Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Isoindolinderivate der Formel
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worin R3 Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wovon die Mehtfachbin- dung nicht in a-Stellung zum Stickstoffatom steht, woran R3 gebunden ist, durch Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, im Phenylrest durch Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen oder einen Rest A-CO-R4, worin A für Alkylen mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R4 für Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, durch Halogen substituiertes Phenyl, die Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, bedeutet,
R1 und R2 identisch oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, X und Y entweder beide für Wasserstoff stehen, in welchem Falle die Ringe B und C cisverknüpft sind, oder X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung bilden, mit der Massgabe, dass, falls R1, R2, X und Y alle für Wasserstoff stehen, X und Y nicht in trans-StellunE zueinander stehen dürfen, und ihrer Salze.
Die ausgeklammerten Verbindungen sind Gegenstand des schweizerischen Patentes Nr. 590 231.
Steht der Rest R3 oder R4 für niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, so enthält er insbesondere 1-4, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome.
Steht R3 für eine durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, so enthält deren Alkylgruppe insbesondere 1 oder 2, und deren Cycloalkylgruppe insbesondere 3 Kohlenstoffatome. Ein bevorzugter Substituent dieser Reihe ist z. B.
die Cyclopropylmethylgruppe.
Steht der Rest R3 für eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, so enthält dieser insbesondere 2-4, vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatome.
Steht der Rest R3 für einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy mit 1-4 oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituierten Phenylalkylrest mit 7-11 Kohlenstoffatomen, so enthält dieser Phenylalkylrest insbesondere 7-9, vorzugsweise 7 oder 8 Kohlenstoffatome. Der allfällige Halogensubstituent dieses Restes steht insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor. Der allfällige Alkoxy- oder Alkylsubstituent mit 1-4 Kohlenstoffatomen dieses Restes enthält insbesondere 1-3, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Steht der Rest R3 für eine Gruppe A-CO-R4, so enthält die Alkylengruppe A - soweit R4 nicht für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht - insbesondere 1-3, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Stellt R4 durch Halogen substituiertes Phenyl dar, so steht der Halogensubstituent insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.
Steht der Rest R4 für eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, so enthält diese insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom.
Stellen die Reste R1 und/oder R2 Halogen dar, so stehen sie insbesondere für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.
Stellen die Reste R1 und/oder R2 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen dar, so enthalten sie insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom.
Steht X für Wasserstoff, so kann dieses in cis- oder trans Stellung zu dem in 9a-Stellung befindlichen Wasserstoff stehen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel T sind Verbindungen der Formel Iw
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worin X und Y obige Bedeutung besitzen, Ra Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wovon die Mehrfachbindung nicht in a-Stellung zum Stickstoffatom steht, woran Ra gebunden ist, Cyclopropylmethyl, Hydroxyäthyl, Phenylalkyl mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, im Phenylrest durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenylalkyl mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, Acetonyl, 3-Oxobutyl, Phenacyl, p-Fluorphenacyl, 4 (p-Fluorphenyl)-4-oxo-butyl bedeutet und Rt und Rc iden- tisch oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl stehen, und ihre Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, indem man Verbindungen der Formel II
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worin R1, R2, X und Y obige Bedeutung besitzen, unter Einführung des Restes R3 N-alkyliert, wobei, falls unter den Bedingungen einer reduktiven Alkylierung gearbeitet wird, Verbindungen der Formel
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worin R1, R2, X und Y obige Bedeutung besitzen und R31 eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhalten werden, gewünschtenfalls anschliessend allfällige Ester der Formel Ia
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worin R1, R2, X, Y und A obige Bedeutung besitzen und Alk eine Alkylgruppe von 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, zu Verbindungen der Formel Ib
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worin R1, R2, X, Y und A obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als solche oder als Salze gewinnt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Salze gewinnen und umgekehrt.
Die Auftrennung allfälliger Racemate der Formel I in ihre optischen Antipoden kann nach bekannten Methoden, beispielsweise durch fractionnierte Kristallisation der Salze dieser Racemate mit optisch aktiven Säuren erfolgen. Im folgenden wird auf verfahrenstechnische Einzelheiten hingewiesen, die zweckmässig bei der erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der Formel I berücksichtigt werden sollen.
Die N-Alkylierung der Verbindungen der Formel II kann z. B. mit Hilfe von Verbindungen der Formel
ER3 III, worin R3 obige Bedeutung besitzt und E für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, oder aber auch mit Hilfe von reaktionsfähigen Derivaten der Verbindungen der Formel III erfolgen.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet E beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom oder Jod oder den Säurerest einer organischen Sulfonsäure, z. B. einen Alkylsulfonyloxyrest wie Methylsulfonyloxy oder einen Arylsulfonyloxyrest wie Phenylsulfonyloxy oder p-Tolylsulfonyloxy.
Die N-Alkylierung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Amid einer aliphatischen Karbonsäure wie z. B. Dimethylformamid und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie Natriumkarbonat, N-Äthyl-N,N-Diisopropylamin durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur bis ungefähr 100" variieren. Die Reaktionsdauer ist insbesondere von der Reaktionstemperatur und der Reaktionsfähigkeit der Verbindungen der Formel III abhängig und beträgt etwa 1 bis ungefähr 16 Stunden.
Geeignete reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der Formel III sind u. a. a,ss-ungesättigte Carbonyl-Verbindungen, zur Einführung eines Restes A-COR4, worin A für CH2-CH2 steht und R4 obige Bedeutung besitzt, und Äthylenoxid zur Einführung einer Hydroxyäthyl-Gruppe.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit a,ssungesättigten Carbonyl-Verbindungen wie Methylvinylketon, Acrylsäure(nieder)alkylester erfolgt zweckmässig in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol wie Methanol, Äthanol, und unter Rühren. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und Rück flusstemperatur des Reaktionsgemisches variieren; vorzugsweise erwärmt man das Reaktionsgemisch auf etwa 40-80".
Die Reaktionsdauer ist insbesondere von der Reaktionstemperatur und der Reaktionsfähigkeit der o,ss-ungesättigten Carbonyl-Verbindungen abhängig ünd beträgt etwa 1-5 Stunden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Äthylenoxid erfolgt ebenfalls analog zu bekannten Methoden und wird durch Beispiel 4 erläutert. Man arbeitet in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und unter Kühlen. Die Reaktion dauert etwa 10 bis 20 Stunden.
Die allfällige Hydrolyse der Verbindungen der Formel Ia kann unter sauren Bedingungen, beispielsweise mit Hilfe von 2n Chlorwasserstoffsäure, zweckmässig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur erfolgen.
Die Verbindungen der Formel Ia können aber auch unter alkalischen Bedingungen zu den Verbindungen der Formel Ib hydrolysiert werden. Die alkalische Hydrolyse wird vorzugsweise mit Hilfe von einer wässrigen, alkoholischen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, insbesondere mit einer wässrigen, methanolischen oder äthanolischen Lösung von Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, zweckmässig bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt.
Nach einer Variante des erfindungsgemässen Verfahrens können die Verbindungen der Formel II auch reduktiv, zu den Verbindungen der Formel Ic alkyliert werden.
Die reduktive Alkylierung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel Ic kann analog zu bekannten Methoden erfolgen.
Beispielsweise geht man so vor, dass man die Verbindungen der Formel II mit den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Ameisensäure alkyliert (Leuckart Wallach-Methode).
Die reduktive Alkylierung kann auch hydrogenolytisch, d. h. mit Hilfe von Wasserstoffgas in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Raney-Nickel, Palladium usw. durchgeführt werden. Bei dieser Verfahrensvariante werden aber bekanntlich allfällige Chlor-, Brom- oder Jodsubstituenten in den Verbindungen der Formel II, wie auch eine allfällige zusätzliche Bindung in 3a, 4-Stellung der Verbindungen der Formel II zumindest teilweise mitreduziert. Bei der reduktiven Alkylierung letzterer Verbindungen empfiehlt es sich daher, die oben erwähnte Leuckart-Wallach-Methode anzuwenden.
Bei der Reaktion gemäss Leuckart-Wallach arbeitet man in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise überschüssiger Ameisensäure, bei erhöhter Temperatur, zweckmässig unter Rückfluss.
Die katalytische reduktive Alkylierung wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkanol wie Methanol, zweckmässig bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formeln I und II umfassen definitionsgemäss auch die optischen Antipoden dieser Verbindungen sowie die racematischen Gemische der optischen Antipoden.
Zu den Verbindungen der Formel II gelangt man z. B. ausgehend von Verbindungen der Formel W
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worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und Rg für eine elektronenziehende Gruppe steht.
Als elektronenziehende Gruppen R9 sind z. B. Acylgruppen wie die Trifluoracetylgruppe, die Benzoylgruppe, eine aliphatische oder aromatische Sulfonylgruppe, beispielsweise ein Tosylrest, ein (nieder)-Alkoxycarbonylrest wie die Methoxyoder Äthoxycarbonylgruppe, oder die Phenoxycarbonylgruppe geeignet.
Die Abspaltung der Gruppe Rg von den Verbindungen der Formel IV, beispielsweise durch Hydrolyse mit einer 1 bis etwa 5n-Lösung eines Alkalimetallhydroxids wie Natriumoder Kaliumhydroxid in einem niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, ergibt Verbindungen der For mel IIa
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worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen.
Steht Rg für eine leicht abspaltbare Acylgruppe, z. B. die Trifluoracetylgruppe, so kann die Hydrolyse bei Raumtemperatur bzw. leicht erhöhter Temperatur erfolgen. Die Hydrolyse ist dann nach etwa 1/2 bis etwa 3 Stunden vollendet.
Steht Rg für eine weniger leicht abspaltbare Acylgruppe, z. B. für die Phenoxycarbonylgruppe, so arbeitet man zweckmässig unter Erwärmen, vorzugsweise unter Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktion dauert dann etwa 10 bis etwa 20 Stunden
Steht Rg für eine aliphatische oder aromatische Sulfonylgruppe, so kann diese Gruppe unter reduktiven Bedingungen - analog zu bekannten Methoden - beispielsweise mit Natrium-Ammoniak oder Phenol in 40% Bromwasserstoffsäure abgespalten werden.
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel IV kann auch unter sauren Bedingungen, beispielsweise mit Hilfe von 2n Chlorwasserstoffsäure, zweckmässig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches erfolgen.
Die Verbindungen der Formel IIa können nach bekannten Methoden in Verbindungen der Formel IIb
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worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, überführt werden; beispielsweise durch Benzylierung nach bekannten Methoden, Hydrierung der so erhaltenen N-Benzyl-Verbindungen mit Jodwasserstoffsäure/rotem Phosphor, Substitution der Benzylgruppe durch z. B. eine Carbalkoxygruppe und Abspaltung der Carbalkoxygruppe wie für die Herstellung der Verbindungen der Formel IIa beschrieben.
Durch Umwandlung der Verbindungen der Formel IIb unter scharfen alkalischen Bedingungen, d. h. mit Hilfe von starken Basen, beispielsweise Kaliumhydroxyd oder Kalium-tert Butylat und/oder bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei etwa 100 bis 200 und/oder nach einer längeren Reaktionszeit, beispielsweise einem bis 7 Tage, gelangt man zu den Verbindungen der Formel IIc
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worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen.
Die Verbindungen der Formel IV sind neu. Sie können durch thermische Cyclisierung von Verbindungen der Formel V
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worin R1, R2 und Rg obige Bedeutung besitzen, thermisch hergestellt werden.
Die thermische Cyclisierung der Verbindungen der Formel V kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, mit vorzugsweise hohem Siedepunkt, beispielsweise Dichlorbenzol, erfolgen. Man arbeitet zweckmässig unter Sauerstoffausschluss und erhitzt das Reaktionsgemisch auf etwa 160-190 während etwa 1 bis 6 Stunden.
Durch thermische Cyclisierung der Verbindungen der Formel VI
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worin R9 obige Bedeutung besitzt und entweder R," Wasserstoff und R2" Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit einem bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R1" Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R2" Wasserstoff bedeuten, gelangt man zu Verbindungen der Formel IVa
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worin Ru'', R2" und Rg obige Bedeutung besitzen.
Die thermische Cyclisierung der Verbindungen der Formel VI kann unter den für die Herstellung der Verbindungen der Formel IV aus den Verbindungen der Formel V erläuterten Bedingungen durchgeführt werden. Die Reaktion dauert aber gewöhnlich etwas länger (16 bis 30 Stunden).
Die nach obigem Verfahren hergestellten Verbindungen können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten.Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Mit Tierversuchen wurden insbesondere pharmakologische Effekte gefunden, die für Antidepressiva typisch sind. So heben die erfindungsgemässen Verbindungen den kataleptischen Zustand (Haltestarre) auf, der durch Verabreichung von Tetrabenazin an die Ratte hervorgerufen wird (Tetrabenazin-Antagonismus).
Aufgrund ihrer antidepressiven Wirkung sind sie zur Behandlung von Depressionen geeignet.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Eine täglich zu verabreichende Menge von ungefähr 50 bis ungefähr 500 mg ist angezeigt. Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen, z. B. 2- bis 4mal täglich, oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen ungefähr 12,5 und ungefähr 250 mg des Wirkstoffes, zusammen mit geeigneten Träger- oder Hilfsstoffen, enthalten.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform verabreicht werden.
Die obengenannten Eigenschaften treten insbesondere bei den (3aRS,4SR,9aSR)-Tetrahydrobenz[f]isoindolinen der Formeln bzw. Iw stark hervor. Von den letzteren Verbindungen weisen die Verbindungen der Formel Iz
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in denen R01 Methyl, 2-Propinyl, Cyclopropylmethyl oder Acetonyl und RoI und RCI Wasserstoff, Methyl oder Chlor bedeuten, eine besonders interessante Wirkung auf.
Beispiel 1 (3 aRS,4SR, 9aSR)-2-Acetonyl-6-Chlor-4-(p-chlorphenyl)- tetrahydro-benz[f]isoindolin
Zu einem Gemisch von 10 g (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor 4- (p-chlorphenyl)-3 a,4,9,9a-tetrahydro-benz[flisoindolin, 8,5 g Natriumcarbonat, 0,2 g Natriumjodid und 80 ml Dimethylformamid wird bei 100" unter Rühren eine Lösung von 3 g Chloraceton in 35 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden bei 100" gerührt und dann im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/2n Natronlauge geschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, der Rückstand in Äther mit Aktivkohle versetzt, die Lösung filtriert und eingedampft, wobei man die im Titel genannte Verbindung-erhält.
Smp. des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 305-307".
Das als Ausgangsprodukt verwendete (3aRS,4SR,9aSR) 6-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-3 a,4,9,9a-tetrahydro-benz[fl- isoindolin kann wie folgt hergestellt werden: a) Zur Aufschlämmung von 30,2 g Natriumhydrid in 540 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird unter Kühlung und Rühren eine Lösung von 317,5 g N-p-Chlorcinnamyltrifluoracetamid in 600 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird die Lösung von 293 g p-Chlorcinnamylbromid in 540 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft und das Gemisch 16 Stunden bei 25" gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die über Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung wird eingedampft und der ölige Rückstand mit Toluol an 1,5 kg Kieselgel chromatographiert.
Das Filtrat ergibt beim Eindampfen das N,N-Bis(trans p-chlorcinnamyl)trifluoracetamid als öligen Rückstand.
b) Die Lösung von 30 g N,N-Bis(trans-p-chlorcinnamyl)trifluoracetamid in 600 ml o-Dichlorbenzol wird 16 Stunden unter Argonatmosphäre am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand an 250 g Kieselgel mit Benzol. Das Filtrat ergibt beim Eindampfen das (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(p-chlorphe- nyl)-3 a,4,9,9a-tetrahydro-benz[f]isoindolin-2-trifluoracet- amid als Rückstand. Smp. 107-112" (nach Kristallisation aus Äther/Pentan).
c) 22,3 g (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(p-chlorphenyl)- 3a,4,9,9a-tetrahydro-benz[f]isoindolin-2-trilfluoracetamid werden unter Erwärmen in 3n methanolischer Kalilauge gelöst. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet den Extrakt über Natriumsulfat, dampft die Lösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid/Pentan, wobei man das (3aRS,4SR,9aSR) 6-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-benz[fliso- indolin vom Smp. 133-134 erhält.
Analog zu Beispiel 1 erhält man, unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen, durch Alkylierung von Verbindungen der Formel II folgende Verbindungen der Formel I: (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyl- 4- (4-chlorphenyl)-benz{fjisoindolin,
Smp. 133-135 (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-2-cyclopro- pylmethyl-3 a,4,9,9a-tetrahydro-benz[f]isoindolin, Smp. 124-126 (3aRS,4SR,9aSR)-7-Chlor-4-(m-chlorphenyl)-3a,4,9,9a- tetrahydro-2-methyl-benz[f]isoindolin,
Smp. des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 244-248" (3aRS,4SR,9aSR)-2-Acetonyl-7-chlor-4-(m-chlorphenyl)-
3a,4,9,9a-tetrahydro-benz[f]isoindolin,
Smp.
des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 266-269" (3aRS,4SR,9aSR)-7-Chlor-4-(m-chlorphenyl)-2-cyclo- propylmethyl-3 a,4,9,9a-tetrahydrobenz[4isomdolin,
Smp. des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 243-247" (3 aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl-4- (p-tolyl)benz[f]isoindolin,
Smp. des Bis(Base)-naphthalin-1,5-disulfonats 195-198 (3aRS,4SR,9aSR)-2-Cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a-tetra- hydro-6-methyl-4-(p-tolyl)benz[flisoindolin,
Smp. 98-100 (3 aRS,4SR,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-2-(3- methyl-but-2-enyl)-4-(p-tolyl) -benz[f]isoindolin,
Smp. des Hydrochlorids 197-207" (Zers.) (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl-4- phenyl-benz[f]isoindolin,
Smp.
des Bis(Base)-naphthalin-1,5-disulfonats 280-283 (3aRS,4SR,9aSR)-2-Acetonyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-6- methyl-4-phenyl-benz[8isoindolin
Smp. des Bis(Base)-naphthalm- 1 ,5-disulfonats 295-301" (3aRS,4SR,9aSR)-2-Cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a-tetra- hydro-6-methyl-4-phenyl-benz[f]isoindolin,
Smp. des Hydrochlorids 198-204 (3 aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,7-dimethyl-4- phenyl-benz[f]isoindolin,
Smp. des Bis(Base)-naphthalin-1,5-disulfonats 244-248 (3aRS,4SR,9aSR)-2-Acetonyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-7- methyl-4-phenyl-benz[flisoindolin
Smp.
des Bis(Base)-naphthalin-1,5-disulfonats 295-299 (3aRS,4SR,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-2-(3 methylbut-2-enyl) -4-phenyl-benz[4isoindolin,
Smp. des Hydrochlorids 205-207 (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4- phenyl-2- (2-propinyl) -berz[fjisoindolin,
Smp. 90-93" (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-2-cyclopropylmethyl-3a,4,9,9a- tetrahydro-4-phenyl-benz[flisoindolin,
Smp. des Hydrochlorids 208-210 (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-4-phenyl- 2-(2-propinyl)-benz[f]isoindolin,
Smp. des Hydrochlorids 127-130" (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3 a,4,9,9a-tetrahydro-2-(3 methylbut-2-enyl)-4-phenyl-benz[pisoindolin,
Smp.
des Hydrochlorids 239-240 (3 aRS,4SR,9 aSR)-2-Äthyl-6-chlor-3 a,4, 9,9a-tetrahydro-
4-phenyl-benz[i]isoindolin,
Smp. des Hydrochlorids 198-200 (3 aRS,4SR,9aSR)-2-n-Butyl-6-chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-
4-phenyl-benz[f]isoindolin,
Smp. des Fumarats 164-165" (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-2-isopropyl-3a,4,9,9a-tetrahydro
4-phenyl-benz[flisoindolin,
Smp. des Hydrochlorids 243-244 (3 aRS,4SR, 9aSR) -2-Cyclopropylmethyl-3 a,4, 9,9a-tetra- hydro-7-methyl-4-phenyl-benz[pisoindolin
Smp. 79-82 2-(3 aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-7-methyl-4- phenyl-benz[flisoindolin-2-yl)-p-fluoroacetophenon,
Smp.
des Hydrogenmaleinats 164-166 (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-
4-phenyl-benz[pisoindolin,
Smp. des Hydrochlorids 231-233" (3 aRS,4RS,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-2-methyl-4-phenyl- benz[f]isoindolin
Smp. des Bis(Base)-naphthalin-1,5-disulfonats 297-303" (3 aRS,4RS,9aSR)-2-Acetonyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-4- phenyl-benz[gisoindolin,
Smp. des Bis(Base)-naphthalin-1,5-disulfonats 265-269 (3 aRS,4RS,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl-4- phenyl-benz[f]isoindolin,
Smp. des Bis(Base)-naphthalin-1,5-disulfonats 183-187 (3aRS,4RS,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,7-dimethyl-4- phenyl-benzMisoindolin,
Smp.
des Bis(Base)-naphthalin-1,5-disulfonats 204-207 (3aRS,4RS,9aSR)-2-Benzyl-6-chlor-3a,4,9,9a-tetrahydro- 4-phenyl-benz[flisoindolin,
Smp. 115-117 (9aRS)-2-B enzyl-9, 9a-dihydro-6-methyl-4-phenyl-benz-
Misoindolin,
Smp. 139-143 (9aRS)-9,9a-Dihydro-2-methyl-4-phenyl-3H-benz[fliso- indolin,
Smp. des Hydrogenmaleinats 158-162" (Zers.) (9aRS)-2-Benzyl-9,9a-dihydro-7-methyl-4-phenyl-benz- [4isoindolin,
Smp. 139-142 (9aRS)-2-Benzyl-9,9a-dihydro-4-phenyl-benz[0isoindolin,
Smp. 113,115" (9aRS)-2-Benzyl-6-chlor-9,9a-dihydro-4-phenyl-benz[f]- isoindolin, Smp.
266-268
Folgende Beispiele erläutern weitere Verfahrensvarianten:
Beispiel 2
4- [(9aRS)-9,9a-Dihydro-4-phenyl-benz[f]iso- indolin-2-yl)-butan-2-on
Die Lösung von 7,4 g (9aRS)-9,9a-Dihydro-4-phenylbenz[f]isoindolin in 60 ml Äthanol wird nach Zusatz von 3 ml Methylvinylketon 11/2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigester chromatographiert. Das Filtrat ergibt beim Eindampfen die im Titel genannte Verbindung als öligen Rückstand.
Hydrogenmaleinat: Smp. 132-134 (nach Kristallisation aus Äthanol).
Das als Ausgangsverbindung verwendete (9aRS)-9,9a Dihydro-4-phenyl-benz[flisoindolin wird analog Beispiel 1 a), b) und c), ausgehend von N-(trans-Cinnamyl)-trifluoracetamid und 1-Brom-3-phenyl-2-propin hergestellt.
Beispiel 3 [(9aRS)-9,9a-Dihydro-4-phenyl-benz[f]iso- indolin-2-yl]-propionsäure
Ein Gemisch von 15 g (9aRS)-9,9a-Dihydro-4-phenylbenz[f]isoindolin, 5,9 g Acrylsäuremethylester und 1 ml 40 %ige methanolische Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid wird 4 Stunden bei 50 gerührt und dann eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit Kieselgel in Benzol/ Essigester 9:1 aufgeschlämmt und filtriert. Das Filtrat ergibt beim Eindampfen den [(9aRS)-,9a-Dihydro-4-phenyl-benz- [f]isoindolin-2-yl]propionsäuremethylester.
10 g der so erhaltenen Verbindung werden in 50 ml 2n Salzsäure 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird die Lösung eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Natronlauge auf pH = 1 gestellt und 1 Äquivalent 1,5 Naphthalindisulfonsäure zugesetzt, wobei das Bis-1,5-Naphthalindisulfonat der Titelverbindung klebrig ausfällt. Man dekantiert vom Wasser ab und verreibt das Harz mit Aceton, wobei es kristallisiert; Smp. 206-210 .
Beispiel 4 (3 aRS,4SR,9aSR)-2- (2-Hydroxyäthyl)-3a,4,9,9a-tetra- hydro-6-methyl-4-(p-tolyl)benz[0isoindolin
In die Lösung von 4 g (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetra hydro-6-methyl-4-(p-tolyl)benz[flisoindolin in 30 ml Äthanol wird bei - 15 1,3 g Äthylenoxid unter Rühren eingeleitet; Das Gemisch wird 16 Stunden bei + 5 stehengelassen und dann eingeengt. Der Rückstand ergibt nach Chromatographie an 30 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/gesättigtem wässrigem Ammoniak (95:4,5:0,5) die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 128-129 (nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Petroläther) .
Das als Ausgangsverbindung verwendete (3aRS,4SR,9a SR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4-(p-tolyl)-benz[fliso- indolin kann analog Beispiel 1 a), b) und c) ausgehend von N-p-Methylcinnamyl-trifluoracetamid und p-Methylcinnamylbromid hergestellt werden.
Man verfährt analog zu Beispiel 4 und erhält a) unter Verwendung von Äthylenoxid als Epoxid: (3 aRS,4SR,9aSR) -3 a,4,9,9a-Tetrahydro-6-methyl-4-phenyl benz[pisoindolin-2-äthanol,
Smp. des Hydrochlorids 160-163 (3 aRS,4SR,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-7-methyl-4-phenyl- benz[f] isoindolin-2-äthanol,
Smp. des Bis(Base)-naphthalin-1,5-disulfonats 217-220 b) unter Verwendung von 1,1-Dimethyläthylenoxid als Epoxid:
2-Methyl- 1 -[(3aRS,4SR, 9aSR)-3 a,4, 9, 9a-tetrahydro-6 methyl-4- (p-tolyl)-benz[fjisoindolin-2-yl] -2-propanol,
Smp. des Hydrogenmaleinats 162-165
Beispiel 5 (9aRS,4SR,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl 4- (p-tolyl)-benz [f]isoindolin
Ein Gemisch von 8 g (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetra hydro-6-methyl-4-(p-tolyl)-benz[flisoindolin, 120 ml 40g0iger wässeriger Lösung von Formaldehyd und 320 ml Methanol wird nach Zusatz einer katalytischen Menge Raney-Nickel unter einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Beendigung der Gasaufnahme gerührt.
Dann wird das filtrierte Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Methanol versetzt, vom Unlöslichen abfiltriert und die Lösung eingedampft, wobei man die im Titel genannte Verbindung als Rückstand erhält.
Das Bis(Base)-naphthalin-1,5-disulfonat der Titelverbindung schmilzt bei 195-198 .
Beispiel 6 (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4.(p-chlorphenyl)-3a,4,9,9a- tetrahydro-2-methyl-benz[flisoindolin
Ein Gemisch von 1,5 g (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(p- chlorphenyl)-3 a,4,9, 9a-tetrahydro-benz[fjisoindolin, 10 ml 100 %iger Ameisensäure und 10 ml 40 %iger wässeriger Formaldehydlösung wird unter Stickstoff 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, die Lösung mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten Extrakte werden mit Äther bis zur Trübung versetzt, durch Hyflo filtriert und eingedampft, wobei man die im Titel genannte Verbindung als Rückstand erhält; Smp. 133-135 (nach Kristallisation aus Äther).
Analog zu den Beispielen 5 und 6 erhält man aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen: (3aRS,4SR,9aSR)-3 a,4, 9, 9a-Tetrahydro-2-isopropyl-4-phe- nyl-benz[fjisoindolin,
Smp. des Hydrogenmaleinates 150-158 (3 aRS,4SR,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl-4-phe- nyl-benz[f]isoindolin,
Smp. des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 280-283 (3 aRS,4SR, 9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-2,7-dimethvl-4- phenyl-benz[f]isoindolin,
Smp. des'Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 244-248" (3 aRS,4RS,9aSR)-3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,6-dimethyl-
4-phenyl-benz[gisoindolin,
Smp.
des Bis(Base)naphthalin- 1,5-disulfonats 183-187 (3aRS,4RS,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-2,7-dimethyl 4-phenyl-benz[fisoindolin,
Smp. des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 204-207 (3 aRS,4RS,9aSR)-3 a,4,9,9a-Tetrahydro-2-methyl 4-phenyl-benz[pisoindolin,
Smp. des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 297-303
Analog zu Beispiel 6 erhält man aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen:
: (3 aRS,4SR,9aSR)-7-Chlor-4-(m-chlorphenyl)-3 a,4,9,9a- tetrahydro-2-methyl-benz[flisoindolin,
Smp. des Bis(Base)naphthalin-1,5-disulfonats 244-248 (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3 a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyi-
4-phenyl-benz[flisoindolin,
Smp. des Hydrochlorids 231-233" (9aRS)-9,9a-Dihydro-2-methyl-4-phenyl-benz[flisoindolin,
Smp. des Hydrogenmaleinats 158-162 (Zers.) (3 aRS,4SR,9aSR)-2-Äthyl-6-chlor-3 a,4,9,9a-tetra hydro-4-phenyl-benz[0isoindolin,
Smp. des Hydrochlorids 198-200" (3 aRS,4SR,9aSR)-2-n-Butyl-6-chlor-3a,4,9,9a-tetra- hydro-4-phenyl-benz[f]isoindolin,
Smp.
des Fumarats 164-165 (3 aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-2-isopropyl-3 a,4,9,9a-tetra- hydro-4-phenyl-benz[fjisoindolin,
Smp. des Hydrochlorids 243-244 (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(m-chlorphenyl)-3 a,4,9,9a tetrahydro-2-methylbenz[f]isoindolin,
Smp. des Hydrogenfumarats 137-142" (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3 a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyl-
4-(o-tolylbenz[flisoindolin,
Smp. des Fumarats 163-165 (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-3 a,4,9,9a-tetrahydro-2-methyl 4-(p-tolyl)benz[flisoindolin,
Smp. des Hydrogenfumarats 133-135 (3aRS,4SR,9aSR)-6-Chlor-4-(p-fluorphenyl)-3 a,4,9,9a tetrahydro-2-methylbenz[f]isoindolin,
Smp.
des Hydrochlorids 249-251"