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PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung neuer Isoindolinderivate der Formel
EMI1.1
worin Rl und R2 identisch oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, und R Wasserstoff, Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wovon die Mehrfachbindung nicht in a-Stellung steht zum Stickstoffatom, woran R gebunden ist, durch Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, im Phenylrest durch Halogen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, oder einen Rest -A-CO R3, worin für Alkylen mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R3 für Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen,
Phenyl oder durch Halogen substituiertes Phenyl, stehen, bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen und R4 für eine elektronenziehende Gruppe steht oder die für R angegebene Bedeutung besitzt, unter scharfen, alkalischen Bedingungen umwandelt, wobei, falls R4 für eine elektronenziehende Gruppe steht, diese abgespalten wird, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als solche oder als Salze gewinnt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Isoindolderivate der Formel
EMI1.3
worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wovon die Mehrfachbindung nicht in erstellung zum Stickstoffatom steht, woran R gebunden ist, durch Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 14 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 711 Kohlenstoffatomen, im Phenylrest durch Halogen, Alkoxy mit 1-4 oder Alyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen oder einen Rest A-CO-R3, worin A für Alkylen mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R3 für Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch Halogen substituiertes Phenyl, stehen,
bedeutet und Rl und R2 identisch oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, und ihrer Salze.
Steht der Rest R oder R3 für niederes Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, so enthält er insbesondere 1-4, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome.
Steht R für eine durch eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, so enthält deren Alkylgruppe insbesondere 1 oder 2, und deren Cycloalkylgruppe insbesondere 3 Kohlenstoffatome.
Ein bevorzugter Substituent dieser Reihe ist z. B. die Cyclopropylmethylgruppe.
Steht der Rest R für eine Hydroxylalkylgruppe mit 2 Kohlenstoffatomen, so enthält dieser insbesondere 2-4, vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatome.
Steht der Rest R für einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy mit 1-4 oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituierten Phenylalkylrest mit 7-11 Kohlenstoffatomen, so enthält dieser Phenylalkylrest insbesondere 7-9, vorzugsweise 7 oder 8 Kohlenstoffatome. Der allfällige Halogensubstituent dieses Restes steht insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor. Der allfällige Alkoxy- oder Alkylsubstituent mit 14 Kohlenstoffatomen dieses Restes enthält insbesondere 1, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Steht der Rest für eine Gruppe A-CO-R3, so enthält die Alkylengruppe A - soweit R3 nicht für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht - insbesondere 1-3 vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Stellt R3 durch Halogen substituiertes Phenyl dar, so stcht der Halogensubstituent insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.
Stellen die Reste Rl und/oder R2 Halogen dar, so stehen sie insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.
Stellen die Reste Rl und/oder R2 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen dar, so enthalten sie insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatome.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel
EMI1.4
worin Ra Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wovon wie Mehrfachbindung nicht in a-Stellung zum Stickstoffatom steht, woran Ra gebunden ist, Cyclopropylmethyl, Hydroxy äthyl, Phenylalkyl mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, im Phenylrest durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenylalkyl mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, Acetonitril, 3 Oxybutyl, Phenacyl, p-Fluorphenacyl, 4-(p-Fluorphenyl) -4- oxo-butyl bedeutet und Rb und Rc identisch oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl stehen, und ihre Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, indem man Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen und R4 für eine elektronenziehende Gruppe steht oder die oben für R angegebene Bedeutung besitzt, unter scharfen, alkalischen Bedingungen umwandelt, wobei, falls R4 für eine elektronenziehende Gruppe steht, diese abgespalten wird, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als solche oder als Salze gewinnt.
Aus den freien Basen bzw. Säuren lassen sich in bekannter Weise Salze herstellen und umgekehrt. Die Auftrennung allfälliger Racemate der Formel I in ihre optischen Antipoden kann nach bekannten Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Salze dieser Racemate mit optisch aktiven Säuren erfolgen. Im folgenden wird auf verfahrenstechnische Einzelheiten hingewiesen, die zweckmässig bei der erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der Formel I berücksichtigt werden sollen.
Man arbeitet unter scharfen, alkalischen Bedingungen, d. h.
mit Hilfe von starken Basen, beispielsweise Kaliumhydroxid oder Kalium-tert.-Butylat und/oder bei höherer Temperatur, beispielsweise bei etwa 100 bis 2000 und/oder nach einer längeren Reaktionszeit, beispielsweise einem bis sieben Tage.
Besonders geeignete Reaktionsmedien für diese Umwandlung sind eine gesättigte Lösung von Kaliumhydroxyd (ca.
40%) in n-Butanol (1 bis 7 Tage bei Rückflusstemperatur) oder von Kalium-tert.-butylat in Dimethylsulfoxid (1 bis 7 Tage bei 25-800).
Eine allfällige elektronenziehende Gruppe wird unter diesen scharfen alkalischen Bedingungen bei Anwesenheit nucleophi ler Anionen, z. B. OHn, O-(nieder)Alkyls abgespalten.
Als elektronenziehende Gruppen sind z. B. Acylgruppen wie die Trifluoracetylgruppe, die Benzoylgruppe, eine aliphatische oder aromatische Sulfonylgruppe, beispielsweise ein Tosylrest, ein (nieder)-Alkoxycarbonylrest wie die Methoxyoder Äthoxycarbonylgruppe, oder die Phenoxycarbonylgruppe, geeignet.
Die Verbindungen der Formel II sind neu.
Zu den Verbindungen der Formel II kann man z. B. gelangen, indem man Verbindungen der Formel
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worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel
EMI2.3
worin Rs Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, durch Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, im Phenylrest durch Halogen oder Alkyl mit 14 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen bedeutet, zu den Verbindungen der Formel
EMI2.4
worin Rl, R2 und Rs obige Bedeutung besitzen, kondensiert, von den so erhaltenen Verbindungen der Formel V Wasser abspaltet,
die erhaltenen Verbindungen mit einem Metallhydrid und anschliessend die so erhaltenen 9,9a-Dihydroverbindungen mit Jodwasserstoffsäure/rotem Phosphor zu Verbindungen der Formel II, worin R4 die Bedeutungen von Rs hat, hydriert. Die Kondensation der Verbindungen der Formel III mit den Verbindungen der Formel IV wird unter Bestrahlung einer Lösung dieser Verbindungen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Aceton oder einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion dauert etwa 20 bis 200 Stunden.
Die Verbindungen der Formel V können analog zu bekannten Methoden mit Hilfe von organischen oder anorganischen Säuren dehydratisiert werden. Auch die Reduktion mit einem Metallhydrid und die Hydrierung mit HJ/P können nach an sich bekannten Methoden erfolgen.
Steht Rs für eine Benzylgruppe, so kann diese gegebenenfalls durch eine elektronenziehende Gruppe ersetzt werden und aus diesen Verbindungen lassen sich gewünschtenfalls durch Abspaltung dieser elektronenziehenden Gruppe Verbindungen der Formel II, worin R4 für Wasserstoff steht, herstellen. N-Alkylierung der NH-Verbindungen der Formel II ergibt die entsprechenden Verbindungen der Formel II, in denen R4 mit Ausnahme von Wasserstoff und einer elektronenziehenden Gruppe die oben für R angegebene Bedeutung besitzt. Die wie oben beschrieben erhaltene 9,9a-Dihydroverbindungen kön nen auch, falls sie keine Chlor- oder Bromatome enthalten, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators nach an sich bekannten Methoden zu den entsprechenden Tetrahydroverbindungen der Formel II hydriert werden. Die N-Benzylverbindungen werden in diesem Falle direkt zu den entsprechenden NH Verbindungen umgesetzt.
Die Verbindungen der Formel I, II und V umfassen definitionsgemäss auch die optischen Antipoden dieser Verbindungen sowie die racemischen Gemische der optischen Antipoden.
Die nach obigem Verfahren hergestellten Verbindungen können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Mit Tierversuchen wurden insbesondere pharmakologische Effekte gefunden, die für Antidepressiva typisch sind. So heben die erfindungsgemässen Verbindungen den kataleptischen Zustand (Haltestarre) auf, der durch Verabreichung von Tetrabenazin an die Ratte hervorgerufen wird (Tetrabenazin Antagosnismus).
Aufgrund ihrer antidepressiven Wirkung sind sie zur Behandlung von Depressionen geeignet.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Eine täglich zu verabreichende Menge von ungefähr 50 bis 500 mg ist angezeigt.
Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen, z. B. 2 bis 4 mal täglich, oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen ungefähr 12,5 und ungefähr 250 mg des Wirkstoffes, zusammen mit geeigneten Träger- oder Hilfsstoffen, enthalten.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit Hilfsstoffen verabreicht werden.
Die obengenannten Eigenschaften treten insbesondere bei den (3aRS, 4SR, 9aSR)-Tetrahydrobenz(f)isoindolinen der Formel I bzw. Iw stark hervor. Von den letzteren Verbindungen weisen die Verbindungen der Formel
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in denen R' = Wasserstoff, Methyl, 2-Propinyl, Cyclopropylmethyl oder Acetonyl und Rl und Rl = Wasserstoff, Methyl oder Chlor bedeuten, eine besonders interessante Wirkung auf.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel I (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl- benz(f)isoindolin
Eine Lösung von 20,2 g (3aRS,4RS,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz(f)isoindolin in 500 ml, mit festem Kaliumhydroxid gesättigtem n-Butanol wird 70 Stunden unter Argonatmosphäre am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft. Man verteilt den Rückstand zwischen Wasser/Methylenchlorid, trocknet und dampft die organische Phase ein, nimmt den Rückstand in überschüssiger methanolischer Salzsäure auf, dampft die Lösung ein und erhält schliesslich nach Kristallisation des Rückstandes aus Methanol/Äther das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 255-2620 (Zers.).
Die als Ausgangsverbindung benötigte (3a,RS,4RS,9aSR) 3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz(f)isoindolin kann wie folgt hergestellt werden: a) Die Lösung von 35 g 2,5-Dimethylbenzophenon und 31,5 g N-Benzylmaleimid in 500 ml Aceton oder Methylenchlorid wird bis zum vollständigen Umsatz (20 bis 130 Stunden) mit einer Quecksilberhochdrucklampe durch einen Pyrexfilter bestrahlt, dann filtriert und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Kristallisation aus Äther 35 g 2-Benzyl-3a,4,9,9atetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz(f)isoindolin-4-ol- 1,3-dion vom Smp. 162-1640, das in 170 ml Trifluoressigsäure gelöst wird. Die Lösung wird 3 Stunden bei 250 gerührt und eingedampft.
Der Rückstand ergibt nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Methanol 30 g (9aRS)-2-Benzyl-9,9a-dihydro-6 methyl-4-phenyl-benz(f)isoindolin- 1,3-dion vom Smp. 156 158".
b) Zu einer Lösung von 27 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren unter Stickstoff bei 35 ml 100%ige Schwefelsäure zugetropft. Anschliessend wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wieder auf - 5 gekühlt und innert 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 90 g (9aRS)-2-Benzyl-9,9a dihydro-6-methyl-4-phenyl-benz(f)isoindolin-1,3-dion in 11 Tetrahydrofuran versetzt. Nach 26stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser und 12%iger Natronlauge zersetzt und der gebildete Niederschlag abfiltriert.
Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die filtrierte Lösung eingedampft und der Rückstand aus Äther/Pentan kristallisiert, wobei man das (9aRS)-2-benzyl-9,9a-dihydro-6methyl-4-phenylbenz(f)isoindolin vom Smp. 139-143 erhält.
c) Zu einer Lösung von 35,2 g (9aRS)-2-Benzyl-9,9a-di hydro-6-methyl-4-phenyl-benz(f)isoindolin in 300 ml Äthanol fügt man bei 250 eine Lösung von 0,55 g Palladium (II)-chlorid und 0,39 g Kochsalz in 50 ml Wasser. Das Gemisch wird bei 00 tropfenweise mit einer Lösung von 0,2 g Natriumborhydrid in 25 ml Wasser versetzt, 30 Minuten bei 250 gerührt, dann mit wässriger konzentrierter Salzsäure auf PH2 gestellt und schliesslich 18 Stunden bei 4 Atmosphären/600 hydriert. Man filtriert das Reaktionsgemisch, engt das Filtrat ein, zieht den Rückstand mit heissem Äthanol aus und lässt die klare Lösung abkühlen, wobei das Hydrochlorid des (3aRS,4RS,9aSR) 3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz(f)isoindolins vom Smp. 215-2200 (aus Methanol/Äther) auskristallisiert.
Beispiel 2 (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl- benz(f)isoindolin
6,4 g (3aRS,4RS,9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2- phenoxycarbonyl-4-phenyl-benz(f)isoindolin werden in 320 ml einer gesättigten Lösung von Kaliumhydroxid in n-Butanol unter Stickstoff 70 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Dann wird das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Beim Eindampfen der gewaschenen und getrockneten Methylenchloridlösung erhält man die im Titel genannte Verbindung; Hydrochlorid: Smp. 205-197 (nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Äther).
Das als Ausgangsverbindung benötigte (3aRS,4RS,9aSR)6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-phenoxycarbonyl-4-phenylbenz(f)isoindolin wird wie folgt hergestellt: a) Zu der Suspension von 30 g (9aRS)-2-Benzyl-6-chlor9,9a-dihydro-4-phenyl-benz(f)isoindolin und 46,8 g rotem Phosphor in 400 ml Eisessig wird 190 ml 57 %ige Jodwasserstoffsäure zugetropft, das Gemisch anschliessend 5,5 Stunden auf 110o erwärmt, dann auf Eis gegossen und mit Natronlauge alkalisch gestellt. Nach Extraktion mit Essigester wird die organische Phase durch ein Filterhilfsmittel auf Kieselgurbasis filtriert, das Filtrat getrocknet und eingedampft, wobei man (3aRS,4RS,9aSR)-2-Benzyl-6-chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-4- phenyl-benz(f)isoindolin vom Smp. 115-117" (nach Kristallisation aus Pentan) erhält.
b) Die Lösung von 9 g (3aRS,4RS,9aSR)-2-Benzyl-6-chlor- 3a,4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz(f)isoindolin in 90 ml Methylenchlorid wird bei 0O mit 3,65 ml Chlorameisensäurephenylester versetzt, 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 3N Natronlauge, 2N Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Toluol/Essigester (1:1) an der 100fachen Menge Kieselgel chromatographiert, wobei man das (3aRS, 4RS, 9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-phenoxycarbonyl-4- phenyl-benz(f)isoindolin vom Smp. 130-134 (nach Kristallisation aus Äther) erhält.
Das als Ausgangsverbindung verwendete (9aRS)-2-Benzyl6-chlor-9,9a-dihydro-4-phenyl-benz(f)isoindolin kann analog Beispiel la) und b) hergestellt werden. Smp. 266-268".
Analog zu Beispiel 1 oder 2 erhält man aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen, und unter Verwendung des erfindungsgemässen Verfahrens die folgenden Verbindungen: (3 aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-4-phenyl- benz[f]-isoindolin Smp. 136-138" (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-3a,4,9,9a- tetrahydro-benz[f]isoindolin Smp. 133-134 (3aRS,4SR,9aSR)-6-Fluor-4-(p-fluorphenyl)-3a,4,9,9a- tetrahydrobenz[f]isoindolin Smp. 134-136" (3aRS,4SR,9aSR)-7-Chlor-4-(m-chlorphenyl)-3a,4,9,9a- tetrahydrobenz[f]isoindolin Smp.
des Hydrogenmaleinates 1661680 (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4- (p-tolyl)-benz[f]isoindolin Smp. 129-132 (3 aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-7-methyl-4-phenyl- benz[f]isoindolin Smp. des Hydrochlorids 225-227
Analog zu Beispiel 1 erhält man, ausgehend von den entsprechenden Ausgangsverbindungen, und unter Verwendung des erfindungsgemässen Verfahrens die folgenden Verbindungen:
: (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-methyl-4-phenyl- benz[0isoindolin Smp. des Hydrochlorids 207-209 (3aRS,4SR,9aSR)-2-Cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a-tetra- hydro-4-phenyl-benz[fjisoindolin Smp. 65-68" (3 aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-isopropyl-4-phenyl- benz[f]isoindolin Smp. des Hydrogenmaleinats 150-158 (3aRS,4SR,9aSR)-2-(o-Chlorphenäthyl)-3a,4,9,9a-tetra- hydro-4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp.
des Hydrogenmaleinats 178-179 (3aRS,4SR,9aSR)-2-(3 a,4,9,9a-Tetrahydro-4-phenyl benz[f]isoindolin-2-yl)acetophenon Smp. 12 > 130 (3aRS,4SR,9aSR)-p-Fluor-4-(3a,4,9,9a-tetrahydro-4- phenyl-benz[f]isoindolin-2-yl)butyrophenon Smp. 81-84 (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-3a,4,9,9a- tetrahydro-2-methyl-benz[f]isoindolin Smp. 133-135 (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-2-cyclopropyl- methyl-3 a,4,9,9a-tetrahydro-benz[f]isoindolin Smp. 124-126 (3aRS,4SR,9aSR)-7-Chlor-4-(m-chlorphenyl)-3a,4,9,9a- tetrahydro-2-methyl-benz[f]isoindolin Smp.
des Bis(Base)naphthalin- 1 ,5-disulfonats 244-248 (3aRS,4SR,9aSR)-7-Chlor-4-(m-chlorphenyl)-2-cyclopropyl- methyl-3a,4,9,9a-tetrahydrobenz[f]isoindolin Smp. des Bis(Base)naphthalin- 1 ,5-disulfonats 243-247" (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl-4- (p-tolyl)benz[f]isoindolin Smp.
des Bis(Base)naphthalin- 1 ,5-disulfonats 195-198 (3 aRS,4SR,9aSR)-2-Cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a-tetra- hydro-6-methyl-4-(p-tolyl)-benz[f]isoindolin Smp. 98-100 (3aRS,4SR,9aSR)-2-(2-Hydroxyäthyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro- 6-methyl-4-(p-tolyl) -benz[f]isoindolin Smp. 128-129 (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl-4- phenyl-benz[f]isoindolin Smp. des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 28283 0 (3aRS,4SR,9aSR)-2-Cyclopropylmethyl-3 a,4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp. des Hydrochlorids 198-204 (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,7-dimethyl- 4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp.
des Bis(Base)naphthalin- 1 ,5-disulfonats 244-248 (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-2-cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a- tetrahydro-4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp. des Hydrochlorids 208-210" (3aRS,4SR,9aSR)-2-Äthyl-6-chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro- 4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp. des Hydrochlorids 198-200' (3aRS,4SR,9aSR)-2-n-Butyl-6-chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro- 4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp. des Fumarats 164-165" (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-2-isopropyl-3a,4,9,9a-tetra- hydro-4-phenyl-benz[flisoindolin Smp. des Hydrochlorids 243244 (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl- benz[f]isoindolin-2-äthanol Smp.
des Hydrochlorids 160-163 (3 aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-7-methyl-4-phenyl- benz[f]isoindolin-2-äthanol Smp. des Bis(Base)-naphthalin-1,5-disulfonates 217-220" (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-4-phenyl- benz[f]isoindolin-2-äthanol Smp. des Bis[Base]-naphthalin-1,5-disulfonates 227-231' (2-Methyl- 1 -[3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9 a-tetrahydro-6 methyl-4-(p-tolyl)-benz[f]isoindolin-2-yl]-2-propanol Smp.
des Hydrogenmaleinats 162-165" (3 aRS,4SR,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-2-(p-methoxybenzyl) -4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp. 95-100" (3 aRS,4SR,9aSR)-2-Cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a-tetra- hydro-7-methyl-4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp. 79-82" 2-[(3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-7-methyl-4- phenyl-benz[f]isoindolin-2-yl]-p-fluoroacetophenon Smp. des Hydrogenmaleinats 164-166 (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyl- 4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp.
des Hydrochlorids 231-233" (3 aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-(p-methyl-benzyl)- 4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp. 120-121" (3 aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-(p-methoxybenzyl)- 4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp. 95-100" - (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(m-chlorphenyl)-3a,4,9,9a- tetrahydro-2-methylbenz[f]isoindolin Smp. des Hydrogenfumarats 137-142" - (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2- methyl-4-(o-tolyl)benz[f]isoindolin Smp. des Fumarats 163-165" - (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2- methyl-4-(p-tolyl)benz[fjisoindolin Smp. des Hydrogenfumarats 133-135" - (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(p-fluorphenyl)-3a,4,9,9a- tetrahydro-2-methylbenz[f]isoindolin Smp.
des Hydrochlorids 249-251"
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PATENT CLAIM
Process for the preparation of new isoindoline derivatives of the formula
EMI1.1
where Rl and R2 can be identical or different and represent hydrogen, halogen or an alkyl group with 1-4 carbon atoms, and R hydrogen, alkyl with 1-5 carbon atoms, alkenyl or alkynyl with 3-5 carbon atoms, of which the multiple bond is not in a -Position is to the nitrogen atom to which R is bonded, alkyl with 1-4 carbon atoms substituted by cycloalkyl with 3-6 carbon atoms, hydroxyalkyl with 2-5 carbon atoms, phenylalkyl with 7-11 carbon atoms, in the phenyl radical by halogen, alkoxy with 1-4 Carbon atoms or alkyl with 1-4 carbon atoms monosubstituted phenylalkyl with 7-11 carbon atoms, or a radical -A-CO R3, in which for alkylene with 1-4 carbon atoms and R3 for alkyl with 1-5 carbon atoms,
Phenyl or phenyl substituted by halogen, and their salts, characterized in that compounds of the formula
EMI1.2
where Rl and R2 have the above meaning and R4 stands for an electron-withdrawing group or has the meaning given for R, converts under harsh, alkaline conditions, where, if R4 stands for an electron-withdrawing group, this is split off, and the compounds of the formula thus obtained I wins as such or as salts.
The invention relates to a process for the preparation of new isoindole derivatives of the formula
EMI1.3
wherein R is hydrogen, alkyl with 1-5 carbon atoms, alkenyl or alkynyl with 3-5 carbon atoms, of which the multiple bond is not in the formation to the nitrogen atom, to which R is bonded, alkyl with 14 carbon atoms substituted by cycloalkyl with 3-6 carbon atoms, hydroxyalkyl with 2-5 carbon atoms, phenylalkyl with 711 carbon atoms, in the phenyl radical by halogen, alkoxy with 1-4 or alyl with 1-4 carbon atoms, monosubstituted phenylalkyl with 7-11 carbon atoms or a radical A-CO-R3, where A is alkylene with 1- 4 carbon atoms and R3 stands for alkyl with 1-5 carbon atoms, phenyl or phenyl substituted by halogen,
and Rl and R2 can be identical or different and represent hydrogen, halogen or an alkyl group having 1-4 carbon atoms, and their salts.
If the radical R or R3 stands for lower alkyl with 1-5 carbon atoms, it contains in particular 1-4, preferably 1 to 3 carbon atoms.
If R stands for an alkyl group with 1-4 carbon atoms substituted by a cycloalkyl group with 3-6 carbon atoms, its alkyl group contains in particular 1 or 2, and its cycloalkyl group in particular 3 carbon atoms.
A preferred substituent of this series is e.g. B. the cyclopropylmethyl group.
If the radical R stands for a hydroxylalkyl group with 2 carbon atoms, it contains in particular 2-4, preferably 2 or 3 carbon atoms.
If the radical R is a phenylalkyl radical with 7-11 carbon atoms, optionally monosubstituted by halogen, alkoxy with 1-4 or alkyl with 1-4 carbon atoms, this phenylalkyl radical contains in particular 7-9, preferably 7 or 8 carbon atoms. The possible halogen substituent of this radical stands in particular for fluorine, chlorine or bromine, preferably for fluorine or chlorine. Any alkoxy or alkyl substituent with 14 carbon atoms of this radical contains in particular 1, preferably 1 or 2 carbon atoms.
If the remainder is a group A-CO-R3, the alkylene group A - unless R3 is an optionally substituted phenyl group - contains in particular 1-3, preferably 1 or 2 carbon atoms.
If R3 is halogen-substituted phenyl, the halogen substituent is in particular fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine or chlorine.
If the radicals R1 and / or R2 represent halogen, they particularly represent fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine or chlorine.
If the radicals R1 and / or R2 represent an alkyl group with 1-4 carbon atoms, they contain in particular 1 or 2, preferably 1, carbon atoms.
Particularly preferred compounds of the formula I are compounds of the formula
EMI1.4
where Ra is hydrogen, alkyl with 1-3 carbon atoms, alkenyl or alkynyl with 3-5 carbon atoms, of which multiple bonds are not in a position to the nitrogen atom, to which Ra is bonded, cyclopropylmethyl, hydroxyethyl, phenylalkyl with 7 or 8 carbon atoms, im Phenyl radical phenylalkyl with 7 or 8 carbon atoms substituted by fluorine, chlorine, methyl or methoxy, acetonitrile, 3 oxybutyl, phenacyl, p-fluorophenacyl, 4- (p-fluorophenyl) -4-oxo-butyl and Rb and Rc are identical or different and can represent hydrogen, chlorine, fluorine or methyl, and their acid addition salts.
According to the invention, the compounds of the formula I and their salts are obtained by adding compounds of the formula
EMI2.1
wherein Rl and R2 have the above meaning and R4 stands for an electron-withdrawing group or has the meaning given above for R, converts under harsh, alkaline conditions, where, if R4 stands for an electron-withdrawing group, this is split off, and the compounds thus obtained Formula I wins as such or as salts.
Salts can be prepared in a known manner from the free bases or acids and vice versa. Any racemates of the formula I can be resolved into their optical antipodes by known methods, for example by fractional crystallization of the salts of these racemates with optically active acids. In the following, procedural details are referred to which should expediently be taken into account in the preparation of the compounds of the formula I according to the invention.
One works under severe, alkaline conditions, i. H.
with the aid of strong bases, for example potassium hydroxide or potassium tert-butoxide and / or at a higher temperature, for example at about 100 to 2000 and / or after a longer reaction time, for example one to seven days.
Particularly suitable reaction media for this conversion are a saturated solution of potassium hydroxide (approx.
40%) in n-butanol (1 to 7 days at reflux temperature) or of potassium tert-butoxide in dimethyl sulfoxide (1 to 7 days at 25-800).
A possible electron-withdrawing group is under these harsh alkaline conditions in the presence of nucleophi ler anions, eg. B. OHn, O- (lower) alkyls are split off.
As electron-withdrawing groups are, for. B. acyl groups such as the trifluoroacetyl group, the benzoyl group, an aliphatic or aromatic sulfonyl group, for example a tosyl group, a (lower) alkoxycarbonyl group such as the methoxy or ethoxycarbonyl group, or the phenoxycarbonyl group, are suitable.
The compounds of the formula II are new.
The compounds of formula II can be, for. B. get by using compounds of the formula
EMI2.2
in which Rl and R2 have the above meaning with compounds of the formula
EMI2.3
wherein Rs is alkyl with 1-5 carbon atoms, alkyl with 1-4 carbon atoms substituted by cycloalkyl with 3-6 carbon atoms, phenylalkyl with 7-11 carbon atoms, phenylalkyl with 7-11 carbon atoms monosubstituted by halogen or alkyl with 14 carbon atoms in the phenyl radical, to the compounds of the formula
EMI2.4
in which Rl, R2 and Rs have the above meaning, condensed, splitting off water from the compounds of the formula V thus obtained,
the compounds obtained are hydrogenated with a metal hydride and then the 9,9a-dihydro compounds thus obtained with hydriodic acid / red phosphorus to give compounds of the formula II in which R4 has the meanings of Rs. The condensation of the compounds of the formula III with the compounds of the formula IV is carried out at room temperature with irradiation of a solution of these compounds in a solvent which is inert under the reaction conditions, such as acetone or a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride. The reaction takes about 20 to 200 hours.
The compounds of the formula V can be dehydrated analogously to known methods with the aid of organic or inorganic acids. The reduction with a metal hydride and the hydrogenation with HJ / P can also be carried out according to methods known per se.
If Rs stands for a benzyl group, this can optionally be replaced by an electron-withdrawing group and, if desired, compounds of the formula II in which R4 stands for hydrogen can be prepared from these compounds by splitting off this electron-withdrawing group. N-Alkylation of the NH compounds of the formula II gives the corresponding compounds of the formula II in which R4 has the meaning given above for R with the exception of hydrogen and an electron-withdrawing group. The 9,9a-dihydro compounds obtained as described above can also, if they contain no chlorine or bromine atoms, be hydrogenated in the presence of a noble metal catalyst by methods known per se to give the corresponding tetrahydro compounds of the formula II. In this case, the N-benzyl compounds are converted directly to the corresponding NH compounds.
The compounds of the formula I, II and V, by definition, also include the optical antipodes of these compounds and the racemic mixtures of the optical antipodes.
The compounds prepared by the above process can be isolated in a customary manner and purified by known methods.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to the processes described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as medicaments.
Animal experiments in particular have found pharmacological effects that are typical of antidepressants. Thus, the compounds according to the invention eliminate the cataleptic state (stiffness) which is caused by the administration of tetrabenazine to the rat (tetrabenazine antagonism).
Because of their antidepressant effect, they are suitable for treating depression.
For the above application, the dose to be administered depends on the compound used and the mode of administration and the mode of treatment. A daily dose of approximately 50 to 500 mg is indicated.
This amount to be administered daily can also be used in smaller doses, e.g. B. 2 to 4 times a day, or in sustained release form. A unit dose, for example a tablet suitable for oral administration, can contain between about 12.5 and about 250 mg of the active ingredient, together with suitable carriers or excipients.
The compounds of the formula I or
their physiologically acceptable acid addition salts are administered alone or in a suitable pharmaceutical form with auxiliaries.
The abovementioned properties are particularly evident in the (3aRS, 4SR, 9aSR) tetrahydrobenz (f) isoindolines of the formula I and Iw. Of the latter compounds, the compounds of the formula
EMI3.1
in which R '= hydrogen, methyl, 2-propynyl, cyclopropylmethyl or acetonyl and Rl and Rl = hydrogen, methyl or chlorine, have a particularly interesting effect.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example I (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz (f) isoindoline
A solution of 20.2 g of (3aRS, 4RS, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz (f) isoindoline in 500 ml of n-butanol saturated with solid potassium hydroxide is used Heated at reflux for 70 hours under an argon atmosphere and then evaporated. The residue is partitioned between water / methylene chloride, the organic phase is dried and evaporated, the residue is taken up in excess methanolic hydrochloric acid, the solution is evaporated and finally, after crystallization of the residue from methanol / ether, the hydrochloride of the compound mentioned in the title is obtained with a melting point 255-2620 (dec.).
The (3a, RS, 4RS, 9aSR) 3a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz (f) isoindoline required as the starting compound can be prepared as follows: a) The solution of 35 g of 2 , 5-Dimethylbenzophenone and 31.5 g of N-benzylmaleimide in 500 ml of acetone or methylene chloride are irradiated with a high-pressure mercury lamp through a Pyrex filter until conversion is complete (20 to 130 hours), then filtered and evaporated. After crystallization from ether, the residue gives 35 g of 2-benzyl-3a, 4,9,9atetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz (f) isoindolin-4-ol-1,3-dione with a melting point of 162-1640 , which is dissolved in 170 ml of trifluoroacetic acid. The solution is stirred for 3 hours at 250 and evaporated.
After crystallization from methylene chloride / methanol, the residue gives 30 g of (9aRS) -2-benzyl-9,9a-dihydro-6-methyl-4-phenyl-benz (f) isoindoline-1,3-dione with a melting point of 156 158 ".
b) To a solution of 27 g of lithium aluminum hydride in 400 ml of tetrahydrofuran, 35 ml of 100% sulfuric acid are added dropwise with stirring under nitrogen. The mixture is then stirred for 30 minutes at room temperature, cooled again to -5 and within 30 minutes with a solution of 90 g (9aRS) -2-benzyl-9,9a dihydro-6-methyl-4-phenyl-benz (f ) isoindoline-1,3-dione in 11 tetrahydrofuran were added. After stirring for 26 hours at room temperature, the reaction mixture is decomposed by adding water and 12% strength sodium hydroxide solution and the precipitate formed is filtered off.
The filtrate is evaporated, the residue taken up in methylene chloride, the filtered solution evaporated and the residue crystallized from ether / pentane, whereby the (9aRS) -2-benzyl-9,9a-dihydro-6methyl-4-phenylbenz (f) isoindoline obtained from m.p. 139-143.
c) A solution of 0 is added at 250 to a solution of 35.2 g of (9aRS) -2-benzyl-9,9a-dihydro-6-methyl-4-phenyl-benz (f) isoindoline in 300 ml of ethanol , 55 g palladium (II) chloride and 0.39 g common salt in 50 ml water. The mixture is treated dropwise at 00 with a solution of 0.2 g of sodium borohydride in 25 ml of water, stirred for 30 minutes at 250, then adjusted to pH2 with aqueous concentrated hydrochloric acid and finally hydrogenated at 4 atmospheres / 600 for 18 hours. The reaction mixture is filtered, the filtrate is concentrated, the residue is extracted with hot ethanol and the clear solution is allowed to cool, whereby the hydrochloride des (3aRS, 4RS, 9aSR) 3a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-4 -phenyl-benz (f) isoindoline with a melting point of 215-2200 (from methanol / ether) crystallized out.
Example 2 (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz (f) isoindoline
6.4 g (3aRS, 4RS, 9aSR) -6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-phenoxycarbonyl-4-phenyl-benz (f) isoindoline are dissolved in 320 ml of a saturated solution of potassium hydroxide in n -Butanol heated to boiling under nitrogen under reflux for 70 hours.
The reaction mixture is then concentrated, the residue is taken up in water and extracted with methylene chloride.
Evaporation of the washed and dried methylene chloride solution gives the compound mentioned in the title; Hydrochloride: Mp. 205-197 (after crystallization from methylene chloride / ether).
The (3aRS, 4RS, 9aSR) 6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-phenoxycarbonyl-4-phenylbenz (f) isoindoline required as the starting compound is prepared as follows: a) To the suspension of 30 g ( 9aRS) -2-Benzyl-6-chloro-9,9a-dihydro-4-phenyl-benz (f) isoindoline and 46.8 g of red phosphorus in 400 ml of glacial acetic acid, 190 ml of 57% strength hydriodic acid are added dropwise, the mixture then 5.5 Heated to 110o hours, then poured onto ice and made alkaline with sodium hydroxide solution. After extraction with ethyl acetate, the organic phase is filtered through a filter aid based on kieselguhr, the filtrate is dried and evaporated, whereby (3aRS, 4RS, 9aSR) -2-benzyl-6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4 - phenyl-benz (f) isoindoline of melting point 115-117 "(after crystallization from pentane).
b) The solution of 9 g (3aRS, 4RS, 9aSR) -2-benzyl-6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz (f) isoindoline in 90 ml of methylene chloride is at 0O with 3.65 ml of phenyl chloroformate are added, the mixture is stirred at room temperature for 16 hours, then washed with 3N sodium hydroxide solution, 2N hydrochloric acid and water, dried and evaporated. The oily residue is chromatographed on 100 times the amount of silica gel using toluene / ethyl acetate (1: 1), the (3aRS, 4RS, 9aSR) -6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-phenoxycarbonyl-4 - phenyl-benz (f) isoindoline of melting point 130-134 (after crystallization from ether).
The (9aRS) -2-benzyl6-chloro-9,9a-dihydro-4-phenylbenz (f) isoindoline used as the starting compound can be prepared analogously to example la) and b). M.p. 266-268 ".
Analogously to Example 1 or 2, the following compounds are obtained from the corresponding starting compounds and using the process according to the invention: (3 aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenylbenz [f] -isoindoline m.p. 136-138 "(3 aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-4- (4-chlorophenyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-benz [f] isoindoline m.p. 133-134 ( 3aRS, 4SR, 9aSR) -6-fluoro-4- (p-fluorophenyl) -3a, 4,9,9a tetrahydrobenz [f] isoindoline m.p. 134-136 "(3aRS, 4SR, 9aSR) -7-chloro- 4- (m-chlorophenyl) -3a, 4,9,9a tetrahydrobenz [f] isoindoline m.p.
des hydrogen maleate 1661680 (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-4- (p-tolyl) -benz [f] isoindoline m.p. 129-132 (3 aRS, 4SR, 9aSR ) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-7-methyl-4-phenylbenz [f] isoindoline, m.p. of the hydrochloride 225-227
Analogously to Example 1, starting from the corresponding starting compounds and using the process according to the invention, the following compounds are obtained:
: (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-benz [0isoindoline, m.p. of hydrochloride 207-209 (3aRS, 4SR, 9aSR) -2-cyclopropylmethyl-3a , 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [fjisoindoline m.p. 65-68 "(3 aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-isopropyl-4-phenyl benz [f] isoindoline, melting point of hydrogen maleate 150-158 (3aRS, 4SR, 9aSR) -2- (o-chlorophenethyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenylbenz [f] isoindoline M.p.
des hydrogen maleate 178-179 (3aRS, 4SR, 9aSR) -2- (3 a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenylbenz [f] isoindolin-2-yl) acetophenone m.p. 12> 130 (3aRS, 4SR , 9aSR) -p-fluoro-4- (3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindolin-2-yl) butyrophenone m.p. 81-84 (3aRS, 4SR, 9aSR) -6 -Chlor-4- (4-chlorophenyl) -3a, 4,9,9a- tetrahydro-2-methyl-benz [f] isoindoline m.p. 133-135 (3 aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-4- (4-chlorophenyl) -2-cyclopropylmethyl-3 a, 4,9,9a-tetrahydro-benz [f] isoindoline m.p. 124-126 (3aRS, 4SR, 9aSR) -7-chloro-4- (m- chlorophenyl) -3a, 4,9,9a tetrahydro-2-methyl-benz [f] isoindoline m.p.
of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 244-248 (3aRS, 4SR, 9aSR) -7-chloro-4- (m-chlorophenyl) -2-cyclopropylmethyl-3a, 4,9,9a-tetrahydrobenz [f] isoindoline m.p. of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 243-247 "(3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2,6-dimethyl-4- (p -tolyl) benz [f] isoindoline m.p.
of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 195-198 (3 aRS, 4SR, 9aSR) -2-cyclopropylmethyl-3a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-4- (p-tolyl ) -benz [f] isoindoline m.p. 98-100 (3aRS, 4SR, 9aSR) -2- (2-hydroxyethyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro- 6-methyl-4- (p-tolyl) - benz [f] isoindoline m.p. 128-129 (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2,6-dimethyl-4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p. of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 28283 0 (3aRS, 4SR, 9aSR) -2-cyclopropylmethyl-3 a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz [f] isoindoline, m.p. -204 (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2,7-dimethyl-4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p.
of bis (base) naphthalene-1,5-disulfonate 244-248 (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-2-cyclopropylmethyl-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline M.p. of the hydrochloride 208-210 "(3aRS, 4SR, 9aSR) -2-ethyl-6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline. M.p. of the hydrochloride 198-200 '(3aRS, 4SR, 9aSR) -2-n-butyl-6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p. of fumarate 164-165 "(3aRS, 4SR , 9aSR) -6-chloro-2-isopropyl-3a, 4,9,9a-tetra-hydro-4-phenyl-benz [flisoindoline, m.p. of the hydrochloride 243244 (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9, 9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenylbenz [f] isoindoline-2-ethanol, mp.
of the hydrochloride 160-163 (3 aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-7-methyl-4-phenylbenz [f] isoindoline-2-ethanol, melting point of bis (base) naphthalene -1,5-disulfonates 217-220 "(3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenylbenz [f] isoindoline-2-ethanol, m.p. of bis [base] naphthalene -1,5-disulfonates 227-231 '(2-methyl-1 - [3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-6 methyl-4- (p-tolyl) -benz [f ] isoindolin-2-yl] -2-propanol m.p.
des hydrogen maleate 162-165 "(3 aRS, 4SR, 9aSR) -3 a, 4,9,9a-tetrahydro-2- (p-methoxybenzyl) -4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p. 95-100" ( 3 aRS, 4SR, 9aSR) -2-cyclopropylmethyl-3a, 4,9,9a-tetrahydro-7-methyl-4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p. 79-82 "2 - [(3aRS, 4SR , 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-7-methyl-4-phenyl-benz [f] isoindolin-2-yl] -p-fluoroacetophenone melting point of the hydrogen maleate 164-166 (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p.
des hydrochloride 231-233 "(3 aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2- (p-methyl-benzyl) -4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p. 120-121" (3 aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-Tetrahydro-2- (p-methoxybenzyl) -4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p. 95-100 "- (3 aRS, 4SR, 9aSR ) -6-chloro-4- (m-chlorophenyl) -3a, 4,9,9a tetrahydro-2-methylbenz [f] isoindoline m.p. of hydrogen fumarate 137-142 "- (3aRS, 4SR, 9aSR) -6- Chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-4- (o-tolyl) benz [f] isoindoline m.p. of fumarate 163-165 "- (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-3a , 4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-4- (p-tolyl) benz [fjisoindoline m.p. of hydrogen fumarate 133-135 "- (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-4- (p-fluorophenyl ) -3a, 4,9,9a- tetrahydro-2-methylbenz [f] isoindoline m.p.
of hydrochloride 249-251 "