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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Isoindolinderivate der Formel
EMI1.1
worin der die Stellung 6 oder 7 einnehmende Rest R, und der Rest R2 identisch oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, und R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wovon die Mehrfachbindung nicht in a-Stellung steht zum Stickstoffatom, woran R gebunden ist, durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, im Phenylrest durch Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen,
oder einen
EMI1.2
5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch Halogen substituiertes Phenyl stehen, bedeutet, und ihrer Salze.
Steht der Rest R oder R, für niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, so enthält er insbesondere 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome.
Steht R für eine durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, so enthält deren Alkylgruppe insbesondere 1 oder 2, und deren Cycloalkylgruppe insbesondere 3 Kohlenstoffatome. Ein bevorzugter Substituent dieser Reihe ist z. B. die Cyclopropylmethylgruppe.
Steht der Rest R für eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, so enthält dieser insbesondere 2 bis 4, vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatome.
Steht der Rest R für einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituierten Phenylalkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, so enthält dieser Phenylalkylrest insbesondere 7 bis 9, vorzugsweise 7 oder 8 Kohlenstoffatome. Der allfällige Halogensubstituent dieses Restes steht insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor. Der allfällige Alkoxy- oder Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dieses Restes enthält insbesondere 1 bis 3, vorzugsweise l oder 2 Kohlenstoffatome.
Steht der Rest R für eine Gruppe A-CO-R3, so enthält die Alkylengruppe A - soweit R3 nicht
EMI1.3
se 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Stellt R 3 durch Halogen substituiertes Phenyl dar, so steht der Halogensubstituent insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.
Stellen die Reste R, und/oder R2 Halogen dar, so stehen sie insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.
Stellen die Reste R, und/oder R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, so enthalten sie insbesondere l oder 2, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatome.
Besonders bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 5 Kohlen- stoffatomen, wovon die Mehrfachbindung nicht in a-Stellung zum Stickstoffatom steht, woran R gebunden ist, Cyclopropylmethyl, Hydroxyäthyl, Phenylalkyl mit 7 oder 8 Kohlen- stoffatomen, im Phenylrest durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl- alkyl mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, Acetonyl, 3-Oxobutyl, Phenacyl, p-Fluorphenacyl,
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4- (p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl bedeutet und R, und Ru identisch oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder
Methyl stehen, wobei R, die Stellung 6 oder 7 und R2 die m-oder p-Stellung einnimmt,
und ihre Säureadditionssalze.
'Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze, indem man Verbindungen der Formel
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worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen und R, für eine Acylgruppe steht oder die für R angegebene Bedeutung besitzt, unter scharfen alkalischen Bedingungen umwandelt, wobei, falls R, für eine Acylgruppe steht, diese abgespalten wird, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) als solche oder als Salze gewinnt.
Aus den freien Basen bzw. Säuren lassen sich in bekannter Weise Salze herstellen und umgekehrt.
Die Auftrennung allfälliger Racemate der Formel (I) in ihre optischen Antipoden kann nach bekannten Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Salze dieser Racemate mit optisch aktiven Säuren, erfolgen. Im folgenden wird auf verfahrenstechnische Einzelheiten hingewiesen, die zweckmässig bei der erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der Formel (I) berücksichtigt werden sollen.
EMI2.2
weise bei etwa 100 bis 2000C und/oder unter Anwendung einer längeren Reaktionszeit, beispielsweise einem bis sieben Tage.
Besonders geeignete Reaktionsmedien für diese Umwandlung sind eine gesättigte Lösung von Kaliumhydroxyd (zirka 40%) in n-Butanol (1 bis 7 Tage bei Rückflusstemperatur) oder von Kalium- - tert. butylat in Dimethylsulfoxyd (1 bis 7 Tage bei 25 bis 80. C).
EMI2.3
0- (nieder) Alkyl ' abgespalten.Methoxy-oder Äthoxycarbonylgruppe, oder die Phenoxycarbonylgruppe geeignet.
Die Verbindungen der Formel (II) sind neu.
Zu den Verbindungen der Formel (II) kann man z. B. gelangen, indem man analog zu bekannten Methoden Verbindungen der Formel
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EMI3.1
worin R, und R2 obige Bedeutung mit der Massgabe besitzen, dass der Rest R, die Stellung 4'oder 5'einnimmt, mit N-Benzylmaleinsäureimid der Formel
EMI3.2
i zu den Verbindungen der Formel
EMI3.3
worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen, kondensiert, von den so erhaltenen Verbindungen der Formel (V) Wasser abspaltet und die erhaltenen Verbindungen mit einem Metallhydrid reduziert ;
Hydrierung der so erhaltenen 9, 9a-Dihydro-N-benzylverbindungen mit Jodwasserstoffsäure/rotem Phosphor und Substitution der Benzylgruppe durch eine Acylgruppe ergibt die Verbindungen der For-
EMI3.4
dungen der Formel (II), in denen R, mit Ausnahme von Wasserstoff und einer Acylgruppe die oben für R angegebene Bedeutung besitzt.
Die Verbindungen der Formel (I), (II) und (V) umfassen definitionsgemäss auch die optischen Antipoden dieser Verbindungen sowie die racemischen Gemische der optischen Antipoden.
Die nach obigem Verfahren hergestellten Verbindungen können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
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Mit Tierversuchen wurden insbesondere pharmakologische Effekte gefunden, die für Antidepres- siva typisch sind. So heben die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen den kataleptischen Zu- stand (Haltestarre) auf, der durch Verabreichung von Tetrabenazin an die Ratte hervorgerufen wird (Tetrabenazin-Antagonismus).
5 Auf Grund ihrer antidepressiven Wirkung sind sie zur Behandlung von Depressionen geeignet.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Eine täglich zu verabreichende Menge von ungefähr 50 bis ungefähr 500 mg ist angezeigt. Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen, z. B. zwei-bis viermal täglich, oder in Retardform verabreicht werden.
'Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen ungefähr 12, 5 und ungefähr 250 mg des Wirkstoffes, zusammen mit geeigneten Träger- oder Hilfsstof- fen, enthalten.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel (I) bzw. ihre physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit Hilfsstoffen verabreicht werden.
'Die oben genannten Eigenschaften treten insbesondere bei denjenigen unter die Formel (I) fallenden (3aRS, 4SR, 9aSR)-Tetrahydrobenz [f ]isoindolinen stark hervor, welche der Formel
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RWasserstoff, Methyl oder Chlor bedeuten.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 : (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4, 9, 9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz [f] isoindoUn
Eine Lösung von 20, 2 g (3aRS, 4RS, 9aSR)-3a, 4, 9, 9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz [f] iso- indolin in 500 ml, mit festem Kaliumhydroxyd gesättigtem n-Butanol wird 70 h unter Argonatmosphäre am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft. Man verteilt den Rückstand zwischen Wasser/Methylenchlorid, trocknet und dampft die organische Phase ein, nimmt den Rückstand in überschüssiger methanolischer Salzsäure auf, dampft die Lösung ein und erhält schliesslich nach Kristallisation des Rückstandes aus Methanol/Äther das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 255 bis 2620 (Zers.).
Beispiel 2 : (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-Chlor-3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindolin
6, 4 g (3aRS, 4RS, 9aSR)-6-Chlor-3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-2-phenoxycarbonyl-4-phenyl-benz [f] isoindolin werden in 320 ml einer gesättigten Lösung von Kaliumhydroxyd in n-Butanol unter Stickstoff 70 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Beim Eindampfen der gewaschenen und getrockneten Methylenchloridlösung erhält man die im Titel genannte Verbindung ; Hydrochlorid : Smp. 205 bis 207 (nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Äther).
Analog zu Beispiel 1 oder 2 erhält man aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen, und unter Verwendung des erfindungsgemässen Verfahrens die folgenden Verbindungen :
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EMI5.1
<tb>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-Tetrahydro-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 136-138
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-6-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindblin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 133 <SEP> - <SEP> 1340 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-6-Fluor-4-(p-fluorphenyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-
<tb> -benz <SEP> [f]isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 134-136
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-7-Chlor-4-(m-chlorphenyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp.
<SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 166 <SEP> - <SEP> 1680 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4-(p-tolyl)-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 129 <SEP> - <SEP> 1320 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-7-methyl-4-phenyl-
<tb> -benz[f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 2270 <SEP>
<tb>
Analog zu Beispiel 1 erhält man ausgehend von den entsprechenden Ausgangsverbindungen, und unter Verwendung des erfindungsgemässen Verfahrens die folgenden Verbindungen :
EMI5.2
<tb>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4,9, <SEP> 9a-Tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 207 <SEP> - <SEP> 2090 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR) <SEP> -2-Cyclopropylmethyl-3a, <SEP> 4,9, <SEP> 9a-tetrahydro-4-phenyl-
<tb> -benz[f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 65 <SEP> - <SEP> 680 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4,9, <SEP> 9a-Tetrahydro-2-isopropyl-4-phenyl-
<tb> -benz[f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 150 <SEP> - <SEP> 1580 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-2-(o-chlorphenäthyl)-3a, <SEP> 4,9, <SEP> 9a-tetrahydro-4-phenyl-
<tb> -benz[f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp.
<SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 178-179
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-2- <SEP> (3a, <SEP> 4,9, <SEP> 9a-Tetrahydro-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin-
<tb> -2-yl) <SEP> -acetophenon
<tb> Smp. <SEP> 120-130
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-p-Fluor-4- <SEP> (3a, <SEP> 4, <SEP> 9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin-2-yl)-butyrophenon
<tb> Smp. <SEP> 81-84
<tb>
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Tabelle (Fortsetzung)
EMI6.1
<tb>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-memethyl-benz <SEP> [f <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 133 <SEP> - <SEP> 1350 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-6-chlor-4-(4-chlorphenyl)-2-cyclopropyl-methyl-
<tb> - <SEP> 3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp.
<SEP> 124 <SEP> - <SEP> 1260 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-7-Chlor-4-(m-chlorphneyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-
<tb> - <SEP> methyl-benz <SEP> [f <SEP> ]isoindo1in <SEP>
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 244-248 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-7-chlor-4-(m-chlorphenyl)-2-cyclopropylmethyl-
<tb> - <SEP> 3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydrobenz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 243-247 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4S$,9aS$)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl-4-(p-tolyl)-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp.
<SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 195 <SEP> - <SEP> 1980 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR,9aSR)-2-Cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-
<tb> -4- <SEP> (p-tolyl)-benz[f[isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 98-100
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-2-(2-Hydroxyäthyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-
<tb> - <SEP> 4- <SEP> (p-tolyl)-benz <SEP> [ <SEP> f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 128 <SEP> - <SEP> 1290 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl-4-phenyl-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 280-283 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-2-cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-
<tb> - <SEP> 4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp.
<SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 198 <SEP> - <SEP> 2040 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,7-dimethyl-4-phenyl-
<tb> - <SEP> benz <SEP> (f <SEP> Jisoindo1in <SEP>
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP>
<tb> -1,5-disulfonats <SEP> 244-248
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-6-chlor-2-cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-
<tb> - <SEP> 4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 208 <SEP> - <SEP> 2100 <SEP>
<tb>
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Tabelle (Fortsetzung)
EMI7.1
<tb>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-2-Äthyl-6-chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 198 <SEP> - <SEP> 2000 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-2-n-butyl-6-chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz <SEP> [f <SEP> isoindolin
<tb> Smp.
<SEP> des <SEP> Fumarats <SEP> 164-165
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-2-isopropyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 243 <SEP> - <SEP> 2440 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-
<tb> -benz <SEP> [f]isoindolin-2-äthanol
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 160-163
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-
<tb> -benz <SEP> [f]isoindolin-2-äthanol
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 217-220 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-4-phenyl-benz[f]isoindolin-2-äthanol
<tb> Smp.
<SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 227 <SEP> - <SEP> 2310 <SEP>
<tb> 2-Methyl-4- <SEP> [(3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-tetrahydro-methyl-
<tb> -4- <SEP> (p-tolyl)-benz[f]isoindolin-2-yl]-2-propanol
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 162 <SEP> - <SEP> 1650 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-(p-methylbenzyl)-
<tb> -4-phenyl-benz <SEP> [f]isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 95 <SEP> - <SEP> 1000 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR,9aSR)-2-Cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-
<tb> - <SEP> 7-methyl-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 79-82
<tb> 2- <SEP> [ <SEP> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-7-methyl-4-phenyl-
<tb> -benz <SEP> [f]isoindolin-2-yl]-pf-fluorocaetophenon
<tb> Smp.
<SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 164 <SEP> - <SEP> 1660 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-6-chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 231 <SEP> - <SEP> 2330 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-(p-methylbenzyl)-4-phenyl-benz <SEP> [f]isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 120 <SEP> - <SEP> 1210 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 8>
Tabelle (Fortsetzung)
EMI8.1
<tb>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-Tetrahydro-2- <SEP> (p-methoxybenzyl)-4-phenyl- <SEP>
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 95 <SEP> - <SEP> 1000 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-6-Chlor-4- <SEP> (m-chlorphenyl)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro-2-methyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp.
<SEP> des <SEP> Hydrogenfumarats <SEP> 137 <SEP> - <SEP> 1420 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-6-Chlor-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro-2-methyl-4- <SEP> ( <SEP> o-tolyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Fumarats <SEP> 163 <SEP> - <SEP> 1650 <SEP>
<tb> (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlo4-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-4-(p-tolyl)-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenfumarats <SEP> 133-135
<tb> (3 <SEP> aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR)-6-Chlor-4- <SEP> (p-fluorphenyl)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro-
<tb> - <SEP> 2-methyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> 249-251
<tb>
EMI8.2
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:Analog zu Stufen a) und b) erhält man :
EMI9.1
<tb>
<tb> (9aRS)-2-Benzyl-9, <SEP> 9a-dihydro-7-methyl-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 1420 <SEP>
<tb> (9aRS)-2-Benzyl-6-chlor-9, <SEP> 9a-dihydro-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 266 <SEP> - <SEP> 2680 <SEP>
<tb> (9aRS) <SEP> -2-Benzyl-9, <SEP> 9a-dihydro-4-phenyl-benz <SEP> [f <SEP> Jisoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 113 <SEP> - <SEP> 1150 <SEP>
<tb>
Beispiel 4 :
(3aRS, 4RS, 9aSR)-2-Benzyl-6-chlor-3a, 4,9, 9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindolin
Zu der Suspension von 30 g (9aRS) -2-Benzyl-6-chlor-9, 9a-dihydro-4-phenyl-benz [f] isoindolin und 46, 8 g rotem Phosphor in 400 ml Eisessig wird 190 ml 57%ige Jodwasserstoffsäure zugetropft, das Gemisch anschliessend 5, 5 h auf 1100 erwärmt, dann auf Eis gegossen und mit Natronlauge alkalisch gestellt. Nach Extraktion mit Essigester wird die organische Phase durch ein Filterhilfsmittel auf Kieselgurbasis filtriert, das Filtrat getrocknet und eingedampft, wobei man die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 115 bis 1170 (nach Kristallisation aus Pentan) erhält.
Beispiel 5 : (3aRS, 4RS, 9aSR) -6-Chlor-3a. 4, 9, 9a-tetrahydro-2-phenoxycarbonyl-4-phenyl-benz [f]- isolindolin
Die Lösung von 9 g (3aRS, 4RS, 9aSR)-2-Benzyl-6-chlor-3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f]- isoindolin in 90 ml Methylenchlorid wird bei 00 mit 3, 65 ml Chlorameisensäurephenylester versetzt, 16 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 3N Natronlauge, 2N Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Toluol/Essigester (l : l) an der 100fachen Menge Kieselgel chromatographiert, wobei man das (3aRS, 4RS, 9aSR)-6-Chlor-3a, 4, 9, 9a-tetra- hydro-2-phenoxycarbonyl-4-phenyl-benz [f] isoindolin vom Smp. 130 bis 134 (nach Kristallisation aus Äther) erhält.
Beispiel 6 : (3aRS, 4RS, 9aSR)-2-Benzyl-3a, 4, 9,9a-tetrahydro-6-chlor-4-phenyl-benz [f] isoindolin
Zu einem Gemisch von 10 g (3aRS, 4RS, 9aSR)-3a, 4, 9, 9a-Tetrahydro-6-chlor-4-phenyl-benz [f] iso- indolin, 8, 5 g Natriumcarbonat, 0, 2 g Natriumjodid und 80 ml Dimethylformamid wird bei 100 unter Rühren eine Lösung von 5 g Benzylchlorid in 35 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 h bei 1000 gerührt und dann im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/2N Natronlauge geschüttelt.
Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, der Rückstand in Äther mit Aktivkohle versetzt, die Lösung filtriert und eingedampft und der Rückstand aus Äther/Pentan kristallisiert, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält.
(Smp. 115 bis 117 ).
Analog zu Beispiel 6 erhält man, unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindun-
EMI9.2
EMI9.3
<tb>
<tb> :(3aRS, <SEP> 4RS, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-Tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-benz <SEP> (f <SEP> I <SEP> iso- <SEP>
<tb> indolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 297 <SEP> - <SEP> 3030 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4RS, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-Tetrahydro-2, <SEP> 6-dimethyl-4-phenyl-benz <SEP> [f <SEP>
<tb> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP>
<tb> -1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 183-1870 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4RS, <SEP> 9aSR)-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-Tetrahydro-2, <SEP> 7-dimethyl-4-phenyl-benz <SEP> [f <SEP>
<tb> isoindolin
<tb> Smp.
<SEP> des <SEP> Bis <SEP> (Base) <SEP> naphthalin- <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonats <SEP> 204-207 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
Tabelle (Fortsetzung)
EMI10.1
<tb>
<tb> (9aRS)-2-Benzyl-9, <SEP> 9a-dihydro-6-methyl-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 1430 <SEP>
<tb> (9aRS)-9, <SEP> 9a-Dihydro-2-methyl-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrogenmaleinats <SEP> 158-162 <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> (9aRS) <SEP> -2-Benzyl-9, <SEP> 9a-dihydro-7-methyl-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 1420 <SEP>
<tb> (9aRS)-2-Benzyl-9, <SEP> 9a-dihydro-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin
<tb> Smp. <SEP> 113 <SEP> - <SEP> 1150 <SEP>
<tb> (9aRS)-2-Benzyl-6-chlor-9, <SEP> 9a-dihydro-4-phenyl-benz <SEP> [fjisoindolin <SEP>
<tb> Smp.
<SEP> 266 <SEP> - <SEP> 2680 <SEP>
<tb>
EMI10.2
o-Dichlorbenzol wird unter Argon 5 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Kristallisation aus Äther/Pentan die im Titel beschriebene Verbindung vom Smp. 195 bis 1970.
EMI10.3
hergestellt werden.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
<Desc / Clms Page number 1>
The invention relates to a process for the preparation of new isoindoline derivatives of the formula
EMI1.1
wherein the radical R 6 or 7 and the radical R2 may be identical or different and represent hydrogen, halogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R is hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, alkenyl or alkynyl 3 to 5 carbon atoms, of which the multiple bond is not in the a-position to the nitrogen atom to which R is bonded, alkyl with 1 to 4 carbon atoms substituted by cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms, hydroxyalkyl with 2 to 5 carbon atoms, phenylalkyl with 7 to 11 carbon atoms phenylalkyl monosubstituted in the phenyl radical by halogen, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or alkyl having 1 to 4 carbon atoms,
or one
EMI1.2
5 carbon atoms, phenyl or phenyl substituted by halogen, means, and their salts.
If the radical R or R stands for lower alkyl having 1 to 5 carbon atoms, it contains in particular 1 to 4, preferably 1 to 3, carbon atoms.
If R stands for an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms substituted by a cycloalkyl group with 3 to 6 carbon atoms, its alkyl group contains in particular 1 or 2, and its cycloalkyl group in particular 3 carbon atoms. A preferred substituent of this series is e.g. B. the cyclopropylmethyl group.
If the radical R stands for a hydroxyalkyl group with 2 to 5 carbon atoms, it contains in particular 2 to 4, preferably 2 or 3, carbon atoms.
If the radical R represents a phenylalkyl radical which has 7 to 11 carbon atoms and is optionally monosubstituted by halogen, alkoxy having 1 to 4 or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, this phenylalkyl radical contains in particular 7 to 9, preferably 7 or 8, carbon atoms. The possible halogen substituent of this radical stands in particular for fluorine, chlorine or bromine, preferably for fluorine or chlorine. Any alkoxy or alkyl substituent with 1 to 4 carbon atoms of this radical contains in particular 1 to 3, preferably 1 or 2 carbon atoms.
If the radical R stands for a group A-CO-R3, the alkylene group contains A - insofar as R3 does not
EMI1.3
se 1 or 2 carbon atoms.
If R 3 is phenyl substituted by halogen, the halogen substituent is in particular fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine or chlorine.
If the radicals R 1 and / or R 2 are halogen, they are in particular fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine or chlorine.
If the radicals R 1 and / or R 2 represent an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, they contain in particular 1 or 2, preferably 1, carbon atoms.
Compounds of the formula (I) which are particularly preferably prepared are those in which
R is hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkenyl or alkynyl having 3 to 5 carbon atoms, of which the multiple bond is not in the a position to the nitrogen atom, to which R is bound, cyclopropylmethyl, hydroxyethyl, phenylalkyl having 7 or 8 carbon atoms in the phenyl radical substituted by fluorine, chlorine, methyl or methoxy-substituted phenylalkyl having 7 or 8 carbon atoms, acetonyl, 3-oxobutyl, phenacyl, p-fluorophenacyl,
<Desc / Clms Page number 2>
4- (p-fluorophenyl) -4-oxo-butyl means and R, and Ru can be identical or different and for hydrogen, chlorine, fluorine or
Are methyl, where R, position 6 or 7 and R2 are in the m or p position,
and their acid addition salts.
According to the invention, the compounds of formula (I) and their salts are obtained by using compounds of the formula
EMI2.1
wherein R, and R2 have the above meaning and R, stands for an acyl group or has the meaning given for R, is converted under harsh alkaline conditions, if R, stands for an acyl group, this is split off, and the compounds of the formula thus obtained (I) as such or as salts.
Salts can be prepared in a known manner from the free bases or acids and vice versa.
Any racemates of the formula (I) can be separated into their optical antipodes by known methods, for example by fractional crystallization of the salts of these racemates with optically active acids. In the following, reference is made to procedural details which should be taken into account expediently in the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention.
EMI2.2
example at about 100 to 2000C and / or using a longer reaction time, for example one to seven days.
Particularly suitable reaction media for this conversion are a saturated solution of potassium hydroxide (approximately 40%) in n-butanol (1 to 7 days at the reflux temperature) or of potassium tert. butoxide in dimethyl sulfoxide (1 to 7 days at 25 to 80 ° C).
EMI2.3
0- (lower) alkyl '. Methoxy or ethoxycarbonyl group, or the phenoxycarbonyl group suitable.
The compounds of formula (II) are new.
To the compounds of formula (II), for. B. arrive by using compounds of the formula analogous to known methods
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
wherein R, and R2 have the above meaning with the proviso that the radical R, the position 4 'or 5', with N-benzylmaleimide of the formula
EMI3.2
i to the compounds of the formula
EMI3.3
wherein R and R2 have the above meaning, condensed, water is split off from the compounds of the formula (V) thus obtained and the compounds obtained are reduced with a metal hydride;
Hydrogenation of the 9,9a-dihydro-N-benzyl compounds thus obtained with hydroiodic acid / red phosphorus and substitution of the benzyl group by an acyl group gives the compounds of the form
EMI3.4
extensions of formula (II) in which R, with the exception of hydrogen and an acyl group, has the meaning given for R.
By definition, the compounds of the formulas (I), (II) and (V) also include the optical antipodes of these compounds and the racemic mixtures of the optical antipodes.
The compounds prepared by the above process can be isolated in a conventional manner and purified by known methods.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by methods known per se or analogously to the methods described here or analogously to methods known per se.
The compounds of formula (I) and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as medicines.
<Desc / Clms Page number 4>
Animal experiments have shown pharmacological effects that are typical of antidepressants. The compounds obtainable according to the invention thus remove the cataleptic state (rigidity) which is caused by administration of tetrabenazine to the rat (tetrabenazine antagonism).
5 Because of their antidepressant effect, they are suitable for the treatment of depression.
For the above application, the dose to be administered depends on the compound used and the mode of administration and the type of treatment. A daily dose of about 50 to about 500 mg is indicated. This daily amount can also be administered in smaller doses, e.g. B. be administered two to four times a day, or in sustained release form.
A unit dose, for example a tablet suitable for oral administration, can contain between approximately 12, 5 and approximately 250 mg of the active ingredient, together with suitable carriers or excipients.
The compounds of formula (I) or their physiologically tolerable ones can be used as medicinal products
Acid addition salts can be administered alone or in a suitable pharmaceutical form with adjuvants.
The above-mentioned properties are particularly pronounced in those (3aRS, 4SR, 9aSR) tetrahydrobenz [f] isoindolines falling under the formula (I), which of the formula
EMI4.1
EMI4.2
R means hydrogen, methyl or chlorine.
In the following examples, which explain the invention in more detail and are not intended to restrict its scope in any way, all the temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example 1: (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz [f] isoindoUn
A solution of 20.2 g (3aRS, 4RS, 9aSR) -3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-benz [f] isoindoline in 500 ml, n- saturated with solid potassium hydroxide Butanol is heated to boiling under an argon atmosphere at reflux and then evaporated. The residue is partitioned between water / methylene chloride, dried and the organic phase is evaporated, the residue is taken up in excess methanolic hydrochloric acid, the solution is evaporated and finally the hydrochloride of the compound mentioned in the title of mp is obtained after crystallization of the residue from methanol / ether 255 to 2620 (dec.).
Example 2: (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline
6.4 g (3aRS, 4RS, 9aSR) -6-chloro-3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-2-phenoxycarbonyl-4-phenyl-benz [f] isoindoline are dissolved in 320 ml of a saturated solution of potassium hydroxide in n -Butanol heated to reflux under nitrogen for 70 h. The reaction mixture is then concentrated, the residue is taken up in water and extracted with methylene chloride. Evaporation of the washed and dried methylene chloride solution gives the compound mentioned in the title; Hydrochloride: mp 205 to 207 (after crystallization from methylene chloride / ether).
Analogously to Example 1 or 2, the following compounds are obtained from the corresponding starting compounds and using the process according to the invention:
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
<tb>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR) -3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> MP. <SEP> 136-138
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR) -6-chloro-4- (p-chlorophenyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindblin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 133 <SEP> - <SEP> 1340 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR) -6-fluoro-4- (p-fluorophenyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-
<tb> -benz <SEP> [f] isoindoline
<tb> mp. <SEP> 134-136
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR) -7-chloro-4- (m-chlorophenyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-benz <SEP> [f] <SEP> isoindoline
<tb> MP
<SEP> of the <SEP> hydrogen maleate <SEP> 166 <SEP> - <SEP> 1680 <SEP>
<tb> (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-4- (p-tolyl) -
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 129 <SEP> - <SEP> 1320 <SEP>
<tb> (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-7-methyl-4-phenyl-
<tb> -benz [f] <SEP> isoindoline
<tb> mp. <SEP> of the <SEP> hydrochloride <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 2270 <SEP>
<tb>
Analogously to Example 1, the following compounds are obtained starting from the corresponding starting compounds and using the process according to the invention:
EMI5.2
<tb>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR) -3a, <SEP> 4.9, <SEP> 9a-tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> mp. <SEP> of the <SEP> hydrochloride <SEP> 207 <SEP> - <SEP> 2090 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR) <SEP> -2-cyclopropylmethyl-3a, <SEP> 4.9, <SEP> 9a-tetrahydro-4-phenyl-
<tb> -benz [f] <SEP> isoindoline
<tb> Smp. <SEP> 65 <SEP> - <SEP> 680 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR) -3a, <SEP> 4.9, <SEP> 9a-tetrahydro-2-isopropyl-4-phenyl-
<tb> -benz [f] <SEP> isoindoline
<tb> mp. <SEP> of the <SEP> hydrogen maleate <SEP> 150 <SEP> - <SEP> 1580 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR) -2- (o-chlorophenethyl) -3a, <SEP> 4.9, <SEP> 9a-tetrahydro-4-phenyl-
<tb> -benz [f] <SEP> isoindoline
<tb> MP
<SEP> of the <SEP> hydrogen maleate <SEP> 178-179
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR) -2- <SEP> (3a, <SEP> 4,9, <SEP> 9a-tetrahydro-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindoline
<tb> -2-yl) <SEP> -acetophenone
<tb> MP. <SEP> 120-130
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR) -p-fluoro-4- <SEP> (3a, <SEP> 4, <SEP> 9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz <SEP > [f] <SEP> isoindolin-2-yl) -butyrophenone
<tb> mp. <SEP> 81-84
<tb>
<Desc / Clms Page number 6>
Table (continued)
EMI6.1
<tb>
<tb> (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-4- (4-chlorophenyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-memethyl-benz <SEP> [f <SEP> isoindoline
<tb> Smp. <SEP> 133 <SEP> - <SEP> 1350 <SEP>
<tb> (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-4- (4-chlorophenyl) -2-cyclopropyl-methyl-
<tb> - <SEP> 3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro-benz <SEP> [f] <SEP> isoindoline <SEP>
<tb> MP
<SEP> 124 <SEP> - <SEP> 1260 <SEP>
<tb> (3aRS, 4SR, 9aSR) -7-chloro-4- (m-chlorophenyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-
<tb> - <SEP> methyl-benz <SEP> [f <SEP>] isoindo1in <SEP>
<tb> Smp. <SEP> of <SEP> to <SEP> (base) <SEP> naphthalene <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonate <SEP> 244-248 <SEP>
<tb> (3aRS, 4SR, 9aSR) -7-chloro-4- (m-chlorophenyl) -2-cyclopropylmethyl-
<tb> - <SEP> 3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydrobenz <SEP> [f] <SEP> isoindoline
<tb> Smp. <SEP> of <SEP> to <SEP> (base) <SEP> naphthalene <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonate <SEP> 243-247 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4S $, 9aS $) - 3a, 4,9,9a-tetrahydro-2,6-dimethyl-4- (p-tolyl) -
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> MP
<SEP> of the <SEP> to <SEP> (base) <SEP> naphthalene <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonate <SEP> 195 <SEP> - <SEP> 1980 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, 9aSR) -2-cyclopropylmethyl-3a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-
<tb> -4- <SEP> (p-tolyl) benz [f [isoindoline
<tb> MP. <SEP> 98-100
<tb> (3aRS, 4SR, 9aSR) -2- (2-hydroxyethyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-
<tb> - <SEP> 4- <SEP> (p-tolyl) -benz <SEP> [<SEP> f] <SEP> isoindoline
<tb> Smp. <SEP> 128 <SEP> - <SEP> 1290 <SEP>
<tb> (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2,6-dimethyl-4-phenyl-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> of <SEP> to <SEP> (base) <SEP> naphthalene <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonate <SEP> 280-283 <SEP>
<tb> (3aRS, 4SR, 9aSR) -2-cyclopropylmethyl-3a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-
<tb> - <SEP> 4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindoline
<tb> MP
<SEP> of the <SEP> hydrochloride <SEP> 198 <SEP> - <SEP> 2040 <SEP>
<tb> (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2,7-dimethyl-4-phenyl-
<tb> - <SEP> benz <SEP> (f <SEP> Jisoindo1in <SEP>
<tb> Smp. <SEP> of <SEP> to <SEP> (base) <SEP> naphthalene <SEP>
<tb> -1,5-disulfonate <SEP> 244-248
<tb> (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-2-cyclopropylmethyl-3a, 4,9,9a-tetrahydro-
<tb> - <SEP> 4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindoline <SEP>
<tb> mp. <SEP> of the <SEP> hydrochloride <SEP> 208 <SEP> - <SEP> 2100 <SEP>
<tb>
<Desc / Clms Page number 7>
Table (continued)
EMI7.1
<tb>
<tb> (3aRS, 4SR, 9aSR) -2-ethyl-6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> mp. <SEP> of the <SEP> hydrochloride <SEP> 198 <SEP> - <SEP> 2000 <SEP>
<tb> (3aRS, 4SR, 9aSR) -2-n-butyl-6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz <SEP> [f <SEP> isoindoline
<tb> MP
<SEP> of the <SEP> fumarate <SEP> 164-165
<tb> (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-2-isopropyl-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindoline
<tb> mp. <SEP> of the <SEP> hydrochloride <SEP> 243 <SEP> - <SEP> 2440 <SEP>
<tb> (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-
<tb> -benz <SEP> [f] isoindolin-2-ethanol
<tb> mp. <SEP> of the <SEP> hydrochloride <SEP> 160-163
<tb> (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-4-phenyl-
<tb> -benz <SEP> [f] isoindolin-2-ethanol
<tb> Smp. <SEP> of <SEP> to <SEP> (base) <SEP> naphthalene <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonate <SEP> 217-220 <SEP>
<tb> (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline-2-ethanol
<tb> MP
<SEP> of the <SEP> to <SEP> (base) <SEP> naphthalene <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonate <SEP> 227 <SEP> - <SEP> 2310 <SEP>
<tb> 2-methyl-4- <SEP> [(3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-methyl-
<tb> -4- <SEP> (p-tolyl) -benz [f] isoindolin-2-yl] -2-propanol
<tb> mp. <SEP> of the <SEP> hydrogen maleate <SEP> 162 <SEP> - <SEP> 1650 <SEP>
<tb> (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2- (p-methylbenzyl) -
<tb> -4-phenyl-benz <SEP> [f] isoindoline
<tb> Smp. <SEP> 95 <SEP> - <SEP> 1000 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, 9aSR) -2-cyclopropylmethyl-3a, 4,9,9a-tetrahydro-
<tb> - <SEP> 7-methyl-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindoline
<tb> mp. <SEP> 79-82
<tb> 2- <SEP> [<SEP> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-7-methyl-4-phenyl-
<tb> -benz <SEP> [f] isoindolin-2-yl] -pf-fluorocaetophenone
<tb> MP
<SEP> of the <SEP> hydrogen maleate <SEP> 164 <SEP> - <SEP> 1660 <SEP>
<tb> (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> mp. <SEP> of the <SEP> hydrochloride <SEP> 231 <SEP> - <SEP> 2330 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2- (p-methylbenzyl) -4-phenyl-benz <SEP> [f] isoindoline
<tb> Smp. <SEP> 120 <SEP> - <SEP> 1210 <SEP>
<tb>
<Desc / Clms Page number 8>
Table (continued)
EMI8.1
<tb>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR) -3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro-2- <SEP> (p-methoxybenzyl) -4-phenyl - <SEP>
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 95 <SEP> - <SEP> 1000 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR) -6-chloro-4- <SEP> (m-chlorophenyl) -3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro -2-methyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindoline
<tb> MP
<SEP> of the <SEP> hydrogen fumarate <SEP> 137 <SEP> - <SEP> 1420 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR) -6-chloro-3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro-2-methyl-4- <SEP> ( <SEP> o-tolyl) - <SEP>
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> of the <SEP> fumarate <SEP> 163 <SEP> - <SEP> 1650 <SEP>
<tb> (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-Chlo4-3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-4- (p-tolyl) -
<tb> - <SEP> benz <SEP> [f] <SEP> isoindolin <SEP>
<tb> mp. <SEP> of the <SEP> hydrogen fumarate <SEP> 133-135
<tb> (3 <SEP> aRS, <SEP> 4SR, <SEP> 9aSR) -6-chloro-4- <SEP> (p-fluorophenyl) -3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP > 9a-tetrahydro-
<tb> - <SEP> 2-methyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindoline
<tb> mp. <SEP> of the <SEP> hydrochloride <SEP> 249-251
<tb>
EMI8.2
<Desc / Clms Page number 9>
: Analogously to stages a) and b), one obtains:
EMI9.1
<tb>
<tb> (9aRS) -2-benzyl-9, <SEP> 9a-dihydro-7-methyl-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindoline <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 1420 <SEP>
<tb> (9aRS) -2-benzyl-6-chloro-9, <SEP> 9a-dihydro-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindoline <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 266 <SEP> - <SEP> 2680 <SEP>
<tb> (9aRS) <SEP> -2-benzyl-9, <SEP> 9a-dihydro-4-phenyl-benz <SEP> [f <SEP> Jisoindolin <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 113 <SEP> - <SEP> 1150 <SEP>
<tb>
Example 4:
(3aRS, 4RS, 9aSR) -2-benzyl-6-chloro-3a, 4,9, 9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline
To the suspension of 30 g (9aRS) -2-benzyl-6-chloro-9, 9a-dihydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline and 46.8 g red phosphorus in 400 ml glacial acetic acid is 190 ml 57% Hydrochloric acid was added dropwise, the mixture was then heated to 1100 for 5.5 hours, then poured onto ice and made alkaline with sodium hydroxide solution. After extraction with ethyl acetate, the organic phase is filtered through a filter aid based on diatomaceous earth, the filtrate is dried and evaporated to give the compound mentioned in the title of mp 115 to 1170 (after crystallization from pentane).
Example 5: (3aRS, 4RS, 9aSR) -6-chloro-3a. 4, 9, 9a-tetrahydro-2-phenoxycarbonyl-4-phenyl-benz [f] - isolindoline
The solution of 9 g (3aRS, 4RS, 9aSR) -2-benzyl-6-chloro-3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f] - isoindoline in 90 ml methylene chloride is at 00 with 3 , 65 ml of phenyl chloroformate, stirred for 16 h at room temperature, then washed with 3N sodium hydroxide solution, 2N hydrochloric acid and water, dried and evaporated. The oily residue is chromatographed on 100 times the amount of silica gel using toluene / ethyl acetate (1: 1), the (3aRS, 4RS, 9aSR) -6-chloro-3a, 4, 9, 9a-tetra-hydro-2-phenoxycarbonyl -4-phenyl-benz [f] isoindoline with mp 130 to 134 (after crystallization from ether).
Example 6: (3aRS, 4RS, 9aSR) -2-benzyl-3a, 4, 9,9a-tetrahydro-6-chloro-4-phenyl-benz [f] isoindoline
To a mixture of 10 g (3aRS, 4RS, 9aSR) -3a, 4, 9, 9a-tetrahydro-6-chloro-4-phenyl-benz [f] isoindoline, 8.5 g sodium carbonate, 0.2 g Sodium iodide and 80 ml of dimethylformamide are added dropwise at 100 with stirring, a solution of 5 g of benzyl chloride in 35 ml of dimethylformamide. The reaction mixture is stirred for a further 2 h at 1000 and then evaporated in a high vacuum. The residue is shaken with methylene chloride / 2N sodium hydroxide solution.
The organic phase is dried and evaporated, activated carbon is added to the residue in ether, the solution is filtered and evaporated and the residue is crystallized from ether / pentane to give the compound mentioned in the title.
(Mp 115-117).
Analogously to example 6, using the corresponding starting compounds
EMI9.2
EMI9.3
<tb>
<tb>: (3aRS, <SEP> 4RS, <SEP> 9aSR) -3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-benz <SEP> ( f <SEP> I <SEP> iso- <SEP>
<tb> indoline
<tb> Smp. <SEP> of <SEP> to <SEP> (base) <SEP> naphthalene <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonate <SEP> 297 <SEP> - <SEP> 3030 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4RS, <SEP> 9aSR) -3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro-2, <SEP> 6-dimethyl-4-phenyl-benz <SEP> [f <SEP>
<tb> isoindoline
<tb> Smp. <SEP> of <SEP> to <SEP> (base) <SEP> naphthalene <SEP>
<tb> -1, <SEP> 5-disulfonate <SEP> 183-1870 <SEP>
<tb> (3aRS, <SEP> 4RS, <SEP> 9aSR) -3a, <SEP> 4, <SEP> 9, <SEP> 9a-tetrahydro-2, <SEP> 7-dimethyl-4-phenyl-benz <SEP> [f <SEP>
<tb> isoindoline
<tb> MP
<SEP> of the <SEP> to <SEP> (base) <SEP> naphthalene <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 5-disulfonate <SEP> 204-207 <SEP>
<tb>
<Desc / Clms Page number 10>
Table (continued)
EMI10.1
<tb>
<tb> (9aRS) -2-benzyl-9, <SEP> 9a-dihydro-6-methyl-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindoline <SEP>
<tb> Smp. <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 1430 <SEP>
<tb> (9aRS) -9, <SEP> 9a-dihydro-2-methyl-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindoline
<tb> mp. <SEP> of <SEP> hydrogen maleate <SEP> 158-162 <SEP> (dec.) <SEP>
<tb> (9aRS) <SEP> -2-benzyl-9, <SEP> 9a-dihydro-7-methyl-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindoline
<tb> Smp. <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 1420 <SEP>
<tb> (9aRS) -2-benzyl-9, <SEP> 9a-dihydro-4-phenyl-benz <SEP> [f] <SEP> isoindoline
<tb> Smp. <SEP> 113 <SEP> - <SEP> 1150 <SEP>
<tb> (9aRS) -2-benzyl-6-chloro-9, <SEP> 9a-dihydro-4-phenyl-benz <SEP> [fjisoindoline <SEP>
<tb> MP
<SEP> 266 <SEP> - <SEP> 2680 <SEP>
<tb>
EMI10.2
O-dichlorobenzene is heated to reflux under argon for 5 hours and then evaporated. After crystallization from ether / pentane, the residue gives the compound described in the title of mp 195 to 1970.
EMI10.3
getting produced.
** WARNING ** End of DESC field may overlap beginning of CLMS **.