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PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung neuer Isoindolinderivate der Formel
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worin Rt und R2 identisch oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen stehen und X und Y entweder beide für Wasserstoff stehen, in welchem Falle die Ringe B und C cis-verknüpft sind, oder X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung bilden, mit der Massgabe, dass, falls Rt, R2, X und Y alle Wasserstoff bedeuten, X und Y nicht in trans-Stellung zueinander stehen dürfen, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel
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worin Rt, R2, X und Y obige Bedeutung besitzen und R3 für eine elektronenziehende Gruppe steht,
die Gruppe R3 durch Hydrolyse abspaltet und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Isoindolinderivate der Formel I
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worin Rl und R2 identisch oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen stehen, X und Y beide für Wasserstoff stehen, in welchem Falle die Ringe B und C cis-verknüpft sind, oder X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung bilden, mit der Massgabe, dass, falls Rl, R2, X und Y alle Wasserstoff bedeuten, X und Y nicht in trans-Stellung zueinander stehen dürfen, und ihrer Salze.
Die ausgeklammerten Verbindungen werden im schweizerischen Patent Nr. 590 232 beansprucht.
Stellen die Reste Rt und/oder R2 Halogen dar, so stehen sie insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.
Stellen die Reste Rl und/oder R2 eine Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen dar, so enthalten sie insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom.
Steht X für Wasserstoff, so kann dieses in cis- oder trans Stellung zu dem sich in 9a-Stellung befindlichen Wasserstoff stehen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel Iw,
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Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man von Verbindungen der Formel II
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worin Rl, R2, X und Y obige Bedeutung besitzen und Rt für eine elektronenziehende Gruppe steht, die Gruppe Rt durch Hydrolyse abspaltet und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Im folgenden wird auf verfahrenstechnische Einzelheiten hingewiesen, die zweckmässig bei der erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der Formel I berücksichtigt werden sollen.
Als elektronenziehende Gruppen R3 sind z. B. Acylgruppen wie die Trifluoracetylgruppe, die Benzoylgruppe, eine aliphatische oder aromatische Sulfonylgruppe, beispielsweise ein
Tosylrest, ein (nieder)-Alkoxycarbonylrest wie die Methoxyoder Äthoxycarbonylgruppe, oder die Phenoxycarbonylgruppe geeignet.
Die erfindungsgemässe Abspaltung der Gruppe R3 wird beispielsweise durch Hydrolyse mit einer 1 bis etwa 5N Lösung eines Alkalimetallhydroxids wie Natrium- oder Kaliumhydro xid in einem niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, durchgeführt.
Steht R3 für eine leicht abspaltbare Acylgruppe, z. B. die Trifluoracetylgruppe, so kann die Hydrolyse bei Raumtemperatur bzw. leicht erhöhter Temperatur erfolgen. Die Hydrolyse ist dann nach etwa 1/2 bis etwa 3 Stunden vollendet.
Steht R3 für eine weniger leicht abspaltbare Acylgruppe, z. B. für die Phenoxycarbonylgruppe, so arbeitet man zweckmässig unter Erwärmen, vorzugsweise unter Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktion dauert dann etwa
10 bis etwa 10 Stunden.
Steht R3 für eine aliphatische oder aromatische Sulfonylgruppe, so kann diese Gruppe beispielsweise mit Phenol in 40% Bromwasserstoffsäure abgespalten werden.
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel II kann auch unter sauren Bedingungen, beispielsweise mit Hilfe von 2N Chlorwasserstoffsäure, zweckmässig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, erfolgen.
Die Verbindungen der Formel II sind neu.
Der überwiegende Teil der Verbindungen der Formel II kann - wie im folgenden erläutert - direkt, durch Cyclisierung geeigneter Amide, synthetisiert werden.
a) Zu Verbindungen der Formel IIa
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worin Rl, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel III
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worin Rl, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, thermisch cyclisiert.
Die thermische Cyclisierung der Verbindungen der Formel III kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, mit vorzugsweise hohem Siedepunkt, beispielsweise Dichlorbenzol, erfolgen. Man arbeitet zweckmässig unter Sauerstoffausschluss und erhitzt das Reaktionsgemisch auf etwa 160-190 während etwa 1 bis etwa 6 Stunden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel Ha können, wie bereits beschrieben, zu den entsprechenden NH-Verbindungen deacyliert und, wenn erwünscht, katalytisch hydriert werden. Im letzteren Fall ist zu berücksichtigen, dass ein alifälliger Chlor-, Brom- oder Jodsubstituent zumindest zum Teil mitreduziert wird.
b) Verbindungen der Formel IIb
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worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen und R4 niederes Alkyl oder die Phenylgruppe bedeutet, können beispielsweise durch Abspaltung der Gruppe R3 aus den Verbindungen der Formel IIa, Benzylierung der erhaltenen Verbindungen, nach bekannten Methoden, Hydrierung der so erhaltenen N-Benzylverbindungen mit Jodwasserstoffsäure/rotem Phosphor und Substitution der Benzylgruppe durch eine COOR4-Gruppe, worin R4 obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Die Substitution der Benzylgruppe kann analog zu bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden Kohlensäureestern, erfolgen.
c) Verbindungen der Formel IIc
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worin R1, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, können z. B.
durch Umwandlung der Verbindungen der Formel IIb unter scharfen alkalischen Bedingungen, d. h. mit Hilfe von starken Basen, beispielsweise Kaliumhydroxid oder Kalium-tert. Butylat und/oder bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei etwa 100 bis 200 und/oder nach einer längeren Reaktionszeit, beispielsweise 1 bis 7 Tage, erhalten werden.
d) Durch thermische Cyclisierung der Verbindungen der Formel IV
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worin R3 obige Bedeutung besitzt und entweder Rí Wasserstoff und R'; Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit einem bis 4 Kohlenstoffatome bedeutet oder R', Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff bedeuten, gelangt man zu Verbindungen der Formel IId
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worin Rí Erz und R3 obige Bedeutung besitzen.
Die thermische Cyclisierung der Verbindungen der Formel
IV kann unter den für Verfahren a erläuterten Bedingungen durchgeführt werden. Die Reaktion dauer aber gewöhnlich etwas länger (16 bis 30 Stunden).
Die Verbindungen der Formel I und II umfassen definitionsgemäss auch die optischen Antipoden dieser Verbindungen sowie die racemischen Gemische der optischen Antipoden.
Die nach obigem Verfahren hergestellten Verbindungen können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Mit Tierversuchen wurden insbesondere pharmakologische Effekte gefunden, die für Antidepressiva typisch sind. So heben die erfindungsgemässen Verbindungen den kataleptischen Zustand (Haltestarre) auf, der durch Verabreichung von Tetrabenazin an die Ratte hervorgerufen wird (Tetrabenazin Antagonismus).
Aufgrund ihrer antidepressiven Wirkung sind sie zur Behandlung von Depressionen geeignet.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Eine täglich zu verabreichende Menge von ungefähr 50 bis ungefähr 500 mg ist angezeigt. Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen, z. B. 2- bis 4mal täglich, oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen ungefähr 12,5 und ungefähr 250 mg des Wirkstoffes, zusammen mit geeigneten Träger- oder Hilfsstoffen, enthalten.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit Hilfsstoffen verabreicht werden.
Die obengenannten Eigenschaften treten insbesondere bei den (3aRS,4SR,9aSR)-Tetrahydrobenz(f)isoindolinen der Formel I bzw. Iw stark hervor. Von den letzteren Verbindungen weisen die Verbindungen der Formel Iz
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in denen Rl und Rl Wasserstoff, Methyl oder Chlor bedeuten, eine besonders interessante Wirkung auf.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-3a,4,9,9a- tetrahydro-benz(f)isoindolin
22,3 g (3aRS,4SR,9aSR)-6-chlor-4-(p-chlorphenyl) 3a,4,9,9a-tetrahydro-benz(f)isoindolin-2-trifluoracetamid werden unter Erwärmen in 3N methanolischer Kalilauge gelöst. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet den Extrakt über Natriumsulfat, dampft die Lösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid/Pentan, wobei man die im Titel genannte Verbindung, Smp. 133-134", erhält.
Das als Ausgangsmaterial benötigte (3aRS,4SR,9aSR) 6-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-benz(f)- isoindolin-2-trifluoracetamid erhält man z. B. wie folgt:
Die Lösung von 30 g N,N-Bis-(trans-p-chlorcinnamyl)- trifluoracetamid in 600 ml 0-Dichlorbenzol wird 16 Stunden unter Argonatmosphäre am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand an 250 g Kieselgel mit Benzol. Das Filtrat ergibt beim Eindampfen das (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(p-chlorphe nyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-benz(f)isoindolin-2-trifluoracetamid als Rückstand.
Smp. 107-112 (nach Kristallisation aus Äther/Pentan).
Das als Ausgangsprodukt benötigte N,N-Bis(trans-pchlorcinnamyl)trifluoracetamid kann folgendermassen hergestellt werden:
Zur Aufschlämmung von 30,2 g Natriumhydrid in 540 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird unter Kühlung und Rühren eine Lösung von 317,5 g N-p-Chlorcinnamyl-trifluoracetamid in 600 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird die Lösung von 293 g p-Chlorcinnamylbromid in 540 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft und das Gemisch 16 Stunden bei 25o gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die über Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung wird eingedampft und der ölige Rückstand mit Toluol an 1,5 g Kieselgel chromatographiert.
Das Filtrat ergibt beim Eindampfen das N,N-Bis(trans-pchlorcinnamyl)trifluoracetamid als öligen Rückstand.
Beispiel 2 (3aRS,4RS,9aSR)-6-Chlor-3 a,4,9,9a-tetrahydro-
4-phenylbenz(f)isoindolin
Das Gemisch von 8,8 g (3aRS,4RS,9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a tetrahydro-2-phenoxycarbonyl-4-phenylbenz(f)isoindolin, 260 ml Methanol und 42 g 50%iger Natronlauge wird unter Stickstoff 15 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann eingeengt und mit Mehtylenchlorid verdünnt. Beim Eindampfen der gewaschenen und getrockneten organischen Phase erhält man die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 144 145 (nach Kristallisation aus Äthanol/Pentan).
Das als Ausgangsmaterial verwendete (3aRS,4RS,9aSR) 6-Chlor-3a,4,9 , 9a-tetrahydro-2-phenoxycarbonyl-4-phenyl- benz(f)isoindolin kann folgendermassen hergestellt werden:
Zu der Suspension von 30 g (9aRS)-2-Benzyl-6-chlor-9,9adihydro-4-phenyl-benz(f)isoindolin und 46,8 g rotem Phosphor in 400 ml Eisessig wird 190 ml 57%ige Jodwasserstoffsäure zugetropft, das Gemisch anschliessend 5,5 Stunden auf llOo erwärmt, dann auf Eis gegossen und mit Natronlauge alkalisch gestellt. Nach Extraktion mit Essigester wird die organische Phase durch Celit filtriert, das Filtrat getrocknet und eingedampft, wobei man das (3aRS,4RS,9aSR)-2-Benzyl 6-chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz(f)isoindolin vom Smp. 115-1170 (nach Kristallisation aus Pentan) erhält.
Die Lösung von 9 g (3aRS,4RS,9aSR)-2-Benzyl-6-chlor 3a,4,9,9a-tetrahydro-4-phenylbenz(f)isoindolin in 90 ml Methylenchlorid wird bei 00 mit 3,65 ml Chlorameisensäurephenylester versetzt, 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 3N Natronlauge, 2N Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Toluol/Essigester (1:1) an der l00fachen Menge Kieselgel chromatographiert, wobei man das (3aRS,4RS, 9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-phenoxycarbonyl-4phenylbenz(f)isoindolin vom Smp. 130 bis 134" (nach Kristallisation aus Äther) erhält.
Das als Ausgangsmaterial verwendete (9aRS)-2-Benzyl-6chlor-9,9a-dihydro-4-phenylbenz(f)isoindolin kann z. B. durch Cyclisierung von N-(trans-p-Chlor-cinnamyl)-N-(3-phenyl-2propinyl)-trifluoracetamid analog Beispiel 6, Abspaltung der Schutzgruppe analog Beispiel 1 und Benzylierung z. B. mit Benzylchlorid nach an sich bekannten Methoden, hergestellt werden.
Analog zu Beispiel 1 oder 2 erhält man, ausgehend von den entsprechenden Ausgangsverbindungen, die folgenden Verbindungen der Formel I: (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Fluor-4-(p-fluorphenyl)-3a,4,9,9a- tetrahydrobenz[f]isoindolin Smp. des Hydrogenmaleinates 134-136 (3 aRS,4SR,9aSR)-7-Chlor-4-(m-chlorphenyD-3 a,4,9,9atetrahydrobenz[f]isoindolin Smp. des Hydrogenmaleinates 166-168" (3 aRS,4SR,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-6- methyl-4-(p-tolyl)benz[f] isoindolin Smp. 129132 (3 aRS,4SR,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4phenylbenz[f]isoindolin Smp. des Hydrochlorids 174-176" (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-7-methyl-4-phenyl- benz[fjisoindolin Smp.
des Hydrochlorids 225-227 (3aRS ,4SR,9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl- benz[f]isoindolin Smp. des Hydrochlorids 205-207 (3aRS,4RS,9aSR)-3 a,4,9,9 a-Tetrahydro-4-phenyIbenz f]iso- indolin Smp. des Hydrochlorids 256-258" (3 aRS ,4RS,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl- benzf]isoindolin Smp. des Hydrochlorids 215-220 (3 aRS,4RS,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-7-methyl-4-phenyl- benz[f]isoindolin Smp.
des Hydrochlorids 226-230" (3 aRS,4RS,9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl- benz[f]isoindolin Smp. 144-145" (9aRS)-9,9a-Dihydro-4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp. des Hydrochlorids 238-243" (Zers.)
Zur Illustration der beschriebenen Verfahren zur Herstellung der benötigten Ausgangsverbindungen werden noch folgende charakteristische Beispiele angeführt:
Beispiel 3 (3aRS,4SR,9aSR)-6-Fluor-4-(p-fluorphenyl)-3a,4,9,9a- tetrahydro-benz(f)-isoindolin-2-trifluoracetamid
Die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 173-176 (nach Kristallisation aus Äther) wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, durch thermische Cyclisierung von N,N-Bis (trans-p-fluorcinnamyl) -trifluoracetamid hergestellt.
Das als Ausgangsmaterial benötigte N,N-Bis(trans-p-fluorcinnamyl)trifluoracetamid vom Smp. 77-79" (nach Kristallisation aus Chloroform) kann auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus N-p-Fluorcinnamyl-trifluoracetamid und p-Fluorcinnamylbromid hergestellt werden.
Beispiel 4 (3aRS,4SR,9aSR)-7-Chlor-4-(m-chlorphenyl)-3a,4,9,9a- tetrahydro-benz(f)isoindolin-2-trifluoracetamid
Die im Titel genannte Verbindung wird als Öl durch thermische Cyclisierung von N,N-Bis(trans-m-chlorcinnamyl)-trifluoracetamid, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten und durch Chromatographie an Kieselgel (Benzol/Essigester 19:1) gereinigt. Das als Ausgangsmaterial benötigte N,N-Bis(trans-mchlorcinnamyl)-trifluoracetamid (Öl) kann auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aus N-m-Chlorcinnamyltrifluoracetamid und m-Chlorcinnamylbromid hergestellt werden.
Beispiel 5 (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4- (p-tolyl)-benz(f)isoindolin-2-trifluoracetamid
Die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 110-113 (nach Kristallisation aus Äther/Pentan) wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, durch thermische Cyclisierung von N,N-Bis (trans-p-methylcinnamyl)-trifluoracetamid erhalten.
Das als Ausgangsmaterial benötigte N,N-Bis(trans-pmethylcinnamyl)-trifluoracetamid (Ö1) kann auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus N-p-Methylcinnamyl-trifluoracetamid und p-Methylcinnamylbromid hergestellt werden.
Beispiel 6 (9aRS)-9,9a-Dihydro-4-phenyl-benz(f)isoindolin
2-trifluoracetamid
Eine Lösung von 218 g N-(trans-Cinnamyl)-N-(3-phenyl- 2-propinyl)-trifluoracetamid in 4,4 1 o-Dichlorbenzol wird unter Argon 5 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Kristal lisation aus Äther/Pentan die im Titel beschriebene Verbindung vom Smp. 195-197 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(trans-Cinnamyl) N-(3-phenyl-2-propinyl)trifluoracetamid kann durch Alkylierung von N-(trans-Cinnamyl)-trifluoracetamid mit 1-Brom-3phenyl-2-propin hergestellt werden.
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PATENT CLAIM
Process for the preparation of new isoindoline derivatives of the formula
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wherein Rt and R2 are identical or different and stand for hydrogen, halogen or an alkyl group with 14 carbon atoms and X and Y either both stand for hydrogen, in which case the rings B and C are cis-linked, or X and Y together are an additional Form a bond, with the proviso that, if Rt, R2, X and Y are all hydrogen, X and Y must not be in the trans position to one another, and their salts, characterized in that one of compounds of the formula
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where Rt, R2, X and Y have the above meaning and R3 stands for an electron-withdrawing group,
the group R3 is split off by hydrolysis and the compounds of the formula I thus obtained are obtained as bases or as acid addition salts.
The invention relates to a process for the preparation of new isoindoline derivatives of the formula I.
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where Rl and R2 can be identical or different and represent hydrogen, halogen or an alkyl group with 14 carbon atoms, X and Y both represent hydrogen, in which case the rings B and C are cis-linked, or X and Y together are an additional Form a bond, with the proviso that if Rl, R2, X and Y are all hydrogen, X and Y must not be in the trans position to one another, and their salts.
The excluded compounds are claimed in Swiss Patent No. 590 232.
If the radicals Rt and / or R2 represent halogen, they particularly represent fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine or chlorine.
If the radicals R1 and / or R2 represent an alkyl group with 14 carbon atoms, they contain in particular 1 or 2, preferably 1, carbon atom.
If X stands for hydrogen, this can be in the cis or trans position to the hydrogen in the 9a position.
Particularly preferred compounds of the formula I are compounds of the formula Iw,
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According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by using compounds of the formula II
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in which Rl, R2, X and Y have the above meaning and Rt stands for an electron-withdrawing group, the group Rt splits off by hydrolysis and the compounds of the formula I thus obtained are obtained as bases or as acid addition salts.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
In the following, procedural details are referred to which should expediently be taken into account in the preparation of the compounds of the formula I according to the invention.
As electron-withdrawing groups R3, for. B. acyl groups such as the trifluoroacetyl group, the benzoyl group, an aliphatic or aromatic sulfonyl group, for example
Tosyl radical, a (lower) alkoxycarbonyl radical such as the methoxy or ethoxycarbonyl group, or the phenoxycarbonyl group are suitable.
The inventive cleavage of the group R3 is carried out, for example, by hydrolysis with a 1 to about 5N solution of an alkali metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide in a lower alkanol, preferably methanol or ethanol.
If R3 stands for an easily cleavable acyl group, e.g. B. the trifluoroacetyl group, the hydrolysis can take place at room temperature or slightly elevated temperature. The hydrolysis is then complete in about 1/2 to about 3 hours.
If R3 stands for a less easily cleavable acyl group, e.g. B. for the phenoxycarbonyl group, it is expedient to work with heating, preferably under the reflux temperature of the reaction mixture. The reaction then takes about
10 to about 10 hours.
If R3 stands for an aliphatic or aromatic sulfonyl group, this group can be split off, for example, with phenol in 40% hydrobromic acid.
The hydrolysis of the compounds of the formula II can also be carried out under acidic conditions, for example with the aid of 2N hydrochloric acid, expediently at elevated temperature, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture.
The compounds of the formula II are new.
The majority of the compounds of the formula II can - as explained below - be synthesized directly by cyclizing suitable amides.
a) To compounds of the formula IIa
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in which Rl, R2 and R3 have the above meaning, can be obtained by using compounds of the formula III
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wherein Rl, R2 and R3 have the above meaning, thermally cyclized.
The thermal cyclization of the compounds of the formula III can be carried out in an inert organic solvent, preferably with a high boiling point, for example dichlorobenzene. It is expedient to work with exclusion of oxygen, and the reaction mixture is heated to about 160-190 for about 1 to about 6 hours.
The compounds of the formula Ha thus obtained can, as already described, be deacylated to the corresponding NH compounds and, if desired, catalytically hydrogenated. In the latter case, it must be taken into account that an optional chlorine, bromine or iodine substituent is at least partially reduced.
b) compounds of the formula IIb
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where Rl and R2 have the above meaning and R4 is lower alkyl or the phenyl group, for example by splitting off the group R3 from the compounds of the formula IIa, benzylating the compounds obtained by known methods, hydrogenation of the N-benzyl compounds thus obtained with hydriodic acid / red Phosphorus and substitution of the benzyl group by a COOR4 group, in which R4 has the above meaning.
The benzyl group can be substituted analogously to known methods, for example by reaction with the corresponding carbonic acid esters.
c) compounds of the formula IIc
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wherein R1, R2 and R4 have the above meaning, z. B.
by converting the compounds of formula IIb under harsh alkaline conditions, d. H. with the help of strong bases, for example potassium hydroxide or potassium tert. Butylate and / or at elevated temperature, for example at about 100 to 200 and / or after a longer reaction time, for example 1 to 7 days.
d) By thermal cyclization of the compounds of the formula IV
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wherein R3 has the above meaning and either Rí is hydrogen and R '; If denotes hydrogen, halogen or an alkyl group with one to 4 carbon atoms, or R ', halogen or an alkyl group with 1-4 carbon atoms and R2 denotes hydrogen, compounds of the formula IId are obtained
EMI3.1
where Rí ore and R3 have the above meaning.
The thermal cyclization of the compounds of the formula
IV can be carried out under the conditions explained for process a. The reaction usually takes a little longer (16 to 30 hours).
The compounds of the formulas I and II, by definition, also include the optical antipodes of these compounds and the racemic mixtures of the optical antipodes.
The compounds prepared by the above process can be isolated in a customary manner and purified by known methods.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to the processes described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as medicaments.
Animal experiments in particular have found pharmacological effects that are typical of antidepressants. Thus, the compounds according to the invention eliminate the cataleptic state (stiffness) which is caused by the administration of tetrabenazine to the rat (tetrabenazine antagonism).
Because of their antidepressant effect, they are suitable for treating depression.
For the above application, the dose to be administered depends on the compound used and the mode of administration and the mode of treatment. An amount of about 50 to about 500 mg to be administered daily is indicated. This amount to be administered daily can also be used in smaller doses, e.g. B. 2 to 4 times a day, or in sustained release form. A unit dose, for example a tablet suitable for oral administration, can contain between about 12.5 and about 250 mg of the active ingredient, together with suitable carriers or excipients.
The compounds of the formula I or
their physiologically acceptable acid addition salts are administered alone or in a suitable pharmaceutical form with auxiliaries.
The abovementioned properties are particularly evident in the (3aRS, 4SR, 9aSR) tetrahydrobenz (f) isoindolines of the formula I and Iw. Of the latter compounds, the compounds of the formula Iz
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in which Rl and Rl are hydrogen, methyl or chlorine, have a particularly interesting effect.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-4- (p -chlorophenyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-benz (f) isoindoline
22.3 g (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-4- (p-chlorophenyl) 3a, 4,9,9a-tetrahydro-benz (f) isoindoline-2-trifluoroacetamide are dissolved in 3N methanolic potassium hydroxide solution while warming . The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature, then poured into water and extracted with methylene chloride. The extract is dried over sodium sulphate, the solution is evaporated and the residue is crystallized from methylene chloride / pentane, giving the compound mentioned in the title, mp 133-134 ".
The (3aRS, 4SR, 9aSR) 6-chloro-4- (p-chlorophenyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-benz (f) - isoindoline-2-trifluoroacetamide required as starting material is obtained e.g. B. as follows:
The solution of 30 g of N, N-bis (trans-p-chlorocinnamyl) trifluoroacetamide in 600 ml of 0-dichlorobenzene is refluxed for 16 hours under an argon atmosphere and then evaporated. The residue is chromatographed on 250 g of silica gel with benzene. On evaporation, the filtrate gives the (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-4- (p-chlorophenyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-benz (f) isoindoline-2-trifluoroacetamide as residue.
M.p. 107-112 (after crystallization from ether / pentane).
The N, N-bis (trans-pchlorcinnamyl) trifluoroacetamide required as the starting product can be produced as follows:
To suspend 30.2 g of sodium hydride in 540 ml of hexamethylphosphoric triamide, a solution of 317.5 g of N-p-chlorocinnamyl trifluoroacetamide in 600 ml of hexamethylphosphoric triamide is added dropwise with cooling and stirring. After the evolution of gas has ceased, the solution of 293 g of p-chlorocinnamyl bromide in 540 ml of hexamethylphosphoric acid triamide is added dropwise and the mixture is stirred at 250 for 16 hours. Then the reaction mixture is poured into water and extracted with ether. The ether solution, dried over sodium sulfate, is evaporated and the oily residue is chromatographed on 1.5 g of silica gel with toluene.
On evaporation, the filtrate gives the N, N-bis (trans-pchlorcinnamyl) trifluoroacetamide as an oily residue.
Example 2 (3aRS, 4RS, 9aSR) -6-chloro-3 a, 4,9,9a-tetrahydro-
4-phenylbenz (f) isoindoline
The mixture of 8.8 g (3aRS, 4RS, 9aSR) -6-chloro-3a, 4,9,9a tetrahydro-2-phenoxycarbonyl-4-phenylbenz (f) isoindoline, 260 ml of methanol and 42 g of 50% sodium hydroxide solution is refluxed for 15 hours under nitrogen, then concentrated and diluted with methylene chloride. Evaporation of the washed and dried organic phase gives the compound mentioned in the title with a melting point of 144 145 (after crystallization from ethanol / pentane).
The (3aRS, 4RS, 9aSR) 6-chloro-3a, 4,9, 9a-tetrahydro-2-phenoxycarbonyl-4-phenylbenz (f) isoindoline used as starting material can be prepared as follows:
190 ml of 57% strength hydroiodic acid are added dropwise to the suspension of 30 g of (9aRS) -2-benzyl-6-chloro-9,9adihydro-4-phenylbenz (f) isoindoline and 46.8 g of red phosphorus in 400 ml of glacial acetic acid , the mixture was then warmed to 110o for 5.5 hours, then poured onto ice and made alkaline with sodium hydroxide solution. After extraction with ethyl acetate, the organic phase is filtered through Celite, the filtrate is dried and evaporated, whereby the (3aRS, 4RS, 9aSR) -2-benzyl 6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl- benz (f) isoindoline with a melting point of 115-1170 (after crystallization from pentane).
The solution of 9 g of (3aRS, 4RS, 9aSR) -2-benzyl-6-chloro 3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenylbenz (f) isoindoline in 90 ml of methylene chloride is mixed with 3.65 ml of phenyl chloroformate added, stirred for 16 hours at room temperature, then washed with 3N sodium hydroxide solution, 2N hydrochloric acid and water, dried and evaporated. The oily residue is chromatographed on 100 times the amount of silica gel using toluene / ethyl acetate (1: 1), the (3aRS, 4RS, 9aSR) -6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-phenoxycarbonyl-4phenylbenz (f) isoindoline with a melting point of 130 to 134 "(after crystallization from ether).
The (9aRS) -2-benzyl-6chlor-9,9a-dihydro-4-phenylbenz (f) isoindoline used as starting material can e.g. B. by cyclization of N- (trans-p-chloro-cinnamyl) -N- (3-phenyl-2propynyl) -trifluoroacetamide as in Example 6, cleavage of the protective group as in Example 1 and benzylation z. B. with benzyl chloride according to methods known per se.
Analogously to Example 1 or 2, starting from the corresponding starting compounds, the following compounds of the formula I are obtained: (3 aRS, 4SR, 9aSR) -6-fluoro-4- (p-fluorophenyl) -3a, 4,9,9a - tetrahydrobenz [f] isoindoline, melting point of hydrogen maleate 134-136 (3 aRS, 4SR, 9aSR) -7-chloro-4- (m-chlorophenyD-3 a, 4,9,9atetrahydrobenz [f] isoindoline, melting point of hydrogen maleate 166 -168 "(3 aRS, 4SR, 9aSR) -3 a, 4,9,9a-tetrahydro-6-methyl-4- (p-tolyl) benz [f] isoindoline m.p. 129132 (3 aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4phenylbenz [f] isoindoline, m.p. des hydrochloride 174-176 "(3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-7-methyl -4-phenyl-benz [fjisoindoline m.p.
of the hydrochloride 225-227 (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenylbenz [f] isoindoline, melting point of the hydrochloride 205-207 (3aRS, 4RS, 9aSR) -3 a, 4,9,9 a-Tetrahydro-4-phenylbenz f] iso-indoline m.p. of the hydrochloride 256-258 "(3 aRS, 4RS, 9aSR) -3 a, 4,9,9a-tetrahydro-6 -methyl-4-phenylbenzf] isoindoline m.p. of the hydrochloride 215-220 (3 aRS, 4RS, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-7-methyl-4-phenylbenz [f] isoindoline m.p. .
of the hydrochloride 226-230 "(3 aRS, 4RS, 9aSR) -6-chloro-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenylbenz [f] isoindoline m.p. 144-145" (9aRS) -9, 9a-dihydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p. des hydrochloride 238-243 "(dec.)
The following characteristic examples are given to illustrate the processes described for the preparation of the required starting compounds:
Example 3 (3aRS, 4SR, 9aSR) -6-fluoro-4- (p-fluorophenyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-benz (f) -isoindoline-2-trifluoroacetamide
The compound mentioned in the title of melting point 173-176 (after crystallization from ether) was, as described in Example 1, prepared by thermal cyclization of N, N-bis (trans-p-fluorocinnamyl) -trifluoroacetamide.
The N, N-bis (trans-p-fluorocinnamyl) trifluoroacetamide of melting point 77-79 "(after crystallization from chloroform) required as starting material can be prepared in the manner described in Example 1 from Np-fluorocinnamyl trifluoroacetamide and p-fluorocinnamyl bromide .
Example 4 (3aRS, 4SR, 9aSR) -7-chloro-4- (m -chlorophenyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-benz (f) isoindoline-2-trifluoroacetamide
The compound named in the title is obtained as an oil by thermal cyclization of N, N-bis (trans-m-chlorocinnamyl) trifluoroacetamide, as described in Example 1, and purified by chromatography on silica gel (benzene / ethyl acetate 19: 1). The N, N-bis (trans-mchlorcinnamyl) -trifluoroacetamide (oil) required as starting material can be prepared in the manner described in Example 1 from N-m-chlorocinnamyl trifluoroacetamide and m-chlorocinnamyl bromide.
Example 5 (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4- (p-tolyl) -benz (f) isoindoline-2-trifluoroacetamide
The compound mentioned in the title and having a melting point of 110-113 (after crystallization from ether / pentane) was obtained, as described in Example 1, by thermal cyclization of N, N-bis (trans-p-methylcinnamyl) trifluoroacetamide.
The N, N-bis (trans-pmethylcinnamyl) -trifluoroacetamide (Ö1) required as starting material can be prepared in the manner described in Example 1 from N-p-methylcinnamyl-trifluoroacetamide and p-methylcinnamyl bromide.
Example 6 (9aRS) -9,9a-Dihydro-4-phenyl-benz (f) isoindoline
2-trifluoroacetamide
A solution of 218 g of N- (trans-cinnamyl) -N- (3-phenyl-2-propynyl) -trifluoroacetamide in 4,4 1-dichlorobenzene is refluxed for 5 hours under argon and then evaporated. After crystallization from ether / pentane, the residue gives the compound of mp 195-197 described in the title.
The N- (trans-cinnamyl) N- (3-phenyl-2-propynyl) trifluoroacetamide used as starting material can be prepared by alkylating N- (trans-cinnamyl) -trifluoroacetamide with 1-bromo-3phenyl-2-propyne.