampfen das N,N-Bis-(transcinnamyl)trifluoracetamid als öligen Rückstand: IR (CH2Cl2) 1690, 968 cm-l.
b) Die Lösung von 310 g N,N-Bis(trans-cinnamyl)-trifluor- acetamid in 6 1 o-Dichlorbenzol wird 16 Stunden unter Argonatmosphäre am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Pentan (3aRS,4SR,9aSR)-3 a,4,9,9a- Tetrahydro-4-phenyl-benz(f)isoindolin-2-tetrafluoracetamid vom Smp. 150-1530.
IR (CH2Cl2) 1690, keine Bande bei 950 bis 990 cm-1.
c) 22,3 g (3aRS,4SR,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-4-phenyl- benz(f)isoindolin-2-trifluoracetamid werden unter Erwärmen in 3 N methanolischer Kalilauge gelöst. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet den Extrakt über Natriumsulfat, dampft die Lösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid/Pentan, wobei man das (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-4- phenyl-benz(f)isoindolin, Smp. 13 öl 380 erhält.
d) Zu dem Gemisch von 7,5 g (3aRS,4SR,9aRS)-3a,4,9,9a Tetrahydro-4-phenyl-benz(f)isoindolin, 7,9 g Pyridin und 100 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 6,4 g o-Chlorphenylessigsäurechlorid in 20 ml Methylenchlorid zugetropft. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und wie üblich aufgearbeitet, wobei man das (3aRS,4SR,9aRS)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-4-phenyl- benz(f)isoindolin-2-(o-chlorphenylessigsäureamid) vom Smp.
147-148" (nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Äther) erhält.
Analog zu Beispiel 1 erhält man aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen der For mehl: (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-methyl-4- phenyl-benz[f]isoindolin Smp. des Hydrochlorids 207-209" (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-2-cyclopropyl-methyl-3a,4,9 ,9a- tetrahydro-4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp.
des Hydrochlorids 208-210' (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-3a,4,9,9a- tetrahydro-2-methyl-benz[f]isoindolin Smp. 133-135" (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-2-cyclopropyl- methyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-benz[f]isoindolin Smp. 124-126 (3 aRS,4SR,9aSR)-7-Chlor-4-(m-chlorphenyl)-3a,4,9,9a- tetrahydro-2-methyl-benz[f]isoindolin Smp. des Bis(Base)naphthalin- 1 ,5-disulfonats 244-248 (3aRS,4SR,9aSR)-7-chlor-4-(m-chlorphenyl)-2-cyclopropyl- methyl-3a,4,9,9a-tetrahydrobenz[f]isoindolin Smp.
des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 243-247" (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl-4- (p-tolyl)-benz[f]isoindolin Smp. des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 195-198" (3 aRS,4SR,9aSR)-2-Cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a-tetra- hydro-6-methyl-4-(p-tolyl)-benz[f]isoindolin Smp. 98-100" (3 aRS,4SR,9aSR)-2-(2-Hydroxyäthyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro- 6-methyl-4-(p-tolyl)-benz[f]isoindolin Smp. 128-129" (3aRS,4SR,9aSR)-3 a,4,9 ,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl-4- phenyl-benz[f]isoindolin Smp.
des Bis(Base)naphthalin- 1 ,5-disulfonats 280-283" (3aRS,4SR,9aSR)-2-Cyclopropylmethyl-3 a,4,9,9a-tetrahydro 6-methyl-4-phenyl-benz[fjisoindolin Smp. des Hydrochlorids 198-204" (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,7-dimethyl- 4-phenyl-benz[fjisoindolin Smp. des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 244-248 (3aRS,4SR,9aSR)-2-Cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a-tetra hydro-7-methyl-4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp. 79-82" (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyl- 4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp.
des Hydrochlorids 231-233" (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-(p-methyl-benzyl)- 4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp. 120-121 (3aRS,4SR,9aSR)-2-Äthyl-6-chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro- 4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp. des Hydrochlorids 198-200" (3aRS,4SR,9aSR)-2-n-Butyl-6-chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro- 4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp. des Fumarats 164-165 (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl- benz[fjisoindolin-2-äthanol Smp. des Hydrochlorids 160-163 (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-7-methyl-4- phenyl-benz[f]isoindolin-2-äthanol Smp. des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 217-220" (3 aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-4-phenyl-benz[f]iso- indolin-2-äthanol Smp.
des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 227-231 (3 aRS,4SR,9aSR)-3a,4 ,9,9a-Tetrahydro-2 -(p-methoxybenzyl)-4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp. 95-100" (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(m-chlorphenyl)-3a,4,9,9a- tetrahydro-2-methylben[f]isoindolin Smp. des Hydrogenfumarats 137-142" - (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2- methyl-4-(o-tolyl)benz[f]isoindolin Smp. des Fumarats 163-165" - (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyl- 4-(p-tolyl)benz[f]isoindolin Smp. des Hydrogenfumarats 133-135" - (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(p-fluorphenyl)-3a,4,9,9a- tetrahydro-2-methylbenz[f]isoindolin Smp.
des Hydrochlorids 249-251" (3aRS,4RS,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-methyl-4- phenyl-benz[0isoindolin Smp. des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 297-303" (3aRS,4RS,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl-4- phenyl-benz[f]isoindolin Smp. des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 183-187" (3aRS,4RS,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,7-dimethyl-4- phenyl-benz[f]isoindolin Smp. des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 204-207 (3aRS,4RS,9aSR)-2-Benzyl-6-chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro- 4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp. 115-117" (9aRS)-9,9a-Dihydro-2-methyl-4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp.
des Hydrogenmaleinats 158-162 (Zers.) (9aRS)-2-Benzyl-9,9a-dihydro-4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp. 265-269" (9aRS) -2-Benzyl-9 ,9a-dihydro-6-methyl-4-phenyl- benz[flisoindolin Smp. 139-143" (9aRS)-2-Benzyl-9,9a-dihydro-7-methyl-4-phenyl benzjrf]isoindolin Smp. 139-142 (9aRS)-2-Benzyl-6-chlor-9,9a-dihydro-4-phenylbenz[f]isoindolin Smp. des Hydrochlorids 266-268
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PATENT CLAIM
Process for the preparation of new isoindoline derivatives of the formula
EMI1.1
wherein Rl and R2 are identical or different and represent hydrogen, halogen or an alkyl group with 14 carbon atoms, X and Y either both represent hydrogen, in which case the rings B and C are cis-linked, or X and Y together are an additional Form a bond, and D is hydrogen, alkyl with 14 carbon atoms, cycloalkyl with 3-6 carbon atoms, alkyl with 1-3 carbon atoms substituted by cycloalkyl with 3-6 carbon atoms, hydroxyalkyl with 14 carbon atoms, phenyl, phenylalkyl with 7-10 carbon atoms, with halogen , Alkoxy with 14 carbon atoms or alkyl with 14 carbon atoms monosubstituted phenyl,
in the phenyl radical by halogen, alkoxy with 14 or alkyl with 14 carbon atoms means phenylalkyl with 7-10 carbon atoms monosubstituted, with the proviso that if D is cyclopropyl and Rl, R2, X and Y are all hydrogen, X and Y are not in trans position to one another, and their salts, characterized in that compounds of the formula
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in which D, Rl, R2, X and Y have the above meaning, reduced with the aid of metal hydrides and the compounds of the formula I thus obtained are obtained as salts or as bases.
The invention relates to a process for the preparation of new isoindoline derivatives of the formula I.
EMI1.3
wherein D is hydrogen, alkyl having 1-4 carbon atoms, cycloalkyl having 3-6 carbon atoms, alkyl having 1-3 carbon atoms substituted by cycloalkyl having 3-6 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1-4 carbon atoms, phenyl, phenylalkyl having 7-10 carbon atoms Halogen, alkoxy with 1-4 or alkyl with 1-4 carbon atoms denotes phenyl monosubstituted in the phenyl radical by halogen, alkoxy with 1-4 or alkyl with 1-4 carbon atoms monosubstituted phenylalkyl with 7-10 carbon atoms, R1 and R2 are identical or different can be and stand for hydrogen, halogen or an alkyl group with 1-4 carbon atoms, X and Y either stand for hydrogen,
in which case the rings B and C are cis-linked, or X and Y together form an additional bond, with the proviso that, if D stands for a cyclopropyl group and R1, R2, X and Y are all hydrogen, X and Y must not be in trans position to one another, and their salts.
The factored compound is the subject of Swiss patent No. 574 409.
If the radical D stands for lower alkyl having 1-4 carbon atoms, it preferably contains 1 to 2 carbon atoms.
If D stands for a cycloalkyl group with 3-6 carbon atoms, this group contains in particular 3 carbon atoms.
If D stands for an alkyl group with 1-3 carbon atoms substituted by a cycloalkyl group with 3-6 carbon atoms, its alkyl group contains in particular 1 and its cycloalkyl group contains in particular 3 carbon atoms. A preferred substituent of this series is e.g. B. the cyclopropylmethyl group.
If the radical D stands for a hydroxyalkyl group with 1-4 carbon atoms, this preferably contains 1 or 2 carbon atoms.
If the radical D stands for a phenylalkyl radical with 7-10 carbon atoms, optionally monosubstituted by halogen, alkoxy with 1-4 or alkyl with 1-4 carbon atoms, this phenylalkyl radical contains in particular 7-8, preferably 7 carbon atoms. The possible halogen substituent of this radical stands in particular for fluorine, chlorine or bromine, preferably for fluorine or chlorine. Any alkoxy or alkyl substituent with 1-4 carbon atoms of this radical contains in particular 1-3, preferably 1 or 2 carbon atoms.
If the radicals R1 and / or R2 represent halogen, they particularly represent fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine or chlorine.
If the radicals R1 and / or R2 represent an alkyl group with 1-4 carbon atoms, they contain in particular 1 or 2, preferably 1, carbon atoms.
If X stands for hydrogen, this can be in cis or trans
Position to the hydrogen in the 9a position.
Particularly preferred compounds of the formula I are compounds of the formula
EMI2.1
where X and Y have the meanings given above, Since denotes hydrogen, alkyl with 1-2 carbon atoms, cyclopropyl, hydroxymethyl, phenyl, benzyl, phenyl substituted by fluorine, chlorine, methyl or methoxy, and benzyl substituted in the phenyl radical by fluorine, chlorine, methyl or methoxy , and Rb and Rc can be identical or different and represent hydrogen, chlorine, fluorine or methyl, and their acid addition salts.
According to the invention, the compounds of the formula I and their salts are obtained by adding compounds of the formula
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in which D, R1, R2, X and Y have the above meanings, reduced with the aid of metal hydrides, and the compounds of the formula I thus obtained are obtained as such or as salts.
Salts can be prepared in a known manner from the free bases or acids and vice versa.
Any racemates of the formula I can be resolved into their optical antipodes by known methods, for example by fractional crystallization of the salts of these racemates with optically active acids.
The amides of the formula II can be reduced with metal hydrides analogously to known methods.
As metal hydrides are, for. B. aluminum hydride, dialkyl aluminum hydrides and, as long as the compounds of formula II do not carry any chlorine, bromine or iodine substituents, lithium aluminum hydride or lithium aluminum hydride / aluminum chloride are also suitable. Suitable solvents are solvents which are inert under the reaction conditions, e.g. B.
cyclic or open chain ethers such as tetrahydrofuran.
The reduction can be carried out at room temperature and is generally complete after about 1 / 2-5 hours.
The compounds of the formula I obtained by the above processes can be isolated and purified analogously to known methods.
The compounds of the formula II are new and can be prepared by acylating the corresponding compounds of the formula III by methods known per se
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in which Rl, R2, X and Y have the above meanings, for example with the aid of the corresponding acid halides, preferably the corresponding bromides or chlorides, or with the corresponding acid anhydrides. Any N formulation is also carried out analogously to known methods.
The compounds of formula III are obtained, for. B.
starting from compounds of the formula
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wherein Rl and R2 have the above meaning and Rs stands for an electron-withdrawing group.
As the electron-withdrawing group Rs are e.g. B. acyl groups such as the trifluoroacetyl group, the benzoyl group, an aliphatic or aromatic sulfonyl group, for example a tosyl group, a (lower) alkoxycarbonyl group such as the methoxy or ethoxycarbonyl group, or the phenoxycarbonyl group are suitable.
The cleavage of the group Rs from the compounds of the formula IV, for example by hydrolysis with a 1 to about SN solution of an alkali metal hydroxide, such as sodium or potassium hydroxide in a lower alcohol, preferably methanol or ethanol, gives compounds of the formula
EMI2.5
wherein Rl and R2 have the above meaning.
If R2 stands for an easily cleavable acyl group, e.g. B. trifluoroacetyl group, the hydrolysis can be carried out at room temperature or slightly elevated temperature. The hydrolysis is then complete in about 1/2 to about 3 hours.
If Rs is a less easily cleavable acyl group, e.g. B. for the phenoxycarbonyl group, it is expedient to work with heating, preferably under the reflux temperature of the reaction mixture. The reaction then takes about 10 to 20 hours.
If Rs stands for an aliphatic or aromatic sulfonyl group, this group can be split off under reductive conditions analogous to known methods - for example with sodium ammonia or phenol in 40% hydrobromic acid.
The hydrolysis of the compounds of the formula IV can also take place under acidic conditions, for example with the aid of 2N hydrochloric acid, expediently at elevated temperature, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture.
The compounds of the formula IIIa can be converted into compounds of the formula IIIb by known methods
EMI3.1
in which R1 and R2 have the above meanings, are converted; for example by benzylation by known methods, hydrogenation of the N-benzyl compounds thus obtained with hydrochloric acid / red phosphorus, substitution of the benzyl group by z. B. a carbalkoxy group and cleavage of the carbalkoxy group as described for the preparation of the compounds of formula IIIa.
By converting the compounds of Formula IIIb under harsh alkaline conditions, i. H. the compounds of the formula are obtained with the aid of strong bases, for example potassium hydroxide or potassium tert-butoxide, and / or at elevated temperature, for example at about 1000 to 2000 and / or after a longer reaction time, for example one to 7 days
EMI3.2
wherein Rl and R2 have the above meaning.
The compounds of the formula IV are also new.
You can by thermal cyclization of compounds of the formula
EMI3.3
where Rl, R2 and Rs have the above meaning, are produced thermally.
The thermal cyclization of the compounds of the formula V can be carried out in an inert organic solvent, preferably with a high boiling point, for example dichlorobenzene. It is expedient to work with exclusion of oxygen and the reaction mixture is heated to about 160-190 "for about 1 to about 6 hours.
By thermal cyclization of the compounds of the formula
EMI3.4
where Rs has the above meaning and either Rí is hydrogen and R'2 is hydrogen, halogen or an alkylene group with one to 4 carbon atoms or R, halogen or an alkyl group with 1-4 carbon atoms and R'2 is hydrogen, one arrives at compounds of formula
EMI3.5
wherein R'1, R'2, and Rs have the above meanings.
The thermal cyclization of the compounds of the formula VI can be carried out under the conditions explained for the preparation of the compounds of the formula IV from the compounds of the formula V. The reaction usually takes a little longer (16 to 30 hours).
The compounds of the formula II, III and IV, by definition, also include the optical antipodes of these compounds and the racemic mixtures of the optical antipodes.
The compounds prepared by the above process can be isolated in a customary manner and purified by known methods.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to the processes described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as medicaments.
Animal experiments in particular have found pharmacological effects that are typical of antidepressants. Thus, the compounds according to the invention eliminate the cataleptic state (stiffness) which is caused by the administration of tetrabenazine to the rat (tetrabenazine antagonism).
Because of their antidepressant effect, they are suitable for treating depression.
For the above application, the dose to be administered depends on the compound used and the mode of administration and the mode of treatment. The amount to be administered daily is from about 50 to about 500 mg. This amount to be administered daily can also be used in smaller doses, e.g. B. 2 to 4 times a day, or in sustained release form. A unit dose, for example a tablet suitable for oral administration, can contain between about 12.5 and about 250 mg of the active ingredient, together with suitable carriers or excipients.
The compounds of the formula I or
their physiologically acceptable acid addition salts are administered alone or in a suitable pharmaceutical form.
The abovementioned properties are particularly evident in the (3aRS, 4SR, 9aSR) tetrahydrobenz (f) isoindolines of the formula I and Iw. Of the latter compounds, the compounds of the formula
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in which D 'is hydrogen or cyclopropyl and Rb and R,'
Hydrogen, methyl or chlorine mean a particularly interesting effect.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 (3aRS, 4SR, 9aRS) -2- (o-chlorophenethyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz (f) isoindoline
To a solution of 1.9 g of lithium aluminum hydride in
50 ml of tetrahydrofuran are added dropwise with stirring and under an argon atmosphere, 1.2 ml of 100% sulfuric acid.
The mixture is then stirred for 30 minutes at room temperature, dropwise with a solution of 10 g (3aRS, 4SR, 9aRS) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz (f) -iso-indoline-2 - (o-chlorophenyl acetic acid amide) in 90 ml of tetrahydrofuran and then heated to boiling under reflux for 2 hours. The reaction mixture is then decomposed with 2N sodium hydroxide solution and the precipitate is filtered off. The filtrate gives the compound named in the title on evaporation; Hydrogen maleate: mp 178-1790 (after crystallization from ethanol / ether).
The (3aRS, 4SR, 9aRS) 3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz (f) isoindoline-2- (o-chlorophenyl-acetic acid amide) used as starting material can be prepared as follows: a) To suspend 30.2 g of sodium hydride in 540 ml of hexamethylphosphoric triamide, a solution of 275 g of N-cinnamyltrifluoroacetamide in 600 ml of hexamethylphosphoric triamide is added dropwise with cooling and stirring. After the evolution of gas has ended, the solution of 248.5 g of cinnamyl bromide in 540 ml of hexamethylphosphoric acid triamide is added dropwise and the mixture is stirred at 250 for 16 hours. Then the reaction mixture is poured into water and extracted with ether. The ether solution, dried over sodium sulfate, is evaporated and the oily residue is chromatographed on 1.5 kg of silica gel with toluene.
On evaporation, the filtrate gives the N, N-bis (transcinnamyl) trifluoroacetamide as an oily residue: IR (CH2Cl2) 1690, 968 cm-1.
b) The solution of 310 g of N, N-bis (trans-cinnamyl) -trifluoroacetamide in 6 1 o-dichlorobenzene is refluxed for 16 hours under an argon atmosphere and then evaporated. After crystallization from methylene chloride / pentane (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenylbenz (f) isoindoline-2-tetrafluoroacetamide with a melting point of 150-1530.
IR (CH2Cl2) 1690, no band at 950 to 990 cm-1.
c) 22.3 g (3aRS, 4SR, 9aSR) -3 a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenylbenz (f) isoindoline-2-trifluoroacetamide are dissolved in 3N methanolic potassium hydroxide solution with heating. The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature, then poured into water and extracted with methylene chloride. The extract is dried over sodium sulfate, the solution is evaporated and the residue is crystallized from methylene chloride / pentane, the (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenylbenz (f) isoindoline , M.p. 13 oil 380 is obtained.
d) To the mixture of 7.5 g (3aRS, 4SR, 9aRS) -3a, 4.9.9a tetrahydro-4-phenyl-benz (f) isoindoline, 7.9 g pyridine and 100 ml methylene chloride is a Solution of 6.4 g of o-chlorophenylacetic acid chloride in 20 ml of methylene chloride was added dropwise. The mixture is stirred for one hour at room temperature and worked up as usual, using the (3aRS, 4SR, 9aRS) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenylbenz (f) isoindoline-2- (o-chlorophenyl acetic acid amide ) from smp.
147-148 "(after crystallization from methylene chloride / ether).
Analogously to Example 1, the following compounds of the form are obtained from the corresponding starting compounds: (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-benz [f] isoindoline mp. des hydrochloride 207-209 "(3 aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-2-cyclopropyl-methyl-3a, 4,9, 9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p.
of the hydrochloride 208-210 '(3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-4- (4-chlorophenyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-benz [f] isoindoline, m.p. 133-135 "(3 aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-4- (4-chlorophenyl) -2-cyclopropylmethyl-3a, 4,9,9a-tetrahydro-benz [f] isoindoline m.p. 124-126 (3 aRS, 4SR, 9aSR) -7-chloro-4- (m-chlorophenyl) -3a, 4,9,9a tetrahydro-2-methyl-benz [f] isoindoline, m.p. of bis (base) naphthalene-1, 5 disulfonate 244-248 (3aRS, 4SR, 9aSR) -7-chloro-4- (m-chlorophenyl) -2-cyclopropylmethyl-3a, 4,9,9a-tetrahydrobenz [f] isoindoline m.p.
des bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 243-247 "(3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2,6-dimethyl-4- (p-tolyl) -benz [ f] isoindoline mp of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 195-198 "(3 aRS, 4SR, 9aSR) -2-cyclopropylmethyl-3a, 4,9,9a-tetra-hydro-6-methyl- 4- (p-tolyl) -benz [f] isoindoline mp. 98-100 "(3 aRS, 4SR, 9aSR) -2- (2-hydroxyethyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro- 6-methyl- 4- (p-tolyl) -benz [f] isoindoline m.p. 128-129 "(3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9, 9a-tetrahydro-2,6-dimethyl-4-phenyl-benz [ f] isoindoline m.p.
of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 280-283 "(3aRS, 4SR, 9aSR) -2-cyclopropylmethyl-3 a, 4,9,9a-tetrahydro 6-methyl-4-phenyl-benz [fjisoindoline m.p. . des hydrochloride 198-204 "(3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2,7-dimethyl-4-phenyl-benz [fjisoindoline, m.p. of bis (base) naphthalene-1,5 -disulfonate 244-248 (3aRS, 4SR, 9aSR) -2-cyclopropylmethyl-3a, 4,9,9a-tetrahydro-7-methyl-4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p. 79-82 "(3 aRS , 4SR, 9aSR) -6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p.
des hydrochloride 231-233 "(3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2- (p-methyl-benzyl) -4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p. 120-121 (3aRS , 4SR, 9aSR) -2-ethyl-6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p. of the hydrochloride 198-200 "(3aRS, 4SR, 9aSR) -2 -n-Butyl-6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline, m.p. of fumarate 164-165 (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a -Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz [fjisoindoline-2-ethanol, m.p. of the hydrochloride 160-163 (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-7-methyl-4-phenyl -benz [f] isoindoline-2-ethanol m.p. of bis (base) naphthalene-1,5-disulphonate 217-220 "(3 aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl -benz [f] iso-indoline-2-ethanol m.p.
of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 227-231 (3 aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4, 9,9a-tetrahydro-2 - (p-methoxybenzyl) -4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p. 95-100 "(3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-4- (m-chlorophenyl) -3a, 4,9,9a tetrahydro-2-methylben [f] isoindoline m.p. of hydrogen fumarate 137- 142 "- (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-4- (o-tolyl) benz [f] isoindoline m.p. of the fumarate 163-165" - (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-4- (p-tolyl) benz [f] isoindoline m.p. of hydrogen fumarate 133-135 "- (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-4- (p-fluorophenyl) -3a, 4,9,9a tetrahydro-2-methylbenz [f] isoindoline m.p.
des hydrochloride 249-251 "(3aRS, 4RS, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-benz [0isoindoline, m.p. of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 297 -303 "(3aRS, 4RS, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2,6-dimethyl-4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p. of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 183-187 "(3aRS, 4RS, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2,7-dimethyl-4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p. of bis (base) naphthalene-1,5- disulfonate 204-207 (3aRS, 4RS, 9aSR) -2-benzyl-6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p. 115-117 "(9aRS) -9 , 9a-dihydro-2-methyl-4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p.
des hydrogen maleate 158-162 (decomp.) (9aRS) -2-benzyl-9,9a-dihydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p. 265-269 "(9aRS) -2-benzyl-9,9a- dihydro-6-methyl-4-phenylbenz [flisoindoline m.p. 139-143 "(9aRS) -2-benzyl-9,9a-dihydro-7-methyl-4-phenylbenzyrf] isoindoline m.p. 139-142 (9aRS ) -2-Benzyl-6-chloro-9,9a-dihydro-4-phenylbenz [f] isoindoline, m.p. of the hydrochloride 266-268