JPS602304B2 - 新規ベンズ〔ｆ〕インドリン類の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規ペンズ〔ｆ〕インドリン類の製法に関する
。

本発明により、式１ の新規な化合物及びその酸付加塩を提供する。

本化合物は定義に従って式１の化合物の光学対掌体及び
光学対掌体のラセミ混合物をも含み、ここでＲは炭素原
子１〜５個のアルキル、炭素原子３〜５個のアルケニル
又はアルキニル（その多重結合はＲが結合する窒素原子
に対しては一位置にはない）、炭素原子３〜６個のシク
ロアルキルにより置換された炭素原子１〜４個のァルキ
ル、炭素原子２〜５個のヒドロキシァルキル、炭素原子
７〜１１個のフェニルアルキル、フェニル基がハロゲン
、炭素原子１〜４個のアルコキシ又は炭素原子１〜４個
のァルキルでモノ置換された炭素原子７〜１１個のフヱ
ニルアルキル、又は基Ａ−ＣＯ−Ｒ３（式中、Ａは炭素
原子１〜４個のアルキレンであり、Ｒ３は炭素原子１〜
５個のアルキル、ヒドロキシ又は炭素原子１〜４個のア
ルコキシ、フェニル、ハロゲンでモノ置換されたフェニ
ルである）であり、Ｒ，及びＲ２は同一又は異なるもの
であり、それぞれ水素、ハロゲン又は炭素原子１〜４個
のアルキルであり、環Ｂとｃとがシス結合で連結されて
いる。基Ｒ及びＲ３が炭素原子１〜５個の低級アルキル
であるときは、これは特に炭素原子１〜４個、好ましく
は１〜３個を含む。

ＺＲが炭素原子３〜６個のシクロア
ルキル基で置換された炭素原子１〜４個のアルキル基で
ある場合には、そのァルキル基は特に炭素原子１〜２個
を含み、そのシクロァルキル基は特に炭素原子３個を含
む。この種類の好ましい置換基はシクロプＺロピルメチ
ル基である。基Ｒが炭素原子２〜５個のヒドロキシアル
キル基である場合には、これは特に炭素原子２〜４個、
好ましくは２〜３個を含む。

基Ｒが炭素原子７〜１１個のフェニルアルキル２基、又
はハロゲン、炭素原子１〜４個のアルコキシ又は炭素原
子１〜４個のアルキルでモノ置換された炭素原子７〜１
１個のフェニルアルキル基である場合には、このフェニ
ルアルキル基は特に炭素原子７〜９個、好ましくは７〜
８個を含む。

この２基中に存在してもよいハロゲン置換基は特にフッ
素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味す
る。この基中に存在してもよい炭素原子１〜４個のアル
コキシ又はアルキル置換基は特に炭素原子１〜３個、好
ましくは１〜２個を含む。 ３基Ｒが基Ａ−ＣＯ−Ｒ３
であり且つＲ３がフェニル、又はハロゲンでモノ置換さ
れたフェニルでない場合には、アルキレン基Ａは特に炭
素原子１〜３個、好ましくは炭素原子１〜２個を含む。
Ｒ３がハロゲンで置換されたフェニルである場合には、
ハロゲン置換基は特にフツソ、塩素又は臭素、好ましく
はフッ素又は塩素を表わす。基Ｒ３が炭素原子１〜４個
のアルコキシ基である場合には、これは特に炭素原子１
〜２個、好ましくは１個を含む。基Ｒ，及び／又はＲ２
がハロゲンである場合には、これらは特にフッ素、塩素
又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素を表す。

基Ｒ，及び／又はＲ２が炭素原子１〜４個のアルキル基
である場合には、これらは特に炭素原子１〜２個、好ま
しくは炭素原子１個を含む。

式１の特に好ましい化合物は式ｌｗ Ｈ の化合物及びその酸付加塩であり、本化合物は定義に従
って式ｌｗの化合物の光学対掌体及び光学対掌体のラセ
ミ混合物をも含み、及びここでＲａは水素、炭素原子１
〜３個のアルキル、炭素原子３〜５個のアルケニル又は
アルキニル（その多重結合はＲａが結合する窒素原子に
対してＱ一位置にはない）、シクロプロピルメチル、ヒ
ドロキシェチル、炭素数７〜８個のフェニルアルキル、
フッ素、塩素、メチル又はメトキシでモノ置換された炭
素原子７〜８個のフェニルアルキル、アセトニル、３ー
オキソブチル、フエナシル、Ｐーフルオロフエナシル、
４−（ｐーフルオロフエニル）−４ーオキソブチルであ
り、Ｒｂ及びＲＣは同一又は異なるものであり、それぞ
れ水素、塩素、フッ素又はメチルである。

更に、本発明により式１の化合物及びそれらの塩は式ｌ
ｂ （本化合物は定義に従って式ｌｂのこれらの化合物の光
学対掌体及びこれらの光学対等体のラセミ混合物をも含
み、式中Ｒ，，Ｒ２は上記定義のとおりである）の化合
物をａ基Ｒの直接導入によりＮ−アルキル化し、得られ
る式１の化合物をそのまま又は塩として単離することを
特徴とする方法により得られる。

上記式１の化合物のうち式ｌｃ（本化合物は定義に従っ
て式ｌｃの化合物の光学対掌体及びこれらの光学対掌体
のラセミ混合物をも含み、式中Ｒ，，Ｒ２及びＡは上記
定義のとおりであり、ＡＩｋは炭素原子１〜４個のアル
キル基．である〉で示されるェステルは、これを本発明
外の工程により加水分解して式ｌｄ（本化合物は定義に
従って式ｌｄの化合物の光学対掌体及びこれらの光学対
掌体のラセミ混合物をも含み、式中Ｒ，，Ｒ２及びＡは
上記定義のとおりである）の化合物に導くことができる
。

又、式１の化合物及びそれらの塩は、ｂ 式ｌｂの化合
物の還元的アルキル化によりＮ−アルキル化し、式ｌｅ
（本化合物は定義に従って式ｌｅの化合物の光学対掌体
及びこれらの光学対掌体のラセミ混合物を含み、式中Ｒ
，，Ｒ２は上記定義のとおりであり、Ｒ５は炭素原子１
〜５個の第１又は第２アルキル基である）の化合物にす
ること、及び得られる式ｌｅの化合物をそのまま又は塩
として単離することを特徴とする方法により得られる。

塩は遊離塩基又は酸から周知の方法により精製され、そ
の逆もまた可能である。

得られる式１の任意のラセミ体をそれらの光学対掌体に
分離することは周知の方法、例えばこれらのラセミ体と
光学的に活性な酸との塩の分別結晶化によりおこなわれ
てもよい。

次に、式１の化合物の製造にさし、し考慮される術的方
法の詳細を述べる。

ａ 式ｌｂの化合物のＮーアルキル化は、例えば式ＶＢ
Ｒ Ｖ （式中Ｒは上記定義のとおりであり、Ｅは反応性ェステ
ルの酸基である）の化合物又は式Ｖの化合物の反応性誘
導体を用いておこなう。

式Ｖの化合物において、Ｂは例えば塩素、臭素又はヨウ
素のようなハロゲン、又は有機スルホン酸の酸基、例え
ばメチルスルホニルオキシのようなアルキルスルホニル
オキシ基又はフェニルスルホニルオキシ又はｐ−トルイ
ルスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ
基を意味する。

式ｌｂの化合物の式Ｖの化合物によるＮーアルキル化は
都合よくは有機溶媒、例えばアミド又は脂肪族カルボン
酸、例えばジメチルホルムアミド中において、炭酸ナト
リウム又はＮーェチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン
のような塩基性縮合剤の存在下でおこなわれる。

反応温度は室温ないし約１０ぴ０の間で変化してもよい
。

反応時間は特に反応温度及び式Ｖの化合物の反応容量に
より、約１〜１６時間になる。式Ｖの化合物の適当な反
応性誘導体は基Ａ−ＣＯ一Ｒ３（式中ＡはＣＨ２−ＣＨ
２であり、Ｒ３は上記定義のとおりである）の導入のた
めにはとりわけＱ，８一不飽和カルボニル化合物であり
、ヒドロキシェチル基の導入のためにはエチレンオキシ
ドである。

式ｌｂの化合物とメチルピニルケトン又はアクリル酸低
級アルキルェステルのようなＱ，Ｂ−不飽和カルボニル
化合物との反応は都合よくは適当な有機溶媒、例えばメ
タノール又はエタノールのような低級アルコール中にお
いて縄杵‐ しながらおこなわれる。

反応温度は室温ないし反応混合物の還流温度の間で変化
してもよい；反応混合物は好ましくは約４０〜８ぴ０に
加熱される。反応時間は反応温度及びＱ，Ｂ−不飽和カ
ルボニル化合物の反応性により左右され約１〜５時間に
なる。式ｌｂの化合物とエチレンオキシドの反応はまた
周知の方法に類似の方法でおこなわれ、実施例４で説明
される。

反応は不活性溶媒中で冷却しながらおこなわれる。反応
は約１０〜２餌時間持続される。式ｌｃの化合物の加水
分解は酸条件下で、例えば州塩酸を用いて都合よくは高
められた温度で、好ましくは還流温度でおこなわれる。

しかし、式ｌｃの化合物はまたアルカリ条件下でも式ｌ
ｄの化合物に加水分解される。アルカリ加水分解は好ま
しくはアルカリ金属水酸化物又はアルカリ士類金属水酸
化物のアルコール性水溶液中において、特に水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム又は水酸化バーＪウムのメタノ
ール又はエタノール性水溶液中において都合よくは室温
又はわずかに高められた温度でおこなわれる。ｂ 式ｌ
ｂの化合物の式ｌｅの化合物への還元的アルキル化は周
知の類似の方法にておこなわれてもよい。

例えば、ギ酸の存在下で式ｌｂの化合物を対応するアル
デヒド又はケトンでアルキル化する（ロイカルトーワル
ラツハ（Ｌｅｕｃｋａれ−ｗａｌｌａｃｈ）法）。

還元的アルキル化は、また水素分解的に、すなわちラニ
ーニツケル又はパラジウムのような貴金属触媒の存在下
で水素ガスを用いておこなってもよい。しかし、この方
法においては式ｌｂの化合物中に存在する任意の塩素、
臭素又はヨウ素置換基もまた少なくとも部分的に還元さ
れる。故に、後者の化合物の還元的アルキル化のために
は上記のロィカルトーワルラツハ法を使用することが好
都合である。ロィカルトーワルラッハ法による反応は適
当な有機溶媒、好ましくは過剰のギ酸中において高めら
れた温度で、都合よくは還流温度でおこなわれる。接触
的還元的アルキル化は適当な有機溶媒、例えばメタノー
ルのような低級アルコール中において都合よくは室温で
おこなわれる。

更に、本発明に従って、式ｌｂの化合物はａｌ周知の方
法に従って、式の（本化合物は定義に従って式のの化合
物の光学対掌体及び光学対掌体のラセミ混合物をも含み
、Ｒ″，は水素でＲ″２はハロゲン又は炭素原子１〜４
個アルキルであるか、又はＲ″，はハロゲン又は炭素原
子１〜４個のアルキルでＲ″２は水素であり、Ｒ９は電
子吸引基である）の化合物から基Ｒ９を除去すること、
又はｂｌ 式肌 （本化合物は定義に従って式肌の化合物の光学対掌体及
び光学対掌体のラセミ混合物をも含み式中Ｒ，，Ｒ２は
上記定義のとおりであり、Ｒ，ｏは上記定義の基Ｒ９又
は水素である）の化合物を強アルカリ性条件下で式ｌｂ
の化合物に転化することを特徴とする方法により得られ
、得られる式ｌｂの化合物は塩基として又は酸付加塩と
して単離される。

酸付加塩は周知の方法により遊離塩基から製造され、及
びその逆もまた可能である。

次に、式ｌｂの化合物の製造のさし、に考慮される技術
的方法の詳細を述べる。

ａｌ 適当な電子吸引基Ｒ９の例はトリフルオロアセチ
ル基、ベンゾィル基のようなアシル基、トシル基のよう
な脂肪族又は芳香族スルホニル基、メトキシー又はヱト
キシーカルボニル基、のような低級アルコキシカルポニ
ル基又はフェノキシカルボニル基である。

本発明によるＲ９の除去は、例えば、低級アルコール、
好ましくはメタノール又はエタノール中の水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物
の１〜約州溶液で加水分解によりおこなってもよい。

； Ｒ９が容易に分離しうるアシル基、例えばトリフル
オロアセチル基である場合には、加水分解は室温又はわ
ずかに高められた温度でおこなってもよい。

この場合、加水分解は約０．５〜３時間後に完了する。
Ｒ９が容易に分離しにくいアシル基、例えばフェノキシ
カルボニル基である場合には、反応は都合よく加熱して
、好ましくは反応混合物の還流温度でおこなわれる。

この場合、反応は約１０〜２独時間持続する。Ｒ９が脂
肪族又は芳香族スルホニル基である場合には、この基は
周知の方法に類似の方法により、例えばナトリウムノア
ンモニア又は４０％臭化水素酸中のフェノール還元条件
下で分離されてもよい。

式のの化合物の加水分解はまた酸条件下、例えば州塩酸
で、都合よくは高められた温度で好ましくは反応混合物
の還流温度でおこなわれてもよい。

ｂｌ 式Ｗの化合物の式ｌｎの化合物への転化は強アル
カリ性条件で、例えば水酸化カリウム又はカリウム第３
−ブチレィトのような強塩基を用いて、及び／又は高め
られた温度、例えば約１００〜２００ｑｏで、及び／又
は長い反応時間例えば１〜７日、にておこなわれる。

この転化のために特に適する反応嬢質はｎ−ブタノール
中の水酸化カリウムの飽和溶液（約４０％）（還流温度
で１〜７日）あるいはジメチルスルホキシド中のカリウ
ム第３−ブチレィト（２５−８０℃で１〜７日）である
。

存在する任意の基Ｒ９はこれらの強アルカリ性条件下で
求談的アニオン、例えばＯＨｅ，０−（低級）アルキル
ｅの存在で分離されるであろう。

式のおよび肌の化合物もまた新規であり、以下に述べる
ように直接合成されてもよい。

ａｏ 式のａ （本化合物は定義に従って式のａの化合物の光学対掌体
及び光学対掌体のラセミ混合物をも含み、式中Ｒ，，Ｒ
２及びＲｓは上記定義のとおりである）の化合物は式×
ｍ （式中Ｒ，，Ｒ２及びＲ９は上記定義のとおりである）
の化合物を熱的に環化することににより得られる。

式×ｍの化合物の熱的環化は好ましくは高い沸点を有す
る不活性有機溶媒、例えばジクロルベンゼン中において
おこなわれてもよい。

反応は都合よくは酸素の不存在下でおこなわれ、反応混
合物は約１６０〜１９ぴ０において約１〜６時間加熱さ
れる。得られる式のａの化合物は上記された如く対応す
るＮＨ−化合物に脱アシル化され、接触的に水素添化さ
れて式肌の化合物にされる、後者の場合、存在してもよ
い任意の塩素、臭素又はヨウ素置換基もまた部分的に還
元されるであろうということに注意すべきである。

ｂＤ 式Ｗｂ （本化合物は定義に従って式のｂの化合物の光学対掌体
及び光学対掌体のラセミ糧合物をも含み、式中Ｒ，及び
Ｒ２は上記定義のとおりであり、Ｒ，２は低級ァルキル
又はフェニル基である）の化合物は、例えば、式ｌｒ （本化合物は定義に従って式ｌｒの化合物の光学対掌体
及び光学対掌体のラセミ混合物をも含み、式中Ｒ，及び
Ｒ２は上記定義のとおりである）の化合物を周知の方法
に従って、ョウ化水素酸／赤リンで還元し、続いて得ら
れる式ｌｓ（本化合物は定義に従って式ｌｓの化合物の
光学対掌体及び光学対掌体のラセミ混合物をも含み、式
Ｒ，及びＲ２は上記定義のとおりである）の化合物中の
ペンジル基を置換するこことにより製造される。

式ｌｓの化合物中のペンジル基の置換は周知の方法に従
って、例えば式ｌｓの化合物を対応するクロル炭酸ェス
テルと反応させることによってもおこなわれる。

得られる式のｂの化合物は上記（方法ａｌ又はｂｌ）に
記載されたごとく対応する式肌のテトラヒドロ化合物（
Ｒ，ｏ＝Ｈ）に、又は式ｌｎの化合物に転化されてもよ
い。

ｃロ 式ＸＷ （式中Ｒ９は上記定義のとおりであり、Ｒ″，は水素で
あり且つＲ″２はハロゲン又は炭素原子１〜４個のアル
キル基であか、若しくはＲ″，はハロゲン又は炭素原子
１〜４個のアルキルであり且つＲ″２は水素である）の
化合物を熱的に環化することにより式のの化合物を得る
。

式×肌の化合物の熱的環化は方法ａｏ‘こ記載された条
件のもとでおこなわれてもよい。

しかし、反応は通常いくぶん長時間（１６〜３０時間）
持続される。上記の各方法により製造された化合物は通
常の方法にて単離され、周知の方法に従って精製される
。

出発物質の製造は記載されない限り周知であるか又は周
知の方法に従って又はここに記載した方法若しくは周知
の方法に類似の方法により製造される。

式１の化合物及びそれらの薬理学上許容しうる酸付加塩
は興味ある薬理作用特性を示し且つ毒性が低いので医薬
として使用されうる。

動物実験において、化合物は特に抗うつ剤の典型である
薬理学上の効果を示した。

すなわち、約２の９／ｋ９なし・し約３０雌／ｋ９の投
薬量で本発明の化合物はテトラベナジンの投与によりね
ずみに引き起される強榎症状態を除去する（テトラベナ
ジン桔抗作用）。抗うっ剤効果により、本化合物はうつ
病の治療に使用されうる。上記の使用のために投与され
るべき投薬量は当然に使用される化合物、投与の方式及
び治療されるべき状態によるであろう。

しかし、満足すべき結果は通常約１〜３０のｐ／ｋ９動
物体重の投薬量で式１の化合物又はそれらの生理学上許
容しうる酸付加塩を投与することにより得られる。大き
な噸乳動物については必要とする１日当りの投薬量は約
５０〜５００雌である。この１日当りの投薬量はより小
さい部分として、例えば１日に２〜４回にして、又は遅
延型として投与されてもよい。単位投薬量、例えば経口
投与に適する錠剤は適当な製薬上不活性な補薬と一緒に
約１２．５〜２５０の９の活性化合物を含んでもよい。
更に、本発明の化合物はねずみにおけるティルピンチテ
スト（ｔａｉｌ ｐｉｎｃｈｔｅｓｔ）、ねずみにおけ
るテイルフリツクテスト（ｔａｉｌｆｌｉｃｋｔｅｓｔ
）ねずみにおけるホットプレイトテスト（ｈｏｔｐｌａ
にｔｅｓｔ）でのそれらの特性及びまたねずみにおける
フェニルベンゾキノシン症候群を抑制することに関する
それらの特性により示されるように鎮痛剤として有用で
ある。

一般式１の新規な化合物又はそれらの生理学上許容し得
る酸付加塩はそれら自体で又は腸管外投与のために適当
な医薬調合剤、例えば錠剤、糖衣錠、座薬、注射液の形
で医薬として使用されてもよい。

これらの調合剤は有用な無機又は有機の製薬上不活性な
桶薬、例えばラクトーズ、デン粉、滑石、ステアリン酸
、水、アルコール、天然油又は硬化油及びワックスのほ
かに、適当な防腐剤、安定剤、湿潤剤、可溶化剤、甘味
物質、着色物質及び香味料を含有してもよい。それらは
酸、例えば塩化水素、臭化水素、フマル酸、マレィン酸
、酒石酸、ナフタリン−１，５ージスルホン酸と共に通
常水に可溶性の安定な塩を形成する。

更に本発明はそれ自体周知の方法による式１の化合物を
含む新規な医薬の製造方法及びうつ病又は痛みの治療に
式１の化合物を医薬として使用することを含む。

上記の特性は特に式ｌｚ （式中ＲＪはメチル、２ープロピル、シクロプロピルメ
チル、アセトニルであり、Ｒｂｌ及びＲｃｌは水素、メ
チル又は塩素である）の化合物の場合に著しい。

本発明の実施態様を示すと次の通りである。

（粉ＲＳ，４ＳＲ，虫ＳＲ）一６ークロル−粉，４，９
，鱗−テトラヒドロー２ーメチルー４ーフェニルーベン
ズ〔ｆ〕イソインドリン又はその酸付加塩を製造するこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項による方法。次の
実施例は限定的なものではなく、全ての温度は摂氏であ
る。

なお、実施例その他の記載において、 （粉ＲＳ，４ＳＲ，鱗ＳＲ）とあるのは、２種のェナン
シオマー（＄Ｒ，４Ｓ．望Ｓ）と（粉Ｓ，狐，鱗Ｒ）の
ラセミ混合物を意味する。

実施例 １ （＄ＲＳ，４ＳＲ，既ＳＲ）−２−アセトニル−鱗，４
，９，鱗ーテトラヒドロー４ーフエニルーベンズ〔ｆ〕
ィソインドリン〔方法ａ〕３５ｃｃのジメチルホルムア
ミド中の３．７６夕のクロルアセトンの溶液を１０夕の
（＄ＲＳ，時Ｒ，既ＳＲ）の−＊，４，９，鱗−テトラ
ヒドロー４ーフエニルーベンズ〔ｆ〕イソインドリン、
８．５夕の炭酸ナトリウム、０．２夕のョウ化ナトリウ
ム及び８０ｃｃのジメチルホルムアミドの混合物に縄拝
しながら１００００で滴状に加える。

反応混合物を１００℃で２時間燈拝した後に高真空中で
蒸発することにより濃縮する。残留物を塩化メチレン／
が苛性ソーダ溶液と一緒に振る。有機相を乾燥し、蒸発
により濃縮し、エーテル中の残留物に活性炭を加え、一
溶液を炉適し、蒸発により濃縮し、残留物をエーテル／
ペンタンから結晶化させることにより、１０６〜１０が
ｏの融点を有する標題化合物を得る。（粉ＲＳ，蝿Ｒ，
虫ＳＲ）‐粉，４，９，虫ーテトラヒドロ−４ーフエニ
ルーベンズ〔ｆ〕イソインドリンの製造は参考例２に記
載されている。

式ｌａの次の化合物は実施例１に記載した方法に類似の
方法により、対応する出発物質を使用して、式ｌｂの化
合物のアルキル化により得られる〔方法ａ〕による〕：
（３ＲＳ，４ＳＲ，鱗ＳＲ）一３，４，９，９−テトラ
ヒドロー２ーメチルー４ーフエニルーベンズ〔ｆ〕ィソ
ィンドリン、塩酸塩の融点２０７〜２０９℃；（松ＲＳ
，４ＳＲ，鱗ＳＲ）一２ーアリル−ね，４，９，単一テ
トラヒドロー４−フエニルーベンズ〔ｆ〕ィソインドリ
ン、塩酸塩の融点１８７〜１９０℃；（＄ＲＳ，４ＳＲ
，鱗ＳＲ）一２ーシクロプロピルメチルー＄，４，９，
９ーテトラヒドロ−４ーフェニルーベンズ〔ｆ〕ィソイ
ンドリン、融点６５〜６８３０；（粉ＲＳ，億Ｒ，斑Ｓ
Ｒ）一＄，４，９，単一テトラヒドロー２−イソプロピ
ルー４ーフエニルーベンズ〔ｆ〕ィソインドリン、マレ
イン酸水素塩の融点１５０〜１５８℃：（粉ＲＳ，ぶＲ
，鱗ＳＲ）−ね，４，９，虫ーテトラヒドロー４−フエ
ニルー２一（２ープロピニル）ペンズ〔ｆ〕ィソィンド
リン、融点９３〜９５０〇；（＄ＲＳ，亀Ｒ，９ＳＲ）
一２一（０−クｏルフエネチル）−３，４，９，９−テ
トラヒドロ−４ーフエニルーベンズ〔ｆ〕イソインドリ
ン、マレィン酸水素塩の融点１７８〜１７軌０：（粉Ｒ
Ｓ，４ＳＲ，歌ＳＲ）一２一（＄，４，９，単一テトラ
ヒドロー４ーフエニルーベンズ〔ｆ〕イソインドリン−
２−イル）アセトフエノン、融点１２０〜１３０℃；（
粉ＲＳ，導Ｒ，鱗ＳＲ）−ｐーフルオロー４一（粉，４
，９，９ーテトラヒドロ−４ーフヱニル−ペンズ〔ｆ〕
イソインドリン−２ーイル）ブチロフェノン、融点８１
〜８４こ○：（粉ＲＳ，ぶＲ，９ＳＲ）−Ｓ，４，９，
鱗ーテトラヒドロー２−（ｐーメチルベンジル）一４ー
フェニル−ペンズ〔ｆ〕ィソィンドリン、融点１２０〜
１２１℃：（粉ＲＳ，獲Ｒ，鱗ＳＲ）−粉，４，９，望
−テトラヒドｏ−２−（ｐーメトキシベンジル）−４−
フェニル−ペンズ〔ｆ〕ィソィンドリン、融点９５〜１
００ｑ０；（＄ＲＳ，億Ｒ，９ＳＲ）−６ークロルーＳ
，４，９，虫ーテトラヒドロー２ーメチルー４一（４ー
クロルフエニル）ペンズ〔ｆ〕イソインドリン、融点１
３３〜１３５℃；（粉ＲＳ，４ＳＲ，鱗ＳＲ）−６ーク
ロルー４一（４−クロルフエニル）一２−シクロプロピ
ルメチル−＄，４，９，単一テトラヒドローベンズ〔ｆ
〕ィソィンドリン、融点１２４〜１２６ｑｏ；（粉ＲＳ
，ぶＲ，望ＳＲ）−２ーアセトニルー６ークロルー４一
（４−クロルフヱニル）−３，４，９，鱗一テトラヒド
ローベンズ〔ｆ〕イソインドリン、ビス（塩基）ナフタ
リン−１，５ージスルホネィトの融点３０５〜３０７０
：（粉ＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ）一７ークロルー４一（ｍ
ークロルフエニル）−＄，４，９，９ーテトラヒドロー
２ーメチルーベンズ〔ｆ〕イソインドリン、ビス（塩基
）ナフタリン−１，５ージスルホネィトの融点２４４〜
２４８℃：（粉ＲＳ，時Ｒ，鱗ＳＲ）−２−アセトニル
ー７ークロルー４一（ｍークロルフエニル）一あり４，
９，鱗−テトラヒドローベンズ〔ｆ〕イソインドリン、
ビス（塩基）ナフタＩＪンー１，５−ジスルホネィトの
融点２６６〜２６９ｏｏ；（＄ＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ）
一７−シロル−４−（ｍークロルフエニル）−２ークロ
ルプロピルメチルー斑，４，９，９−テトラヒドロベン
ズ〔ｆ〕ィソィンドリン、ビス（塩基）ナフタリン−１
，５−ジスルホネィトの融点２４３〜２４７℃；（＄Ｒ
Ｓ，４ＳＲ，鱗ＳＲ）−＄，４，９，鱗ーテトラヒドロ
−２，６−ジメチルー４−（ｐートルィル）ペンズ〔ｆ
〕イソィンドリン、ビス（塩基）ナフタリン−１，５ー
ジスルホネィトの融点１９５〜１９８００；（粉ＲＳ，
時Ｒ，鱗ＳＲ）‐２−シクロプロピルメチル一＄，４，
９，単一テトラヒドロー６−メチル一４−（ｐートルイ
ル）ペンズ〔ｆ〕イソインドリン、融点９８〜１００℃
；（粉ＲＳ，傘Ｒ，虫ＳＲ）一松，４，９，単一テトラ
ヒドロー６ーメチルー２−（３ーメチルーブトー２ーエ
ニル）一４一（ｐ−トルイル）ペンズ〔ｆ〕イソインド
リン、塩酸塩の融点１９７〜２０７０（分解）；（おＲ
Ｓ，獲Ｒ，望ＳＲ）−＄，４，９，単一テトラヒドロー
２，６−ジメチル−４ーフエニル−ペンズ〔ｆ〕イソイ
ンドリン、ビス（塩基）ナフタリン−１，５−ジスルホ
ネイトの融点２８０〜２８３℃；（＄ＲＳ，４ＳＲ，鱗
ＳＲ）−２ーアセトニル−３，４，９，鱗−テトラヒド
ロー６ーメチルー４−フエニルーベンズ〔ｆ〕イソイン
ドリン、ピス（塩基）ナフタリン−１，５ージスルホネ
イトの融点２９５〜３０１００：（＄ＲＳ，４ＳＲ，望
ＳＲ）−２ーシクロプロピルメチルー３，４，９，鱗−
テトラヒドロ−６ーメチルー４ーフエニル−ペンズ〔ｆ
〕イソインドリン、塩酸塩の融点１９８〜２０４℃：（
＄ＲＳ，４ＳＲ，鱗ＳＲ）‐粉，４，９，鱗ーテトラヒ
ドロ−２，７ージメチル−４ーフエニル−ペンズ〔ｆ〕
イソインドリン、ビス（塩基）ナフタリン−１，５ージ
スルホネィトの融点２４４〜２４８℃；（粉ＲＳ，獲Ｒ
，鱗ＳＲ）−２ーアセトニル−粉，４，９，９−テトラ
ヒドロー７−メチル一４ーフエニル−ペンズ〔ｆ〕イソ
インドリン、ビス（塩基）ナフタリン−１，５−ジスル
ホネィトの融点２９５〜２９９００；（粉ＲＳ，４ＳＲ
，ｇＳＲ）一２ーシクロプロピルメチルー粉，４，９，
鱗ーテトラヒドロー７−メチル−４ーフエニルーベンズ
〔ｆ〕イソインドリン、融点７９〜８２０：２−（＄Ｒ
Ｓ，蝿Ｒ，鱗ＳＲ）−＄，４，９，亀ーテトラヒドロー
７ーメチルー４−フエニル−ペンズ〔ｆ〕イソインドリ
ン−２ーイル）一ｐーフルオロアセトフェノン、マレィ
ン酸水素塩の融点１６４〜１６が０；（粉ＲＳ，時Ｒ，
鱗ＳＲ）−６ークロルー粉，４，９，虫ーテトラヒドロ
ー２−メチル一４ーフェニルーベンズ〔ｆ〕ィソインド
リン、塩酸塩の融点２３１〜２３ｙ○；（３ＲＳ，岱Ｒ
，鱗ＳＲ）−＄，４，９，＄ーテトラヒドロー２一（３
−メチルプト−２ーエニル）−４−フエニル−ペンズ〔
ｆ〕イソインドリン、マレィン酸水素塩の融点１６３〜
１総℃；参考例２，３，４及び９は必要な出発物質の製
造方法を説明している。

次の実施例で更に方法ａに従う方法を説明する。

実施例 ２ （粉ＲＳ，４ＳＲ，斑ＳＲ）一４−（３，４，９，鱗−
テトラヒドロ−４ーフエニルーベンズ０〔ｆ〕イソイン
ドリンー２ーイル）−２ーブタノン〔方法ａの別法〕６
０ｃｃのエタノール中の７．４夕の（＄ＲＳ，４ＳＲ，
鱗ＳＲ）−３，４，９，鱗−テトラヒドロ−４ーフェニ
ルーベンズ〔ｆ〕ィソインドリンの溶液を３ｃｃのメチ
ルビニルケトンの添加後１．虫時間還流加熱し、続いて
蒸発により濃縮する。

残留物をシリカゲル上において酢酸エチルを用いてクロ
マトグラフにかける。蒸発により濃縮後、炉液から油状
残留物として標題化合物を得る。マレィン酸水素塩の融
点１２１〜１２４℃（エタノールから結晶化後）。実施
例 ３ （粉ＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ）−粉，４，９，単一テトラ
ヒドロー４−フエニルーベンズ〔ｆ〕イソィンドリンー
２ープロピオン酸メチルェステル〔方法ａの別法〕１５
夕の（粉ＲＳ，４ＳＲ，鱗ＳＲ）一＄，４，９，９ーテ
トラヒド０−４ーフエニルーベンズ〔ｆ〕ィソィンドリ
ン、５．９夕のアクリル酸メチルェステル及びメタノー
ル中のペンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドの
４０％溶液ｌｃｃの混合物を５０℃で４時間蝿拝し、そ
の後蒸留により濃縮する。

蒸酸残留物をシリカゲルを用いてベンゼン／酢酸エチル
にて粘液（ｓｌｉｍｅ）にし、炉過をおこなう。炉液を
蒸発により濃縮することにより、７５〜７６ｑｏの融点
（エーテル／石油エーテルから結晶化後）を有する標題
化合物を得る。参考例 １ （傘ＲＳ，公Ｒ，鱗ＳＲ）‐３，４，９，鱗−テトラヒ
ドロー４ーフエニル−ペンズ〔ｆ〕イソィンドリンー２
ープロピオン酸〔加水分解ェステル一方法ａ〕１０夕の
（３ＲＳ，４ＳＲ，鯵ＳＲ）−も，４，９，鱗ーテトラ
ヒド０−４−フエニルーベンズ〔ｆ〕ィソインドリンー
２ープロピオン酸メチルェステルを５０ｃｃのが塩酸中
で５時間加熱還流する。

その後溶液を蒸発により濃縮し、残留物を水に溶解し、
溶液のｐＨを苛性ソーダ溶液で１に調節し、１当量の１
，５一ナフタリンジスルホン酸を加えることにより標題
化合物のビス−１，５−ナフタリンージスルホン酸塩が
粘着物の形で得られる。上澄み液をすて、樹脂をアセト
ンですりつぶすと結晶化する。融点１９３〜１９５ｑｏ
。実施列 ４ Ｚ（
＄ＲＳ，４ＳＲ，亀ＳＲ）一２−（２−ヒドロキシエチ
ル．＄，４，９，単一テトラヒドロー６ーメチルー４−
（ｐートルイル）−２ーベンズ〔ｆ〕ィソィンドリン〔
方法ａ〕の別法〕１，３夕の酸化エチレンを３０ｃｃの
エタノール中Ｊの４夕の（粉ＲＳ，４ＳＲ，鱗ＳＲ）−
＄，４，９，鱗ーテトラヒドロー６ーメチルー４一（ｐ
−トルイル）ペンズ〔ｆ〕イソインドリンの溶液に−１
５℃で燭拝しながら通す。

混合物を十５℃で１即時間放置し、その後濃縮する。残
留物を３０夕のシリカ ｊ２ゲル上にて塩化メチレン／
メタノール／飽和アンモニア水（９５：４．５：０．５
）でクロマトグラフにかけることにより、１２８〜１２
９ｄＣの融点、．（塩化メチレン／石油エーテルから結
晶化後）を有する標題化合物を得る。
２実施例２ないし４に記載された化合
物はまた実施例１に類似する方法で製造されてもよい。
参考例 ２（粉ＲＳ，４ＳＲ，鱗ＳＲ）一＄，４，９，
鱗−テトラヒドロ−４ーフエニルーベンズ〔ｆ〕イ３ソ
ィンドリン〔方法ａｌ〕２２．３夕の（＄ＲＳ，４ＳＲ
，９ＳＲ）−＄，４，９，鱗−テトラヒドロー４ーフエ
ニルーベンズ〔ｆ〕イソインドリンー２−トリフルオロ
アセトァミドをメタノール中のが苛性カー」溶液に加熱
しながら溶解する。

混合物を室温で３０分間燈拝し、続いて水に注ぎ入れ、
塩化メチレンで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶液を蒸発により濃縮し、残留物を塩化メチレン
／ペンタンから結晶化させることにより、１３６〜１３
８℃の融点を有する標題化合物を得る。出発物質として
必要な（粉ＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ）‐＄，４，９，亀ー
テトラヒドロー４ーフヱニルーベンズ〔ｆ〕イソインド
リンー２ートリフルオｏアセトアミドは例えば次のよう
にして得られる；６その０ージクロルベンゼン中の３１
０夕のＮ，Ｎービスー（トランスーシンナミル）トリフ
ルオロアセトアミドの溶液をアルゴン雰囲気中で１曲時
間加熱還流し、その蒸発により濃縮する。

残留物を塩化メチレン／ペンタンから結晶化させること
により、１５０〜５３℃の融点を有する（粉ＲＳ，４Ｓ
Ｒ，鱗ＳＲ）−３，４，９．９ーテトラヒドロー４ーフ
エニル−ペンズ〔ｆ〕イソインドリンー２−トリフルオ
ロアセトアミドを得る。ＩＲ（ＣＨ２ＣＩ２）１６９０
、９５０〜９９０伽‐１に吸収帯なし。

出発原料として必要なＮ，Ｎービス−（トランスーシン
ナミル）トリフルオロアセトアミドは次のようにして得
られる；６００ｃｃのへキサメチルリン酸トリアミド中
の２７５夕のＮ−シンナミルートリフルオロアセトアミ
ドの溶液を５４０ｃｃのへキサメチルリン酸トリアミド
中の３０．２夕の水素化ナトリウムの懸濁液に冷却及び
蝿拝しながら滴状に加える。

ガスの発生が終った後、５４０ｃｃのへキサメチルリン
酸トリアミド中の２４８．５夕のシンナミルプロミドの
溶液を滴状に加え、混合物を２５００で１筋時間燈枠す
る。その後反応混合物を水に注ぎ入れ、エーテルで抽出
する。硫酸ナトリウムで乾燥したエーテル溶液を蒸発に
より濃縮し、油状の残留物を１．５ｋ９のシリカゲル上
にてトルェンでクロマトグラフにかえる。炉液を蒸発に
より濃縮すると油状残留物としてＮ，Ｎービスー（トラ
ンス−シンナミル）トリフルオロアセトアミドを得る。
ＩＲ（ＣＱＣ１２）１６９０、９６８仇‐１。

標題化合物は通常の条件の下で（粉ＲＳ，４ＳＲ，鱗Ｓ
Ｒ）一粉，４，９，鱗ーテトラヒドロー４−フエニル−
ペンズ〔ｆ〕イソインドリンー２一ｐートルェンスルホ
ン酸アミドを還元することによっても得られる。

出発物質として必要な（粉ＲＳ，４ＳＲ，虫ＳＲ）一粉
，４，９，単一テトラヒドロー４ーフエニル−ペンズ〔
ｆ〕イソインドリンー２−ｐ−トルェンスルホン酸アミ
ドは例えば次のようにして得られる；１２０ｃｃの○−
ジクロルベンゼン中の２夕のＮ，Ｎ−ビスー（トランス
ーシンナミル）一ｐートルェンスルホン酸アミドの溶液
をアルゴン雰囲気中で４糊時間加熱還流し、続いて蒸発
により濃縮すると残留物として（粉ＲＳ，傘Ｒ，鱗ＳＲ
）−３，４，９，鱗−テトラヒドロー４ーフエニルーベ
ンズ〔ｆ〕イソインドリンー２−ｐ−トルエンスルホン
酸アミドを得る。

融点１８５〜１８で○（エーテル／ペンタンから結晶化
後）。

次の式ｌｂの化合物もまた対応する出発物質を用いて参
考例２に記載した方法に類似の方法により得られる；（
粉ＲＳ，４ＳＲ，鱗ＳＲ）−６ークロル−４一（４ーク
ロルフエニル）−粉，４，９，弊一テトラヒドローベン
ズ〔ｆ〕ィソィンドリン、融点１３３〜１３４ｑＣ；（
粉ＲＳ，４ＳＲ，鱗ＳＲ）−６ーフルオ０−４一（ｐ−
フルオロフエニル）一＄，４，９，単一テトラヒドロー
ベンズ〔ｆ〕イソインドリン、マレィン酸水素塩の融点
１３４〜１３６℃；（＄ＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ）−７ー
クロル−４一（ｍークロルフエニル）−粉，４，９，鱗
−テトラヒドロ−ペンズ〔ｆ〕イソインドリン、マレイ
ン酸水素塩の融点１６６〜１６８ｑｏ；（粉ＲＳ，４Ｓ
Ｒ，鱗ＳＲ）一＄，４，９，虫−テトラヒドロー６ーメ
チル−４−（ｐ−トルイル）ペンズ〔ｆ〕ィソィンドリ
ン、融点１２９〜１３が○；（＄ＲＳ，ぶＲ，鱗ＳＲ）
‐粉，４，９，鱗ーテトラヒドロー６ーメチルー４ーフ
エニルーベンズ〔ｆ〕ィソィンドリン、塩酸塩の融点１
７４〜１７６℃；（＄ＲＳ，４ＳＲ，鱗ＳＲ）−＄，４
，９，単一テトラヒドロー７ーメチル−４ーフエニルー
ベンズ〔ｆ〕ィソィンドリン、酸塩の融点２２５〜２２
７ｏ０；（粉ＲＳ，億Ｒ，既ＳＲ）‐６−クロル−＄，
４，９，鱗ーテトラヒドロー４ーフエニル−ペンズ〔ｆ
〕イソインドリン、塩酸塩の融点２０５〜２０７℃；実
施例 ５ （＄ＲＳ，獲Ｒ，鱗ＳＲ）−粉，４，９，鱗一テトラヒ
ドロー２ーメチルー４−フエニルーベンズ〔ｆ〕イソィ
ンドリン〔方法ｂ）〕８夕の〔粉ＲＳ，４ＳＲ，鱗ＳＲ
〕−＄，４，５，９，鱗ーテトラヒドロー４ーフエニル
ーベンズ〔ｆ〕イソインドリン、１２０ｃｃのホルムア
ルデヒド４０％水溶液及び３２０ｃｃのメタ／ールの混
合物を触煤量のラニーニッケル添加後ガス吸収が終るま
で水素雰囲気中で縄拝する。

炉過した反応混合物をその後蒸発により濃縮し、残留物
にメタノールを加え、不溶性物質を炉別し、溶液を蒸発
により濃縮することにより標題化合物が残留物として得
られる。標題化合物の塩酸塩は２０７〜２０９こ０（エ
タノールノヱーテル）の融点を有する。実施例 ６ （＄ＲＳ，４ＳＲ，鱗ＳＲ）一６ークロルー４一（ｐー
クロルフエニル）−＄，４，９，単一テトラヒドロー２
ーメチルーベンズ〔ｆ〕イソインドリン、〔方法ｂ）〕
１．５夕の（粉ＲＳ，４ＳＲ，鱗ＳＲ）一６ークロルー
４一（ｐ−クロルフエニル）一＄，４，９，鰍−テトラ
ヒドローベンズ〔ｆ〕イソインドリン、ｉｏｃｃの１０
０％ギ酸及び１０ｃｃの４０％ホルムアルデヒド水溶液
の混合物を窒素雰囲気中にて２時間加熱還流する。

混合物を蒸発により濃縮し、残留物を水中に取り入れ、
溶液を濃苛性ソーダ溶液でアルカリ性にし、塩化メチレ
ンで抽出する。乾燥された抽出物にそれらが濁るまでエ
ーテルを加え、ハィフ。ー（Ｈ〆ｌｏ）を通して炉過し
、蒸発により濃縮すると残留物として標題化合物を得る
。融点１３３〜１３５００（エーテルから結晶化後）。
次の化合物は対応する出発物質から方法ｂ）を用いて実
施例５及び６に記載された方法と類似の方法にり得られ
る：（＄ＲＳ，４ＳＲ，鱗ＳＲ）一＄，４，９，亀ーテ
トラヒドロー２−イソプロピル−４ーフエニルーベンズ
〔ｆ〕ィソィンドリン、マレィン酸水素塩の融点１５０
〜１斑℃；（粉ＲＳ，４ＳＲ，鱗ＳＲ）一＄，４，９，
鱗−テトラヒドロ−２，６ージメチルー４一（ｐ−トル
イル）ペンズ〔ｆ〕イソインドリン、ビス（塩基）ナフ
タリン−１，５ージスルホネイトの融点１９５〜１９８
こ○；（＄ＲＳ，奪Ｒ，鱗ＳＲ）−＄，４，９，蛇−テ
トラヒドロー２，６ージメチルー４−フエニルーベンズ
〔ｆ〕ィソィンドリン、ビス（塩基）ナフタリン−１，
５ージスルホネィトの融点２８０〜２８３℃：（粉ＲＳ
，４ＳＲ，鱗ＳＲ）‐Ｓ，４，９，望ーテトラヒドロー
２，７ージメチルー４−フエニル−ペンズ〔ｆ〕ィソィ
ンドリン、ビス（塩基）ナフタリン−１，５ージスルホ
ネイトの融点２４４〜２４８０〇；次の化合物は対応す
る出発物質から方法ｂ）を用いて実施例６に記載した方
法と類似の方法により得られる；（＄ＲＳ，４ＳＲ，鱗
ＳＲ）−７ークロル−４一（ｍークロルフエニル）−松
一４，９，虫ーテトラヒドロー２ーメチルーベンズ〔ｆ
〕イソインドリン、ピス（塩基）ナフタリン−１，５ー
ジスルホネィトの融点２４４〜２４８℃：（＄ＲＳ，４
ＳＲ，鱗ＳＲ）−６ークロル−粉，４，９，鱗−テトラ
ヒドロー２ーメチル−４ーフェニル−ペンズ〔ｆ〕ィソ
ィンドリン、塩酸塩の融点２３１〜２３３ｑ○；参考例
３ （粉ＲＳ，獲Ｒ，既ＳＲ）−＄，４，９，鱗−テトラヒ
ドロー６−メチル一４ーフエニルーベンズ〔ｆ〕イソイ
ンドリン〔方法ｂｌ〕固体の水酸化カリウムで飽和され
た５００ｃｃのｎ−ブタノール中の２０．２夕の（粉Ｒ
Ｓ，４ＳＲ，虫ＳＲ）一粉，４，９，鱗−テトラヒドロ
ー６ーメチル−４ーフエニルーベンズ〔ｆ〕イソインド
ＩＪンの溶液をアルゴン雰囲気で７０時間加熱還流し、
続いて蒸発により濃縮する。

残留物を水／塩化メチレンの間に分割し、有機相を乾燥
し、蒸発により濃縮し、残留物をメタノール中の過剰の
塩酸中に取り入れ、溶液を蒸発により濃縮し、残留物を
メタノール／エーテルから結晶化した後１７４〜１７６
ｑｏ（分解）の融点を有する標題化合物の塩酸塩が得ら
れる。参考例 ４ （粉ＲＳ，４ＳＲ，鱗ＳＲ）−６ークロルー粉，４，９
，鱗ーテトラヒドロー４ーフエニルーベンズ〔ｆ〕ィソ
インドリン〔方法ｂｌ〕６．４夕の（＄ＲＳ，溝Ｒ，鱗
ＳＲ）−６ークロルーも，４，９，鱗−テトラヒドロー
２−フエノキシカルポニル−４−フエニルーベンズ〔ｆ
〕イソインドリンをｎーブタノール中の粋酸化カリウム
飽和溶液３２０ｃｃ中において窒素雰囲気中で７０時間
加熱還流する。

その後反応混合物を濃縮し、残留物を水中に取り入れ、
塩化メチレンで抽出する。洗浄され、乾燥された塩化メ
チレン溶液を蒸発により濃縮することにより標題化合物
を得る。塩酸塩の融点‘ま２０５〜２０７０（塩化メチ
レンノヱーテルから結晶化後）である。次の化合物は対
応する出発物質から方法ｂｌ）を用いて参考例３又は４
に記載された方法に類似の方法により得られる：（＄Ｒ
Ｓ，４ＳＲ，既ＳＲ）−粉，４，９，９ーテトラヒドロ
−４ーフエニルーベンズ〔ｆ〕イソインドリン、融点１
３６〜１３８００；（粉ＲＳ，４ＳＲ，鱗ＳＲ）一６−
クロル−４一（４ークロルフヱニル）粉，４，９，鱗一
テトラヒドローベンズ〔ｆ〕ィソインドリン、融点１３
３〜１３４ｑｏ；（粉ＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ）一６ーフ
ルオロー４−（ｐ−フルオロフエニル）一３，４，９，
虫−テトラヒドロ−ペンズ〔ｆ〕イソインドリン、マレ
イン酸水素塩の融点１３４〜１３６℃；（粉ＲＳ，４Ｓ
Ｒ，鱗ＳＲ）一７−クロルー４一（ｍークロルフエニル
）一＄，４，９，単一テトラヒドローベンズ〔ｆ〕イソ
インドリン、マレイン酸水素塩の融点１６６〜１粥℃；
（＄ＲＳ，４ＳＲ，既ＳＲ）一粉，４，９，単一テトラ
ヒドロー６−メチル一４一４（ｐートルイル）ーベンズ
〔ｆ〕ィソィンドリン、融点１２９〜１３２０；（粉Ｒ
Ｓ，４ＳＲ，虫ＳＲ）一＄，４，９，９ーテトラヒド０
−７ーメチルー４−フエニルーベンズ〔ｆ〕ィソィンド
リン、塩酸塩の融点２２５〜２２７０○。

参考例 ５ （粉ＲＳ，４ＳＲ，９ＳＲ）−粉，４，９，単−テトラ
ヒドロー６−メチル−４ーフエニルーベンズ〔ｆ〕ィソ
ィンドリン（参考例３の出発原料）５０ｃｃの水中の０
．５５夕の塩化パラジウムーロと０．３９夕の食塩の溶
液を３００ｃｃのエタノール中の３５．２夕の（鱗ＲＳ
）−２ーベンジル−９，鱗ージヒドロー６ーメチルー４
−フエニルーベンズ〔ｆ〕ィソィンドリンの溶液に２５
ｑｏで加える。

混合物に２５ｃｃの水中の２．０夕の水素化ホウ素ナト
リウムの溶液を０℃で滴状に加え、２５ｑｏで３０分間
額拝し、溶液のｐＨを濃塩酸水溶液で２に調節し、最後
に６０ｏｏ及び４気圧で１斑時間水素添加する。反応混
合物を炉遇し、炉液を熱エタノールで抽出し、澄んだ溶
液を冷却することにより、２１５〜２２０℃（メタノー
ル／エーテルから）の融点を有する標題化合物の塩酸塩
が結晶化する。参考例 ６ （＄ＲＳ，奴Ｓ，鱗ＳＲ）‐２‐ペンジルー６ークロル
ー＄，４，９，単一テトラヒドロー４ーフエニルーベン
ズ〔ｆ〕イソインドリン（出発原料）４００ｃｃの氷酢
酸中の３０夕の（鯵ＳＲ）−２ーベンジルー６−クロル
−９，鱗ージヒドロ−４ーフエニル−ペンズ〔ｆ〕ィソ
ィンドリンと４６．８夕赤リンとの懸濁液に１９０ｃｃ
の５７％ョウ化水素酸を滴状に加え、続いて混合物を１
１０ｑｏで５．５時間加熱し、その後氷上に注ぎ入れ、
苛性ソーダ溶液でアルカリ性にする。

酢酸エチルで抽出後、有機相をセラィト（ｃｅｌｉｔｅ
）を通して炉過し、炉液を乾燥し、蒸発により濃縮する
ことにより、１１５〜１１７０の融点（ベンタンから結
晶化後）を有する標題化合物を得る。参考例 ７ （亀ＲＳ）一２−ペンジル−９，単一ジヒドロー６ーメ
チルー４ーフエニル−ペンズ〔ｆ〕イソィンドリン（参
考例５の出発原料）４００ｃｃのテトラヒドロフラン中
の２７夕のＩＪチウムアルミニウムヒドラィドの溶液に
３５ｃｃの１００％硫酸を窒素雰囲気中において燈拝し
ながら−５℃で滴状に加える。

続いて混合物を室温で３ぴ分間損拝し、再び一５℃に冷
却し、１そのテトラヒドロフラン中の９０夕の（鱗ＲＳ
）−２−ペンジル−９，鱗−ジヒドロー６ーメチルー４
ーフエニルーベンズ〔ｆ〕ーイソインドリン−１，３−
ジオンの溶液を３０分以内に競状に加える。室温で２粥
時間燈梓後、反応混合物を水及び１２％苛性ソーダ溶液
を加えることにより分解し、得られる沈殿を炉昇りする
。炉液を蒸発により濃縮し、残留物を塩化メチレン中に
取り入れ、炉過した溶液を濃縮し、残留物をエーテル／
ペンタンから結晶化することにより、１３９〜１４３つ
Ｃの融点を有する標題化合物を得る。出発物質として使
用される（鱗ＲＳ）−２ーベンジルー９，鱗ージヒドロ
ー６−メチル一４ーフエニルーベンズ〔ｆ〕イソインド
リンー１，３−ジオンは次のようにして製造される：５
００ｃｃのアセトン又は塩化メチレン中の３５夕の２，
５ージメチルベンゾフェノン及び３１．５夕のＮーベン
ジルマレィミドの溶液を全ての物質が反応するまで（２
０〜１３加持間）パイレツクスフイルタ一を通して水銀
高圧ランプで照射し、その後炉過及び蒸発による濃縮を
おこなう。

残留物をェーナルから結晶化させて１６２〜１６４ｑ○
の融点を有する３５夕の２ーベンジルー笹，４，９，鱗
ーテトラヒドロー６ーメチルー４ーフエニルーベンズ〔
ｆ〕イソインドリン、一４ーオールー１，３ージオンを
得、これを１７０ｃｃのトリフルオロ酢酸に溶解する。
溶液を２５ｑＣで３時間縄拝し、蒸発により濃縮する。
塩化メチレンノメタノールから結晶化後、１５６〜１５
８００の融点を有する３０夕の（鱗ＲＳ）−２ーベンジ
ルー９，単一ジヒドロ−６ーメチル−４ーフエニル−ペ
ンズ〔ｆ〕イソインドリンー１，３ージオンを得る。次
の化合物は対応する出発物質から参考例７に記載した方
法に類似の方法により得られる：（鱗ＲＳ）一２−ペン
ジルー９，鱗ージヒドロー７ーメチルー４ーフエニルー
ベンズ〔ｆ〕イソインドリン、融点１３９〜１４〆Ｃ；
（鱗ＲＳ）−２ーベンジルー６ークロルー９，鱗ージヒ
ドロー１ーフエニルーベンズ〔ｆ〕イソインドリン、融
点２６６〜２６８℃：（９ＲＳ）−２ーベンジルー９，
既−ジヒドロー４ーフエニル−ペンズ〔ｆ〕イソインド
リン、、融点１１３〜１１５００；（鱗ＲＳ）−９，鱗
ージヒドロー４ーフエニルーベンズ〔ｆ〕ィソィンドリ
ン、塩酸塩の融点２３８〜２４ｙ０（分解）；次に必要
な出発物質の上記製造方法を説明するための参考例を記
載する：参考例 ８ （粉ＲＳ，４ＳＲ，鱗ＳＲ）一６ークロル−４−（ｐー
クロルフエニル）＄，４，９，望一テトラヒドローベン
ズ〔ｆ〕イソインドリンー２−トリフルオロアセトアミ
ド６００ｃｃの○−ジクロルベンゼン中の３０９のＮ，
Ｎービスー（トランス一ｐ−クロルシンナミル）トリフ
ルオロアセトアミドの溶液をアルゴン雰囲気中で１曲時
間加熱還流し、続いて蒸発により濃縮する。

残留物を２５０夕のシリカゲル上においてベンゼンでク
ロマトグラフにかける。炉液を蒸発により濃縮すること
により残留物として標題化合物を得る。融点１０７〜１
１が０（エーテル／ペンタンから結晶化後）。出発物質
として使用されたＮ．Ｎービスー（トランス一ｐークロ
ルシンナミル）トリフルオロアセトアミドはトランス一
ｐ−クロルシンナミルブロミドで・のＮートランス−ｐ
−クロルシンナミルトリフルオロアセトアミドのアルキ
ル化により製造されてもよい（参考例２に類似の方法）
。

参考例 ９（＄ＲＳ，４ＳＲ，鱗ＳＲ）一６ーフルオｏ
−４一（ｐーフルオロフエニル）−粉，４，９，鰍−テ
トラヒドローベンズ〔ｆ〕イソインドリン、一２ートリ
フルオロアセトアミド１ね〜１７６ｑｏの融点（エーテ
ルから結晶化後）を有する標題化合物はＮ，Ｎービス（
トランスｐ−フルオロシンナミル）トリフルオ。

アセトアミドの熱的環化により参考例２に記載した方法
と類似の方法にて製造される。出発物資として必要な７
７〜７９ｏｏの融点（クロロホルムから結晶後）を有す
るＮ，Ｎービスー（トランス−ｐーフルオロシンナミル
）トリフルオロアセトアミドはＮ一ｐーフルオロシンナ
ミルートリフルオロアセトアミドとｐ−フルオロシンナ
ミルブロミドから参考例２に記載した方法と類似の方法
にて製造されてもよい。

参考例 １０ （３ＲＳ，蝿Ｒ，９ＳＲ）一７ークロル−４−（ｍ−ク
ロルフエニル）一＄．４，９，９一テトラヒドローベン
ズ〔ｆ〕イソインドリンー２ートリフルオロアセトアミ
ド標題化合物は参考例２に記載された方法と類似方法に
てＮ，Ｎービス−（トランス−ｍークロルシンナミル）
トリフルオロアセトアミドを熱的に環化することにより
油として得られ、シリカゲル上での（ベンゼン／酢酸エ
チル１９：１）クロマトグラフィにより精製される。

出発物質として必要・なＮ，Ｎービス（トランス一ｍー
クロルシンナミル）トリフルオロアセトアミドは参考例
２に記載された方法と類似の方法にて、Ｎ−ｍ−クロル
シンナミル トリフルオロアセトアミド及びｍークロル
シンナミル ブロミドから製造されてもよ１Ｌ、。参考
例 １１ （３ＲＳ，４ＳＲ，虫ＳＲ）−＄，４，９，鱗一テトラ
ヒドロー６ーメチルー４−（ｐートルイル）ペンズ〔ｆ
〕イソインドリン−２ートリフルオロアセトアミド１１
０〜１１ｙｏの融点（エーテルノベンタンから結晶化後
）を有する標題化合物は参考例２に記載された方法と類
似の方法にて，Ｎ，Ｎ−ビス−（ト「ランスーｐーメチ
ルシンナミル）トリフルオロアセトアミドの熱的環化に
より得られる。

出発物質として必要なＮ，Ｎ−ピスー（トランス一Ｐー
メチルシンナミル）トリフルオロアセトアミド（油）は
参考例２に記載された方法と類似）の方法にてＮ−ｐ−
メチルシンナミル トリフルオロアセトアミド及びｐー
メチルシンナミル フロミドから製造されてもよい。

参考例 １２ （ｇＲＳ）一９，鱗−ジヒドロー４ーフエニ「 ルーペ
ンズ〔ｆ〕イソインドリンー２−トリフルオロアセトア
ミド４．４その０−ジクロルベンゼン中の２１８夕のＮ
−（トランスーシンナミル）−Ｎ−（３ーフエニルー２
−プロピニル）トリフルオロアセトアミドの，溶液をア
ルゴン雰囲気中で５時間加熱還流し、続いて蒸発により
濃縮する。

残留物をエーテル／ペンタンから結晶化後、１９５〜１
９７０の融点を有する標題化合物を得る。出発物質とし
て必要なＮ−（トランス−シンナｒミル）一Ｎ一（３−
フエニル−２−プロピル）トリフルオロアセトアミド‘
まＮ一（トランスーシンナミル）トリフルオロアセトア
ミドを１ーブロモ−３ーフエニルー２ープロピンでアル
キル化することにより製造されてもよい。

ｒ実施例 ７（製造例）：錠剤（３ＲＳ，造Ｒ，鱗ＳＲ
）−＄，４，９，鱗一テトラヒドロー２ーメチルー４ー
フエニル−ペンズ〔ｆ〕イソインドリン−塩酸塩※
３０のｏ’ ステアリン酸マ
グネシウム １の０ポリピニル ピロリドン
４の９階石 ５雌とうも
ろこしデン粉 １０の９ラクトーズ
１１８秘・ ジメ
チル シリコン オイル ０．５雌ポリエチ
レン グリコール６０００ １．５柵１７０雌
※塩基２６３雌に相当する。

活性化合物を周知の方法に従って上記の薬理学上不活性
な桶薬及び担体と混合し、混合物をそれ自体周知の方法
にて粒状にし、圧縮する。

活性化合物は相当量の式１，ｌｗ又はｌｚの任意の別の
化合物又はそれらの酸付加塩により置きかえてもよい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔本化合物は定義に従って式Iの化合物の光学対掌体
   及びこれらの光学対掌体のラセミ混合物をも含み、式中
   Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なるものであり、それぞ
   れ水素、ハロゲン、又は炭素原子１〜４個のアルキルで
   あり、環Ｂと環Ｃとがシス結合により連結されており、
   Ｒは炭素原子１〜５個のアルキル、炭素原子３〜５個の
   アルケニル又はアルキニル（その多重結合はＲが結合す
   る窒素原子に対してα−位には存在しない）、炭素原子
   ３〜６個のシクロアルキルで置換された炭素原子１〜４
   個のアルキル、炭素原子２〜５個のヒドロキシアルキル
   、炭素原子７〜１１個のフエニルアルキル、フエニル基
   がハロゲン、炭素原子１〜４個のアルコキシ又は炭素原
   子１〜４個のアルキルでモノ置換された炭素原子７〜１
   １個のフエニルアルキル、又は基Ａ−ＣＯ−Ｒ＿３（式
   中Ａは炭素原子１〜４個のアルキレンでありＲ＿３は炭
   素原子１〜５個のアルキル、ヒドロキシ、炭素原子１〜
   ４個のアルコキシ、フエニル、ハロゲンでモノ置換され
   たフエニルである）である〕の新規な化合物及びそれら
   の塩の製造方法において、 式Iｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ （本化合物は定義に従って式Iｂの化合物の光学対掌
   体及びこれらの光学対掌体のラセミ混合物をも含み、式
   中Ｒ＿１、Ｒ＿２は上記定義のとおりである）の化合物
   を基Ｒの直接導入によりＮ−アルキル化し、得られる式
   Iの化合物をそのまま又は塩として単離することを特徴
   とする方法。 ２ 式Iｅ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔本化合物は定義に従って式Iｅの化合物の光学対掌
   体及びこれらの光学対掌体のラセミ混合物をも含み、式
   中Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なるものであり、それ
   ぞれ水素、ハロゲン、又は炭素原子１〜４個のアルキル
   であり、環Ｂと環Ｃとがシス結合により連結されており
   、Ｒ＿５は炭素原子１〜５個の第１又は第２アルキルで
   ある〕で示される新規な化合物の製造方法において、
   式Iｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ （本化合物は定義に従って式Iｂの化合物の光学対掌
   体及びこれらの光学対掌体のラセミ混合物を含み、式中
   Ｒ＿１，Ｒ＿２は上記定義のとおりである）の化合物を
   還元的アルキル化によりＮ−アルキル化し、得られる式
   Iｅの化合物をそのまま又は塩として単離することを特
   徴とする方法。