Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Isoindolinderivate der Formel
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worin R3 Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wovon die Mehtfachbin- dung nicht in a-Stellung zum Stickstoffatom steht, woran R3 gebunden ist, durch Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, im Phenylrest durch Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen oder einen Rest A-CO-R4, worin A für Alkylen mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R4 für Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, durch Halogen substituiertes Phenyl, die Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, bedeutet,
R1 und R2 identisch oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, X und Y entweder beide für Wasserstoff stehen, in welchem Falle die Ringe B und C cisverknüpft sind, oder X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung bilden, mit der Massgabe, dass, falls R1, R2, X und Y alle für Wasserstoff stehen, X und Y nicht in trans-StellunE zueinander stehen dürfen, und ihrer Salze.
Die ausgeklammerten Verbindungen sind Gegenstand des schweizerischen Patentes Nr. 590 231.
Steht der Rest R3 oder R4 für niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, so enthält er insbesondere 1-4, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome.
Steht R3 für eine durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, so enthält deren Alkylgruppe insbesondere 1 oder 2, und deren Cycloalkylgruppe insbesondere 3 Kohlenstoffatome. Ein bevorzugter Substituent dieser Reihe ist z. B.
die Cyclopropylmethylgruppe.
Steht der Rest R3 für eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, so enthält dieser insbesondere 2-4, vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatome.
Steht der Rest R3 für einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy mit 1-4 oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituierten Phenylalkylrest mit 7-11 Kohlenstoffatomen, so enthält dieser Phenylalkylrest insbesondere 7-9, vorzugsweise 7 oder 8 Kohlenstoffatome. Der allfällige Halogensubstituent dieses Restes steht insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor. Der allfällige Alkoxy- oder Alkylsubstituent mit 1-4 Kohlenstoffatomen dieses Restes enthält insbesondere 1-3, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Steht der Rest R3 für eine Gruppe A-CO-R4, so enthält die Alkylengruppe A - soweit R4 nicht für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht - insbesondere 1-3, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Stellt R4 durch Halogen substituiertes Phenyl dar, so steht der Halogensubstituent insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.
Steht der Rest R4 für eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, so enthält diese insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom.
Stellen die Reste R1 und/oder R2 Halogen dar, so stehen sie insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.
Stellen die Reste R1 und/oder R2 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen dar, so enthalten sie insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom.
Steht X für Wasserstoff, so kann dieses in cis- oder trans Stellung zu dem in 9a-Stellung befindlichen Wasserstoff stehen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel T sind Verbindungen der Formel Iw
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worin X und Y obige Bedeutung besitzen, Ra Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wovon die Mehrfachbindung nicht in a-Stellung zum Stickstoffatom steht, woran Ra gebunden ist, Cyclopropylmethyl, Hydroxyäthyl, Phenylalkyl mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, im Phenylrest durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenylalkyl mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, Acetonyl, 3-Oxobutyl, Phenacyl, p-Fluorphenacyl, 4 (p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl bedeutet und Rt und Rc iden- tisch oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl stehen, und ihre Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, indem man Verbindungen der Formel II
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worin R1, R2, X und Y obige Bedeutung besitzen, unter Einführung des Restes R3 N-alkyliert, wobei, falls unter den Bedingungen einer reduktiven Alkylierung gearbeitet wird, Verbindungen der Formel
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worin R1, R2, X und Y obige Bedeutung besitzen und R31 eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhalten werden, gewünschtenfalls anschliessend allfällige Ester der Formel Ia
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worin R1, R2, X, Y und A obige Bedeutung besitzen und Alk eine Alkylgruppe von 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, zu Verbindungen der Formel Ib
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worin R1, R2, X, Y und A obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als solche oder als Salze gewinnt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Salze gewinnen und umgekehrt.
Die Auftrennung allfälliger Racemate der Formel I in ihre optischen Antipoden kann nach bekannten Methoden, beispielsweise durch fractionnierte Kristallisation der Salze dieser Racemate mit optisch aktiven Säuren erfolgen. Im folgenden wird auf verfahrenstechnische Einzelheiten hingewiesen, die zweckmässig bei der erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der Formel I berücksichtigt werden sollen.
Die N-Alkylierung der Verbindungen der Formel II kann z. B. mit Hilfe von Verbindungen der Formel
ER3 III, worin R3 obige Bedeutung besitzt und E für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, oder aber auch mit Hilfe von reaktionsfähigen Derivaten der Verbindungen der Formel III erfolgen.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet E beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom oder Jod oder den Säurerest einer organischen Sulfonsäure, z. B. einen Alkylsulfonyloxyrest wie Methylsulfonyloxy oder einen Arylsulfonyloxyrest wie Phenylsulfonyloxy oder p-Tolylsulfonyloxy.
Die N-Alkylierung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Amid einer aliphatischen Karbonsäure wie z. B. Dimethylformamid und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie Natriumkarbonat, N-Äthyl-N,N-Diisopropylamin durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur bis ungefähr 100" variieren. Die Reaktionsdauer ist insbesondere von der Reaktionstemperatur und der Reaktionsfähigkeit der Verbindungen der Formel III abhängig und beträgt etwa 1 bis ungefähr 16 Stunden.
Geeignete reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der Formel III sind u. a. a,ss-ungesättigte Carbonyl-Verbindungen, zur Einführung eines Restes A-COR4, worin A für CH2-CH2 steht und R4 obige Bedeutung besitzt, und Äthylenoxid zur Einführung einer Hydroxyäthyl-Gruppe.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit a,ssungesättigten Carbonyl-Verbindungen wie Methylvinylketon, Acrylsäure(nieder)alkylester erfolgt zweckmässig in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol wie Methanol, Äthanol, und unter Rühren. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und Rück flusstemperatur des Reaktionsgemisches variieren; vorzugsweise erwärmt man das Reaktionsgemisch auf etwa 40-80".
Die Reaktionsdauer ist insbesondere von der Reaktionstemperatur und der Reaktionsfähigkeit der o,ss-ungesättigten Carbonyl-Verbindungen abhängig ünd beträgt etwa 1-5 Stunden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Äthylenoxid erfolgt ebenfalls analog zu bekannten Methoden und wird durch Beispiel 4 erläutert. Man arbeitet in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und unter Kühlen. Die Reaktion dauert etwa 10 bis 20 Stunden.
Die allfällige Hydrolyse der Verbindungen der Formel Ia kann unter sauren Bedingungen, beispielsweise mit Hilfe von 2n Chlorwasserstoffsäure, zweckmässig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur erfolgen.
Die Verbindungen der Formel Ia können aber auch unter alkalischen Bedingungen zu den Verbindungen der Formel Ib hydrolysiert werden. Die alkalische Hydrolyse wird vorzugsweise mit Hilfe von einer wässrigen, alkoholischen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, insbesondere mit einer wässrigen, methanolischen oder äthanolischen Lösung von Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, zweckmässig bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt.
Nach einer Variante des erfindungsgemässen Verfahrens können die Verbindungen der Formel II auch reduktiv, zu den Verbindungen der Formel Ic alkyliert werden.
Die reduktive Alkylierung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel Ic kann analog zu bekannten Methoden erfolgen.
Beispielsweise geht man so vor, dass man die Verbindungen der Formel II mit den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Ameisensäure alkyliert (Leuckart Wallach-Methode).
Die reduktive Alkylierung kann auch hydrogenolytisch, d. h. mit Hilfe von Wasserstoffgas in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Raney-Nickel, Palladium usw. durchgeführt werden. Bei dieser Verfahrensvariante werden aber bekanntlich allfällige Chlor-, Brom- oder Jodsubstituenten in den Verbindungen der Formel II, wie auch eine allfällige zusätzliche Bindung in 3a, 4-Stellung der Verbindungen der Formel II zumindest teilweise mitreduziert. Bei der reduktiven Alkylierung letzterer Verbindungen empfiehlt es sich daher, die oben erwähnte Leuckart-Wallach-Methode anzuwenden.
Bei der Reaktion gemäss Leuckart-Wallach arbeitet man in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise überschüssiger Ameisensäure, bei erhöhter Temperatur, zweckmässig unter Rückfluss.
Die katalytische reduktive Alkylierung wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkanol wie Methanol, zweckmässig bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formeln I und II umfassen definitionsgemäss auch die optischen Antipoden dieser Verbindungen sowie die racematischen Gemische der optischen Antipoden.
Zu den Verbindungen der Formel II gelangt man z. B. ausgehend von Verbindungen der Formel W
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worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und Rg für eine elektronenziehende Gruppe steht.
Als elektronenziehende Gruppen R9 sind z. B. Acylgruppen wie die Trifluoracetylgruppe, die Benzoylgruppe, eine aliphatische oder aromatische Sulfonylgruppe, beispielsweise ein Tosylrest, ein (nieder)-Alkoxycarbonylrest wie die Methoxyoder Äthoxycarbonylgruppe, oder die Phenoxycarbonylgruppe geeignet.
Die Abspaltung der Gruppe Rg von den Verbindungen der Formel IV, beispielsweise durch Hydrolyse mit einer 1 bis etwa 5n-Lösung eines Alkalimetallhydroxids wie Natriumoder Kaliumhydroxid in einem niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, ergibt Verbindungen der For mel IIa
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worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen.
Steht Rg für eine leicht abspaltbare Acylgruppe, z. B. die Trifluoracetylgruppe, so kann die Hydrolyse bei Raumtemperatur bzw. leicht erhöhter Temperatur erfolgen. Die Hydrolyse ist dann nach etwa 1/2 bis etwa 3 Stunden vollendet.
Steht Rg für eine weniger leicht abspaltbare Acylgruppe, z. B. für die Phenoxycarbonylgruppe, so arbeitet man zweckmässig unter Erwärmen, vorzugsweise unter Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktion dauert dann etwa 10 bis etwa 20 Stunden
Steht Rg für eine aliphatische oder aromatische Sulfonylgruppe, so kann diese Gruppe unter reduktiven Bedingungen - analog zu bekannten Methoden - beispielsweise mit Natrium-Ammoniak oder Phenol in 40% Bromwasserstoffsäure abgespalten werden.
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel IV kann auch unter sauren Bedingungen, beispielsweise mit Hilfe von 2n Chlorwasserstoffsäure, zweckmässig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches erfolgen.
Die Verbindungen der Formel IIa können nach bekannten Methoden in Verbindungen der Formel IIb
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worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, überführt werden; beispielsweise durch Benzylierung nach bekannten Methoden, Hydrierung der so erhaltenen N-Benzyl-Verbindungen mit Jodwasserstoffsäure/rotem Phosphor, Substitution der Benzylgruppe durch z. B. eine Carbalkoxygruppe und Abspaltung der Carbalkoxygruppe wie für die Herstellung der Verbindungen der Formel IIa beschrieben.
Durch Umwandlung der Verbindungen der Formel IIb unter scharfen alkalischen Bedingungen, d. h. mit Hilfe von starken Basen, beispielsweise Kaliumhydroxyd oder Kalium-tert Butylat und/oder bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei etwa 100 bis 200 und/oder nach einer längeren Reaktionszeit, beispielsweise einem bis 7 Tage, gelangt man zu den Verbindungen der Formel IIc
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worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen.
Die Verbindungen der Formel IV sind neu. Sie können durch thermische Cyclisierung von Verbindungen der Formel V
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worin R1, R2 und Rg obige Bedeutung besitzen, thermisch hergestellt werden.
Die thermische Cyclisierung der Verbindungen der Formel V kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, mit vorzugsweise hohem Siedepunkt, beispielsweise Dichlorbenzol, erfolgen. Man arbeitet zweckmässig unter Sauerstoffausschluss und erhitzt das Reaktionsgemisch auf etwa 160-190 während etwa 1 bis 6 Stunden.
Durch thermische Cyclisierung der Verbindungen der Formel VI
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worin R9 obige Bedeutung besitzt und entweder R," Wasserstoff und R2" Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit einem bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R1" Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R2" Wasserstoff bedeuten, gelangt man zu Verbindungen der Formel IVa
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worin Ru'', R2" und Rg obige Bedeutung besitzen.
Die thermische Cyclisierung der Verbindungen der Formel VI kann unter den für die Herstellung der Verbindungen der Formel IV aus den Verbindungen der Formel V erläuterten Bedingungen durchgeführt werden. Die Reaktion dauert aber gewöhnlich etwas länger (16 bis 30 Stunden).
Die nach obigem Verfahren hergestellten Verbindungen können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten.Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Mit Tierversuchen wurden insbesondere pharmakologische Effekte gefunden, die für Antidepressiva typisch sind. So heben die erfindungsgemässen Verbindungen den kataleptischen Zustand (Haltestarre) auf, der durch Verabreichung von Tetrabenazin an die Ratte hervorgerufen wird (Tetrabenazin-Antagonismus).
Aufgrund ihrer antidepressiven Wirkung sind sie zur Behandlung von Depressionen geeignet.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Eine täglich zu verabreichende Menge von ungefähr 50 bis ungefähr 500 mg ist angezeigt. Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen, z. B. 2- bis 4mal täglich, oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen ungefähr 12,5 und ungefähr 250 mg des Wirkstoffes, zusammen mit geeigneten Träger- oder Hilfsstoffen, enthalten.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform verabreicht werden.
Die obengenannten Eigenschaften treten insbesondere bei den (3aRS,4SR,9aSR)-Tetrahydrobenz[f]isoindolinen der Formeln bzw. Iw stark hervor. Von den letzteren Verbindungen weisen die Verbindungen der Formel Iz
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in denen R01 Methyl, 2-Propinyl, Cyclopropylmethyl oder Acetonyl und RoI und RCI Wasserstoff, Methyl oder Chlor bedeuten, eine besonders interessante Wirkung auf.
Beispiel 1 (3 aRS,4SR, 9aSR)-2-Acetonyl-6-Chlor-4-(p-chlorphenyl)- tetrahydro-benz[f]isoindolin
Zu einem Gemisch von 10 g (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor 4- (p-chlorphenyl)-3 a,4,9,9a-tetrahydro-benz[flisoindolin, 8,5 g Natriumcarbonat, 0,2 g Natriumjodid und 80 ml Dimethylformamid wird bei 100" unter Rühren eine Lösung von 3 g Chloraceton in 35 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden bei 100" gerührt und dann im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/2n Natronlauge geschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, der Rückstand in Äther mit Aktivkohle versetzt, die Lösung filtriert und eingedampft, wobei man die im Titel genannte Verbindung-erhält.
Smp. des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 305-307".
Das als Ausgangsprodukt verwendete (3aRS,4SR,9aSR) 6-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-3 a,4,9,9a-tetrahydro-benz[fl- isoindolin kann wie folgt hergestellt werden: a) Zur Aufschlämmung von 30,2 g Natriumhydrid in 540 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird unter Kühlung und Rühren eine Lösung von 317,5 g N-p-Chlorcinnamyltrifluoracetamid in 600 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird die Lösung von 293 g p-Chlorcinnamylbromid in 540 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft und das Gemisch 16 Stunden bei 25" gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die über Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung wird eingedampft und der ölige Rückstand mit Toluol an 1,5 kg Kieselgel chromatographiert.
Das Filtrat ergibt beim Eindampfen das N,N-Bis(trans p-chlorcinnamyl)trifluoracetamid als öligen Rückstand.
b) Die Lösung von 30 g N,N-Bis(trans-p-chlorcinnamyl)trifluoracetamid in 600 ml o-Dichlorbenzol wird 16 Stunden unter Argonatmosphäre am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand an 250 g Kieselgel mit Benzol. Das Filtrat ergibt beim Eindampfen das (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(p-chlorphe- nyl)-3 a,4,9,9a-tetrahydro-benz[f]isoindolin-2-trifluoracet- amid als Rückstand. Smp. 107-112" (nach Kristallisation aus Äther/Pentan).
c) 22,3 g (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(p-chlorphenyl)- 3a,4,9,9a-tetrahydro-benz[f]isoindolin-2-trilfluoracetamid werden unter Erwärmen in 3n methanolischer Kalilauge gelöst. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet den Extrakt über Natriumsulfat, dampft die Lösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid/Pentan, wobei man das (3aRS,4SR,9aSR) 6-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-benz[fliso- indolin vom Smp. 133-134 erhält.
Analog zu Beispiel 1 erhält man, unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen, durch Alkylierung von Verbindungen der Formel II folgende Verbindungen der Formel I: (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyl- 4- (4-chlorphenyl)-benz{fjisoindolin,
Smp. 133-135 (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-2-cyclopro- pylmethyl-3 a,4,9,9a-tetrahydro-benz[f]isoindolin, Smp. 124-126 (3aRS,4SR,9aSR)-7-Chlor-4-(m-chlorphenyl)-3a,4,9,9a- tetrahydro-2-methyl-benz[f]isoindolin,
Smp. des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 244-248" (3aRS,4SR,9aSR)-2-Acetonyl-7-chlor-4-(m-chlorphenyl)-
3a,4,9,9a-tetrahydro-benz[f]isoindolin,
Smp.
des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 266-269" (3aRS,4SR,9aSR)-7-Chlor-4-(m-chlorphenyl)-2-cyclo- propylmethyl-3 a,4,9,9a-tetrahydrobenz[4isomdolin,
Smp. des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 243-247" (3 aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl-4- (p-tolyl)benz[f]isoindolin,
Smp. des Bis(Base)-naphthalin-1,5-disulfonats 195-198 (3aRS,4SR,9aSR)-2-Cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a-tetra- hydro-6-methyl-4-(p-tolyl)benz[flisoindolin,
Smp. 98-100 (3 aRS,4SR,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-2-(3- methyl-but-2-enyl)-4-(p-tolyl) -benz[f]isoindolin,
Smp. des Hydrochlorids 197-207" (Zers.) (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl-4- phenyl-benz[f]isoindolin,
Smp.
des Bis(Base)-naphthalin-1,5-disulfonats 280-283 (3aRS,4SR,9aSR)-2-Acetonyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-6- methyl-4-phenyl-benz[8isoindolin
Smp. des Bis(Base)-naphthalm- 1 ,5-disulfonats 295-301" (3aRS,4SR,9aSR)-2-Cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a-tetra- hydro-6-methyl-4-phenyl-benz[f]isoindolin,
Smp. des Hydrochlorids 198-204 (3 aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,7-dimethyl-4- phenyl-benz[f]isoindolin,
Smp. des Bis(Base)-naphthalin-1,5-disulfonats 244-248 (3aRS,4SR,9aSR)-2-Acetonyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-7- methyl-4-phenyl-benz[flisoindolin
Smp.
des Bis(Base)-naphthalin-1,5-disulfonats 295-299 (3aRS,4SR,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-2-(3 methylbut-2-enyl) -4-phenyl-benz[4isoindolin,
Smp. des Hydrochlorids 205-207 (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4- phenyl-2- (2-propinyl) -berz[fjisoindolin,
Smp. 90-93" (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-2-cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a- tetrahydro-4-phenyl-benz[flisoindolin,
Smp. des Hydrochlorids 208-210 (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl- 2-(2-propinyl)-benz[f]isoindolin,
Smp. des Hydrochlorids 127-130" (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3 a,4,9,9a-tetrahydro-2-(3 methylbut-2-enyl)-4-phenyl-benz[pisoindolin,
Smp.
des Hydrochlorids 239-240 (3 aRS,4SR,9 aSR)-2-Äthyl-6-chlor-3 a,4, 9,9a-tetrahydro-
4-phenyl-benz[i]isoindolin,
Smp. des Hydrochlorids 198-200 (3 aRS,4SR,9aSR)-2-n-Butyl-6-chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-
4-phenyl-benz[f]isoindolin,
Smp. des Fumarats 164-165" (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-2-isopropyl-3a,4,9,9a-tetrahydro
4-phenyl-benz[flisoindolin,
Smp. des Hydrochlorids 243-244 (3 aRS,4SR, 9aSR) -2-Cyclopropylmethyl-3 a,4, 9,9a-tetra- hydro-7-methyl-4-phenyl-benz[pisoindolin
Smp. 79-82 2-(3 aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-7-methyl-4- phenyl-benz[flisoindolin-2-yl)-p-fluoroacetophenon,
Smp.
des Hydrogenmaleinats 164-166 (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-
4-phenyl-benz[pisoindolin,
Smp. des Hydrochlorids 231-233" (3 aRS,4RS,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-2-methyl-4-phenyl- benz[f]isoindolin
Smp. des Bis(Base)-naphthalin-1,5-disulfonats 297-303" (3 aRS,4RS,9aSR)-2-Acetonyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-4- phenyl-benz[gisoindolin,
Smp. des Bis(Base)-naphthalin-1,5-disulfonats 265-269 (3 aRS,4RS,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl-4- phenyl-benz[f]isoindolin,
Smp. des Bis(Base)-naphthalin-1,5-disulfonats 183-187 (3aRS,4RS,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,7-dimethyl-4- phenyl-benzMisoindolin,
Smp.
des Bis(Base)-naphthalin-1,5-disulfonats 204-207 (3aRS,4RS,9aSR)-2-Benzyl-6-chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro- 4-phenyl-benz[flisoindolin,
Smp. 115-117 (9aRS)-2-B enzyl-9, 9a-dihydro-6-methyl-4-phenyl-benz-
Misoindolin,
Smp. 139-143 (9aRS)-9,9a-Dihydro-2-methyl-4-phenyl-3H-benz[fliso- indolin,
Smp. des Hydrogenmaleinats 158-162" (Zers.) (9aRS)-2-Benzyl-9,9a-dihydro-7-methyl-4-phenyl-benz- [4isoindolin,
Smp. 139-142 (9aRS)-2-Benzyl-9,9a-dihydro-4-phenyl-benz[0isoindolin,
Smp. 113,115" (9aRS)-2-Benzyl-6-chlor-9,9a-dihydro-4-phenyl-benz[f]- isoindolin, Smp.
266-268
Folgende Beispiele erläutern weitere Verfahrensvarianten:
Beispiel 2
4- [(9aRS)-9,9a-Dihydro-4-phenyl-benz[f]iso- indolin-2-yl)-butan-2-on
Die Lösung von 7,4 g (9aRS)-9,9a-Dihydro-4-phenylbenz[f]isoindolin in 60 ml Äthanol wird nach Zusatz von 3 ml Methylvinylketon 11/2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigester chromatographiert. Das Filtrat ergibt beim Eindampfen die im Titel genannte Verbindung als öligen Rückstand.
Hydrogenmaleinat: Smp. 132-134 (nach Kristallisation aus Äthanol).
Das als Ausgangsverbindung verwendete (9aRS)-9,9a Dihydro-4-phenyl-benz[flisoindolin wird analog Beispiel 1 a), b) und c), ausgehend von N-(trans-Cinnamyl)-trifluoracetamid und 1-Brom-3-phenyl-2-propin hergestellt.
Beispiel 3 [(9aRS)-9,9a-Dihydro-4-phenyl-benz[f]iso- indolin-2-yl]-propionsäure
Ein Gemisch von 15 g (9aRS)-9,9a-Dihydro-4-phenylbenz[f]isoindolin, 5,9 g Acrylsäuremethylester und 1 ml 40 %ige methanolische Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid wird 4 Stunden bei 50 gerührt und dann eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit Kieselgel in Benzol/ Essigester 9:1 aufgeschlämmt und filtriert. Das Filtrat ergibt beim Eindampfen den [(9aRS)-,9a-Dihydro-4-phenyl-benz- [f]isoindolin-2-yl]propionsäuremethylester.
10 g der so erhaltenen Verbindung werden in 50 ml 2n Salzsäure 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird die Lösung eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Natronlauge auf pH = 1 gestellt und 1 Äquivalent 1,5 Naphthalindisulfonsäure zugesetzt, wobei das Bis-1,5-Naphthalindisulfonat der Titelverbindung klebrig ausfällt. Man dekantiert vom Wasser ab und verreibt das Harz mit Aceton, wobei es kristallisiert; Smp. 206-210 .
Beispiel 4 (3 aRS,4SR,9aSR)-2- (2-Hydroxyäthyl)-3a,4,9,9a-tetra- hydro-6-methyl-4-(p-tolyl)benz[0isoindolin
In die Lösung von 4 g (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetra hydro-6-methyl-4-(p-tolyl)benz[flisoindolin in 30 ml Äthanol wird bei - 15 1,3 g Äthylenoxid unter Rühren eingeleitet; Das Gemisch wird 16 Stunden bei + 5 stehengelassen und dann eingeengt. Der Rückstand ergibt nach Chromatographie an 30 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/gesättigtem wässrigem Ammoniak (95:4,5:0,5) die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 128-129 (nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Petroläther) .
Das als Ausgangsverbindung verwendete (3aRS,4SR,9a SR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4-(p-tolyl)-benz[fliso- indolin kann analog Beispiel 1 a), b) und c) ausgehend von N-p-Methylcinnamyl-trifluoracetamid und p-Methylcinnamylbromid hergestellt werden.
Man verfährt analog zu Beispiel 4 und erhält a) unter Verwendung von Äthylenoxid als Epoxid: (3 aRS,4SR,9aSR) -3 a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl benz[pisoindolin-2-äthanol,
Smp. des Hydrochlorids 160-163 (3 aRS,4SR,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-7-methyl-4-phenyl- benz[f] isoindolin-2-äthanol,
Smp. des Bis(Base)-naphthalin-1,5-disulfonats 217-220 b) unter Verwendung von 1,1-Dimethyläthylenoxid als Epoxid:
2-Methyl- 1 -[(3aRS,4SR, 9aSR)-3 a,4, 9, 9a-tetrahydro-6 methyl-4- (p-tolyl)-benz[fjisoindolin-2-yl] -2-propanol,
Smp. des Hydrogenmaleinats 162-165
Beispiel 5 (9aRS,4SR,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl 4- (p-tolyl)-benz [f]isoindolin
Ein Gemisch von 8 g (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetra hydro-6-methyl-4-(p-tolyl)-benz[flisoindolin, 120 ml 40g0iger wässeriger Lösung von Formaldehyd und 320 ml Methanol wird nach Zusatz einer katalytischen Menge Raney-Nickel unter einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Beendigung der Gasaufnahme gerührt.
Dann wird das filtrierte Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Methanol versetzt, vom Unlöslichen abfiltriert und die Lösung eingedampft, wobei man die im Titel genannte Verbindung als Rückstand erhält.
Das Bis(Base)-naphthalin-1,5-disulfonat der Titelverbindung schmilzt bei 195-198 .
Beispiel 6 (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4.(p-chlorphenyl)-3a,4,9,9a- tetrahydro-2-methyl-benz[flisoindolin
Ein Gemisch von 1,5 g (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(p- chlorphenyl)-3 a,4,9, 9a-tetrahydro-benz[fjisoindolin, 10 ml 100 %iger Ameisensäure und 10 ml 40 %iger wässeriger Formaldehydlösung wird unter Stickstoff 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, die Lösung mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten Extrakte werden mit Äther bis zur Trübung versetzt, durch Hyflo filtriert und eingedampft, wobei man die im Titel genannte Verbindung als Rückstand erhält; Smp. 133-135 (nach Kristallisation aus Äther).
Analog zu den Beispielen 5 und 6 erhält man aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen: (3aRS,4SR,9aSR)-3 a,4, 9, 9a-Tetrahydro-2-isopropyl-4-phe- nyl-benz[fjisoindolin,
Smp. des Hydrogenmaleinates 150-158 (3 aRS,4SR,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl-4-phe- nyl-benz[f]isoindolin,
Smp. des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 280-283 (3 aRS,4SR, 9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-2,7-dimethvl-4- phenyl-benz[f]isoindolin,
Smp. des'Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 244-248" (3 aRS,4RS,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl-
4-phenyl-benz[gisoindolin,
Smp.
des Bis(Base)naphthalin- 1,5-disulfonats 183-187 (3aRS,4RS,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-2,7-dimethyl 4-phenyl-benz[fisoindolin,
Smp. des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 204-207 (3 aRS,4RS,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-2-methyl 4-phenyl-benz[pisoindolin,
Smp. des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 297-303
Analog zu Beispiel 6 erhält man aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen:
: (3 aRS,4SR,9aSR)-7-Chlor-4-(m-chlorphenyl)-3 a,4,9,9a- tetrahydro-2-methyl-benz[flisoindolin,
Smp. des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 244-248 (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3 a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyi-
4-phenyl-benz[flisoindolin,
Smp. des Hydrochlorids 231-233" (9aRS)-9,9a-Dihydro-2-methyl-4-phenyl-benz[flisoindolin,
Smp. des Hydrogenmaleinats 158-162 (Zers.) (3 aRS,4SR,9aSR)-2-Äthyl-6-chlor-3 a,4,9,9a-tetra hydro-4-phenyl-benz[0isoindolin,
Smp. des Hydrochlorids 198-200" (3 aRS,4SR,9aSR)-2-n-Butyl-6-chlor-3a,4,9,9a-tetra- hydro-4-phenyl-benz[f]isoindolin,
Smp.
des Fumarats 164-165 (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-2-isopropyl-3 a,4,9,9a-tetra- hydro-4-phenyl-benz[fjisoindolin,
Smp. des Hydrochlorids 243-244 (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(m-chlorphenyl)-3 a,4,9,9a tetrahydro-2-methylbenz[f]isoindolin,
Smp. des Hydrogenfumarats 137-142" (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3 a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-
4-(o-tolylbenz[flisoindolin,
Smp. des Fumarats 163-165 (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3 a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyl 4-(p-tolyl)benz[flisoindolin,
Smp. des Hydrogenfumarats 133-135 (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(p-fluorphenyl)-3 a,4,9,9a tetrahydro-2-methylbenz[f]isoindolin,
Smp.
des Hydrochlorids 249-251"
The invention relates to the preparation of new isoindoline derivatives of the formula
EMI1.1
wherein R3 is alkyl with 1-5 carbon atoms, alkenyl or alkynyl with 3-5 carbon atoms, of which the multiple bond is not in a position to the nitrogen atom, to which R3 is bonded, alkyl with 1-4 substituted by cycloalkyl with 3-6 carbon atoms Carbon atoms, hydroxyalkyl with 2-5 carbon atoms, phenylalkyl with 7-11 carbon atoms, phenylalkyl with 7-11 carbon atoms monosubstituted in the phenyl radical by halogen, alkoxy with 1 to 4 or alkyl with 1-4 carbon atoms or a radical A-CO-R4, in which A for alkylene with 1-4 carbon atoms and R4 for alkyl with 1-5 carbon atoms, phenyl, halogen-substituted phenyl, which are hydroxyl or an alkoxy group with 1-4 carbon atoms,
R1 and R2 can be identical or different and represent hydrogen, halogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, X and Y either both represent hydrogen, in which case the rings B and C are cis-linked, or X and Y together have an additional Form a bond, with the proviso that, if R1, R2, X and Y are all hydrogen, X and Y must not be in trans positions to one another, and their salts.
The excluded connections are the subject of Swiss patent No. 590 231.
If the radical R3 or R4 stands for lower alkyl having 1 to 5 carbon atoms, it contains in particular 1-4, preferably 1-3, carbon atoms.
If R3 is an alkyl group having 1-4 carbon atoms substituted by a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, its alkyl group contains in particular 1 or 2, and its cycloalkyl group in particular 3 carbon atoms. A preferred substituent of this series is e.g. B.
the cyclopropylmethyl group.
If the radical R3 is a hydroxyalkyl group with 2 to 5 carbon atoms, it contains in particular 2-4, preferably 2 or 3 carbon atoms.
If the radical R3 stands for a phenylalkyl radical with 7-11 carbon atoms optionally monosubstituted by halogen, alkoxy with 1-4 or alkyl with 1-4 carbon atoms, this phenylalkyl radical contains in particular 7-9, preferably 7 or 8 carbon atoms. The possible halogen substituent of this radical stands in particular for fluorine, chlorine or bromine, preferably for fluorine or chlorine. Any alkoxy or alkyl substituent with 1-4 carbon atoms of this radical contains in particular 1-3, preferably 1 or 2 carbon atoms.
If the radical R3 stands for a group A-CO-R4, then the alkylene group A - unless R4 stands for an optionally substituted phenyl group - in particular contains 1-3, preferably 1 or 2 carbon atoms.
If R4 is halogen-substituted phenyl, the halogen substituent is in particular fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine or chlorine.
If the radical R4 is an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, this contains in particular 1 or 2, preferably 1 carbon atom.
If the radicals R1 and / or R2 represent halogen, they particularly represent fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine or chlorine.
If the radicals R1 and / or R2 represent an alkyl group with 1-4 carbon atoms, they contain in particular 1 or 2, preferably 1 carbon atom.
If X stands for hydrogen, this can be in the cis or trans position to the hydrogen in the 9a position.
Particularly preferred compounds of the formula T are compounds of the formula Iw
EMI1.2
wherein X and Y have the above meaning, Ra alkyl with 1 to 3 carbon atoms, alkenyl or alkynyl with 3-5 carbon atoms, of which the multiple bond is not in a position to the nitrogen atom to which Ra is bonded, cyclopropylmethyl, hydroxyethyl, phenylalkyl with 7 or 8 carbon atoms, phenylalkyl with 7 or 8 carbon atoms substituted in the phenyl radical by fluorine, chlorine, methyl or methoxy, acetonyl, 3-oxobutyl, phenacyl, p-fluorophenacyl, 4 (p-fluorophenyl) -4-oxo-butyl and Rt and Rc can be identical or different and represent hydrogen, chlorine, fluorine or methyl, and their acid addition salts.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their salts are obtained by adding compounds of the formula II
EMI1.3
in which R1, R2, X and Y have the above meanings, with the introduction of the radical R3 N-alkylated, wherein, if reductive alkylation is carried out under the conditions, compounds of the formula
EMI2.1
in which R1, R2, X and Y have the above meaning and R31 denotes a primary or secondary alkyl group having 1-5 carbon atoms, are obtained, if desired subsequently any esters of the formula Ia
EMI2.2
in which R1, R2, X, Y and A have the above meanings and Alk is an alkyl group of 1-4 carbon atoms, to compounds of the formula Ib
EMI2.3
in which R1, R2, X, Y and A have the above meanings, hydrolyzed and the compounds of the formula I thus obtained are obtained as such or as salts.
Salts can be obtained in a known manner from the free bases and vice versa.
Any racemates of the formula I can be resolved into their optical antipodes by known methods, for example by fractionated crystallization of the salts of these racemates with optically active acids. In the following, procedural details are referred to which should expediently be taken into account in the preparation of the compounds of the formula I according to the invention.
The N-alkylation of the compounds of formula II can, for. B. with the help of compounds of the formula
ER3 III, in which R3 has the above meaning and E stands for the acid radical of a reactive ester, or can also be carried out with the aid of reactive derivatives of the compounds of the formula III.
In the compounds of the formula III, E is, for example, halogen such as chlorine, bromine or iodine or the acid residue of an organic sulfonic acid, e.g. B. an alkylsulfonyloxy such as methylsulfonyloxy or an arylsulfonyloxy such as phenylsulfonyloxy or p-tolylsulfonyloxy.
The N-alkylation of the compounds of the formula II with compounds of the formula III is conveniently carried out in an organic solvent, for example in an amide of an aliphatic carboxylic acid such as. B. dimethylformamide and carried out in the presence of a basic condensing agent such as sodium carbonate, N-ethyl-N, N-diisopropylamine.
The reaction temperature can vary between room temperature and about 100 ". The reaction time depends in particular on the reaction temperature and the reactivity of the compounds of the formula III and is about 1 to about 16 hours.
Suitable reactive derivatives of the compounds of the formula III are u. a. a, ß-unsaturated carbonyl compounds, for introducing a radical A-COR4, in which A stands for CH2-CH2 and R4 has the above meaning, and ethylene oxide for introducing a hydroxyethyl group.
The reaction of the compounds of the formula II with a, ssunsaturated carbonyl compounds such as methyl vinyl ketone, acrylic acid (lower) alkyl esters is conveniently carried out in a suitable organic solvent, e.g. B. a lower alkanol such as methanol, ethanol, and with stirring. The reaction temperature can vary between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture; the reaction mixture is preferably heated to about 40-80 ".
The duration of the reaction depends in particular on the reaction temperature and the reactivity of the o, ß-unsaturated carbonyl compounds and is about 1-5 hours.
The reaction of the compounds of the formula II with ethylene oxide is also carried out analogously to known methods and is illustrated by Example 4. The reaction is carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions and with cooling. The reaction takes about 10 to 20 hours.
Any hydrolysis of the compounds of the formula Ia can take place under acidic conditions, for example with the aid of 2N hydrochloric acid, expediently at an elevated temperature, preferably at the reflux temperature.
However, the compounds of the formula Ia can also be hydrolyzed under alkaline conditions to give the compounds of the formula Ib. The alkaline hydrolysis is preferably carried out with the aid of an aqueous, alcoholic solution of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, in particular with an aqueous, methanolic or ethanolic solution of sodium, potassium or barium hydroxide, expediently at room temperature or slightly elevated temperature.
According to a variant of the process according to the invention, the compounds of the formula II can also be alkylated reductively to give the compounds of the formula Ic.
The reductive alkylation of the compounds of the formula II to give the compounds of the formula Ic can be carried out analogously to known methods.
For example, a procedure is followed in which the compounds of the formula II are alkylated with the corresponding aldehydes or ketones in the presence of formic acid (Leuckart Wallach method).
The reductive alkylation can also be carried out hydrogenolytically, i. H. with the aid of hydrogen gas in the presence of a noble metal catalyst such as Raney nickel, palladium, etc. In this process variant, however, it is known that any chlorine, bromine or iodine substituents in the compounds of the formula II, as well as any additional bond in the 3a, 4-position of the compounds of the formula II, are at least partially reduced. In the reductive alkylation of the latter compounds, it is therefore advisable to use the Leuckart-Wallach method mentioned above.
The reaction according to Leuckart-Wallach is carried out in a suitable organic solvent, preferably excess formic acid, at elevated temperature, expediently under reflux.
The catalytic reductive alkylation is carried out in a suitable organic solvent, for example in a lower alkanol such as methanol, conveniently at room temperature.
The compounds of the formulas I and II, by definition, also include the optical antipodes of these compounds and the racemic mixtures of the optical antipodes.
The compounds of formula II are obtained, for. B. starting from compounds of formula W.
EMI3.1
where R1 and R2 have the above meanings and Rg stands for an electron-withdrawing group.
As electron-withdrawing groups R9, for. B. acyl groups such as the trifluoroacetyl group, the benzoyl group, an aliphatic or aromatic sulfonyl group, for example a tosyl group, a (lower) alkoxycarbonyl group such as the methoxy or ethoxycarbonyl group, or the phenoxycarbonyl group are suitable.
The cleavage of the group Rg from the compounds of the formula IV, for example by hydrolysis with a 1 to about 5N solution of an alkali metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide in a lower alkanol, preferably methanol or ethanol, gives compounds of the formula IIa
EMI3.2
where R1 and R2 have the above meaning.
If Rg stands for an easily cleavable acyl group, e.g. B. the trifluoroacetyl group, the hydrolysis can take place at room temperature or slightly elevated temperature. The hydrolysis is then complete in about 1/2 to about 3 hours.
If Rg is a less easily cleavable acyl group, e.g. B. for the phenoxycarbonyl group, it is expedient to work with heating, preferably under the reflux temperature of the reaction mixture. The reaction then takes about 10 to about 20 hours
If Rg stands for an aliphatic or aromatic sulfonyl group, then this group can be split off under reductive conditions - analogously to known methods - for example with sodium ammonia or phenol in 40% hydrobromic acid.
The hydrolysis of the compounds of the formula IV can also take place under acidic conditions, for example with the aid of 2N hydrochloric acid, advantageously at an elevated temperature, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture.
The compounds of the formula IIa can be converted into compounds of the formula IIb by known methods
EMI3.3
in which R1 and R2 are as defined above, are converted; for example by benzylation by known methods, hydrogenation of the N-benzyl compounds thus obtained with hydriodic acid / red phosphorus, substitution of the benzyl group by z. B. a carbalkoxy group and cleavage of the carbalkoxy group as described for the preparation of the compounds of formula IIa.
By converting the compounds of Formula IIb under harsh alkaline conditions, i. H. With the help of strong bases, for example potassium hydroxide or potassium tert-butoxide and / or at an elevated temperature, for example at about 100 to 200 and / or after a longer reaction time, for example one to 7 days, the compounds of the formula IIc are obtained
EMI3.4
where R1 and R2 have the above meaning.
The compounds of the formula IV are new. You can by thermal cyclization of compounds of the formula V
EMI4.1
where R1, R2 and Rg have the above meaning, are produced thermally.
The thermal cyclization of the compounds of the formula V can be carried out in an inert organic solvent, preferably with a high boiling point, for example dichlorobenzene. It is expedient to work with the exclusion of oxygen and the reaction mixture is heated to about 160-190 for about 1 to 6 hours.
By thermal cyclization of the compounds of the formula VI
EMI4.2
where R9 has the above meaning and either R, "hydrogen and R2" denotes hydrogen, halogen or an alkyl group with one to 4 carbon atoms or R1 "denotes halogen or an alkyl group with 1-4 carbon atoms and R2" denotes hydrogen, compounds of the formula are obtained IVa
EMI4.3
where Ru ″, R2 ″ and Rg have the above meaning.
The thermal cyclization of the compounds of the formula VI can be carried out under the conditions explained for the preparation of the compounds of the formula IV from the compounds of the formula V. The reaction usually takes a little longer (16 to 30 hours).
The compounds prepared by the above process can be isolated in a customary manner and purified by known methods.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to the processes described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments.
Animal experiments in particular have found pharmacological effects that are typical of antidepressants. Thus, the compounds according to the invention eliminate the cataleptic state (stiffness) which is caused by administration of tetrabenazine to the rat (tetrabenazine antagonism).
Because of their antidepressant effect, they are suitable for treating depression.
For the above application, the dose to be administered depends on the compound used and the mode of administration and the mode of treatment. An amount of about 50 to about 500 mg to be administered daily is indicated. This amount to be administered daily can also be used in smaller doses, e.g. B. 2 to 4 times a day, or in sustained release form. A unit dose, for example a tablet suitable for oral administration, can contain between about 12.5 and about 250 mg of the active ingredient, together with suitable carriers or excipients.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable pharmaceutical form.
The above-mentioned properties are particularly evident in the (3aRS, 4SR, 9aSR) -tetrahydrobenz [f] isoindolines of the formulas or Iw. Of the latter compounds, the compounds of the formula Iz
EMI4.4
in which R01 is methyl, 2-propynyl, cyclopropylmethyl or acetonyl and RoI and RCI are hydrogen, methyl or chlorine, have a particularly interesting effect.
Example 1 (3 aRS, 4SR, 9aSR) -2-acetonyl-6-chloro-4- (p-chlorophenyl) - tetrahydro-benz [f] isoindoline
To a mixture of 10 g (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro 4- (p-chlorophenyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-benz [flisoindoline, 8.5 g sodium carbonate, 0.2 g Sodium iodide and 80 ml of dimethylformamide are added dropwise with stirring at 100 "with a solution of 3 g of chloroacetone in 35 ml of dimethylformamide. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours at 100" and then evaporated in a high vacuum. The residue is shaken with methylene chloride / 2N sodium hydroxide solution. The organic phase is dried and evaporated, activated charcoal is added to the residue in ether, the solution is filtered and evaporated to give the compound named in the title.
Bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 305-307 ".
The (3aRS, 4SR, 9aSR) 6-chloro-4- (p-chlorophenyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-benz [fl-isoindoline used as the starting product can be prepared as follows: a) For the suspension of 30.2 g of sodium hydride in 540 ml of hexamethylphosphoric triamide are added dropwise with a solution of 317.5 g of Np-chlorocinnamyl trifluoroacetamide in 600 ml of hexamethylphosphoric triamide with cooling and stirring. After the evolution of gas has ended, the solution of 293 g of p-chlorocinnamyl bromide in 540 ml of hexamethylphosphoric acid triamide is added dropwise and the mixture is stirred for 16 hours at 25 ". The reaction mixture is then poured into water and extracted with ether. The ether solution, dried over sodium sulfate, is evaporated and the oily The residue is chromatographed on 1.5 kg of silica gel using toluene.
On evaporation, the filtrate gives the N, N-bis (trans p-chlorocinnamyl) trifluoroacetamide as an oily residue.
b) The solution of 30 g of N, N-bis (trans-p-chlorocinnamyl) trifluoroacetamide in 600 ml of o-dichlorobenzene is refluxed for 16 hours under an argon atmosphere and then evaporated. The residue is chromatographed on 250 g of silica gel with benzene. The filtrate gives the (3 aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-4- (p-chlorophenyl) -3 a, 4,9,9a-tetrahydro-benz [f] isoindoline-2-trifluoroacet- amide as a residue. M.p. 107-112 "(after crystallization from ether / pentane).
c) 22.3 g (3 aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-4- (p-chlorophenyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-benz [f] isoindoline-2-trilfluoroacetamide are heated in 3n methanolic potassium hydroxide solution dissolved. The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature, then poured into water and extracted with methylene chloride. The extract is dried over sodium sulfate, the solution is evaporated and the residue is crystallized from methylene chloride / pentane, the (3aRS, 4SR, 9aSR) 6-chloro-4- (p-chlorophenyl) -3a, 4,9,9a- tetrahydro-benz [fliso-indoline of melting point 133-134 obtained.
Analogously to Example 1, using the corresponding starting compounds, the following compounds of the formula I are obtained by alkylation of compounds of the formula II: (3 aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-2 -methyl- 4- (4-chlorophenyl) -benz {fjisoindoline,
133-135 (3 aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-4- (4-chlorophenyl) -2-cyclopropylmethyl-3 a, 4,9,9a-tetrahydro-benz [f] isoindoline, m.p. 124-126 (3aRS, 4SR, 9aSR) -7-chloro-4- (m-chlorophenyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-benz [f] isoindoline,
M.p. of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 244-248 "(3aRS, 4SR, 9aSR) -2-acetonyl-7-chloro-4- (m-chlorophenyl) -
3a, 4,9,9a-tetrahydro-benz [f] isoindoline,
M.p.
of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 266-269 "(3aRS, 4SR, 9aSR) -7-chloro-4- (m-chlorophenyl) -2-cyclo-propylmethyl-3 a, 4,9,9a tetrahydrobenz [4isomdoline,
M.p. of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 243-247 "(3 aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2,6-dimethyl-4- (p-tolyl) benz [f] isoindoline,
M.p. of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 195-198 (3aRS, 4SR, 9aSR) -2-cyclopropylmethyl-3a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-4- (p -tolyl) benz [flisoindoline,
M.p. 98-100 (3 aRS, 4SR, 9aSR) -3 a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-2- (3-methyl-but-2-enyl) -4- (p-tolyl) -benz [f] isoindoline,
M.p. of the hydrochloride 197-207 "(decomp.) (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2,6-dimethyl-4-phenyl-benz [f] isoindoline,
M.p.
of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 280-283 (3aRS, 4SR, 9aSR) -2-acetonyl-3a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz [8isoindoline
M.p. of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 295-301 "(3aRS, 4SR, 9aSR) -2-cyclopropylmethyl-3a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-4-phenyl -benz [f] isoindoline,
M.p. of the hydrochloride 198-204 (3 aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2,7-dimethyl-4-phenyl-benz [f] isoindoline,
Mp. Of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 244-248 (3aRS, 4SR, 9aSR) -2-acetonyl-3a, 4,9,9a-tetrahydro-7-methyl-4-phenyl-benz [ flisoindoline
M.p.
of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 295-299 (3aRS, 4SR, 9aSR) -3 a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-2- (3 methylbut-2-enyl) - 4-phenyl-benz [4isoindoline,
M.p. of the hydrochloride 205-207 (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-2- (2-propynyl) -berz [fjisoindoline,
M.p. 90-93 "(3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-2-cyclopropylmethyl-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [flisoindoline,
M.p. of the hydrochloride 208-210 (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-2- (2-propynyl) -benz [f] isoindoline,
M.p. of the hydrochloride 127-130 "(3 aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-3 a, 4,9,9a-tetrahydro-2- (3 methylbut-2-enyl) -4-phenyl-benz [pisoindoline ,
M.p.
of the hydrochloride 239-240 (3 aRS, 4SR, 9 aSR) -2-ethyl-6-chloro-3 a, 4, 9,9a-tetrahydro-
4-phenyl-benz [i] isoindoline,
M.p. of the hydrochloride 198-200 (3 aRS, 4SR, 9aSR) -2-n-butyl-6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-
4-phenyl-benz [f] isoindoline,
M.p. of fumarate 164-165 "(3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-2-isopropyl-3a, 4,9,9a-tetrahydro
4-phenyl-benz [flisoindoline,
M.p. of the hydrochloride 243-244 (3 aRS, 4SR, 9aSR) -2-cyclopropylmethyl-3 a, 4, 9,9a-tetrahydro-7-methyl-4-phenyl-benz [pisoindoline
M.p. 79-82 2- (3 aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-7-methyl-4-phenyl-benz [flisoindolin-2-yl) -p-fluoroacetophenone,
M.p.
of hydrogen maleate 164-166 (3 aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-
4-phenyl-benz [pisoindoline,
M.p. of the hydrochloride 231-233 "(3 aRS, 4RS, 9aSR) -3 a, 4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-benz [f] isoindoline
Mp. Of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 297-303 "(3 aRS, 4RS, 9aSR) -2-acetonyl-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [gisoindoline,
M.p. of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 265-269 (3 aRS, 4RS, 9aSR) -3 a, 4,9,9a-tetrahydro-2,6-dimethyl-4-phenyl-benz [ f] isoindoline,
Mp. Of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 183-187 (3aRS, 4RS, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2,7-dimethyl-4-phenyl-benzoindoline,
M.p.
of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 204-207 (3aRS, 4RS, 9aSR) -2-benzyl-6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [flisoindoline,
M.p. 115-117 (9aRS) -2-benzyl-9,9a-dihydro-6-methyl-4-phenyl-benz-
Misoindoline,
M.p. 139-143 (9aRS) -9,9a-dihydro-2-methyl-4-phenyl-3H-benz [fliso-indoline,
M.p. des hydrogen maleate 158-162 "(decomp.) (9aRS) -2-benzyl-9,9a-dihydro-7-methyl-4-phenyl-benz- [4isoindoline,
M.p. 139-142 (9aRS) -2-benzyl-9,9a-dihydro-4-phenyl-benz [0isoindoline,
113.115 "(9aRS) -2-benzyl-6-chloro-9,9a-dihydro-4-phenyl-benz [f] -isoindoline, m.p.
266-268
The following examples explain further process variants:
Example 2
4- [(9aRS) -9,9a-Dihydro-4-phenyl-benz [f] iso-indolin-2-yl) -butan-2-one
The solution of 7.4 g of (9aRS) -9,9a-dihydro-4-phenylbenz [f] isoindoline in 60 ml of ethanol is refluxed for 11/2 hours after adding 3 ml of methyl vinyl ketone and then evaporated. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate. On evaporation, the filtrate gives the compound named in the title as an oily residue.
Hydrogen maleate: m.p. 132-134 (after crystallization from ethanol).
The (9aRS) -9,9a dihydro-4-phenylbenz [flisoindoline used as starting compound is analogous to Example 1 a), b) and c), starting from N- (trans-cinnamyl) -trifluoroacetamide and 1-bromo-3 -phenyl-2-propyne.
Example 3 [(9aRS) -9,9a-Dihydro-4-phenyl-benz [f] iso-indolin-2-yl] -propionic acid
A mixture of 15 g of (9aRS) -9,9a-dihydro-4-phenylbenz [f] isoindoline, 5.9 g of methyl acrylate and 1 ml of 40% strength methanolic solution of benzyltrimethylammonium hydroxide is stirred at 50 for 4 hours and then evaporated. The evaporation residue is slurried with silica gel in benzene / ethyl acetate 9: 1 and filtered. The filtrate gives the methyl [(9aRS) -, 9a-dihydro-4-phenyl-benz- [f] isoindolin-2-yl] propionate on evaporation.
10 g of the compound obtained in this way are heated to boiling under reflux in 50 ml of 2N hydrochloric acid for 5 hours. The solution is then evaporated, the residue is dissolved in water and adjusted to pH = 1 with sodium hydroxide solution and 1 equivalent of 1.5 naphthalenedisulphonic acid is added, the bis-1,5-naphthalenedisulphonate of the title compound precipitating sticky. The water is decanted off and the resin is triturated with acetone, whereupon it crystallizes; 206-210.
Example 4 (3 aRS, 4SR, 9aSR) -2- (2-hydroxyethyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-4- (p-tolyl) benz [0isoindoline
In the solution of 4 g of (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetra hydro-6-methyl-4- (p-tolyl) benz [flisoindoline in 30 ml of ethanol at - 15 1.3 g ethylene oxide passed in with stirring; The mixture is left to stand at +5 for 16 hours and then concentrated. After chromatography on 30 g of silica gel with methylene chloride / methanol / saturated aqueous ammonia (95: 4.5: 0.5), the residue gives the compound mentioned in the title with a melting point of 128-129 (after crystallization from methylene chloride / petroleum ether).
The (3aRS, 4SR, 9a SR) -3 a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-4- (p-tolyl) -benz [fliso-indoline used as starting compound can analogously to Example 1 a), b) and c) starting from Np-methylcinnamyl-trifluoroacetamide and p-methylcinnamyl bromide.
The procedure is analogous to Example 4 and a) using ethylene oxide as epoxide: (3 aRS, 4SR, 9aSR) -3 a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-4-phenylbenz [pisoindoline-2- ethanol,
M.p. of the hydrochloride 160-163 (3 aRS, 4SR, 9aSR) -3 a, 4,9,9a-tetrahydro-7-methyl-4-phenylbenz [f] isoindoline-2-ethanol,
Mp. Of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 217-220 b) using 1,1-dimethylethylene oxide as epoxide:
2-methyl-1 - [(3aRS, 4SR, 9aSR) -3 a, 4, 9, 9a-tetrahydro-6 methyl-4- (p-tolyl) -benz [fjisoindolin-2-yl] -2-propanol,
M.p. of the hydrogen maleate 162-165
Example 5 (9aRS, 4SR, 9aSR) -3 a, 4,9,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl 4- (p-tolyl) -benz [f] isoindoline
A mixture of 8 g of (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-4- (p-tolyl) -benz [flisoindoline, 120 ml of 40% aqueous solution of formaldehyde and 320 ml After adding a catalytic amount of Raney nickel, methanol is stirred under a hydrogen atmosphere until gas absorption has ceased.
The filtered reaction mixture is then evaporated, methanol is added to the residue, insolubles are filtered off and the solution is evaporated to give the compound named in the title as a residue.
The bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate of the title compound melts at 195-198.
Example 6 (3 aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-4. (P -chlorophenyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-benz [flisoindoline
A mixture of 1.5 g (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-4- (p-chlorophenyl) -3a, 4,9, 9a-tetrahydro-benz [fjisoindoline, 10 ml 100% formic acid and 10 ml of 40% strength aqueous formaldehyde solution is refluxed under nitrogen for 2 hours. The mixture is evaporated, the residue taken up in water, the solution made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The dried extracts are mixed with ether until turbid, filtered through Hyflo and evaporated, whereby the compound named in the title is obtained as a residue; M.p. 133-135 (after crystallization from ether).
Analogously to Examples 5 and 6, the following compounds are obtained from the corresponding starting compounds: (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-2-isopropyl-4-phenylbenz [fjisoindoline,
M.p. des hydrogen maleate 150-158 (3 aRS, 4SR, 9aSR) -3 a, 4,9,9a-tetrahydro-2,6-dimethyl-4-phenyl-benz [f] isoindoline,
M.p. of bis (base) naphthalene-1,5-disulphonate 280-283 (3 aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2,7-dimethyl-4-phenyl-benz [f ] isoindoline,
M.p. des'Bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 244-248 "(3 aRS, 4RS, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2,6-dimethyl-
4-phenyl-benz [gisoindoline,
M.p.
of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 183-187 (3aRS, 4RS, 9aSR) -3 a, 4,9,9a-tetrahydro-2,7-dimethyl 4-phenyl-benz [fisoindoline,
Mp. Of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 204-207 (3 aRS, 4RS, 9aSR) -3 a, 4,9,9a-tetrahydro-2-methyl 4-phenyl-benz [pisoindoline,
Bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 297-303
Analogously to Example 6, the following compounds are obtained from the corresponding starting compounds:
: (3 aRS, 4SR, 9aSR) -7-chloro-4- (m-chlorophenyl) -3 a, 4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-benz [flisoindoline,
Mp. Of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 244-248 (3 aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-3 a, 4,9,9a-tetrahydro-2-methyi-
4-phenyl-benz [flisoindoline,
M.p. of the hydrochloride 231-233 "(9aRS) -9,9a-dihydro-2-methyl-4-phenyl-benz [flisoindoline,
Of hydrogen maleate 158-162 (decomp.) (3 aRS, 4SR, 9aSR) -2-ethyl-6-chloro-3 a, 4,9,9a-tetra hydro-4-phenyl-benz [0isoindoline,
M.p. of the hydrochloride 198-200 "(3 aRS, 4SR, 9aSR) -2-n-butyl-6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline,
M.p.
of fumarate 164-165 (3 aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-2-isopropyl-3 a, 4,9,9a-tetra-hydro-4-phenyl-benz [fjisoindoline,
M.p. of the hydrochloride 243-244 (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-4- (m-chlorophenyl) -3 a, 4,9,9a tetrahydro-2-methylbenz [f] isoindoline,
Of hydrogen fumarate 137-142 "(3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-3 a, 4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-
4- (o-tolylbenz [flisoindoline,
M.p. of the fumarate 163-165 (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-3 a, 4,9,9a-tetrahydro-2-methyl 4- (p-tolyl) benz [flisoindoline,
M.p. of the hydrogen fumarate 133-135 (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-4- (p-fluorophenyl) -3 a, 4,9,9a tetrahydro-2-methylbenz [f] isoindoline,
M.p.
of hydrochloride 249-251 "