Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Benz[f]isoindolin-Derivate der Formel
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worin R Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wovon die Mehrfachbindung nicht in x-Stellung zum Stickstoffatom steht, woran R gebunden ist, durch Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, im Phenylrest durch Halogen, Alkoxy mit 1-4 oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen oder einen Rest A-CO-R1, worin A für Alkylen mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R1 für Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, durch Halogen substituiertes Phenyl, die Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, bedeutet und ihrer Salze.
Steht der Rest R für niederes Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder die oben definierte Alkenyl- oder Alkinylgruppe, so kann R gerade oder verzweigt sein. Beispiele solcher Reste sind Methyl, Isopropyl, Allyl, 2-Propinyl, usw.
Steht R für eine durch eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, so kann R z.B. Cyclohexylbutyl oder Cyclopropylmethyl bedeuten.
Steht der Rest R für eine Hydroxyalkylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, so kann dieser z.B. Hydroxyäthyl bedeuten.
Steht der Rest R1 für eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, so enthält diese insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, indem man die Verbindung der Formel
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mit einer den Rest R abgebenden Verbindung umsetzt und die Verbindungen der Formel I als solche oder als Salze gewinnt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Salze gewinnen und umgekehrt.
Im folgenden wird auf verfahrenstechnische Einzelheiten hingewiesen, die zweckmässig bei der erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der Formel I berücksichtigt werden sollen.
Die Alkylierung der Verbindung der Formel II kann z.B.
mit Hilfe von Verbindungen der Formel ER III worin R obige Bedeutung besitzt und E für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, oder aber auch mit Hilfe von reaktionsfähigen Derivaten der Verbindungen der Formel III erfolgen.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet E beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom oder Jod oder den Säurerest einer organischen Sulfonsäure, z.B. einen Alkylsulfonyloxyrest wie Methylsulfonyloxy oder einen Arylsulfonyloxyrest wie Phenylsulfonyloxy oder p-Tolylsulfonyloxy.
Die Alkylierung der Verbindung der Formel II mit Verbindungen der Formel lif wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Amid einer aliphatischen Karbonsäure wie z.B. Dimethylformamid und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittel wie Natriumkarbonat, N-Äthyl-N,N-Diisopropylamin durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur bis ungefähr 100" variieren. Die Reaktionsdauer ist insbesondere von der Reaktionstemperatur und der Reaktionsfähigkeit der Verbindungen der Formel III abhängig und beträgt etwa 1 bis ungefähr 16 Stunden.
Geeignete reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der Formel III sind u.a. a, - ungesättigte Carbonyl-Verbindun- gen, zur Einführung eines Restes A-COR worin A für CH2 -CH2 steht und R obige Bedeutung besitzt, und Äthylenoxid zur Einführung einer Hydroxyäthyl-Gruppe.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit a, - - ungesättigten Carbonyl-Verbindungen wie Methylvinylketon.
Acrylsäure-(nieder)alkylester erfolgt zweckmässig in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol, Äthanol, und unter Rühren. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und Rück flusstemperatur des Reaktionsgemisches variieren; vorzugsweise erwärmt man das Reaktionsgemisch auf etwa 40 - 800 Die Reaktionsdauer ist insbesondere von der Reaktionstemperatur und der Reaktionsfähigkeit der ,z,,ss-ungesättigten Carbonyl-Verbindungen abhängig und beträgt etwa 1-5 Stunden.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit Äthylenoxid erfolgt ebenfalls analog zu bekannten Methoden und wird durch Beispiel 5 erläutert. Man arbeitet in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und unter Kühlen. Die Reaktion dauert etwa 10 bis 20 Stunden.
Nach einer Variante des erfindungsgemässen Verfahrens kann die Verbindung der Formel II auch reduktiv alkyliert werden. Unter diesen Bedingungen werden die Verbindungen der Formel Ia
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worin R11 eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhalten.
Die reduktive Alkylierung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel la kann analog zu bekannten Methoden erfolgen.
Beispielsweise geht man so vor, dass man die Verbindungen der Formel II mit den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Ameisensäure alkyliert (Leuckart -Wallach-Methode). Die reduktive Alkylierung kann auch hydrogenolytisch, d.h. mit Hilfe von Wasserstoffgas in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Raney-Nickel, Palladium usw. durchgeführt werden. Bei dieser Verfahrensvariante werden aber bekanntlich allfällige Chlor-, Bromoder Jodsubstituenten in den Verbindungen der Formel II, wie auch eine allfällige zusätzliche Bindung in 3a,4-Stellung der Verbindungen der Formel II zumindest teilweise mitreduziert. Bei der reduktiven Alkylierung letzterer Verbindungen empfiehlt es sich daher, die oben erwähnte Leuckart-Wallach -Methode anzuwenden.
Bei der Reaktion gemäss Leuckart-Wallach arbeitet man in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise überschüssiger Ameisensäure, bei erhöhter Temperatur, zweckmässig unter Rückfluss.
Die katalytische reduktive Alkylierung wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkanol wie Methanol, zweckmässig bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Wenn gewünscht. können die Verbindungen der Formel Ib
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worin A obige Bedeutung besitzt und Alk eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, zu der Verbindung der Formel Ic
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worin A obige Bedeutung besitzt, hydrolysiert werden.
Die allfällige Hydrolyse der Verbindungen der Formel Ib kann unter sauren Bedingungen, beispielsweise mit Hilfe von 2N Chlorwasserstoffsäure, zweckmässig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur erfolgen.
Die Verbindungen der Formel Ib können aber auch unter alkalischen Bedingungen zu der Verbindung der Formel Ic hydrolysiert werden. Die alkalische Hydrolyse wird vorzugsweise mit Hilfe von einer wässrigen, alkoholischen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, insbesondere mit einer wässrigen, methanolischen oder äthanolischen Lösung von Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, zweckmässig bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt.
Zu der Verbindung der Formel II gelangt man z.B. ausgehend von Verbindungen der Formel IV
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worin R2 für eine elektronenziehende Gruppe steht, indem man die Gruppe R2 analog zu bekannten Methoden abspaltet.
Als elektronenziehende Gruppe R2 sind z.B. Acylgruppen wie die Trifluoracetylgmppe, die Benzoylgruppe, eine aliphatische oder aromatische Sulfonylgruppe, beispielsweise ein Tosylrest, ein (nieder)-Alkoxycarbonylrest wie die Methoxyoder Äthoxycarbonylgruppe, oder die Phenoxycarbonylgruppe geeignet.
Die erfindungsgemässe Abspaltung der Gruppe R2 von den Verbindungen der Formel IV beispielsweise durch Hydrolyse mit einer 1 bis etwa SN-Lösung eines Alkalimetallhydroxids wie Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem niederen Alkanol ergibt vorzugsweise Methanol oder Äthanol.
Die Verbindungen der Formel IV sind neu.
Die Verbindungen der Formel IV können z.B. durch thermische Cyclisierung der Verbindungen der Formel
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worin R2 obige Bedeutung besitzt, erhalten werden.
Die thermische Cyclisierung der Verbindungen der Formel V kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, mit vorzugsweise hohem Siedepunkt, beispielsweise Dichlorbenzol, erfolgen. Man arbeitet zweckmässig unter Sauerstoffausschluss und erhitzt das Reaktionsgemisch auf etwa 160 - 190 während etwa 16 bis etwa 30 Stunden.
Die nach obigem Verfahren hergestellten Verbindungen können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Mit Tierversuchen wurden insbesondere pharmakologische Effekte gefunden, die für Antidepressiva typisch sind.
So heben die erfindungsgemässen Verbindungen den kataleptischen Zustand (Haltestarre) auf, der durch Verabreichung von Tetrabenazin an die Ratte hervorgerufen wird (Tetrabenazin-Antagonismus).
Aufgrund ihrer antidepressiven Wirkung sind sie zur Behandlung von Depressionen geeignet.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Eine täglich zu verabreichende Menge von ungefähr 50 bis ungefähr 500 mg ist angezeigt. Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen, z.B. 2 bis 4 mal täglich, oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen ungefähr 12,5 und ungefähr 250 mg des Wirkstoffes, zusammen mit geeigneten Träger- oder Hilfsstoffen, enthalten.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel
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in denen Rla Methyl, 2-Propinyl, Cyclopropylmethyl oder Acetonyl bedeutet, weisen eine besonders interessante Wirkung auf.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel (3aRS,4SR,9aSR)-2-A cetonyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-4- -phenyl-benz[flisoindolin
Zu einem Gemisch von 10 g (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a -Tetrahydro4-phenyl-benz[f]isoindolin, 8,5 g Natriumcarbonat, 0,2 g Natriumjodid und 80 ml Dimethylformamid wird bei 100" unter Rühren eine Lösung von 3,76 g Chloraceton in 35 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden bei 1000 gerührt und dann im Hochvakuum eingedampft Der Rückstand wird mit Methylen chlorid/2N Natronlauge geschüttelt Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, der Rückstand in Äther mit Aktivkohle versetzt, die Lösung filtriert und eingedampft und der Rückstand aus ÄtherfPentan kristallisiert, wobei man die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 106-1080 erhält.
Die Herstellung von (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetra -hydro-4-phenyl-benz[ffisoindolin ist in Beispiel 7 beschrieben.
Analog zu Beispiel 1 erhält man, unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen, durch Alkylierung von Verbindungen der Formel II die folgenden Verbindungen der Formel 1: (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-methyl- -4-phenyl-benz[f ]isoindolin Smp. des Hydrochlorids 207-209" (3aRS,4SR,9aSR)-2-Allyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-4- -phenyl-benz[f]isoindolin Smp. des Hydrochlorids 187-1900 (3aRS,4SR,9aSR)-2-Cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a- -tetrahydro-4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp. 65-68" (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro -2-isopro- pyl-4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp.
des Hydrogenmaleinats 150-158 (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-4-phenyl- -2-(2-propinyl)-benz[f]isoindolin Smp. 93.950 (3aRS,4SR,9aSR}-2-(o-Chlorphenäthyl) -3a,4,9,9a- -tetrahydro-4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp.
des Hydrogenmaleinats 178-179" (3aRS,4SR,9aSR)-2-(3a,4,9,9a-Tetrahydro-4-phenyl- -benz[fjisoindolin-2-yl)acetophenon Smp. 120-130 (3aRS,4SR,9aSR)-p-Fluor-4-(3a,4,9,9a-tetrahydro- -4-phenyl-benz[f]isoindolin-2-yl)butyrophenon Smp. 81.840 (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-(p-methyl- benzyl)-4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp. 120-121 (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-(p-meth.
oxybenzyl)-4-phenyl-benz[flisoindolin Smp. 95.1000 (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-(3 -methyl- but-2-enyl)-4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp. des Hydrogenmaleinats 163-168" (3aRS,4SR,9aSR)-2-(but-2-enyl)-3a,4,9,9a-tetrahy- dro-4-phenyl-benz[f]isoindolin Smp. des Hydrogenmaleinats 105-108 (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-(p-methoxy- benzyl)-4-phenyl-benz[f ]isoindolin Smp. 95-100"
Beispiel 2 (3aRS,4SR,9aSR)-4-(3a,4,9,9a.Tetralzydro-4.phenyi.
-benz[flisoindolin-2-yl)-2-butanon
Die Lösung von 7,4 g (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetra hydro-4-phenyl-benz[f]isoindolin in 60 ml Äthanol wird nach Zusatz von 3 ml Methylvinylketon 1 · Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigester chromatographiert. Das Filtrat ergibt beim Eindampfen die im Titel genannte Verbindung als öligen Rückstand. Hydrogenmaleinat: Smp. 121 -1240 (nach Kristallisation aus Äthanol).
Beispiel 3 (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro4.phenyl.
-benz[flisoindolin-2-pro pionsäuremethylester
Ein Gemisch von 15 g (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-4-phenyl-benz[f]isoindolin, 5,9 g Acrylsäuremethylester und 1 ml 40%-ige methanolische Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid wird 4 Stunden bei 50 gerührt und dann eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit Kieselgel in Benzol/Essigester 9:1 aufgeschlämmt und filtriert.
Das Filtrat ergibt beim Eindampfen die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 75-76" (nach Kristallisation aus Äther/ Petroläther).
Beispiel 4 (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro.4.phenyl.
-benz[flisoindolin-2-propionsäure (Hydrolyse Ester)
10 g (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-4-phenyl- -benz[f]isoindolin-2-propionsäuremethylester werden in 50 ml 2 N Salzsäure 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Dann wird die Lösung eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Natronlauge auf PH 1 gestellt und 1 Äquivalent 1,5-Naphthalindisulfonsäure zugesetzt, wobei das Bis -1,5-Naphthalinsulfonat der Titelverbindung klebrig ausfällt.
Man dekantiert vom Wasser ab und verreibt das Harz mit Aceton, wobei es kristallisiert; Smp. 193-1950.
Beispiel 5 (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a- Tetrahydro -2-methyl-4- -phenyl-benz[flisoindolin
Ein Gemisch von 8 g (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetra hydro.4-phenyl-benz[fjisoindolin, 120 ml 40%-iger wässriger Lösung von Formaldehyd und 320 ml Methanol wird nach Zusatz einer katalytischen Menge Raney-Nickel unter einer Wasserstoffatomsphäre bis zur Beendigung der Gasaufnahme gerührt. Dann wird das filtrierte Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Methanol versetzt, vom Unlöslichen abfiltriert und die Lösung eingedampft, wobei man die im Titel genannte Verbindung als Rückstand erhält. Das Hydrochlorid der Titelverbindung schmilzt bei 207-209" (Ätha nol/Äther).
Analog zu Beispiel 5 erhält man aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen, die folgende Verbindung: (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-isopropyl- -4-phenyl-benztf]isoindolin Smp. des Hydrogenmaleinates 150-158
Beispiel6 (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-4- -phenylbenz[flisoindolin-2-äthanol
In die Lösung von 3,6 g (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetra- hydro-4-phenylbenzMisoindolin in 30 ml Äthanol wird bei -15" 1,3 g Äthylenoxid unter Rühren eingeleitet. Das Gemisch wird 16 Stunden bei + 5 stehen gelassen und dann eingeengt.
Der Rückstand ergibt nach Chromatographie aus 30 g Kieselgel mit Methylenchlorid/ Methanol / gesättigtem wässrigem Ammoniak (95:4,5:0,5) die Titelverbindung (Smp. des Bis[base]-naphthalin- 1,5-disulfonats 227-2310).
Zur Illustration der beschriebenen Verfahren zur Herstellung der benötigten Ausgangsverbindung wird roch folgendes charakteristisches Beispiel angeführt:
Beispiel 7 (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a.Tetrahydro-4-phenyl- -benz[flisoindolin (Verbindung der Formel II)
22,3 g (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-4-phenyl- -benz[f]isoindolin-2-trifluoracetamid werden unter F -ärmen in 3 N methanolischer Kalilauge gelöst. Das Gemisch wird
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend auf
Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet den Extrakt über Natriumsulfat, dampft die Lösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid/
Pentan, wobei man die im Titel genannte Verbindung, Smp.
136-138", erhält.
Das als Ausgangsmaterial benötigte (3aRS,4SR, SR)-3a',
4,9,9a.Tetrahydro-4-phenyl-benz!f]isoindolin-24nfluracet- amid erhält man z.B. wie folgt:
Die Lösung von 310 g N,N-Bis(trans.cinnamyl)-trifluor- acetamid in 61 o-Dichlorbenzol wird 16 Stunden unter Argon atmosphäre am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschlies send eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Kristallisation aus Methylenchlorid/ Pentan (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Te trahydro-4-phenyl-benz[f]isoindolin-2-trifluor-acetamid vom Smp. 150.1530.
IR (CH2CI2) 1690, keine Bande bei 950 bis 990 cm-'.
Das als Ausgangsprodukt benötigte N,N-Bis(trans-cinnamyl)trifluoracetamid kann folgendermassen hergestellt werden:
Zur Aufschlämmung von 30,2 g Natriumhydrid in 540 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird unter Kühlung und Rühren eine Lösung von 275 g N-Cinnamyl-trifluoracetamid in 600 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird die Lösung von 248,5 g Cinnamylbromid in 540 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft und das Gemisch 16 Stunden bei 250 gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die über Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung wird eingedampft und der ölige Rückstand mit Toluol an 1,5 kg Kieselgel chromatographiert.
Das Filtrat ergibt beim Eindampfen das N,N-Bis(trans -cinnamyl)trifluoracetamid als öligen Rückstand: IR (CH2CI2) 1690, 968 cm-l.
Unter den üblichen Bedingungen gelangt man auch durch Reduktion von (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-4 -phenyl-benz[f]isoindolin-2-p-toluolsulfonsäureamid zur Titelverbindung. Das als Ausgangsmaterial benötigte (3aRS,4SR, 9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-4-phenyl-benz[fJisoindolin-2-p- -toluolsulfonsäureamid erhält man z.B. wie folgt:
Die Lösung von 2 g N,N-Bis(trans-cinnamyl)-p-toluolsulfonsäureamid in 120 ml o-Dichlorbenzol wird 48 Stunden unter Argonatmosphäre am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft, wobei man (3aRS,4SR,9aSR)-3a, 4,9,9a-Tetrahydro-4-phenyl-benz]isoindolin-2-p-toluolsulfon- säureamid als Rückstand erhält, Smp. 185-1870 (nach Kristallisation aus Äther/Pentan).
The invention relates to the preparation of new benz [f] isoindoline derivatives of the formula
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where R is alkyl with 1-5 carbon atoms, alkenyl or alkynyl with 3-5 carbon atoms, of which the multiple bond is not in the x-position to the nitrogen atom to which R is bonded, alkyl with 1-4 carbon atoms substituted by cycloalkyl with 3-6 carbon atoms, Hydroxyalkyl with 2-5 carbon atoms, phenylalkyl with 7-11 carbon atoms, phenylalkyl with 7-11 carbon atoms monosubstituted in the phenyl radical by halogen, alkoxy with 1-4 or alkyl with 1-4 carbon atoms or a radical A-CO-R1, where A is Alkylene with 1-4 carbon atoms and R1 denotes alkyl with 1-5 carbon atoms, phenyl, halogen-substituted phenyl, the hydroxyl or an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, and their salts.
If the radical R stands for lower alkyl with 1-5 carbon atoms or the alkenyl or alkynyl group defined above, then R can be straight or branched. Examples of such radicals are methyl, isopropyl, allyl, 2-propynyl, etc.
When R is an alkyl group with 1-4 carbon atoms substituted by a cycloalkyl group with 3-6 carbon atoms, R can e.g. Mean cyclohexylbutyl or cyclopropylmethyl.
If the radical R stands for a hydroxyalkyl group with 2-5 carbon atoms, this can e.g. Mean hydroxyethyl.
If the radical R1 stands for an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, this contains in particular 1 or 2 carbon atoms.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their salts are obtained by using the compound of the formula
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with a compound donating the radical R and the compounds of the formula I are obtained as such or as salts.
Salts can be obtained in a known manner from the free bases and vice versa.
In the following, procedural details are referred to which should expediently be taken into account in the preparation of the compounds of the formula I according to the invention.
The alkylation of the compound of formula II can e.g.
with the aid of compounds of the formula ER III in which R has the above meaning and E stands for the acid residue of a reactive ester, or else with the aid of reactive derivatives of the compounds of the formula III.
In the compounds of formula III, E signifies, for example, halogen such as chlorine, bromine or iodine or the acid residue of an organic sulfonic acid, e.g. an alkylsulfonyloxy radical such as methylsulfonyloxy or an arylsulfonyloxy radical such as phenylsulfonyloxy or p-tolylsulfonyloxy.
The alkylation of the compound of the formula II with compounds of the formula lif is expediently carried out in an organic solvent, for example in an amide of an aliphatic carboxylic acid such as e.g. Dimethylformamide and carried out in the presence of a basic condensing agent such as sodium carbonate, N-ethyl-N, N-diisopropylamine.
The reaction temperature can vary between room temperature and about 100 ". The reaction time depends in particular on the reaction temperature and the reactivity of the compounds of the formula III and is about 1 to about 16 hours.
Suitable reactive derivatives of the compounds of Formula III include a, - unsaturated carbonyl compounds for introducing a radical A-COR in which A stands for CH2 -CH2 and R has the above meaning, and ethylene oxide for introducing a hydroxyethyl group.
The reaction of the compound of formula II with a, - - unsaturated carbonyl compounds such as methyl vinyl ketone.
Acrylic acid (lower) alkyl esters are conveniently carried out in a suitable organic solvent, e.g. a lower alkanol such as methanol, ethanol, and with stirring. The reaction temperature can vary between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture; the reaction mixture is preferably heated to about 40-800 hours. The duration of the reaction depends, in particular, on the reaction temperature and the reactivity of the, for example, unsaturated carbonyl compounds and is about 1-5 hours.
The reaction of the compound of formula II with ethylene oxide is also carried out analogously to known methods and is illustrated by Example 5. The reaction is carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions and with cooling. The reaction takes about 10 to 20 hours.
In a variant of the process according to the invention, the compound of the formula II can also be reductively alkylated. Under these conditions, the compounds of formula Ia
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wherein R11 represents a primary or secondary alkyl group having 1-5 carbon atoms.
The reductive alkylation of the compounds of the formula II to give the compounds of the formula la can be carried out analogously to known methods.
For example, the procedure is such that the compounds of the formula II are alkylated with the corresponding aldehydes or ketones in the presence of formic acid (Leuckart-Wallach method). The reductive alkylation can also be carried out hydrogenolytically, i. with the aid of hydrogen gas in the presence of a noble metal catalyst such as Raney nickel, palladium, etc. In this process variant, however, it is known that any chlorine, bromine or iodine substituents in the compounds of the formula II, as well as any additional bond in the 3a, 4-position of the compounds of the formula II, are at least partially reduced. In the reductive alkylation of the latter compounds, it is therefore advisable to use the Leuckart-Wallach method mentioned above.
The reaction according to Leuckart-Wallach is carried out in a suitable organic solvent, preferably excess formic acid, at elevated temperature, expediently under reflux.
The catalytic reductive alkylation is carried out in a suitable organic solvent, for example in a lower alkanol such as methanol, conveniently at room temperature.
If desired. the compounds of formula Ib
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wherein A has the above meaning and Alk is an alkyl group having 1-4 carbon atoms, to the compound of the formula Ic
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wherein A has the above meaning, are hydrolyzed.
Any hydrolysis of the compounds of the formula Ib can take place under acidic conditions, for example with the aid of 2N hydrochloric acid, expediently at elevated temperature, preferably at reflux temperature.
However, the compounds of the formula Ib can also be hydrolyzed under alkaline conditions to give the compound of the formula Ic. The alkaline hydrolysis is preferably carried out with the aid of an aqueous, alcoholic solution of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, in particular with an aqueous, methanolic or ethanolic solution of sodium, potassium or barium hydroxide, expediently at room temperature or slightly elevated temperature.
The compound of formula II can be obtained e.g. starting from compounds of the formula IV
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where R2 stands for an electron-withdrawing group by splitting off the group R2 analogously to known methods.
The electron-withdrawing group R2 are e.g. Acyl groups such as the trifluoroacetyl group, the benzoyl group, an aliphatic or aromatic sulfonyl group, for example a tosyl group, a (lower) alkoxycarbonyl group such as the methoxy or ethoxycarbonyl group, or the phenoxycarbonyl group are suitable.
The inventive cleavage of the group R2 from the compounds of the formula IV, for example by hydrolysis with a 1 to approximately SN solution of an alkali metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide in a lower alkanol, preferably gives methanol or ethanol.
The compounds of the formula IV are new.
The compounds of formula IV can e.g. by thermal cyclization of the compounds of the formula
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wherein R2 has the above meaning, can be obtained.
The thermal cyclization of the compounds of the formula V can be carried out in an inert organic solvent, preferably with a high boiling point, for example dichlorobenzene. It is expedient to work with the exclusion of oxygen, and the reaction mixture is heated to about 160-190 for about 16 to about 30 hours.
The compounds prepared by the above process can be isolated in a customary manner and purified by known methods.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to the processes described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as medicaments.
Animal experiments in particular have found pharmacological effects that are typical of antidepressants.
Thus, the compounds according to the invention eliminate the cataleptic state (stiffness) which is caused by administration of tetrabenazine to the rat (tetrabenazine antagonism).
Because of their antidepressant effect, they are suitable for treating depression.
For the above application, the dose to be administered depends on the compound used and the mode of administration and the mode of treatment. An amount of about 50 to about 500 mg to be administered daily is indicated. This amount to be administered daily can also be used in smaller doses, e.g. Administered 2 to 4 times a day, or in sustained release form. A unit dose, for example a tablet suitable for oral administration, can contain between about 12.5 and about 250 mg of the active ingredient, together with suitable carriers or excipients.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable pharmaceutical form.
The compounds of the formula
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in which Rla is methyl, 2-propynyl, cyclopropylmethyl or acetonyl, have a particularly interesting effect.
In the following examples, which explain the invention in more detail and are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example (3aRS, 4SR, 9aSR) -2-Acetonyl-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [flisoindoline
To a mixture of 10 g (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro4-phenyl-benz [f] isoindoline, 8.5 g sodium carbonate, 0.2 g sodium iodide and 80 ml dimethylformamide is added at 100 "A solution of 3.76 g of chloroacetone in 35 ml of dimethylformamide is added dropwise with stirring. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours at 1000 and then evaporated in a high vacuum. The residue is shaken with methylene chloride / 2N sodium hydroxide solution. The organic phase is dried and evaporated Activated charcoal is added to the residue in ether, the solution is filtered and evaporated and the residue is crystallized from ether / pentane, giving the compound mentioned in the title with a melting point of 106-1080.
The preparation of (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetra-hydro-4-phenyl-benz [ffisoindoline] is described in Example 7.
Analogously to Example 1, using the corresponding starting compounds, the following compounds of the formula 1 are obtained by alkylation of compounds of the formula II: (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-methyl- - 4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p. of the hydrochloride 207-209 "(3aRS, 4SR, 9aSR) -2-allyl-3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline, m.p. . des hydrochloride 187-1900 (3aRS, 4SR, 9aSR) -2-cyclopropylmethyl-3a, 4,9,9a- tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p. 65-68 "(3aRS, 4SR, 9aSR ) -3a, 4,9,9a-tetrahydro -2-isopropyl-4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p.
des hydrogen maleate 150-158 (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl--2- (2-propynyl) -benz [f] isoindoline m.p. 93,950 (3aRS, 4SR, 9aSR } -2- (o-chlorophenethyl) -3a, 4,9,9a- -tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline, m.p.
des hydrogen maleate 178-179 "(3aRS, 4SR, 9aSR) -2- (3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [fjisoindolin-2-yl) acetophenone m.p. 120-130 (3aRS, 4SR , 9aSR) -p-fluoro-4- (3a, 4,9,9a-tetrahydro- -4-phenyl-benz [f] isoindolin-2-yl) butyrophenone m.p. 81,840 (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-Tetrahydro-2- (p-methylbenzyl) -4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p. 120-121 (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro- 2- (p-meth.
oxybenzyl) -4-phenyl-benz [flisoindoline m.p. 95.1000 (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2- (3-methyl-but-2-enyl) -4-phenyl-benz [f] isoindoline m.p. of hydrogen maleate 163-168 "(3aRS, 4SR, 9aSR) -2- (but-2-enyl) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline, m.p. of hydrogen maleate 105-108 (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2- (p-methoxy-benzyl) -4-phenyl-benz [f] isoindoline, m.p. 95-100 "
Example 2 (3aRS, 4SR, 9aSR) -4- (3a, 4,9,9a.Tetralzydro-4.phenyi.
-benz [flisoindolin-2-yl] -2-butanone
The solution of 7.4 g of (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetra hydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline in 60 ml of ethanol is after the addition of 3 ml of methyl vinyl ketone 1 hour on Reflux heated to boiling and then evaporated. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate. On evaporation, the filtrate gives the compound named in the title as an oily residue. Hydrogen maleate: Mp. 121-1240 (after crystallization from ethanol).
Example 3 (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-Tetrahydro4.phenyl.
-benz [flisoindoline-2-propionic acid methyl ester
A mixture of 15 g of (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline, 5.9 g of methyl acrylate and 1 ml of 40% methanolic solution of benzyltrimethylammonium hydroxide is used Stirred for 4 hours at 50 and then evaporated. The evaporation residue is slurried with silica gel in benzene / ethyl acetate 9: 1 and filtered.
On evaporation, the filtrate gives the compound named in the title with a melting point of 75-76 "(after crystallization from ether / petroleum ether).
Example 4 (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-Tetrahydro.4.phenyl.
-benz [flisoindoline-2-propionic acid (hydrolysis ester)
10 g of (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline-2-propionic acid methyl ester are refluxed for 5 hours in 50 ml of 2N hydrochloric acid.
The solution is then evaporated, the residue is dissolved in water and adjusted to pH 1 with sodium hydroxide solution and 1 equivalent of 1,5-naphthalenedisulfonic acid is added, the bis-1,5-naphthalenesulfonate of the title compound precipitating sticky.
The water is decanted off and the resin is triturated with acetone, whereupon it crystallizes; 193-1950.
Example 5 (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a- Tetrahydro -2-methyl-4-phenyl-benz [flisoindoline
A mixture of 8 g (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetra hydro.4-phenyl-benz [fjisoindoline, 120 ml of 40% aqueous solution of formaldehyde and 320 ml of methanol is added after adding a catalytic amount of Raney nickel stirred under a hydrogen atmosphere until the gas uptake ceased. The filtered reaction mixture is then evaporated, methanol is added to the residue, insolubles are filtered off and the solution is evaporated to give the compound named in the title as a residue. The hydrochloride of the title compound melts at 207-209 "(Ethanol / ether).
Analogously to Example 5, the following compound is obtained from the corresponding starting compounds: (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-2-isopropyl- -4-phenyl-benztf] isoindoline, melting point of hydrogen maleate 150 -158
Example 6 (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-Tetrahydro-4-phenylbenz [flisoindoline-2-ethanol
Into the solution of 3.6 g of (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenylbenz-misoindoline in 30 ml of ethanol at -15 "1.3 g of ethylene oxide is introduced with stirring The mixture is left to stand at +5 for 16 hours and then concentrated.
After chromatography on 30 g of silica gel with methylene chloride / methanol / saturated aqueous ammonia (95: 4.5: 0.5), the residue gives the title compound (melting point of the bis [base] naphthalene-1,5-disulfonate 227-2310) .
To illustrate the process described for the preparation of the required starting compound, the following characteristic example is given:
Example 7 (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a.Tetrahydro-4-phenyl- -benz [flisoindoline (compound of formula II)
22.3 g of (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline-2-trifluoroacetamide are dissolved in 3 N methanolic potassium hydroxide solution with F heating. The mixture will
Stirred for 30 minutes at room temperature, then on
Poured water and extracted with methylene chloride. The extract is dried over sodium sulfate, the solution is evaporated and the residue is crystallized from methylene chloride /
Pentane, the compound mentioned in the title, m.p.
136-138 ".
The (3aRS, 4SR, SR) -3a 'required as starting material,
4,9,9a tetrahydro-4-phenyl-benz! F] isoindoline-24nfluracetamide is obtained e.g. as follows:
The solution of 310 g of N, N-bis (trans.cinnamyl) trifluoroacetamide in 61 o-dichlorobenzene is refluxed for 16 hours under an argon atmosphere and then evaporated. After crystallization from methylene chloride / pentane (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-Tetrahydro-4-phenyl-benz [f] isoindoline-2-trifluoroacetamide with a melting point of 150.1530.
IR (CH2Cl2) 1690, no band at 950 to 990 cm- '.
The N, N-bis (trans-cinnamyl) trifluoroacetamide required as a starting product can be produced as follows:
To suspend 30.2 g of sodium hydride in 540 ml of hexamethylphosphoric triamide, a solution of 275 g of N-cinnamyl-trifluoroacetamide in 600 ml of hexamethylphosphoric triamide is added dropwise with cooling and stirring. After the evolution of gas has ended, the solution of 248.5 g of cinnamyl bromide in 540 ml of hexamethylphosphoric acid triamide is added dropwise and the mixture is stirred at 250 for 16 hours. Then the reaction mixture is poured into water and extracted with ether. The ether solution, dried over sodium sulfate, is evaporated and the oily residue is chromatographed on 1.5 kg of silica gel with toluene.
On evaporation, the filtrate gives the N, N-bis (trans-cinnamyl) trifluoroacetamide as an oily residue: IR (CH 2 Cl 2) 1690, 968 cm -1.
Under the usual conditions, the title compound can also be obtained by reducing (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenylbenz [f] isoindoline-2-p-toluenesulfonic acid amide. The (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz [f-isoindoline-2-p-toluenesulfonic acid amide required as starting material is obtained e.g. as follows:
The solution of 2 g of N, N-bis (trans-cinnamyl) -p-toluenesulfonic acid amide in 120 ml of o-dichlorobenzene is refluxed for 48 hours under an argon atmosphere and then evaporated, whereby (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a , 4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl-benz] isoindoline-2-p-toluenesulfonic acid amide is obtained as a residue, melting point 185-1870 (after crystallization from ether / pentane).