FI57748B - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya antidepressiva bens(f)isoindoliner - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av nya antidepressiva bens(f)isoindoliner Download PDFInfo
- Publication number
- FI57748B FI57748B FI2934/73A FI293473A FI57748B FI 57748 B FI57748 B FI 57748B FI 2934/73 A FI2934/73 A FI 2934/73A FI 293473 A FI293473 A FI 293473A FI 57748 B FI57748 B FI 57748B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- phenyl
- formula
- group
- Prior art date
Links
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 146
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 139
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 89
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 61
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 48
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 38
- -1 mono-substituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 claims description 3
- XRMDCWJNPDVAFI-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyl-1-oxopiperidin-1-ium-4-ol Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)[N+]1=O XRMDCWJNPDVAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 8
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 claims 2
- HKCSQKNVNWPECI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-benzo[f]isoindole Chemical class C1=CC=C2C=C3CNCC3=CC2=C1 HKCSQKNVNWPECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000002585 base Substances 0.000 description 43
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L naphthalene-1,5-disulfonate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1S([O-])(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- NOVIRODZMIZUPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-isoindole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CNCC2=C1 NOVIRODZMIZUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 19
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 14
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- NGGCCAMBSNDQHB-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.C1NCC2=CC=CC=C12 Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.C1NCC2=CC=CC=C12 NGGCCAMBSNDQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RPYLGKKUWYIZNY-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2CN(CCO)CC2=C1 RPYLGKKUWYIZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- KSFRQUWNNONSAS-FNCQTZNRSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis[(e)-3-phenylprop-2-enyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C/CN(C(=O)C(F)(F)F)C\C=C\C1=CC=CC=C1 KSFRQUWNNONSAS-FNCQTZNRSA-N 0.000 description 3
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CGKKXWCBOBFUKJ-ZPUQHVIOSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis[(e)-3-(4-fluorophenyl)prop-2-enyl]acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1\C=C\CN(C(=O)C(F)(F)F)C\C=C\C1=CC=C(F)C=C1 CGKKXWCBOBFUKJ-ZPUQHVIOSA-N 0.000 description 2
- SKENTPREXNBZNB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NCCC2=C1 SKENTPREXNBZNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- ZAGQNAMXHMNYJR-NTUHNPAUSA-N C(\C=C\C1=CC=CC=C1)N(C(C(F)(F)F)=O)CC#CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(\C=C\C1=CC=CC=C1)N(C(C(F)(F)F)=O)CC#CC1=CC=CC=C1 ZAGQNAMXHMNYJR-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- NWJGKNYRFCALAN-FCXRPNKRSA-N n,n-bis[(e)-3-(3-chlorophenyl)prop-2-enyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1/C=C/CN(C(=O)C(F)(F)F)C\C=C\C1=CC=CC(Cl)=C1 NWJGKNYRFCALAN-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- QUZWHTUHGOSMJQ-ZPUQHVIOSA-N n,n-bis[(e)-3-(4-chlorophenyl)prop-2-enyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1/C=C/CN(C(=O)C(F)(F)F)C\C=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 QUZWHTUHGOSMJQ-ZPUQHVIOSA-N 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- PJCBRWRFLHBSNH-UHFFFAOYSA-N (2,5-dimethylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 PJCBRWRFLHBSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGUXJHPJBXZHDE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromoprop-1-enyl)-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(C=CCBr)=C1 LGUXJHPJBXZHDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPEHBUDGRZOFBP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromoprop-1-enyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(C=CCBr)C=C1 XPEHBUDGRZOFBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCYSNKWHBBDJB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromoprop-1-enyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(C=CCBr)C=C1 ZBCYSNKWHBBDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRBAPNEJMFMHU-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 MKRBAPNEJMFMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZFGOYYFYLULJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(4-phenyl-1,3,3a,4,9,9a-hexahydrobenzo[f]isoindol-2-yl)ethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CN(CC12)CC1CC1=CC=CC=C1C2C1=CC=CC=C1 QQZFGOYYFYLULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYWYEMWSBNFFAJ-GGWOSOGESA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis[(e)-3-(4-methylphenyl)prop-2-enyl]acetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1\C=C\CN(C(=O)C(F)(F)F)C\C=C\C1=CC=C(C)C=C1 BYWYEMWSBNFFAJ-GGWOSOGESA-N 0.000 description 1
- MGXWEJXSXYMEIM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(3-phenylprop-2-enyl)acetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NCC=CC1=CC=CC=C1 MGXWEJXSXYMEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGXWEJXSXYMEIM-QPJJXVBHSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[(e)-3-phenylprop-2-enyl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC\C=C\C1=CC=CC=C1 MGXWEJXSXYMEIM-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- MBCZETAHUVAETA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[3-(4-fluorophenyl)prop-2-enyl]acetamide Chemical compound FC1=CC=C(C=CCNC(=O)C(F)(F)F)C=C1 MBCZETAHUVAETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNVJIKKYWISIRR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[3-(4-methylphenyl)prop-2-enyl]acetamide Chemical compound CC1=CC=C(C=CCNC(=O)C(F)(F)F)C=C1 JNVJIKKYWISIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BURWJZPEGLDGTI-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CN(CCO)CC2=C1 BURWJZPEGLDGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JULCKKRMWKSBDF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1,3-dihydroisoindole;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C[NH+](CCCl)CC2=C1 JULCKKRMWKSBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMNUOIGJWXROF-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethyl)-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-1,3,3a,4,9,9a-hexahydrobenzo[f]isoindole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C2=CC(C)=CC=C2CC2CN(CC3CC3)CC21 CGMNUOIGJWXROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCHBCAZCQRJJQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-3-(5-fluoro-1,3-dihydroisoindol-2-yl)propan-1-ol Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)C(CN3CC4=CC(F)=CC=C4C3)CO)=NOC2=C1 YCHBCAZCQRJJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKNCIBMWPVZEAJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-ynylbenzene Chemical compound BrCC#CC1=CC=CC=C1 RKNCIBMWPVZEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKJUUQBLVXUCCB-VOMDNODZSA-N 4-methyl-n,n-bis[(e)-3-phenylprop-2-enyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(C\C=C\C=1C=CC=CC=1)C\C=C\C1=CC=CC=C1 VKJUUQBLVXUCCB-VOMDNODZSA-N 0.000 description 1
- QVXYWGVOWVGIIQ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-benzo[f]isoindole Chemical compound C1NCC2C1CC1=CC=CC=C1C2C1=CC=CC=C1 QVXYWGVOWVGIIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZMOCHVVXIEPBU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(4-chlorophenyl)-2-(cyclopropylmethyl)-1,3,3a,4,9,9a-hexahydrobenzo[f]isoindole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC=C2CC2CN(CC3CC3)CC21 HZMOCHVVXIEPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWCMZCOUMOLXAP-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-benzo[f]isoindole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C2=CC(C)=CC=C2CC2CNCC21 AWCMZCOUMOLXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000834102 Ailia Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXGRWAFXGBCJOB-UHFFFAOYSA-N C1CC1CN2CC3CCC4=CC=CCC4C3C2C5=CC(=CC=C5)Cl Chemical compound C1CC1CN2CC3CCC4=CC=CCC4C3C2C5=CC(=CC=C5)Cl CXGRWAFXGBCJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHPZRORIQIBGMS-UHFFFAOYSA-N CC(NC1C2)=CC1C(C1=CC=C(C)C=C1)C1=C2C=CC(C)=C1 Chemical compound CC(NC1C2)=CC1C(C1=CC=C(C)C=C1)C1=C2C=CC(C)=C1 UHPZRORIQIBGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNGXVKKHOGBKBA-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)C2C3=C(CN2)C=CC4=CC=CC=C43 Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)C2C3=C(CN2)C=CC4=CC=CC=C43 HNGXVKKHOGBKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXKPJJMZPFQSP-UHFFFAOYSA-N NC(=O)C1CC1.C1=CC=C2NCCC2=C1 Chemical compound NC(=O)C1CC1.C1=CC=C2NCCC2=C1 NPXKPJJMZPFQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKJFTWMIXZFOBU-BTJKTKAUSA-N OC(=O)\C=C/C(O)=O.c1cccc2[nH]ccc21 Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.c1cccc2[nH]ccc21 SKJFTWMIXZFOBU-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003833 Wallach reaction Methods 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDFQYGBJUYYWDJ-UHFFFAOYSA-N azane;sodium Chemical compound N.[Na] KDFQYGBJUYYWDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003982 chlorocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LOORXSHOUIESNS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2CN(CCC(=O)OC)CC2=C1 LOORXSHOUIESNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
GSF^l [B] roKUULUTUSjULKAl.U ς77/0
Wa lbj '' UTLÄCGNI NOSSICRIFT 0 r ( 4 O
C (45) Patentti ray'lnnetty 10 10 1920 ^ ^ (51) Kv.ik.3/tnt.a.3 C 07 D 209/62 SUOM I—FI N LAN D (21) Pitttmmekwnw—P»t*i*»i»6kiil«| 293^/73 (22) HmkemhpkNt—Ai*efcnln|*d** 20.09.73 (23) AlkupUvl—GIWjh«t»d*j 20.09.73
(41) Tulkit JulkMal — Bltvlt off«Mltg 3O.O3.7U
r»tanttt- )a rekisteri hallitus (44) Ntttttvftiulpanon ]· kuut.Jvilk»J*in pvm. —
Patent- och ragistarstyralsan 1 ' Amaku uttojd och utl.<krNten publfeorad 30.O6.8O
(32)(33)(31) Pyy*·*** stuelk««—Bogird prtorftat 29.09.72 Ο3.Ο8.73 Sveitsi-Schveiz(CH) 1U250/72, 11305/73 Toteennäytetty-Styrkt (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Roland Achini, Basel, Wolfgang Ορροίzer, Riehen, Emil Pfenninger,
Therwil, Sveitsi-Schweiz(CH) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Analogiamenetelmä uusien depression vastaisten bents/X7isoindoliinien valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av nya antidep-ressiva bens/ijisoindoliner
Keksintö koskee menetelmää uusien depression vastaisten bents/f/isoindo-liinien valmistamiseksi, joiden kaava on
H
R1 —T B C NR I
E2-(Q] jossa R merkitsee vetyä, 1-5 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, alkenyyliä tai alki-nyyliä, jossa on 3~5 hiiliatomia, joiden kaksois- tai kolmoissidos ei ole 2 57748 «^-asemassa typpiatomiin nähden, johon R on sitoutunut, 1-1 hiiliatomista alkyyliä, jossa on substituenttina 3-6 hiiliatominen sylkoalkyyli, hydroksialkyyliä, jossa on 2-5 hiiliatomia, fenyylialkyyliä, jossa on 7-11 hiiliatomia, 7-11 hiiliatomista monosubstituoitua fenyylialkyyliä, jonka fenyylitähteessä on substituenttina halogeeni, 1-1+ hiiliatominen alkoksi tai 1-1+ hiiliatominen alkyyli tai tähdettä A-CO-R^, jossa A tarkoittaa 1-1+ hiiliatomista alkyleeniä ja R^ 1-5 hiili-atomista alkyyliä, fenyyliä, fenyyliä, jossa on substituenttina halogeeni, hydrok-si- tai alkoksiryhmää, jossa on 1-1» hiiliatomia, R^ ja R^ voivat olla samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, halogeenia tai alkyyliryhmää, jossa on 1-1» hiiliatomia, X ja Y tarkoittavat joko molemmat vetyä, missä tapauksessa renkaat B ja C ovat sitoutuneet cis-asentoon, tai X ja Y yhdessä muodostavat lisä-sidoksen, ja niiden suolojen valmistamiseksi. Jos tähde R ja R^ tarkoittavat pienalkyyliä, jossa on 1-5 hiiliatomia, siinä on erityisesti 1-1», edullisesti 1-3 hiiliatomia.
Jos R tarkoittaa 1-1+ hiiliatomista alkyyliryhmää, jossa on substituenttina 3-6 hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, niin sen alkyyliryhmässä on erityisesti 1 tai 2, ja sen sykloalkyyliryhmässä erityisesti 3 hiiliatomia. Tämän sarjan edullinen substituentti on esim. syklopropyylimetyyliryhmä.
Jos tähde R tarkoittaa 2-5 hiiliatomista hydroksialkyyliryhmää, tässä on erityisesti 2-1+, edullisesti 2 tai 3 hiiliatomia.
Jos tähde R tarkoittaa 7“11 hiiliatomista monosubstituoitua fenyylialkyy-litähdettä, jossa mahdollisesti on substituenttina halogeeni, 1-1+ hiiliatominen alkoksi tai 1-1» hiiliatominen alkyyli, niin tässä fenyylialkyylitähteessä on erityisesti 7-9, edullisesti 7 tai 8 hiiliatomia. Tämän tähteen mahdollisena halo-geenisubstituenttina on erityisesti fluori, kloori tai bromi, edullisesti fluori tai kloori. Tämän tähteen mahdollisessa 1-1+ hiiliatomisessa alkoksi- tai alkyyli-substituentissa on erityisesti 1-3, edullisesti 1 tai 2 hiiliatomia. Jos tähde R tarkoittaa ryhmää A-CO-R^, niin alkyleeniryhmässä on mikäli R^ ei vastaa mahdollisesti substituoitua fenyyliryhmää erityisesti 1-3, edullisesti 1 tai 2 hiiliatomia.
Jos R^ tarkoittaa halogeeni-substituentin sisältävää fenyyliä, halogeeni-substituenttina on erityisesti fluori, kloori tai bromi, edullisesti fluori tai kloori.
Jos tähde R^ tarkoittaa 1-1+ hiiliatomista alkoksiryhmää, niin tässä on erityisesti 1 tai 2, edullisesti 1 hiiliatomi.
3 57748
Jos tähteet ja/tai tarkoittavat halogeenia, niin ne tarkoittavat lähinnä fluoria, klooria tai bromia, edullisesti fluoria tai klooria.
Jos tähteet R^ ja/tai R^ tarkoittavat 1-4 hiiliatomista alkyyliryhmää, niin niissä on erityisesti 1 tai 2, edullisesti 1 hiiliatomi.
Jos X on vety, niin tämä voi olla cis- tai trans-asennossa 9 «(-asemassa olevaan vetyyn nähden.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joiden kaava on
H
lv
R
c jossa X:llä ja Y:llä on edellä mainittu merkitys, R merkitsee vetyä, 1-3 hiili- & atomista alkyyliä, 3-5 hiiliatomista alkenyyliä tai alkinyyliä, joiden kaksois- tai kolmoissidos ei ole «(-asemassa typpiatomiin nähden, johon R on sitoutunut, a syklopropyylimetyyliä, hydroksietyyliä, fenyylialkyyliä, jossa on 7 tai 8 hiili-atomia, 7~ tai 8-hiiliatomista fenyylialkyyliä, jonka fenyylitähteessä on substi-tuenttina fluori, kloori, metyyli tai metoksi, asetonyyliä, 3-oksobutyyliä, fen-asyyliä, p-fluorifenasyyliä, 4-(p-fluorifenyyli)-4-okso-butyyliä ja R^ ja Rc voi-vat olla samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, klooria, fluoria tai metyyliä, ja niiden happoadditiosuolat.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja saadaan keksinnön mukaisesti ^ siten, että a) yhdisteistä,joiden kaava on
H
R2-{0) U 57748 jossa R^llä, R^rlla, X:llä ja Y:llä on edellä mainittu merkitys ja R^ merkitsee elektroneja puoleensa vetävää ryhmää, lohkaistaan tunnetuin menetelmin pois ryhmä *9* ja haluttaessa yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on
H
r' ia u ja jossa R^llä, Rgilla, X:llä ja Y:llä on edellä mainittu merkitys ja merkitsee 1-5 hiiliatomista alkyyliä, alkenyyliä tai alkinyyliä, jossa on 3~5 hiiliatomia, joiden kaksois- tai kolmoissidos ei ole o^-asemassa typpiatomiin nähden, johon R^ on sitoutunut, 1-4 hiiliatomista alkyyliä, jossa on substituenttina 3-6 hiiliatominen sykloalkyyli, 2-5 hiiliatomista hydroksialkyyliä, 7-11 hiiliatomista fenyyli-alkyyliä, 7-11 hiiliatomista monosubstituoitua fenyylialkyyliä, jonka fenyylitäh-teessä on substituenttina halogeeni, 1-4 hiiliatominen alkoksi tai 1-4 hiiliatominen alkyyli, tai tähdettä A-CO-R^, jossa A:lla ja R^:lla on edellä mainittu merkitys, saadut yhdisteet, joiden kaava on
H
E2-fO) jossa R^llä, Railia, X:llä ja Y:llä on edellä mainittu merkitys, N-alkyloidaan tunnetuin menetelmin tai b) Kaavan Ia mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi alkyloidaan kaavan Ib mukaiset yhdisteet sinänsä tunnetulla tavalla, 57748 c) kaavan Ib mukaiset yhdisteet alkyloidaan pelkistämällä yhdisteiksi, joiden kaava on
H
ie jossa Reillä, Railia, X:llä ja Y:llä on edellä mainittu merkitys ja R^ merkitsee *" primaarista tai sekundaarista alkyyliryhmää, jossa on 1-5 hiiliatomia, tai e) yhdisteet, joiden kaava on
H
-KK if
H' I H
jossa R^lla ja Railia on edellä mainittu merkitys ja R^ merkitsee vetyä, 1-5 hiiliatomista alkyyliä, alkenyyliä tai alkinyyliä, joissa on 3~5 hiiliatomia, joiden kaksois- tai kolmoissidos ei ole 6t-asemassa typpiatomiin nähden, johon R* 6 on sitoutunut, 1-1* hiiliatomista alkyyliä, jossa on substituenttina 3-6 hiiliato-' minen sykloalkyyli, 2-5 hiiliatomista hydroksialkyylia, 7-11 hiiliatomista fenyy- lialkyyliä, 7—1T hiiliatomista monosubstituoitua fenyylialkyyliä, jonka fenyyli-tähteessä on substituenttina halogeeni, 1-1* hiiliatominen alkoksi tai 1-1* hiiliatominen alkyyli, tai tähdettä A-CO-R’^, jossa A:lla on edellä mainittu merkitys ja R'^ tarkoittaa 1-1* hiiliatomista alkyyliä, fenyyliä, halogeeni-substituentin sisältävää fenyyliä tai elektroneja puoleensa vetävää ryhmää, muutetaan vahvasti alkalisten olosuhteiden vallitessa yhdisteiksi, joiden kaava on 57748 6
ΥΓ\ H
jonka puitteisiin määritelmän mukaisesti sisältyvät myös kaavaa Ig vastaavien yhdisteiden optiset antipodit sekä näiden optisten antipodien raseemiset seokset ja jossa R^:lla ja Railia on edellä mainittu merkitys ja R^ tarkoittaa samaa kuin Rg lukuunottamatta elektroneja puoleensa vetävää ryhmää, jolloin R^:n ollessa elektroneja puoleensa vetävä ryhmä, tämä lohkaistaan pois, tai e) yhdisteet, joiden kaava on
H
__ I
R’ <0lJONR7 ih R2-{0] jossa R^rllä ja Rasila on edellä mainittu merkitys ja R^ merkitsee 1-5 hiiliatomista alkyyliä, 1-U hiiliatomista alkyyliä, jossa on substituenttina 3-6 hiiliatominen sykloalkyyli, 7-11 hiiliatomista fenyylialkyyliä, 7-11 hiiliatomista monosubstituoitua fenyylialkyyliä, jonka fenyylitähteessä on substituenttina halogeeni tai 1-U hiiliatominen alkyyli, tai tähdettä A-CO-R^, jossa A:lla ja R^^lla on edellä mainittu merkitys, hydrataan jodivetyhapon ja punaisen fosforin seoksella yhdisteiksi, joiden kaava on
H
R, -φΤ φ 11 R2 ~(0] 7 57748 jossa Ritilä, Rgilla ja R^:llä on edellä mainittu merkitys, tai f) yhdisteet, joiden kaava on
H
» r; Ij rHO) jossa R^ ja R'2 voivat olla samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, fluoria tai 1-4 hiiliatomista alkyyliä ja R'^ merkitsee vetyä, 1-5 hiiliatomista alkyy-liä, 1-4 hiiliatomista alkyyliä, jossa on substituenttina 3-6 hiiliatominen sykloalkyyli, 2-5 hiiliatomista hydroksialkyyliä, bentsyyliä, 8-11 hiiliatomista fenyylialkyyliä, jonka fenyylitähde on vähintään kahden hiiliatomin etäisyydellä typpiatomista, johon se on sitoutunut, 8-11 hiiliatomista monosubstituoitua fenyylialkyyliä, jonka fenyylitähteessä on substituenttina halogeeni, 1-4 hiiliatominen alkoksi tai 1-4 hiiliatominen alkyyli ja jonka fenyylitähde on vähintään kahden hiiliatomin etäisyydellä typpiatomista, johon se on sitoutunut, hydrataan jalometallikatalysaattorin läsnäollessa yhdisteiksi, joiden kaava on
H
r; 4H01 Ik R*HO) jossa R'^:llä, Rasila ja R'^:llä on edellä mainittu merkitys, jolloin mahdollisesti läsnäoleva bentsyyliryhmä lohkaistaan pois tai 8 57748 g) yhdisteet, joiden kaava on H 0 ° jossa Ritilä ja Railia on edellä mainittu merkitys ja Rg merkitsee 1-5 hiiliatomista alkyyliä, 1-U hiiliatomista alkyyliä, jossa on suhstituenttina 3-6 hiiliatominen sykloalkyyli, 2-5 hiiliatomista hydroksialkyyliä, 7-11 hiiliatomista fenyylialkyyliä, 7-11 hiiliatomista monosubstituoitua fenyylialkyyliä, jonka fe-nyylitähteessä on suhstituenttina halogeeni, 1-U hiiliatominen alkoksi tai 1-U hiiliatominen alkyyli, pelkistetään metallihydridin avulla yhdisteiksi, joiden kaava on 4ji jossa R^:llä, R^rlla ja Rg:lla on edellä mainittu merkitys, tai h) yhdisteet, joiden kaava on
H
9 57748 jossa R^rllä, R^lla, X:llä ja Y:llä on edellä mainittu merkitys ja D vastaa vetyä, 1-4 hiiliatomista alkyyliä, 3-6 hiiliatomista sykloalkyyliä, 1-3 hiili-atomista alkyyliä, jossa on substituenttina 3-6 hiiliatominen sykloalkyyli, 1-4 hiiliatomista hydroksialkyyliä, fenyyliä, 7~10 hiiliatomista fenyylialkyyliä, monosubstituoitua fenyyliä, jossa on substituenttina halogeeni, 1-4 hiiliatominen alkoksi tai 1-4 hiiliatominen alkyyli, tai 7" 10 hiiliatomista monosubstituoitua fenyylialkyyliä, jonka fenyylitähteessä on substituenttina halogeeni, 1-4 hiiliatominen alkoksi tai 1-4 hiiliatominen pienalkyyli, pelkistetään metallihydri-deillä, joiden kaava on
H
i R2-{0] jossa R :llä, Ritilä, X:llä, Y:llä ja D:llä on edellä mainittu merkitys, ja näin saadut kaavan I mukaiset yhdisteet otetaan talteen sellaisenaan tai suoloinaan.
Seuraavassa viitataan menetelmäteknillisiin yksityiskohtiin, jotka tarkoituksenmukaisuussyistä on otettava huomioon valmistettaessa keksinnön mukaisesti kaavaa Ib vastaavia yhdisteitä.
a) Elektroneja puoleensa vetäviksi ryhmiksi R^ soveltuvat esimerkiksi " asyyliryhmät kuten trifluoriasetyyliryhmä, bentsoyyliryhmä, alifaattinen tai aro maattinen sulfonyyliryhmä, esimerkiksi tosyyliryhmä, (pien)-alkoksikarbonyylitähde kuten metoksi- tai etoksikarbonyyliryhmä, tai fenoksikarbonyyliryhmä.
Ryhmän keksinnön mukainen lohkaiseminen suoritetaan esimerkiksi hydrolysoimalla alkalimetallihydroksidin kuten natrium- tai kaliumhydroksidin 1 - noin 5-normaalisella pienimolekyylisen alkanolin liuoksella, lähinnä metanoli- tai etanoli-liuoksella.
Jos R^ on helposti lohkeava asyyliryhmä, esimerkiksi trifluoriasetyyliryhmä, niin hydrolyysi voi tapahtua huoneen lämpötilassa tai hieman tätä korkeammassa lämpötilassa. Hydrolyysi on silloin päättynyt noin 1/2 - noin 3 tunnin kuluttua.
10 57748
Jos on vähemmän helposti lohkeava asyyliryhmä, esimerkiksi fenoksikarbo-nyyliryhmä, suoritus tapahtuu tarkoituksenmukaisimmin lämmittämällä, lähinnä reaktioseoksen kiehumispisteen alapuolella olevassa lämpötilassa. Reaktio kestää silloin noin 10 - noin 20 tuntia.
Jos R^ vastaa alifaattista tai aromaattista sulfonyyliryhmää, niin tämä ryhmä voidaan lohkaista mm. pelkistysolosuhteissa - tunnetuin menetelmin esim. natrium-ammoniakilla tai fenolilla 40 prosenttisessa bromivetyhapossa.
Kaavaa VI vastaavien yhdisteiden hydrolyysi voi tapahtua myös happamissa olosuhteissa, esim. 2n suolahapon avulla, tarkoituksenmukaisimmin normaalia korkeammassa lämpötilassa, lähinnä reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.
Tämän jälkeen mahdollisesti suoritettava N-alkylointi voidaan toteuttaa kuten kohdassa b) on esitetty.
b) Kaavan Ib mukaisten yhdisteiden N-alkylointi voidaan suorittaa yhdisteillä, joiden kaava on
ER^ V
jossa Reillä on edellä mainittu merkitys ja E on reaktiokykyisen esterin happo-tähde, tai myös kaavan V mukaisten yhdisteiden reaktiokykyisillä johdannaisilla.
Kaavan V mukaisissa yhdisteissä E merkitsee esimerkiksi halogeenia kuten klooria, bromia tai jodia tai orgaanisen sulfonihapon happotähdettä, esimerkiksi alkyylisulfonyylioksitähdettä kuten metyylisulfonyylioksitähdettä tai aryylisulfo-nyylioksitähdettä kuten fenyylisulfonyylioksi- tai p-tolyylisulfonyylioksitähdettä.
Kaavan Ib mukaisten yhdisteiden N-alkylointi kaavan V mukaisilla yhdisteillä suoritetaan tarkoituksenmukaisimmin orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi ali-faattisen karboksyylihapon amidissa kuten dimetyyliformamidissa ja emäksisen kon-densointiaineen kuten natriumkarbonaatin, N-etyyli-N,N-di-isopropyyliamiinin läsnäollessa.
Reaktiolämpötila voi vaihdella huoneen lämpötilasta noin 100°C:een. Reaktioaika riippuu etenkin reaktiolämpötilasta ja kaavan V mukaisten yhdisteiden reaktiokyvystä ja on noin 1 - noin 16 tuntia.
Kaavan V mukaisten yhdisteiden sopivia reaktiokykyisiä johdannaisia ovat mm. ,^-tyydyttämättömät karbonyyli-yhdisteet, kun yhdisteeseen liitetään tähde A-CO-R^, jossa A on ryhmä CHg-CHg ja Railia on edellä mainittu merkitys, ja etyleenioksidi, liitettäessä siihen hydroksietyyli-ryhmä.
Kaavan Ib mukaisten yhdisteiden reaktio «,^-tyydyttämättömien karbonyyli-yhdisteiden kuten metyylivinyyliketonin, akryylihappo-(pien)alkyyliesterin kanssa tapahtuu tarkoituksenmukaisimmin sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi pienimolekyylisessä alkanolissa kuten metanolissa, etanolissa, ja käyttämällä sekoitusta. Reaktiolämpötila voi vaihdella huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä, reaktioseos kuumennetaan edullisesti noin l*0-80°C:een. Reaktioaika riippuu erityisesti reaktiolämpötilasta ja ec^»-tyydyttämättömien 57748 karbonyyliyhdisteiden reaktiokyvystä ja on noin 1-5 tuntia.
Myös kaavan Ib mukaisten yhdisteiden reaktio etyleenioksidin kanssa tapahtuu tunnettujen menetelmien mukaisesti ja sitä selvennetään esimerkissä 5. Työ suoritetaan reaktio-olosuhteissa neutraalissa liuottimessa ja jäähdyttäen. Reaktio kestää noin 10-20 tuntia.
c) Kaavan Ib mukaisten yhdisteiden pelkistysalkylointi kaavan Ie mukaisiksi yhdisteiksi voi tapahtua tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Menetellään esimerkiksi siten, että kaavaa Ib vastaavat yhdisteet alkyloi-daan vastaavilla aldehydeillä tai ketoneilla muurahaishapon läsnäollessa (Leuckart-Wallach-menetelmä).
Pelkistysalkylointi voidaan suorittaa myös hydraamalla, so. vetykaasun avulla jalometallikatalysaattorin kuten Raney-nikkelin, palladiumin jne. läsnäollessa. Tässä suoritusmuodossa kaavan Ib mukaisissa yhdisteissä pelkistyvät kuitenkin, kuten tiedetään, ainakin osittain mahdolliset kloori-, bromi- tai jodisubstituentit, kuten myöskin kaavan Ib mukaisissa yhdisteissä 3a,i+-asemassa mahdollisesti oleva lisäsidos. Viimemainittuja yhdisteitä pelkistämällä alkyloi-taessa suositellaan tästä syystä käytettäväksi edellä mainittua Leuckart-Wallach-menetelmää.
Leuckart-Wallach'in mukaisessa reaktiossa työ suoritetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa, lähinnä ylimäärin käytettävässä muurahaishapossa normaalia korkeammassa lämpötilassa, tarkoituksenmukaisimmin kiehumislämpötilassa.
Katalyyttinen pelkistysalkylointi suoritetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi pienimolekyylisessä alkanolissa kuten metanolissa, tarkoituksenmukaisimmin huoneen lämpötilassa.
d) Kaavan If mukaisten yhdisteiden muuttaminen kaavan Ig mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu vahvasti aikalisissä olosuhteissa, so. käyttämällä vahvoja emäksiä, esimerkiksi kaliumhydroksidia tai kalium-tert.-butylaattia ja/tai normaa-lia korkeammassa lämpötilassa, esimerkiksi noin 100-200 :ssa ja/tai pitkän ajan kuluessa, esimerkiksi 1-7 päivän aikana.
Erittäin sopivia reaktioväliaineita tämän reaktion suorittamiseen ovat kaliumhydroksidin kyllästetty n-butanoli-liuos (noin k0-%:inen), 1-7 kiehumislämpötilassa tai kalium-tert.-butylaatin dimetyylisulfoksidi-liuos (1-7 vrk 25-30°C:ssa).
Menetelmä d) soveltuu erityisesti kaavan Ig mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa tähde Rg merkitsee 1-5 hiiliatomista alkyyliä, 1+-5 hiiliatomista alkenyyli- tai alkinyylitähdettä ja joissa moninkertainen sidos ei ole o(- tai /4 -asemassa typpiatomiin nähden, johon Rg on sitoutunut, 1-U hiiliatomista alkyyliä, jossa on substituenttina 3-6 hiiliatominen, lähinnä 5“ tai 6-hiiliatominen sykloalkyyli, 2-5 hiiliatomista hydroksialkyyliä, 7-11 hiiliatomista fenyylial-kyyliä, 7-11 hiiliatomista monosubstituoitua fenyylialkyyliä, jonka fenyylitäh-teessä on substituenttina halogeeni, 1-1+ hiiliatominen alkoksi, tai 1-1+ hiiliato- 12 57748 minen alkyyli, tai tähdettä A-CO-RJ^» jossa Ailia on edellä mainittu merkitys ja R*2 vastaa fenyyliä tai fenyyliä, jossa on halogeeni-substituentti.
e) Kaavan Ih mukaisten yhdisteiden hydraus kaavan li mukaisiksi yhdisteiksi jodivetyhapolla ja punaisella fosforilla voidaan suorittaa tunnetuin menetelmin. Tällöin menetellään esimerkiksi siten, että liuokseen tai suspensioon, jossa on kaavan Ih mukaisen yhdisteen ja punaisen fosforin seosta sopivassa liuottimessa tai suspensioväliaineessa kuten etikkahapossa, lisätään tiputtamalla jodivetyhapon vesiliuosta. Näin saatu reaktioseos on tarkoituksenmukaisinta kuumentaa esimerkiksi 80-120°C:een. Pelkistyminen kestää edellä mainituissa olosuhteissa noin k-6 tuntia.
f) Kaavan Ij mukaisten yhdisteiden hydraus katalyyttisesti kaavan Ik mukaisiksi yhdisteiksi voi tapahtua tunnetuin menetelmin. Katalysaattoreiksi soveltuvat jalometallikatalysaattorit kuten palladium ja Raney-nikkeli. Hydraus suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi pienomolekyylisessä alkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa.
Hydraus suoritetaan pienessä ylipaineessa, esimerkiksi noin 2-6 atmin paineessa ja normaalia korkeammassa lämpötilassa, esimerkiksi noin Uo-80°C:ssa.
Eräässä edullisessa suoritusmuodossa hydraus suoritetaan itse reaktio-seoksessa - palladium (II)-kloridista ja natriumboorihydrisitä - valmistetun palladiumkat älysaattorin läsnäolles sa.
g) Kaavan II mukaisten yhdisteiden pelkistys metallihydridillä voi tapahtua samoin tunnetuin menetelmin, joita käytetään imidejä pelkistettäessä.
Tällöin menetellään esimerkiksi siten, että liuokseen, jossa on kaavan II mukaisia yhdisteitä reaktio-olosuhteissa neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi syklisessä tai avoketjuisessa eetterissä kuten tetrahydrofuraanissa, lisätään liuos, jossa on aluminiumhydridiä tai dialkyylialuminiumhydridiä edullisesti samassa, reaktio-olosuhteissa neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, ja seosta sekoitetaan 20-30 tuntia huoneen lämpötilassa tai tätä korkeammassa lämpötilassa. Pelkistys voidaan suorittaa myös esimerkiksi litiumaluminiumhydridi/ aluminiumkloridi-seoksella. Jos kaavan II mukaisissa yhdisteissä ei ole lainkaan kloori-, bromi- tai jodi-substituentteja, pelkistys voi tapahtua myös hydridi-kompleksien, esimerkiksi lauminiumhydridi-kompleksin kuten litiumaluminiumhydri-din avulla tai litiumaluminiumhydridi-aluminiumkloridi-kompleksin avulla. Nämä suoritusmuodot voidaan suorittaa samoissa menetelmäolosuhteissa, joita on selostettu pelkistettäessä aluminiumhydridillä.
,3 57748 h) Myös kaavan IV mukaisten amidien pelkistys metallihydrideillä voidaan suorittaa tunnetuin menetelmin.
Metallihydrideiksi soveltuvat esimerkiksi aluminiumhydridi, dialkyylialu-miniumhydridi ja, jos kaavan IV mukaisissa yhdisteissä ei ole lainkaan kloori-, bromi- tai jodi-substituentteja, myös litiumaluminiumhydridi tai litiumaluminium-hydridi/aluminiumkloridi.
Sopivia liuottimia ovat reaktio-olosuhteissa neutraalit liuottimet, esimerkiksi sykliset tai avoketjuiset eetterit kuten tetrahydrofuraani.
Pelkistys voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa ja yleensä se on päättynyt noin 1 1/2-5 tunnin kuluttua.
Edellä mainituin menetelmin saadut kaavan Ia mukaiset yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa tunnetuin menetelmin.
Myös kaavojen II, IV ja VI mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan saada esimerkiksi kondensoimalla · · · · yhdisteitä, joiden kaava on
Rr-0 x R2~{0) jossa R :llä ja Railia on edellä mainittu merkitys, yhdisteiden kanssa joiden kaava on 0
A
NRg XI
V
0 jossa Rg:lla on edellä mainittu merkitys, yhdisteiksi, joiden kaava on 1Π 57748
H O
xn Η°·ΤΓί jossa Reillä, Railia ja Rgilla on edellä mainittu merkitys, ja lohkaisemalla vettä näin saaduista kaavan XII mukaisista yhdisteistä.
Kaavan X mukaisten yhdisteiden kondensointi kaavan XI mukaisten yhdisteiden kanssa suoritetaan huoneen lämpötilassa säteilyttämällä liuosta, jossa näitä yhdisteitä on reaktio-olosuhteissa neutraalissa liuottimessa kuten asetonissa tai ' klooratussa alifaattisessa hiilivedyssä kuten metyleenikloridissa. Reaktio kestää noin 20-200 tuntia.
Kaavan XII mukaiset yhdisteet voidaan dehydratoida tunnetuin menetelmin orgaanisten tai epäorgaanisten happojen avulla.
Sopivia orgaanisia happoja ovat esimerkiksi alifaattiset tai aromaattiset sulfonihapot, trifluorietikkahappo, trikloorietikkahappo, muurahaishappo ja sopivia epäorgaanisia happoja esimerkiksi rikkihappo, kloorivetyhappo, perkloori-happo, fosforihappo jne.
Happojen tyypistä ja väkevyyksistä riippuen reaktioaika on noin 1 - noin 15 tuntia. Veden lohkeaminen tapahtuu väkeviä vahvoja happoja kuten rikkihappoa ja trifluorietikkahappoa käytettäessä helposti huoneen lämpötilassa, laimeita tai heikompia happoja käytettäessä on suositeltavaa, että reaktioseosta kuumennetaan.
Tällöin menetellään esimerkiksi siten, että kaavan XII mukaiset yhdisteet liuotetaan orgaaniseen happoon kuten trifluorietikkahappoon ja reaktioseosta sekoitetaan noin 2-5 tuntia lämpötilan ollessa noin 2O-U0°C.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin asy-loimalla vastaavia kaavan Ib mukaisia yhdisteitä, esimerkiksi käyttämällä vastaavia happohalogenideja, edullisesti vastaavia klorideja tai bromideja, tai vastaavia happoanhydridejä. Mahdollinen N-formylointi tapahtuu myöskin tunnetuin menetelmin.
15 57748 Pääosa kaavaa VI vastaavista yhdisteistä voidaan syntetisoida - kuten seu-raavassa selostetaan - suoraan syklisoimalla sopivia amideja. a1) Yhdisteitä, joiden kaava on
H
Ri via R2—{O] jossa R^:llä, R^rlla ja R^:llä on edellä mainittu merkitys, voidaan saada sykli-soimalla termisesti yhdisteitä, joiden kaava on .ji <= jossa Reillä, R2:lla ja Reillä on edellä mainittu merkitys.
Kaavan XIII mukaisten yhdisteiden terminen syklisointi voi tapahtua neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti liuottimessa, jonka kiehumispiste — on korkea, esimerkiksi diklooribentseenissä. Työ on tarkoituksenmukaisinta suorit taa hapelta suojaten ja kuumentamalla reaktioseosta noin 1 - noin 6 tuntia noin l60-190°C:ssa.
„ Näin saadut kaavan Via mukaiset yhdisteet voidaan, kuten on jo selostettu, deasyloida vastaaviksi NH-yhdisteiksi ja, haluttaessa, hydrata katalyyttisesti. Jälkimmäisessä tapauksessa on otettava huomioon, että tällöin pelkistyy ainakin osa mahdollisesta kloori-, bromi- tai jodi-substituenteistakin.
16 Σ 57748 b ) Yhdisteitä, joiden kaava on
H
R1-NCOOR^ VIb v(Ό) jossa R^llä ja R2:lla on edellä mainittu merkitys, ja R^ merkitsee pienalkyyliä tai fenyyliryhmää, voidaan valmistaa esimerkiksi kaavaa bentsyloimalla kaavan Via mukaiset yhdisteet tunnetuin menetelmin, hydraamalla näin saadut N-bentsyyli-yhdisteet seoksella jodivetyhappo/punainen fosfori, tunnetuin menetelmin, ja _ substituoimalla tämän jälkeen bentsyyliryhmä ryhmällä COOR^, jossa R^2 tarkoittaa samaa kuin edellä.
c1) Yhdisteitä, joiden kaava on
H
i R,-VfC ) NCOOR Vie 1 —''i J. S 12 H^j it jossa R^, R2 ja R^2 tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa esimerkiksi muuttamalla kaavan VIb mukaiset yhdisteet aikalisissä olosuhteissa, so. vahvoilla emäksillä, esimerkiksi kaliumhydroksilla tai kalium-tert.-butylaatilla ja/tai korotetussa lämpötilassa esimerkiksi noin 100-200°C:ssa ja/tai pitkän reaktio-ajan kuluttua, esimerkiksi 1-7 päivän kuluttua.
Bentsyyliryhmän substituointi voi myöskin tapahtua tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi reaktiolla vastaavien kloorikarboksyylihappoesterien kanssa.
17 57748 d ) Syklisoimalla termisesti yhdisteitä, joiden kaava on Ι'^-Λ
2 NRg XIII
jossa Rg:llä on edellä mainittu merkitys ja joko R" 1 merkitsee vetyä ja R"2 vetyä, halogeenia tai alkyyliryhmää, jossa on enintään U hiiliatomia, tai R"^ merkitsee halogeenia tai alkyyliryhmää, jossa on 1-H hiiliatomia ja R" vetyä, saadaan yhdisteitä, joiden kaava on
H
Β„)θζ^3>9 VIä
Hs H R 2 joka käsittää määritelmän mukaisesti myös kaavan VId mukaisten yhdisteiden optiset _ antipodit sekä optisten antipodien raseemiset seokset, ja jossa R"^ :llä, Railia ja Rg:llä on edellä mainittu merkitys.
Kaavan XIII mukaisten yhdisteiden terminen syklisointi voidaan suorittaa menetelmän a yhteydessä selostetuissa olosuhteissa. Reaktio vaatii kuitenkin tavallisesti hiukan enemmän aikaa (16-30 tuntia).
Kaavojen I, II, IV, VI, ja XII mukaiset yhdisteet käsittävät määritelmän mukaisesti myös näiden yhdisteiden optiset antipodit sekä optisten antipodien raseemiset seokset.
Edellä esitetyllä menetelmällä valmistetut yhdisteet voidaan eristää tavalliseen tapaan ja puhdistaa tunnetuin menetelmin.
57748 18
Ellei lähtöyhdisteiden valmistusta ole selostettu, nämä ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin tai tässä selostettujen menetelmien mukaisesti tai sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on mielenkiintoisia farmakodynaamisia ominaisuuksia ja näin ollen niitä voidaan käyttää lääkeaineina.
Eläinkokein löydettiin erityisesti lääkevaikutuksia, jotka ovat ominaisia antidepressiiveille. Siten keksinnön mukaiset yhdisteet lieventävät, annoksen ollessa noin 2 mg/kg - noin 30 mg/kg, kataleptista tilaa (Haltestarre), joka on aiheutettu rotille antamalla niille tetrahenatsiinia (tetrabenatsiini-antagonismi).
Antidepressiivisen vaikutuksensa takia ne soveltuvat masennustilojen hoitoon. Edellä esitettyyn tarkoitukseen annettavan annoksen suuruus riippuu käytettävästä yhdisteestä ja antotavasta sekä hoitotavasta. Tyydyttäviä tuloksia saadaan yleensä annettaessa kaavaa I vastaavia yhdisteitä tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja suunnilleen 1 - noin 30 mg/kg (eläimen painon kiloa kohden). Suurempien imettäväisten osalta päivittäin annettavaksi annokseksi suositellaan noin 50 - noin 500 mg:n annosta. Tämä päivittäin annettava määrä voidaan antaa myös pienempinä annoksina, esim. 2-k kertaa päivässä, tai hidasteannoksena. Yksittäisannos, esim. suun kautta annettavaksi soveltuva tabletti, voi sisältää noin 12,5 - noin 250 mg vaikutusainetta sopivien farmaseuttisesti neutraalien apuaineiden yhteydessä.
Lääkeaineiksi kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan antaa sellaisinaan tai sopivassa lääkemuodossa apuaineiden yhteydessä.
Edellä mainittuja ominaisuuksia esiintyy voimakkaana erityisesti (3aRS, LSR, 9&SR)-tetrahydrobents/f/isoindoliineilla, joiden kaava on I tai Iw. Viimemainituista yhdisteistä erityisen mielenkiintoinen vaikutus on yhdisteillä, joiden kaava on
H , H
P
R
cr 19 57748 joissa R1 merkitsee vetyä, metyyliä, 2-propinyyli, klooripropyylimetyyliä tai a. . I . I . .
asetonyylia ja R^ ja Rc vetyä, metyyliä, tai klooria.
Seuraavissa esimerkeissä, jotka selventävät keksintöä lähemmin, kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina ja ovat korjaamattomia.
Esimerkki 1: (3aRS,ltSR,9aSR)-2-asetonyyli-3a,it,9, 9a-tetrahydro-it-f enyyli-bent s-Z~f_7isoindoliini (menetelmä b)
Seokseen, jossa on 10 g (3aRS, itSR,9aSR)-3a,4,9,9a-tetrahydro-lt-fenyyli-bents/i7isoindoliinia, 8,5 g natriumkarbonaattia, 0,2 g natriumjodidia ja 80 ml dimetyyliformamidia lisätään tiputtamalla 100°C:ssa sekoittaen liuos, jossa on 3,76 g klooriasetonia 35 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 2 tuntia 100°C:ssa ja sen jälkeen se haihdutetaan kuiviin suurvakuumissa. Jäännöstä ravistellaan metyleenikloridin ja 2 n natriumhydroksidin kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, eetteriin liuotettuun jäännökseen lisätään aktiivihiiltä, liuos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään eetteri/pentaani-seoksesta, jolloin saadaan otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sp. on 106-108°.
(3aRS,USR,9aSR)-3a,l*,9,9a-tetrahydro-U-fenyyli-bents/£7isoindoliinin valmistusta on selostettu mm. esimerkissä 6.
Esimerkin 1 mukaisesti saadaan, vastaavia lähtöyhdisteitä käyttäen, kaavan Ib mukaisia yhdisteitä alkyloimalla (menetelmän b mukaisesti) seuraavia kaavaa
Ia vastaavia yhdisteitä: (3aRS,i+SR,9aSR)-3a,U,9,9a-tetrahydro-2-metyyli-U-fenyyli-bents/t/isoindoliini hydrokloridin sp. 207-209°.
(3aRS, ^ SR, 9aSR) -2-allyyli-3a, it, 9,9a-tetrahydro-it-f enyyli -bent s [f]i soindoli ini hydrokloridin sp. 187-190°.
(3aRS, itSR, 9aSR) -2-syklopropyylimetyyli -3a, it ,9,9a-t etr ahydro-it-f enyyli -bent s [tj-isoindoliini sp. 65-68°.
(3aRS ,itSR ,9aSR )-3a,it ,9,9a-tetrahydro-2-isopropyyli-it-fenyyli-bents/!t7isoindoliini vetymaleinaatin sp. 150-158°.
(3aRS,itSR,9aSR)-3a, it ,9,9a-tetrahydro-lt-fenyyli-2-( 2-propinyyli JbentsyffJi soindoli ini sp. 93-95°.
(3aRS, itSR, 9aSR) -2- (o-kloorif enetyyli) -3a, it, 9,9a-tet rahydro-it-f enyyli -bent s {ϊ/i so-indoliini vetymaleinaatin sp. 178-179°· (3aRS,itSR,9aSR)-2-(3a,lt ,9,9a-tetrahydro-it-fenyyli-bents/X7isoindolin-2-yyli )aseto-fenoni sp. 120-130°.
(3aRS,9aSR)-p-fluori-lt-(3a,it, 9,9a-tetrahydro-it-f enyyli-bents/f /isonindolin-2-yyli )-butyrofenoni sp. 8l-8it°.
(3aRS, itSR ,9aSR)~3a, it ,9,9a-tetrahydro-2- (p-metyylibentsyyli ) -U-f enyyli-bents isoindoliini sp. 120-121°.
(3aRS ,ltSR,9aSR)-3a,it ,9,9a-tetrahydro-2-(p-metoksibentsyyli )-it-fenyyli-bents/?7_ isoindoliini sp. 95-100°.
57748 20 (3aRS,USR,9aSR)-6-kloori-3a,U,9,9a-tetrahydro-2-metyyli-l»-(U-kloorifenyyli)-bents-/^7isoindoliini sp. 133-135°.
(3aRS, 1+SR, 9aSR) -6-kloori -U- (U-kloori fenyyli) -2-syklopropyylimetyyli -3a, 1+, 9, 9a-tetrahydro-bents^/isoindoliini sp. 12^-126°.
(3aRS ,1+SR ,9aSR )-2-asetonyyli-6-kloori-lt-( U-kloorifenyyli )-3a ,9,9a-tetrahydro-bents/^/isoindoliini
Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 305-307°.
(3aRS, SR,9aSR)-7-kloori - U - (m-kloori fenyyli)-3a,U,9,9a-tetrahydro-2-metyyli-bents-/C7isoindoliini
Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 2U1»-2U8°.
(3aRS,USR,9aSR)-2-asetonyyli-7-kloori-U-(m-kloorifenyyli)-3a,U,9,9a-tetrahydro-bents/f7isoindoliini
Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 266-269°.
(3aRS ,l+SR,9aSR )-7-kloori-l+-(m-kloorifenyyli)-2-syklopropyylimetyyli-3a,U ,9,9a-tetrahydro-bents/fjisoindoliini
Bis(emas )naftaliini-1 ,5“disulfonaatin sp. 2^3-21*7°.
(3aRS, 1+SR,9aSR)-3a,b,9,9a-tetrahydro-2,6-dimetyyli-U-(p-tolyyli)bents/£7i soindo-liini
Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 195-198°.
(3aRS, 1*SR, 9aSR) -2-syklopropyylimetyyli-3a,U,9,9a-tetrahydro-6-metyyli-l»- (p-tolyyli ) -bents/f7isoindiliini sp. 98-100°.
(3aRS.USR^aSRj-Sa,!* ,9,9a-tetrahydro-6-metyyli-2-(3-metyyli-but-2-enyyli )-U-(p-tolyyli)-bentsZc/isoindoliini hydrokloridin sp. 197-207° (hajoaa).
(3aRS, 1+SR, 9aSR)-3a, 1+, 9,9a-tetrahydro-2,6-dimetyyli-U-fenyyli-bent s/f7isoindoliini Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 280-283°· (3a,USR,9aSR)-2-asetonyyli-3a,U,9,9a-tetrahydro-6-metyyli-U-fenyyli-bents/f7-isoindoliini
Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 295-301°.
(3aRS,l*SR,9aSR)-2-syklopropyylimetyyli-3a,U,9,9a-tetrahydro-6-metyyli-U-fenyyli-bents^7isoindoliini hydrokloridin sp. 198-20^°.
(3aRS,l*SR,9aSR)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2,7-dimetyyli-U-fenyyli-bents/57isoindoliini Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 2l*U-2lt8°.
(3aRS,^SR,9aSR)-2-asetonyyli-3a,U,9,9a-tetrahydro-7-metyyli-U-fenyyli-bents/f7- isoindoliini
Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 295-299°.
(3aRS,i+SR,9aSR)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-(3-metyylibut-2-enyyli)-U-fenyyli-bents7J7" isoindoliini (vetymaleinaatin sp. 163~168°).
(3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-tetrahydro-6-metyyli-2-(3-metyylibut-2-enyyli)-U-fenyyli-bents/£7isoindoliini hydrokloridin sp. 205-207°.
(3aRS,ltSR,9aSR)-3a,1t ,9,9a-tetrahydro-6-metyyli-1*-fenyyli-2-(2-propionyyli )-bents /f/isoindoliini, sp. 90-93°.
21 57748 (3aRS,l+SR,9aSR)-6-kloori-2-syklopropyylimetyyli-3a,l+,9,9a-tetrahydro-l+-fenyyli-bents/yisoindoliini hydrokloridin sp. 208-210°.
(3aRS, 1+SR, 9aSR) -6-kloor i-3a ,1+,9,9a-tetrahydro-l+-f enyyli -2- (2-propinyyli) -bent s [f]-isoindoliini hydrokloridin sp. 127-130°.
(3aRS,l+SR ,9aSR)-6-kloori-3a,U ,9,9a-tetrahydro-2-( 3-metyylibut-2-enyyli )-1+-fenyyli-bents/fjisoindoliini hydrokloridin sp. 239-21+0°.
(3aRS, 1+SR, 9aSR) -2-etyyli-6-kloori-3a ,1+,9,9a-tetrahydro-l+-f enyyli-bent s/£7i soindo-liini hydrokloridin sp. 198-200°.
(3aRS,l+SR,9aSR)-2-n-butyyli-6-kloori-3a, 1+,9,9a-tetrahydro-U-fenyyli-bents^£7iso-indoliini fumaraatin sp. 161+-165°.
(3aRS,l+SR,9aSR)-6-kloori-2-isopropyyli-3a,l+,9,9a-tetrahydro-U-fenyyli-bents/iL7-isoindoliini hydrokloridin sp. 21+3-21+1+ .
(3aRS, 1+SR, 9aSR)-2-(but-2-inyyli )-3a ,1+,9,9a-tetrahydro-l+-f enyyli-bent s/t7isoindo-liini vetymaleinaatin sp. 105-108°.
(3aRS ,l+SR,9aSR )-3a, 1+,9,9a-tetrahydro-2-(p-metoksi-bentsyyli )-U-fenyyli-bents^7-isoindoliini sp. 95-100°.
(3aRS, 1+SR, 9aSR) -2- (but-2-enyyli )~3a,1+,9,9a-t etrahydro-l+-f enyyli -bent s Q] isoindoliini (3aRS ,1+SR ,9aSR )-2-syklopropyylimetyyli-3a,l+ ,9,9a-tetrahydro-7-metyyli-l+-fenyyli- bents/£7isoindoliini SP· 79-02°.
2- (3aRS, 1+SR, 9aSR) -3a, h, 9, 9a-tetrahydro-7~metyyli-l+-f enyyli-bent s [XJ i soindoli-2-yyli )-p-fluoriasetofenoni vetymaleinaatin sp. 16i+—166°.
(3aRS, 1+SR, 9aSR)-6-kloori-3a, 1+,9,9a-tetrahydro-2-metyyli-l+-fenyyli-bents/t7iso-indoliini hydrokloridin sp. 231-233°.
(3aRS, 1+RS, 9aSR) -3a, 1+, 9,9a-t et rahydro-2-metyyli -l+-f enyyli -bent s [iji soindoli ini Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 297-303°.
(3aRS ,1+RS ,9aSR)-2-asetonyyli-3a,l+ ,9,9a-tetrahydro-l+-fenyyli-bents/f7isoindoliini Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 265-269°.
(3aRS ,1+RS ,9aSR )-3a ,1+ ,9,9a-tetrahydro-2,6-dimetyyli-l+-fenyyli-bents/f7isoindoliini Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 183-187°.
(3aRS ,1+RS ,9aSR )-3a,l+ ,9,9a-tetrahydro-2,7-dimetyyli-l+-fenyyli-bents^£7isoindoliini Bis (emäs )naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 201+-207°.
(3aRS, 1+RS ,9aSR) -2-bent syyli -6-kloori-3a ,1+,9,9a-tetrahydro-l+-f enyyli -bent s ftj-isoindoliini sp. 115-117°· (9aRS)-2-bent syyli-9,9a-dihydro-6-metyyli-l+-fenyyli-bents/’f7isoindoliini sp. 139-11+3°.
(9aRS)-9,9a-dihydro-2-metyyli-l+-fenyyli-3H-bents/f7isoindoliini vetymaleinaatin sp. 158-162° (hajoaa).
57748 22 (9aRS)-2-bentsyyli-9,9&-dihydro-7-metyyli-l-fenyyli-bents,/f7isoindoliini sp. 139-1^2°.
(9aRS)-2-bentsyyli-9,9a-dihydro-l-fenyyli-bents££7isoindoliini sp. 113-115°. (9aRS)-2-bentsyyli-6-kloori-9,9a-dihydro-lt-fenyyli-bents/'57isoindoliini sp. 266-268°.
Tarvittavien lähtöyhdisteiden valmistusmenetelmiä on selostettu esimerkeissä 6, 9, 10, 11, 12, 13 ja 20.
Seuraavissa esimerkeissä selostetaan muita menetelmän b mukaisia menetelmä-muunnelmia:
Esimerkki 2: (3aRS ,USR ,9aSR )-k-(3a Λ ,9,9a-tetrahydro-l|-fenyyli-bents/fjisoindolin-2-yyli)-2-butanoni (menetelmän b muunnelma)
Liuosta, jossa on T,b g (3aRS,USR,9aSR)-3a,l*,9,9a-tetrahydro-U-fenyyli-bents/c/isoindoliinia 60 ml:ssa etanolia kiehutetaan, sen jälkeen kun siihen on lisätty 3 ml metyylivinyyliketonia, paluujäähdyttäjän alla 1 1/2 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan etikkaesterillä käyttämällä piihappo-geeliä. Suodoksesta saadaan kuiviin haihduttamalla otsikossa mainittua yhdistettä öljymäisenä jäännöksenä.
Vetymaleinaatin sp. 121-121° (etanolista kiteyttämisen jälkeen).
Esimerkki 3: (3aRS,lSR,9aSR)~3a,l«g^a-tetrahydro-l-fenyyli-bents/f/isoindoliini-2-propionihappo-metyyliesteri (menetelmän b muunnelma)
Seosta, jossa on 15 g (3aRS,lSR,9aSR)-3a,l,9,9a-tetrahydro-l-fenyyli-bents-/i7isoindoliinia, 5>9 g akryylihappometyyliesteriä ja 1 ml lO #:sta bentsyylitri-metyyliammoniumhydroksidin metanoliliuosta sekoitetaan 1 tuntia 50°C:ssa ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös lietetään piigeelin kanssa bentseeni/ etikkaesteri-seokseen (9:1) ja suodatetaan. Suodoksesta saadaan kuiviin haihdutettaessa otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sp. on 75-76° (eetteri/petrolieetteri-seoksesta kiteyttämisen jälkeen).
Esimerkki k: (3aRS,lSR,9aSR)-2-(2-hydroksietyyli)-3a,1,9,9a-tetrahydro-6-metyyliin- (p-tolyyli-bents/£7isoindoliini (menetelmän b muunnelma)
Liuokseen, jossa on 1 g (3aRS,lSR,9aSR)-3a,l,9,9a-tetrahydro-6-metyyli-l-(p-tolyyli)bents/f7isoindoliinia 30 ml:ssa etanolia johdetaan -15°:ssa sekoittaen 1,3 g etyleenioksidia. Seoksen annetaan olla 16 tuntia +5°:ssa ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännöksestä saadaan kromatografoinnin jälkeen, joka on suoritettu käyttämällä 30 g piigeeliä ja metyleenikloridi/metanoliseoksella kyllästettyä vesipitoista ammoniakkia (95:1»5:0,5), otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sp. on 128-129° (metyleenikloridin ja petrolieetterin seoksesta kiteyttämisen j älkeen).
Esimerkin 1 mukaan valmistettiin a) käyttämällä epoksidina etyleenioksidia, jolloin saatiin: (3aRS,lSR,9aSR)-3a,l,9,9a-tetrahydro-6-metyyli-!-fenyyli-bents/f7isoindoliini-2-ftanol.i liydrokloridin sp. 160— 163°- 23 57748 (3aRS ,1*SR ,9aSR )-3a,k ,9,9a-tetrahydro-7-metyyli-k-fenyyli-bents/f7isoindoliini-2-etanolia
Bis (emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 217-220°.
(3aRS,USR,9aSR)-3a, U ,9,9a-tetrahydro-k-fenyyli-bents/?7isoindoliini-2-etanoli Bis (emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 227-231°.
b) käyttämällä epoksidina 1,1-dimetyylietyleenioksidia, jolloin saatiin 2-metyyli-1-£(3aRS,USR,9aSR)-3a,U,9»9a-tetrahydro-6-metyyli-U-(p-tolyyli )-bents-/f7isoindoliini-2-yyli7-2-propanoli vetymaleinaatin sp. 162-165°.
Esimerkeissä 2-5 selostettuja yhdisteitä voidaan valmistaa myös esimerkin 1 mukaisesti.
Esimerkin 2 mukaisesti valmistettiin: 9aRS)-9,9a-dihydro-i+-fenyyli-bents/jjisoindoliini-2-yyli7butan-2-onia. Vetymaleinaatin sp. 132-13^°·
Esimerkkien 3 ja U mukaisesti valmistettiin: ^T9aRS)-9,9a-dihydro-U-fenyyli-bents^^isoindoliini-2-yyli7propionihappoa Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 206-210°.
Esimerkki 5· (3aRS,USR,9aSR)-3a,4,9,9a-tetrsdiydro-^-fenyyli-bentsZ£7isoindoliini (menetelmä a) 22,3 g (3aRS,USR,9aSR)-3a,lt,9»9a-tetrahydro-k-fenyyli-bents/^7isoindoliini-2-trifluoriasetamidia liuotetaan lämmittäen 3n kaliumhydroksidin metanoliliuokseen. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, kaadetaan sen jälkeen veteen ja uutetaan metyleenikloridilla. Uute kuivataan natriumsulfaatilla, liuos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kiteytetään metyleenikloridi/pentaani-seoksesta, jolloin saadaan otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 136-138°.
Lähtöaineeksi tarvittavaa (3aRS, USR,9aSR)-3a,l+,9,9a-tetrahydro-l+-fenyyli-bents£f“7isoindoliini-2-trifluoriasetamidia saadaan esim. seuraavasti: _ Liuosta, jossa on 310 g N,N-bis(trans-kinnamyyli)-trifluoriasetamidia 6:ssa litrassa o-diklooribentseeniä kiehutetaan 16 tuntia argonin suojaamana ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännöksestä saadaan metyleenikloridi/pentaani-seoksesta kiteyttämisen jälkeen (3aRS,l+SR,9aSR)-3a,U,9,9a-tetrahydro-U-fenyyli-bents/f7isoindoliini-2-trifluori-asetamidia, jonka sp. on 150-153°.
IR (CH2C12) 1690, ei absorptiota alueella 950-990 cm 1.
Lähtöaineeksi tarvittavaa N,N-bis(trans-kinnamyyli)trifluoriasetamidia voidaan valmistan seuraavasti:
Lietteeseen, jossa on 30,2 g natriumhydridiä 5^0 ml:ssa heksametyylifosfori-happotriamidia lisätään tiputtamalla, jäähdyttäen ja sekoittaen liuos, jossa on 275 g N-kinnamyyli-trifluoriasetamidia 600 ml:ssa heksametyylifosforihappotriamidia. Kaasun kehittymisen päätyttyä lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 2U8,5 g kinnamyylibromidia 5^0 ml:ssa heksametyylifosforihappotriamidia ja seosta sekoitetaan 16 tuntia 25°:ssa. Sitten reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan eetterillä. Natriumsulfaatilla kuivattu eetteriliuos haihdutetaan kuiviin ja öljymäinen 211 57748 jäännös kromatografoidaan käyttämällä tolueenia ja 1 ,5 kg piigeeliä.
Suodoksesta saadaan kuiviin haihduttamalla öljymäisenä jäännöksenä N,N-bis-(trans-kinnamyyli)trifluoriasetamidia: IR (CH^Cl,,) 1690, 968 cm \
Otsikon yhdistettä saadaan tavanomaisissa olosuhteissa myös pelkistämällä (3aRS,USR,9aSR)-3a,^,9,9a-tetrahydro-U-fenyyli-bents/f7isoindoliini-2-p-tolueeni-sulfonihappoamidia. Lähtöaineeksi tarvittavaa (3aRS,UsR,9aSR)-3a,U,9,9a-tetra-hydro-U-fenyyli-bents/f7isoindoliini-2-p-tolueenisulfonihappoamidia saadaan esim. seuraavasti:
Liuosta, jossa on 2 g N,N-bis(trans-kinnamyyli)-p-tolueenisulfonihappoamidia 120 mlrssa o-diklooribentseeniä kiehutetaan i+8 tuntia argonin suojaamana ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin, jolloin jäännöksenä saadaan (SaRSjUSR^aSiO-SajH^^a-tetrahydro-!+-fenyyli-bents/£7isoindoliini-2-p-tolueenisulfonihappoamidia.
Sp. 185-187° (eetterin ja pentaanin seoksesta kiteyttämisen jälkeen).
Esimerkin 5 mukaisesti saadaan, käyttämällä lähtöaineina vastaavia lähtö-yhdisteitä ja menetelmää a, seuraavia kaavan Ib mukaisia yhdisteitä: (3aRS,^SR,9aSR)-6-kloori-i+-(lt-kloorifenyyli )-3a,l+ ,9,9a-tetrahydro-bents/f7iso-indoliini sp. 133-13**°.
(3aRS,**SR,9aSR)-6-fluori-**-(p-fluorifenyyli )-3a,l* ,9,9a~tetrahydro-bents/:£7iso-indoliini vetymaleinaatin sp. 13**-136°.
(3aRS,i*SR,9aSR)-7_kloori-*+-(m-kloorifenyyli )-3a,*t ,9,9a-tetrahydro-bents/?7iso-indoliini vetymaleinaatin sp. 166—168°.
(3aRS,USR,9aSR)-3a,U,9,9a-tetrahydro-6~metyyli-U-(p-tolyyli Jbents/fjisoindoliini sp. 129-132°.
(3aRS, **SR, 9aSR) ~3a, *+, 9,9a-tetrahydro-6-metyyli-**-fenyyli -bentsfxJi soindoliini hydrokloridin sp. 17**-176°.
(3aRS, **SR, 9aSR) -3a, 1+, 9, 9a-tetrahydro-7-metyyli-V-f enyyli-bent s/^/isoindoli ini hydrokloridin sp. 225-227°· (3aRS,USR,9aSR)-6-kloori-3a,U,9,9a-tetrahydro-**-fenyyli-bentsyf7isoindoliini hydrokloridin sp. 205-207°· (3aRS,**RS ,9aSR)-3a,*+ ,9,9a-tetrahydro-**-fenyyli-bents^f7isoindoliini hydrokloridin sp. 256-258°.
(3aRS,**RS,9aSR)-3a,4,9,9a-tetrahydro-6-metyyli—U—fenyyli-bents i soindoliini hydrokloridin sp. 21^-220°.
(3aRS,**RS,9aSR)-3,*+,9,9a-tetrahydro-7-metyyli-U-fenyyli-bents^fJisoindoliini hydrokloridin sp. 226-230 · 25 5774 8 (3aRS ,URS, 9aSR)-6-kloori-3a, U ,9,9a-t etrahydro-U-f enyyli-bent s/f7i soimlaLi-i-ni sp. 1UU— 11+5° - (9aRS)-9>9a-dihydro-U-fenyyli-bents/i7isoindoliini hydrokloridin sp. 238-2^3° (hajoaa).
Esimerkki 6: (3aRS,USR,9aSR)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyyli-l|-fenyyli-bentsZf7~ isoindoliini (menetelmä c)
Seosta, jossa on 8 g (3aRS,i+SR,9aSR)-3a,U,9,9a-tetrahydro-U-fenyyli-bents-ixJ isoindoliinia, 120 ml ho %:sta formaldehydin vesiliuosta ja 320 ml metanolia sekoitetaan katalyyttisen Raney-nikkeli-määrän lisäämisen jälkeen vetyatmosfäärissä, kunnes kaasun sitoutuminen on päättynyt. Sen jälkeen suodatettu reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään metanolia, liukenematon aines suodatetaan pois ja liuos haihdutetaan kuiviin, jolloin jäännöksenä saadaan otsikon yhdistettä. Otsikon yhdisteen hydrokloridi sulaa 207~209°:ssa (etanoli/eetteri).
Esimerkki 7: (3aRS,USR,9aSR)-6-kloori-U-(p-kloorifenyyli)~3a,h,9,9a-tetrahydro-2-metyyli-bents/f7isoindoliini (menetelmä c)
Seosta, jossa on 1,5 g (3aRS,USR,9aSR)-6-kloori-U-(p-kloorifenyyli)-3a,U,9» 9a-tetrahydro-bents£f7isoindoliinia, 10 ml 100 #:sta muurahaishappoa ja 10 ml 40 ^:sta formaldehydin vesiliuosta kiehutetaan 2 tuntia typen suojaamana. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan veteen, liuos tehdään alkaliseksi väkevällä natriumhydroksidillä ja uutetaan metyleenikloridilla. Kuivattuihin uutteisiin lisätään eetteriä, kunnes liuos alkaa samentua, suodatetaan Hyflo'n läpi ja haihdutetaan kuiviin, jolloin jäännökseksi saadaan otsikossa mainittua yhdistettä; sp. 133-135° (eetteristä kiteyttämisen jälkeen).
Vastaavista lähtöyhdisteistä saadaan esimerkkien 6 ja 7 mukaisesti, menetelmää c käyttäen, seuraavia yhdisteitä: (3aRS,i+SR,9aSR)-3a,1+ ,9,9a-tetrahydro-2-isopropyyli-l-fenyyli-bents££7isoindoliini _ vetymaleinaatin sp. 150-158°.
(3aRS,1+SR,9aSR)-3a,U ,9 j9a-tetrahydro-2,6-dimetyyli-1*-(p-tolyyli )bents-/[f7isoindo-liini
Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 195-198°.
(3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2,6-dimetyyli-U-fenyyli-bents/f7isoindoliini Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 280-283°.
(3aRS, USR,9aSR)-3a,i*,9,9a-tetrahydro-2,7-dimetyyli-l-fenyyli-bents/£7isoindoliini Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 2UU—2^+8°.
(3aRS, liRS, 9aSR) -3a, 1*, 9 > 9a-tetrahydro-2,6-dimetyyli —U—f enyyli -bent s QJ i soindoli i ni Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 183-187°.
26 57748 (3aRS, 1+RS,9aSR)-3a,k,9,9a-tetrahydro-2,7-dimetyyli-l+-fenyyli-bents/f7isoindoli ini Bis (emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 201+-207°.
(3aRS,l+RS,9aSR)-3a,l+,9,9a-tetrahydro-2-metyyli-l+-fenyyli-bents/f7isoindoliini Bis(emäs)naftaliini-1,5~disulfonaatin sp. 297-303°.
Vastaavista lähtöyhdisteistä saadaan esimerkin 7 mukaisesti ja käyttämällä menetelmää c seuraavia yhdisteitä: (3aRS,l+SR,9aSR)-7-kloori-l+-(m-kloorifenyyli )-3a,l+ ,9>9a-tetrahydro-2-metyyli-bents cm soindoliini
Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 2l+l+-2l+8°.
(3aRS ,1+SR, 9aSR) -6-kloor i-3a, 1+, 9»9a-t etrahydro-2-metyyli-l+-f enyyli -bent s {Yf i soindoliini hydrokloridin sp. 231-233°.
(3aRS)-9,9a-dihydro-2-metyyli-l+-fenyyli-bents/f7isoindoliini vetymaleinaatin sp. 158-1620 (hajoaa).
(3aRS,l+SR,9aSR)-2-etyyli-6-kloori-3a,l+,9,9a-tetrahydro-l+-fenyyli-bents/£7isoindo-liini hydrokloridin sp. 198-200°.
(3aRS ,1+SR ,9aSR )-2-n-butyyli-6-kloori-3a,l+ ,9,9a-tetrahydro-l+-fenyyli-bents/f7-isoindoliini, fumaraatin sp. 161+— 165°· (3aRS,l+SR,9aSR)-6-kloori-2-isopropyyli-3a,l+,9»9a-tetrahydro-l+-fenyyli-bents/f/-isoindoliini hydrokloridin sp. 2l+3-2l+l+°.
Esimerkki 8: (3aRS,l+SR,9aSR)-3a,l+,9,9a-tetrahydro-6-metyyli-l+-fenyyli-bentsZf7-isoindoliini (menetelmä d)
Liuosta, jossa on 20,2 g (3aRS,l+RS,9aSR)-3a,l+,9,9a-tetrahydro-6-metyyli-l+-fenyyli-bents/f7isoindoliinia 500 mlrssa kiinteällä kaliumhydroksidillä kyllästettyä n-butanolia kiehutetaan JO tuntia argonin suojaamana ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännös jaetaan ravistelemalla veden ja metyleenikloridin seoksella, orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan ylimäärin käytettävään suolahapon metanoliliuokseen, liuos haihdutetaan kuiviin _ ja lopuksi saadaan metanoli/eetteri-seoksesta suoritetun jäännöksen kiteyttämisen jälkeen otsikossa mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sp. on 17^+— 176°C (hajoaa).
Esimerkki 9· (3aRS,1+SR,9aSR)-6-kloori-3a,1+ ,9,9a-tetrahydro-l+-fenyyli-bentsZ£7~ isoindoliini (menetelmä d)
Seosta, jossa on 6,1+ g (3aRS,l+RS,9aSR)-6-kloori-3a,l+,9,9a-tetrahydro-2-fenoksikarbonyyli-l+-fenyyli-bents/3l7isoindoliinia 320 ml:ssa kaliumhydroksidin kyllästettyä n-butanoliliuosta kiehutetaan typen suojaamana 70 tuntia. Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan metyleeni-kloridilla. Haihduttamalla pesty ja kuivattu metyleenikloridiliuos kuiviin saadaan otsikossa mainittua yhdistettä; hydrokloridin sp. 205-207° (metyleenikloridi/ eetteri-seoksesta kiteyttämisen jälkeen).
27 57748
Vastaavista lähtöyhdisteistä saadaan esimerkin 8 tai 9 mukaisesti ja käyttämällä menetelmää d seuraavia yhdisteitä: (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-tetrahydro-4-fenyyli-bents/f7isoindoliini sp. 136-138°.
(3aRS,4SR,9aSR)-6-kloori-4-(4-kloori fenyyli)~3a,4,9,9a-tetrahydro-bent s/fj-isoindoliini sp. 133-134°.
(3aRS,4SR,9aSR)-6-fluori-4-(p-fluorifenyyli)-3a,4,9,9a-tetrahydrobent s/f/i soindo-liini vetymaleinaatin sp. 134-136°.
(3aRS,4SR,9aSR)-7-kloori-4-(m-kloorifenyyli)-3a,4,9,9a-tetrahydrobents (S]isoindo-liini vetymaleinaatin sp. 166—168°.
(3aRS,4SR, 9aSR)-3a,4,9,9a-tetrahydro-6-metyyli-4-(p-tolyyli)-bents/f/isoindoliini sp. 129-132°.
(3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-tetrahydro-7-metyyli-4-fenyyli-bents/^7isoindoliini hydrokloridin sp. 225-227°.
Lähtemällä vastaavista lähtöyhdisteistä ja käyttämällä menetelmää d, esimerkin 8 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: (3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyyli-4-fenyyli-bents Z£7isoindoli ini hydrokloridin sp. 207-209°.
(3aRS,4SR,9aSR)-2-syklopropyylimetyyli-3a,4,9,9a-tetrahydro-4-fenyyli-bents^t7-isoindoliini sp. 65-68°.
(3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-isopropyyli-4-fenyyli-bent s/f7i soindoli ini vetymaleinaatin sp. 150-158°.
(3aRS,4SR,9aSR)-2-(o-kloorifenetyyli)-3a,4,9,9a-tetrahydro-4-fenyyli-bents/f7-isoindoliini vetymaleinaatin sp. 178-179°.
(3aRS ,4SR ,9aSR )-2-( 3a ,4,9,9a-tetrahydro-4-fenyyli-bents^/isoindoliini-2-yyli )- asetofenoni, sp. 120-130°.
(3aRS,4SR,9aSR)-p-fluori-4-(3a,4,9,9a-tetrahydro-4-fenyyli-bents £E*7isoindoliini-_ 2-yyli)butyrofenoni, sp. 81-84°.
(3aRS,4SR,9aSR)-6-kloori-4-(4-kloorifenyyli)-3a,4,9,9&~tetrahydro-2-metyyli-bents/?7isoindoliini, sp. 133-135°· (3aRS,4SR,9aSR)-6-kloori-4-(4-kloorifenyyli)-2-syklopropyylimetyyli-3a,4,9,9a-tetrahydro-bents/f7isoindoliini, sp. 124-126°.
(3aRS,4SR,9aSR)-7-kloori-4-(m-kloorifenyyli)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyyli-bents/f7isoindoliini
Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 244-248°.
(3aBS,kSR,9aSR)r7-kloori-4-(m-kloorifenyyli-2-syklopropyylimetyyli-3a,4,9,9a- tetrahydro-bents/£7isoindoliini
Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 243-247°.
(3aRS,4SR,9aSR)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2,6-dimetyyli-4-(p-tolyyli)bents£f/i soindoliini Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 195-198°.
(3aRS,4SR,9aSR)-2-syklopropyylimetyyli-3a,4,9,9a-tetrahydro-6-metyyli-4-(p-tolyyli )-bents/f7isoindoliini, sp. 98-100°.
28 57748 (3aRS,l+SR,9aSR)-2-(2-hydroksietyyli )-3a,)+ ,9,9a-tetrahydro-6-metyyli-l+-(p-tolyyli)-2-bents^?7isoindoliini etanolin sp. 128-129°.
(3aRS, 1+SR, 9aSR) -3a ,)+,9,9a-t etrahydro-2,6-dimetyyli-U-f enyyli-bent s /fjisoindoli ini Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 280-283°.
(3aRS ,)+SR ,9aSR)-2-syklopropyylimetyyli-3a ,9,9a-tetrahy dro-6-metyyli-)*-f enyyli-bent s^7isoindoli ini hydrokloridin sp. 198-20)+°.
(3aRS,)+SR,9aSR)-3a,i+ ,9,9a-tetrahydro-2,7-dimetyyli-l+-fenyyli-bents/f7isoindoliini Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 2bb-2b8°.
(3aRS,)+SR,9aSR)-6-kloori-2-syklopropyylimetyyli-3a,l* ,9,9a-tetrahydro-U-fenyyli-bents/?7isoindoliini hydrokloridin sp. 208-210°.
(3aRS, )+SR,9aSR)-2-etyyli-6-kloori-3a,)+ ,9,9a-tetrahydro-)+-f enyyli-bent s/f7isoindo- — liini hydrokloridin sp. 198-200°.
(3aRS, )+SR, 9aSR) -2-n-butyyli-6-kloori-3a ,1+,9,9a-tetrahydro-)+-f enyyli-bents/f7-isoindoliini fumaraatin sp. 16)+-165°. ~ (3aRS, )+SR, 9aSR) -6-kloor i -2-i sopropyyli-3a ,)+,9,9a-tetrahydro-)+-f enyyli-bent s /Tj-isoindoliini hydrokloridin sp. 2b3~2bb°.
(3aRS ,1+SR ,9aSR )-3a ,1+ ,9,9a-tetrahydro-6-metyyli-)+-fenyyli-bents/jf7isoindoliini-2-etanoli hydrokloridin sp. 160-163°.
(3aRS ,!+SR ,9aSR)-3a ,1+ ,9,9a-tetrahydro-7~metyyli-l+-f enyyli-bent s/i*7isoindoli iniset anoi i
Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 217~220°.
(3aRS,)+SR,9aSR)-3a,)+ ,9,9a-tetrahydro-l+-fenyyli-bents/f7isoindoliini-2-etajioli Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 227-231°.
2-metyyli-1 -/J 3aRS, 1+SR, 9aSR) -3a ,)+,9,9a-tetrahydro-6-metyyli-)+-(p-tolyyli ) -bents-^7isoindoliini-2-yyir7-2-propanoli vetymaleinaatin sp. 162-165°.
(3aRS,)+SR,9aSR)-3a,)+ ,9,9a-tetrahydro-2-(p-metoksi-bentsyyli )-l+-fenyyli-bents/f7-isoindoliini, sp. 95-100°.
(3aRS, 1+SR, 9aSR) -2-syklopropyylimetyyli-3a ,)+,9,9a-tetrahydro-7~metyyli -b -f enyyli -bents£?7isoindoliini, sp. 79-02°.
2j^3aRS ,)+SR,9aSR)-3a,l+, 9,9a-tetrahydro-7_metyyli-)+-f enyyli -bent s££7isoindolin-2- -- yyli7-p-fluoriasetofenoni vetymaleinaatin sp. 16)+-166°.
(3aRS ,1+SR ,9aSR )-6-kloori-3a,l+ ,9,9a-tetrahydro-2-metyyli-l+-fenyyli-bentsZ£7iso-indoliini hydrokloridin sp. 231-233°.
(3aRS, USR, 9aSR) -3a,)+, 9,9a-tetrahydro-2- (p-metyylibent syyli ) -l+-f enyyli -bent s Jj]-isoindoliini sp. 120-121°.
(3aRS,l+SR,9aSR)-3a,l+ ,9,9a-tetrahydro-2-(p-metoksibent syyli)-U-f enyyli-bent s/?7~ isoindoliini, sp. 95-100°.
57748 29
Esimerkki 10: (3aRS,URS,9aSR)~3a,k,9,9a-tetrahydro-6-metyyli-U-fenyyli-bentsffj-isoindoliini (menetelmä f)
Liuokseen, jossa on 35,2 g (9aRS)-2-bentsyyli-9,9a-dihydro-6-metyyli-U-fenyyli-bents/fl7isoindoliinia 300 ml:ssa etanolia lisätään 25°:ssa liuos, jossa on 0,55 g palladium(H)kloridia ja 0,39 g keittosuolaa 50 ml:ssa vettä. Seokseen lisätään 0°:ssa tiputtamalla liuos, jossa on 2,0 g natriumboorihydridiä 25 ml:ssa vettä, sekoitetaan 30 minuuttia 25°:ssa, sen jälkeen pH säädetään väkevän suolahapon vesiliuoksella arvoon 2 ja lopuksi hydrataan 18 tuntia neljän ilmakehän paineessa 60°:ssa. Reaktioseos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan kuumaan etanoliin ja kirkkaan liuoksen annetaan jäähtyä, jolloin otsikossa mainitun yhdisteen hydrokloridi, jonka sp. on 215-220° (metanoli/eetteri-seoksesta kiteytettynä), kiteytyy erilleen.
Esimerkki 11: (3aRS,URS,9aSR)-2-bentsyyli-6-kloori-3a,U,9,9a-tetrahydro-U-fenyyli-bents/f7isoindoliini (menetelmä e)
Suspensioon, jossa on 30 g (9aRS)-2-bentsyyli-6-kloori-9,9a-dihydro-U-fenyyli-bents/X7isoindoliinia ja U6,8 g punaista fosforia U00 ml:ssa jääetikkaa lisätään tiputtamalla 190 ml 57 #:sta jodivetyhappoa, sen jälkeen seosta lämmitetään 5,5 tuntia 110°:ssa, kaadetaan sitten jäihin ja tehdään alkaliseksi natrium-hydroksidilla. Etikkaesterillä uuttamisen jälkeen orgaaninen faasi suodatetaan Celifin läpi, suodos kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sp. on 115—11T° (pentaanista kiteyttämisen jälkeen).
Vastaavista lähtöyhdisteistä lähtien ja käyttämällä menetelmää e tai f, esimerkkien 10 ja 11 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: (3aRS,URS,9aSR)-3a,U,9,9a-tetrahydro-2,6-dimetyyli-U-fenyyli-bents/fJisoindoliini Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 183—18T°- (3aRS,URS,9aSR)-3a,U,9,9a-tetrahydro-2,7-dimetyyli-U-fenyyli-bents/f7isoindoliini Bis(emäs)naftaliini-1,5“disulfonaatin sp. 20U-207°.
(3aRS,URS,9aSR)-3a,U,9,9a-tetrahydro-2-metyyli-U-fenyyli-bents/f7isoindoliini Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 297-303°.
Käyttämällä vastaavia lähtöyhdisteitä ja menetelmää f, esimerkin 10 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: (3aRS,URS,9aSR)“3a,l+,9,9a-tetrahydro-7-metyyli-U-fenyyli-bents/f/isoindoliini hydrokloridin sp. 226-230°.
(3aRS,URS,9aSR)-3a,U,9,9a-tetrahydro-U-fenyyli-bents75/isoindoliini hydrokloridin sp. 256-258°.
Esimerkki 12: (3aRS,URS,9aSR)-6-kloori~3a,U,9,9a-tetrahydro-U-fenyyli-bents/f7-isoindoliini (menetelmä a)
Seosta, jossa on 8,8 g (3aRS,URS,9aSR)-6-kloori-3a,U,9,9a-tetrahydro-2-fenoksikarbonyyli-U-fenyyli-bents/£7isoindoliinia, 260 ml metanolia ja U2 g 50 $:sta natriumhydroksidia kiehutetaan 15 tuntia typen suojaamana, sen jälkeen haihdutetaan kuiviin ja laimennetaan metyleenikloridilla. Haihduttamalla pesty 30 57748 ja kuivattu orgaaninen faasi kuiviin saadaan otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sp. on 1HU-1^5° (etanoli/pentaani-seoksesta kiteyttämisen jälkeen).
Lähtöaineena käytettävää (3aRS,URS,9aSR)-6-kloori-3a,lj·,9,9a-tetrahydro-2-fenoksikarbonyyli-i+-fenyyli-bents/f7isoindoliinia voidaan valmistaa seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 9 g (3aRS,URS,9aSR)-2-bentsyyli-6-kloori~3a,l+,9,9a-tetrahydro-U-fenyyli-bents/£/isoindoliinia 90 ml:ssa metyleenikloridia lisätään 0°:ssa 3,65 ml kloorimuurahaishappofenyyliesteriä, sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen pestään 3n natriumhydroksidilla, 2n suolahapolla ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Öljymäinen jäännös kromatografoidaan tolueeni/etikkaesterillä (1:1) käyttämällä 100 kertainen määrä piigeeliä, jolloin saadaan (3aRS,1+RS,9aSR)-6-kloori-3a,U,9,9a-tetrahydro-2-fenoksikarbonyyli-U-fenyyli-bents/fjisoindoliinia, jonka sp. on 130-13^° (eetteristä kiteyttämisen jälkeen).
Esimerkki 13: (9aRS)-2-bentsyyli-9,9a-dihydro-6-metyyli-H-fenyyli-bents/f7iso-indoliini (menetelmä g, h)
Liuokseen, jossa on 2J g litiumaluminiumhydridiä UOO ml:ssa tetrahydro-furaania lisätään tiputtamalla ja typen suojaamana-5°:ssa sekoittaen 35 ml 100 $:sta rikkihappoa. Tämän jälkeen seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, jäähdytetään uudelleen -5°:seen ja 30 minuutin kuluessa lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 90 g (9aRS)-2-bentsyyli-9,9a-dihydro-6-metyyli-U-fenyyli-bents/^-isoindoliini-l ,3-dionia 1 litrassa tetrahydrofuraania. Kun reak-tioseosta on sekoitettu 26 tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään vettä ja 12 $:sta natriumhydroksidia ja muodostunut sakka suodatetaan erilleen. Suodos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, suodatettu liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään eetteri/pentaani-seoksesta, jolloin saadaan otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sp. on 139~1^3°.
Lähtöaineena käytettävää (9aRS)-2-bentsyyli-9,9a-dihydro-6-metyyli-lt-fenyyli-bents/f7isoindoliini-1,3-dionia voidaan valmistaa seuraavasti: _
Liuosta, jossa on 35 g 2,5~dimetyylibentsofenonia ja 31,5 g N-bentsyyli-maleimidiä 500 ml:ssa asetonia tai metyleenikloridia säteillytetään elohopeakorkea-painelampulla Pyrex-suodattimen läpi kunnes reaktio on tapahtunut täydellisesti (20-130 tuntia), sen jälkeen suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksestä saadaan eetteristä kiteyttämisen jälkeen 35 g 2-bentsyyli-3a,l*,9,9a-tetrahydro- 6-metyyli-U-fenyyli-bents/?7isoindolin-U-oli-1,3-dionia, jonka sp. on 162-16U0, ja joka liuotetaan 170 ml:aan trifluorietikkahappoa. Liuosta sekoitetaan 3 tuntia 25°:ssa ja sitten haihdutetaan kuiviin. Jäännöksestä saadaan metyleenikloridi/ metanoli-seoksesta kiteyttämisen jälkeen 30 g (9aRS)-2-bentsyyli-9,9a-dihydro-6-metyyli-U-fenyyli-bents/X/isoindoliini-l,3-dionia, jonka sp. on 156-156°.
31 57748
Esimerkin 13 mukaisesti saadaan käyttämällä vastaavia lähtöyhdisteitä ja menetelmää g tai h seuraavia yhdisteitä: (9aRS)-2-bentsyyli~9»9a-dihydro-T~metyyli-U-fenyyli-bents/^7isoindoliini sp. 139-1½0.
(9a^S)-2-bentsyyli-6-kloori-9 s9a-dihydro-it-fenyyli-bents^7isoindoliini sp. 266-268°.
(9aRS)-2-bentsyyli-9,9a-dihydro-l*-fenyyli-bents/£7isoindoliini sp. 113-115°. (9aRS)-9,9a-dihydro-U-fenyyli-bents/£7isoindoliini hydrokloridin sp. 238-2^3° (hajoaa).
(9aRS)-9,9a-dihydro-2-metyyli-U-fenyyli-bents/?7isoindoliini vetymaleinaatin sp. 158-162° (hajoaa).
Esimerkki 1U: (3aRS,4SR,9aSR)-2-syklopropyylimetyyli~3a,U,9,9a-tetrahydro-U-fenyyli-bentsZ£7isoindoliini (menetelmä h)
Seokseen, jossa on 7»5 g (3aRS,l+SR,9aSR)-3a,U,9,9a-tetrahydro-l+-fenyyli-^ bents^f/isoindoliinia, 7>9 g pyridiiniä ja 100 ml metyleenikloridia lisätään tiputtamalla -5°:ssa U,7 g syklopropyylikarbonihappokloridia. Seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sen jälkeen ravistellaan perätysten 10 örisen sitruunahapon vesiliuoksen ja natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin jäännöksenä saadaan (3aRS, 4SR, 9aSR) -3a, ^, 9»9a-t etrahydro-U-f enyyli -bent s/£7i soindoli ini -2-syklopropyyli-karbonihappoamidia, jonka sp. on 1^9-151° (eetteristä kiteyttämisen jälkeen).
Lämpimään liuokseen, jossa on 8,6 g (3aRS,USR,9aSR)-3a,l*,9,9a-tetrahydro-U-fenyyli-bents/£7isoindoliini-2-syklopropyylikarbonihappoamidia 100 mlrssa tetrahydrofuraania lisätään annoksittain 1 g litiumaluminiumhydridiä. Seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten lisätään 2n natriumhydroksi-dia ja suodatetaan. Kuiviin haihdutettu suodos lietetään piigeelin kanssa bent-seeni/etikkaesteri (1:1)-seokseen, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sp. on 65-68° (pentaanista kiteyttämisen jälkeen).
Esimerkin 1U mukaisesti saadaan, käyttämällä vastaavia lähtöyhdisteitä ja menetelmää h, seuraavia kaavan Im mukaisia yhdisteitä: (3aRS,USR,9aSR)-3a,1+,9»9a-tetrahydro-2-metyyli-k-fenyyli-bents/’£/isoindoliini hydrokloridin sp. 207-209°.
(3aRS,itSR,9aSR)-6-kloori-2-syklopropyylimetyyli-3a,4,9,9a-tetrahydro-U-fenyyli-bents/fjisoindoliini, hydrokloridin sp. 208-210°, (3aRG,l»SR,9aSR)-2-(o-kloorifenetyyli )-3a,l* ,9,9a-tetrahydro-l+-fenyyli-bents/f7“ isoindoliini vetymaleinaatin sp. 178-179°.
(3aRS,USR,9aSR)-6-kloori-U-( -kloorifenyyli)~3a,k,9,9a-tetrahydro-2-metyyli-bents/£7isoindoliini, sp. 133-135°.
(3aRS,USR,9aSR)-6-kloori-^-(1+-kloorifenyyli)-2-syklopropyylimetyyli-3a, U ,9,9a-tetrahydro-bents/^7isoindoliini, sp. 12i*-126°.
32 57748 (3aRS,l+SR,9aSR)~7-kloori-U-(m-kloorif enyyli)-3a,U,9,9a-tetrahydro-2-metyyli-bents-^7isoindoliini
Bis(emäs )naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 21+1+-2^+8°.
(3aRS, 1+SR,9aSR)-7-kloori -1+-(m-kloori fenyyli)-2-syklopropyylimetyyli -3a,1+, 9 ,9a-tetrahydro-bents £fjisoindoliini
Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 21+3-21+7°.
(3aRS,l+SR,9aSR)-3a,l+ ,9,9a-tetrahydro-2,6-dimetyyli-l+-(p-tolyyli )bents/£7isoindo-liini
Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 195-198°.
(3aRS,l+SR,9aSR)-2-syklopropyylimetyyli-3a,l+,9,9a-tetrahydro-6-metyyli-l+-(p-tolyyli)-bentsZj£7isoindoliini» sp. 93-100°.
(3aRS, 1+SR, 9 aSR)-2-(2-hydroks ietyyli)-3a,4,9,9a-tetrahydro-6-metyyli—U—(p—tolyy1i)-bents££7isoindoliini> SP· 128-129°.
(3aRS, 1+ SR, 9aSR) ~3a, 1+ ,9 > 9a-tetrahydro-2,6-dimetyyli-l+-f enyyli-bents £iji soindoliini Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 280-283°. ~~ (3aRS,l+SR,9aSR)-2-syklopropyylimetyyli-3a,l+ ,9 »9a-tetrahydro-6-metyyli-l+-fenyyli-bents/"£7isoindoliini hydrokloridin sp. 198-201+°.
(3aRS,1+SR,9aSR)~3a,1+,9,9a-tetrahydro-2,7-dimetyyli-U-fenyyli-bents/ζ7χ soindoliini Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 21+1+-21+8°.
(3aRS, 1+SR,9aSR)-2-syklopropyylimetyyli-3a,1+,9,9a-tetrahydro~7-metyyli-l+-fenyyli-bents^£7isoindoliini, sp. 79“82°.
(3aRS ,l+SR,9aSR)-6-kloori-3a,l+ ,9,9a-tetrahydro-2-metyyli-l+-f enyyli-bent s/1l7isoindo-liini hydrokloridin sp. 231-133°.
(3aRS,1+SR,9aSR)-3a,k,9,9a-tetrahydro-2-(p-metyylibentsyyli)—U—fenyyli-bents isoindoliini, sp. 120-121°.
(3aRS,l+SR,9aSR)-2-etyyli-6-kloori-3a,l+ ,9,9a-tetrahydro-l+-fenyyli-bents/£7isoindo-liini hydrokloridin sp. 198-200°.
(3aRS,ltSR,9aSR)-2-n-butyyli-6-kloori-3a,U,9,9a-tetrahydro-U-fenyyli-bents/£7- isoindoliini, fumaraatin sp. 161+-165°.
(3aRS, 1+SR, 9aSR) -3a ,1+ ,9,9a-tetrahydro-6-metyyli-l+-fenyyli-bentsj£i7isoindoliini-2-etanoli hydrokloridin sp. 160-163°.
(3aRS,1+SR,9aSR)-3a,1+,9,9a-tetrahydro-7-metyyli-1+-fenyyli-bents/J7isoindoliini-2- etanoli
Bis(emas)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 217-220°.
(3aRS,l+SR,9aSR)-3a,l+,9,9a-tetrahydro-l+-fenyyli-bents£f7isoindoliini-2-etanoli
Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 227-231°.
33 5774 8 (3aRS,USR,9aSR)-3a,U,9,9a-tetrahydro-2-(p-metoksibentsyyli)-U-fenyyli-bent8/^7“ isoindoliini, sp. 95-100°.
(3aRS,USR,9aSR)-3a,U,9,9a-tetrahydro-2-(p-metoksibentsyyli )-U-f enyyli-bent s/f.7-isoindoliini, sp. 95-100°.
(3aRS, URS,9aSR) -3a, U, 9,9a-tetrahydro-2-metyyli-U-f enyyli -bent s ^7i soindoli ini Bis (emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 29T~303°.
(3aRS, URS,9aSR)-3a,U,9»9a-tetrahydro-2,6-dimetyyli-U-fenyyli-bent s [fj isoindoliini Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 183-187°.
(3aRS, URS, 9aSR)-3a,U,9,9a-tetrahydro-2, 7-dimetyyli -U-f enyyli -bent s /ΐζ/ί soindoli ini Bis(emäs)naftaliini-1,5-disulfonaatin sp. 20U-207°.
(3aRS,URS,9aSR)-2-bentsyyli-6-kloori-3a,U,9,9a-tetrahydro-U-fenyyli-bents/£7-isoindoliini, sp. 115-117°.
(9aRS)~9,9a-dihydro-2-metyyli-U-fenyyli-bents/f7isoindoliini vetymaleinaatin sp. 158-162° (hajoaa).
(9aRS)-2-bentsyyli-9,9a-dihydro-U-fenyyli-bents/i7isoindoliini, sp. 265-269°.
(9aRS)-2-bentsyyli-9,9a-dihydro-6-metyyli-U-fenyyli-bents/f/isoindoliini, sp. 139-1U30.
(9aRS)-2-bentsyyli~9,9a-dihydro-7-metyyli-U-fenyyli-bents£f7isoindoliini, sp. 139-1U20.
(9aRS)-2-bentsyyli-6-kloori-9,9a-dihydro-U-fenyyli-bents/^7isoindoliini hydro- kloridin sp. 266-268°.
Tarvittavien lähtöyhdisteiden edellä selostettujen valmistusmenetelmien valaisemiseksi esitetään vielä seuraavat tyypilliset esimerkit:
Esimerkki 15: (3aRS,USR,9aSR)-6-kloori-U-(p-kloorifenyyli)-3a,U,9,9a-tetrahydro-bentsZrf7i3oindoliini-2-trifluoriasetamidi Liuosta, jossa on 30 g N,N-bis(trans-p-kloorikinnamyyli)-trifluoriaset-amidia 600 ml:ssa o-diklooribentseeniä kiehutetaan argonin suojaamana 16 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan käyttämällä 250 g piigeeliä ja bentseeniä. Suodoksesta saadaan kuiviin haihduttamalla jäännöksenä otsikossa mainittua yhdistettä; sp. 107-112° (eetteri/pentaani-seoksesta kiteyt-tämisen jälkeen).
Lähtöaineena käytettävää N,N-bis(trans-p-kloorikinnamyyli)-trifluoriaset-amidia voidaan valmistaa alkyloimalla N-trans-p-kloorikinnamyylitrifluoriaset-amidia trans-p-kinnamyylibromidin kanssa (esimerkin 5 mukaisesti).
Esimerkki 16: (3aRS,USR,9aSR)-6-fluori-U-(p-fluorifenyyli)~3a ,U,9,9a-tetrahydro-bents/f7isoindoliini-2-trifluoriasetamidi Otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sp. oli 173-176° (eetteristä kiteyt-tämisen jälkeen), valmistettiin esimerkissä 5 selostetulla tavalla syklisoimalla termisesti N,N-bis(trans-p-fluorikinnamyyli)-trifluoriasetamidia.
3U
5 7 7 4 8 Lähtöaineeksi tarvittavaa N,N-bis(trans-p-fluorikinnamyyli)trifluoriaset-amidia, jonka sp. on 17-79° (kloroformista kiteyttämisen jälkeen) voidaan valmistaa esimerkissä 6 selostetulla tavalla N-p-fluorikinnamyyli-trifluoriasetamidista ja p-fluorikinnamyylibromidista.
Esimerkki 17: (3aRS,USR,9aSR)-7-kloori-k-(m-kloorifenyyli)-3a,4,9»9a-tetrahydro-bents/f7isoindoliini-2-trifluoriasetamidi
Otsikossa mainittua yhdistettä saadaan öljymäisenä syklisoimalla termisesti esimerkissä 6 selostetulla tavalla N,N-bis(trans-m-kloorikinnamyyli)-trifluori-asetamidia ja se puhdistetaan kromatografoimalla piigeeliä käyttäen (bentseeni/ etikkaesteri 19:1)· Lähtöaineeksi tarvittavaa N,N-bis(trans-m-kloorikinnamyyli)-trifluoriasetamidia (öljyä) voidaan valmistaa esimerkissä 5 selostetulla tavalla N-m-kloorikinnamyyli-trifluoriasetamidista ja m-kloorikinnamyylibromidista.
Esimerkki 13: (3aRS,USR,9aSR)~3a,U,9«9a-tetrahydro-6-metyyli-k-(p-tolyyli)-bentsZfl7isoindoliini-2-trifluoriasetamidi
Otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sp. oli 110-113° (eetteri/pentaani- ~ seoksesta kiteyttämisen jälkeen) saatiin esimerkissä 5 selostetulla taveilla syklisoimalla termisesti N,N-bis(trans-p-metyylikinnamyyli)-trifluoriasetamidia.
Lähtöaineeksi tarvittavaa N,N-bis(trems-p-metyylikinnamyyli)-trifluoriaset-amidia (öljyä) voidaan valmistaa esimerkissä 5 selostetulla tavalla N-p-metyyli-kinnamyylitrifluoriasetamidista ja p-metyylikinnamyylibromidista.
Esimerkki 19: (9aRS)-9<9a-dihydro-^-fenyyli-bents./£7isoindoliini-2-trifluoriaset-amidi
Liuosta, jossa on 218 g (N-(trans-kinnamyyli)-N-(3-fenyyli-2-propinyyli)-trifluoriasetamidi k,k litrassa o-diklooribentseeniä kiehutetaan argonin suojaamana 5 tuntia ja sen jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Jäännöksestä saadaan eetteri/ pentaani-seoksesta kiteyttämisen jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 195-197°.
Lähtöaineena käytettävää N-(trans-kinnamyyli)-N-(3-fenyyli-2-propinyyli)-trifluoriasetamidia voidaan valmistan alkyloimalla N-(trans-kinnamyyli)-trifluori-asetamidia 1-bromi-3_fenyyli-2-propiinin kanssa.
Claims (5)
- 35 57748
- 1. Menetelmä uusien depression vastaisten bents^f/isoindoliinien valmistamiseksi, joiden kaava on H ri^ 1 R2-{O] jossa ja voivat olla samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, halogeenia tai alkyyliryhmää, jossa on 1-1+ hiiliatomia, X ja Y merkitsevät joko molemmat vetyä, jossa tapauksessa renkaat B ja C ovat cis-sidotut, tai X ja Y yhdessä muodostavat lisäsidoksen, ja R merkitsee vetyä, 1-5 hiiliatomista alkyyliä, tai alkenyyliä tai alkinyyliä, jossa on 3-5 hiiliatomia, joiden kaksois- tai kolmois-sidos ei ole Λ-asemassa typpiatomiin nähden, johon R on sitoutunut; tai 1-1+ hiiliatomista alkyyliä, jossa on substituenttina 3-6 hiiliatominen sykloalkyyli; tai 2-5 hiiliatomista hydroksialkyyliä, 7-11 hiiliatomista fenyylialkyyliä, 7-11 hiiliatomista monosubstituoitua fenyylialkyyliä, jonka fenyyliryhmässä on substituenttina halogeeni, 1-1+ hiiliatominen alkoksi tai 1-1+ hiiliatominen alkyyli; tai ryhmää -A-CO-R^, jossa A merkitsee 1-1+ hiiliatomista alkyleeniä ja merkitsee alkyyliä, jossa on 1-5 hiiliatomia, fenyyliä, halogeenilla substituoitua fenyyliä, hydroksia tai alkoksiryhmää, jossa on 1-1+ hiiliatomia, ja niiden suolojen — valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdisteistä, joiden kaava on H 36 57748 jossa R^:llä, Ritilä, X:lla ja Y:lla on edellä mainittu merkitys ja R^ merkitsee elektroneja puoleensa vetävää ryhmää, lohkaistaan tunnetuin menetelmin ryhmä R^, minkä jälkeen mahdollisesti, kaavan H i Rl la mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R^llä, Rgilla, X:llä ja Y:llä on edellä mainittu merkitys ja R^ merkitsee 1-5 hiiliatomista alkyyliä tai alkenyyliä __ tai alkinyyliä, jossa on 3~5 hiiliatomia, joiden kaksois- tai kolmoissidos ei ole ^-asemassa typpiatomiin nähden, johon R^ on sitoutunut, 1-U hiiliatomista alkyyliä, jossa on substituenttina 3-6 hiiliatominen sykloalkyyli; 2-5 hiiliatomista hydroksialkyyliä, 7-11 hiiliatomista fenyylialkyyliä, 7~11 hiiliatomista monosubs-tituoitua fenyylialkyyliä, jonka fenyyliryhmässä on substituenttina halogeeni,
- 1-U hiiliatominen alkoksi tai 1-U hiiliatominen alkyyli; tai ryhmää A-CO-R^, jossa A:11a ja R^lla on edellä mainittu merkitys, saatu kaavan H i R1 NH Ib mukainen yhdiste, jossa R :llä, Rgilla, X:llä ja Y:llä on edellä mainittu merkitys, N-alkyloidaan tunnetuin menetelmin, tai b) kaavan Ia mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, N-alkyloidaan kaavan Ib mukaiset yhdisteet sinänsä tunnetulla tavalla, tai c) kaavan Ib mukaiset yhdisteet alkyloidaan pelkistämällä yhdisteiksi, joiden kaava on 37 57748 H E,“i9C ie _ jossa Reillä, Railia, X:llä ja Y:llä on edellä mainittu merkitys ja merkitsee primaarista tai sekundaarista alkyyliryhmää, jossa on 1-5 hiiliatomia, tai d) yhdisteet, joiden kaava on ? κ,-ίοΓ ^ if H''l H H2-{0} jossa R^:llä ja Railia on edellä mainittu merkitys ja Rg merkitsee vetyä, 1-5 hiiliatomista alkyyliä tai alkenyyliä tai alkinyyliä, jossa on 3-5 hiiliatomia, joiden kaksois- tai kolmoissidos ei ole «-asemassa typpiatomiin nähden, johon Rg on sitoutunut, 1-1» hiiliatomista alkyyliä, jossa on substituenttina 3-6 hiili-~ atominen sykloalkyyli, 2-5 hiiliatomista hydroksialkyyliä, 7~11 hiiliatomista fenyylialkyyliä, 7-11 hiiliatomista monosubstituoitua fenyylialkyyliä, jonka fenyy-liryhmässä on substituenttina halogeeni, 1-1» hiiliatominen alkoksi tai 1-U hiili-** atominen alkyyli, tai ryhmää A-CO-R'^, jossa A:lla on edellä mainittu merkitys ja R*2 merkitsee 1-5 hiiliatomista alkyyliä, fenyyliä, halogeenilla substituoitua fenyyliä tai elektroneja puoleensa vetävää ryhmää, muutetaan vahvasti aikalisissä olosuhteissa yhdisteiksi, joiden kaava on 38 57748 ? ^-{κΙ)Τ I m6 * H R2HiO] jossa R^llä ja R :11a on edellä mainittu merkitys ja Rg merkitsee samaa kuin X . υ t . x Rg lukuunottamatta elektroneja puoleensa vetävää ryhmää, jolloin jos Rg on elektro- — neja puoleensa vetävä ryhmä, tämä lohkaistaan pois, tai e) kaavan H i r2—{O} mukaiset yhdisteet, jossa Reillä ja Railia on edellä mainittu merkitys ja R^ merkitsee 1-5 hiiliatomista alkyyliä, 1-1+ hiiliatomista alkyyliä, jossa on substituent-tina 3-6 hiiliatominen sykloalkyyli; 7-11 hiiliatomista fenyylialkyyliä, 7-11 hiili-atomista monosubstituoitua fenyylialkyyliä, jonka fenyyliryhmässä on substituenttina halogeeni tai 1-1+ hiiliatominen alkyyli; tai ryhmää A-CO-R^, jossa A:lla ja Railia on edellä mainittu merkitys, hydrataan jodivetyhapon ja punaisen fosforin seoksella yhdisteiksi, joiden kaava on H i 39 57748 jossa Reillä, Railia ja R^.:llä on edellä mainittu merkitys, tai f) yhdisteet, joiden kaava on H R',_^BR,7 y E'r-fO) jossa R'^ ja R'2 voivat olla samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, fluoria tai 1-1+ hiiliatomista alkyyliä ja R’^ merkitsee vetyä, 1-5 hiiliatomista alkyyliä, 1- 1+ hiiliatomista alkyyliä, jossa on substituenttina 3-6 hiiliatominen sykloalkyyli; 2- 5 hiiliatomista hydroksialkyyliä, bentsyyliä, 8-11 hiiliatomista fenyylialkyyliä, jonka fenyyliryhmä on vähintään kahden hiiliatomin etäisyydellä typpiatomista, johon fenyyliryhmä on sitoutunut; 8-11 hiiliatomista monosubstituoitua fenyylialkyyliä, jonka fenyyliryhmässä on substituenttina halogeeni, 1-1+ hiiliatominen alkoksi tai 1-1+ hiiliatominen alkyyli ja jonka fenyyliryhmä on vähintään kahden hiiliatomin etäisyydellä typpiatomista, johon fenyyliryhmä on sitoutunut, hydrataan jalometallikatalysaattorin läsnäollessa yhdisteiksi, joiden kaava on H . i _ H E'2 ~~ jossa R'^:llä, R'11a ja R'^:llä on edellä mainittu merkitys, jolloin mahdollisesti läsnä oleva bentsyyliryhmä lohkaistaan pois, tai g) yhdisteet, joiden kaava on ka 57748 *,4oY T NBe 11 H2-[0) jossa R^llä ja Railia on edellä mainittu merkitys ja Rg merkitsee vetyä, 1-5 hiili-atomista alkyyliä, 1-U hiiliatomista alkyyliä, jossa on substituenttina 3-6 hiiliatominen sykloalkyyli; 2-5 hiiliatomista hydroksialkyyliä, 7-11 hiiliatomista fenyylialkyyliä, T—11 hiiliatomista monosubstituoitua fenyylialkyyliä, jonka fenyy-liryhmässä on substituenttina halogeeni, 1-U hiiliatominen alkoksi tai 1-U hiiliatominen alkyyli, pelkistetään metallihydridillä yhdisteiksi, joiden kaava on ~~ H j "'iSLX me iu jossa Reillä, Railia ja Rg.-lla on edellä mainittu merkitys, tai h) yhdisteet, joiden kaava on H *,4fO NCOD IV R2-£0) m 57748 jossa R :llä, Railia, X:llä ja Y:llä on edellä mainittu merkitys ja D merkitsee vetyä, 1-1+ hiiliatomista alkyyliä, 3-6 hiiliatomista sykloalkyyliä, 1-3 hiiliatomista alkyyliä, jossa on substituenttina 3-6 hiiliatominen sykloalkyyli; 1 —U hiili-atomista hydroksialkyyliä, fenyyliä, T~10 hiiliatomista fenyylialkyyliä, mono-substituoitua fenyyliä, jossa on substituenttina halogeeni, 1-1+ hiiliatominen alkoksi tai 1-1+ hiiliatominen alkyyli; tai 7“10 hiiliatomista monosubstituoitua fenyylialkyyliä, jonka fenyyliryhmässä on substituenttina halogeeni, 1-1+ hiiliatominen alkoksi tai 1-1+ hiiliatominen alkyyli, pelkistetään metallihydrideillä yhdisteiksi, jotka vastaavat kaavaa "" H B1 —££'CD JT BCH2D Im jossa R^:llä, Rgilla, X:llä, Y:llä ja D:llä on edellä mainittu merkitys, ja näin saadut kaavan I mukaiset yhdisteet otetaan talteen sellaisinaan tai suoloina.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmi st et aan (3aRS, 1+SR, 9aSR) -6-kloor i-3a ,1+,9, 9a-t etrahydro-2-metyyli-l+-fenyyli-bents/f/isoindoliinia tai sen happoadditiosuoloj a. 1,2 57748
- 1. Förfarande för framställning av nya antidepressiva bens/f/isoindoliner med formeln H R1 -C NR I väri och R^ kan vara lika eller olika och betecknar väte, halogen eller en alkyl- — grupp med 1-1+ kolatomer, X och Y betecknar antingen b&da väte, i vilket fall ringarna B och C är cis-bundna, eller X och Y bildar tillsammans en ytterligare bindning, och R betecknar väte, alkyl med 1-5 kolatomer eller alkenyl eller alkinyl med 3~5 kolatomer, i vilka dubbel- eller trippelbindningen icke är i ä-ställningen med hänseende tili den kväveatom som R är bunden vid; eller alkyl med 1-1+ kolatomer, vilken är substituerad med cykloalkyl med 3-6 kolatomer; eller hydroxialkyl med 2-5 kolatomer, fenylalkyl med 7—11 kolatomer, monosubstituerad fenylalkyl med 7-11 kolatomer, vilken är i fenylgruppen substituerad med halogen, alkoxi med 1-1+ kolatomer eller alkyl med 1-1+ kolatomer; eller gruppen -A-CO-R^» väri A betecknar alkylen med 1-1+ kolatomer och R^ betecknar alkyl med 1-5 kolatomer, fenyl, med halogen substituerad fenyl, hydroxi eller alkoxigrupp med 1-1+ kolatomer, och deras salter, kännetecknat därav, att a) frän föreningar med formeln H b, VI R2-liO) viiri H1, KM, X och Y har ovan angiven betydelse och R^ betecknar en elektroner att-riilHTaride grupp, avspaltas med kända förfaranden gruppen R^, varefter eventuellt, för framställning av föreningar med formeln 1*3 57748 H r,—{[OT ^ K2 "H[oj vari R1, R^, X och Y heir ovan angiven betydelse och R^ betecknar alkyl med 1-5 kolatomer eller alkenyl eller alkinyl med 3-5 kolatomer, i vilka dubbel- eller trippelbindningen icke är i «<-ställningen med hänseende till den kväveatom som R^ är bunden vid, alkyl med 1-U kolatomer, vilken är substituerad med sykloalkyl med 3-6 kolatomer; hydroxialkyl med 2-5 kolatomer, fenylalkyl med T-11 kolatomer, monosubstituerad fenylalkyl med 7—11 kolatomer, vilken är i fenylgruppen substituerad med halogen, alkoxi med 1 —U kolatomer eller alkyl med 1-U kolatomer; eller gruppen A-CO-R^, vari A och R^ har ovan angiven betydelse, den erhällna föreningen med formeln H R * (fQT^ lb R2— vari R^, R^, X och Y har ovan angiven betydelse, N-alkyleras med kända förfaranden, eller b) för framställning av föreningar med formeln Ia N-alkyleras föreningar med formeln Ib pä i och sig känt sätt, eller c) föreningar med formeln Ib alkyleras genom reduktion tili föreningar med formeln 57748 )+1+ H r2-{Oj väri R^, Rg, X och Y har ovan angiven betydelse och R,. betecknar en primär eller sekundär alkylgrupp med 1-5 kolatomer, eller " d) föreningar med formeln H " ^-^OT NRg If H''*l H r2-{o) vari R1 och Rg har ovan angiven betydelse och Rg betecknar väte, alkyl med 1-5 kolatomer eller alkenyl eller alkinyl med 3~5 kolatomer, i vilka dubbel- eller trippelbindningen icke är i «-ställningen med hänseende till den kväveatom som Rg är bunden vid; alkyl med 1-1+ kolatomer, vilken är substituerad med cykloalkyl med 3-6 kolatomer; hydroxialkyl med 2-5 kolatomer, fenylalkyl med 7“11 kolatomer, monosubstituerad fenylalkyl med 7—11 kolatomer, vilken är i fenylgruppen substituerad med halogen, alkoxi med 1-1+ kolatomer eller alkyl med 1-1+ kolatomer; eller gruppen A-CO-R'^» vari A har ovan angiven betydelse och R'^ betecknar alkyl med 1-5 kolatomer, fenyl, med halogen substituerad fenyl eller en elektroner attrahe-rande grupp, omvandlas under starkt alkaliska betingelser till föreningar med formeln H · ig r2~(o] 1,5 57748 väri och har ovan angiven betydelse och Rg betecknar detsamma som Rg med undantag av en elektroner attraherande grupp, varvid, ifall Rg är en elektroner attraherande grupp, denna avspaltas, eller e) föreningar med formeln H R,-¢01 ,Γ ® 7 Ih R2-{0] väri R^ och R^ har ονειη angiven betydelse och R^ betecknar alkyl med 1-5 kolatomer, alkyl med 1-1+ kolatomer, vilken är substituerad med cykloalkyl med 3-6 kolatomer; fenylalkyl med 7“11 kolatomer, monosubstituerad fenylalkyl med 7“11 kolatomer, vilken är i fenylgruppen substiruerad med halogen eller alkyl med 1-1+ kolatomer; eller gruppen A-CO-R^, väri A och R^ bar ovan angiven betydelse, hydreras med en blandning av jodvätesyra och röd fosfor tili föreningar med formeln H RriOT m7 11 hO! h Ra^O) väri R^, R2 och R^ har ovan angiven betydelse, eller w f) föreningar med formeln H .',-©1 T ®'T Ij R,2-fO) U6 57748 väri R1^ och R'^ kan vara lika eller olika och betecknar väte, fluor eller alkyl med 1-U kolatomer och R'^ betecknar väte, alkyl med 1-5 kolatomer, alkyl med 1-U kolatomer, vilken är substituerad med cykloalkyl med 3-6 kolatomer; hydroxi-alkyl med 2-5 kolatomer, bensyl, fenylalkyl med 8-11 kolatomer, i vilken fenyl-gruppen är pä ett avst&nd av minst tv& kolatomer fr&n den kväveatom som fenyl-gruppen är bunden vid; monosubstituerad fenylalkyl med 8-11 kolatomer, vilken är i fenylgruppen substituerad med halogen, alkoxi med 1-U kolatomer eller alkyl med 1-U kolatomer och i vilken fenylgruppen är pä ett avständ av minst tvä kolatomer fr&n den kväveatom som fenylgruppen är bunden vid, hydreras i närvaro av en ädel-metallkatalysator till föreningar med formeln H R,l“i”Oi NR,? Ik h'\]h väri R'^, R'g och R'^ har ovan angiven betydelse, varvid den eventuellt närvarande bensylgruppen avspaltas, eller g) föreningar med formeln väri R^ och R^ har ovan angiven betydelse och Rq betecknar väte, alkyl med 1-5 kolatomer, alkyl med 1-U kolatomer, vilken är substituerad med cykloalkyl med 3-6 kolatomer; hydroxialkyl med 2-5 kolatomer, fenylalkyl med 7“11 kolatomer, monosubstituerad fenylalkyl med 7~11 kolatomer, vilken är i fenylgruppen substituerad med halogen, alkoxi med 1-U kolatomer eller alkyl med 1-U kolatomer, reduceras med en metallhydrid tili föreningar med formeln 1*7 57748 H Η,_^θΧ 2 "8 iu R2—[O] väri R , Rg och Rg har ovan angiven betydelse, eller h) föreningar med formeln H i R1 "tfOl WC0D IV väri R^, Rg, X ja Y har ovan angiven betydelse och D betecknar väte, alkyl med 1-U kolatomer, cykloalkyl med 3-6 kolatomer, alkyl med 1-3 kolatomer, vilken är substituerad med cykloalkyl med 3-6 kolatomer; hydroxialkyl med 1-1+ kolatomer, fenyl, fenylalkyl med T—10 kolatomer, monosubstituerad fenyl, vilken är substituerad med halogen, alkoxi med 1-1+ kolatomer eller alkyl med 1-1+ kolatomer; „ eller monosubstituerad fenylalkyl med 7“10 kolatomer, vilken är i fenylgruppen substituerad med halogen, alkoxi med 1-1+ kolatomer eller alkyl med 1-1+ kolatomer, reduceras med metallhydrider tili föreningar med formeln H Rl'_[rOl NCH2D m
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1425072A CH590231A5 (en) | 1972-09-29 | 1972-09-29 | Benzo(f)isoindoline derivs - with antidepressant and analgesic activity |
| CH1425072 | 1972-09-29 | ||
| CH1130573A CH605748A5 (en) | 1973-08-03 | 1973-08-03 | Benzo(f)isoindoline derivs |
| CH1130573 | 1973-08-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57748B true FI57748B (fi) | 1980-06-30 |
| FI57748C FI57748C (fi) | 1980-10-10 |
Family
ID=25708104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2934/73A FI57748C (fi) | 1972-09-29 | 1973-09-20 | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya antidepressiva bens(f)isoindoliner |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS602304B2 (fi) |
| AT (1) | AT339891B (fi) |
| CA (1) | CA1008865A (fi) |
| DD (2) | DD118630A5 (fi) |
| DE (1) | DE2348593A1 (fi) |
| DK (1) | DK136420B (fi) |
| ES (4) | ES419195A1 (fi) |
| FI (1) | FI57748C (fi) |
| FR (1) | FR2201092B1 (fi) |
| GB (1) | GB1449159A (fi) |
| HK (1) | HK380A (fi) |
| IE (1) | IE39474B1 (fi) |
| IL (1) | IL43333A (fi) |
| MY (1) | MY8000220A (fi) |
| NL (1) | NL7313111A (fi) |
| PH (1) | PH12933A (fi) |
| SE (1) | SE394110B (fi) |
| SU (1) | SU707521A3 (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2860878D1 (en) * | 1977-06-28 | 1981-10-29 | Sandoz Ag | New benz(f)isoindolines, their preparation and medicaments containing them |
| FR2791345B1 (fr) * | 1999-03-26 | 2001-05-04 | Adir | Nouveaux derives du benzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE792374A (fr) * | 1971-12-08 | 1973-06-06 | Allen & Hanburys Ltd | Nouveaux derives d'isoindoline |
-
1973
- 1973-09-20 FI FI2934/73A patent/FI57748C/fi active
- 1973-09-20 DK DK516373AA patent/DK136420B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-09-21 SE SE7312916A patent/SE394110B/xx unknown
- 1973-09-24 NL NL7313111A patent/NL7313111A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-09-26 DD DD187137*A patent/DD118630A5/xx unknown
- 1973-09-26 IL IL43333A patent/IL43333A/xx unknown
- 1973-09-26 DD DD173691A patent/DD114604A5/xx unknown
- 1973-09-27 DE DE19732348593 patent/DE2348593A1/de not_active Withdrawn
- 1973-09-27 IE IE1730/73A patent/IE39474B1/xx unknown
- 1973-09-28 AT AT833873A patent/AT339891B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-09-28 JP JP48108577A patent/JPS602304B2/ja not_active Expired
- 1973-09-28 FR FR7334863A patent/FR2201092B1/fr not_active Expired
- 1973-09-28 CA CA182,178A patent/CA1008865A/en not_active Expired
- 1973-09-28 GB GB4547773A patent/GB1449159A/en not_active Expired
- 1973-09-29 ES ES419195A patent/ES419195A1/es not_active Expired
- 1973-10-01 PH PH15069A patent/PH12933A/en unknown
-
1975
- 1975-12-16 ES ES443517A patent/ES443517A1/es not_active Expired
- 1975-12-16 ES ES443518A patent/ES443518A1/es not_active Expired
- 1975-12-16 ES ES443519A patent/ES443519A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-10-28 SU SU762415454A patent/SU707521A3/ru active
-
1980
- 1980-01-03 HK HK3/80A patent/HK380A/xx unknown
- 1980-12-30 MY MY220/80A patent/MY8000220A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL43333A (en) | 1978-10-31 |
| IE39474B1 (en) | 1978-10-25 |
| DD114604A5 (fi) | 1975-08-12 |
| DK136420C (fi) | 1978-03-13 |
| IE39474L (en) | 1974-03-29 |
| CA1008865A (en) | 1977-04-19 |
| AT339891B (de) | 1977-11-10 |
| GB1449159A (en) | 1976-09-15 |
| SU707521A3 (ru) | 1979-12-30 |
| DD118630A5 (fi) | 1976-03-12 |
| SE394110B (sv) | 1977-06-06 |
| NL7313111A (fi) | 1974-04-02 |
| IL43333A0 (en) | 1973-11-28 |
| ES443517A1 (es) | 1977-08-16 |
| ES419195A1 (es) | 1976-12-16 |
| FR2201092A1 (fi) | 1974-04-26 |
| ES443519A1 (es) | 1977-08-16 |
| MY8000220A (en) | 1980-12-31 |
| DK136420B (da) | 1977-10-10 |
| ATA833873A (de) | 1977-02-15 |
| FI57748C (fi) | 1980-10-10 |
| JPS4970960A (fi) | 1974-07-09 |
| PH12933A (en) | 1979-10-17 |
| FR2201092B1 (fi) | 1977-09-09 |
| JPS602304B2 (ja) | 1985-01-21 |
| DE2348593A1 (de) | 1974-04-11 |
| HK380A (en) | 1980-01-11 |
| AU6085273A (en) | 1975-04-10 |
| ES443518A1 (es) | 1977-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| D'Ambra et al. | Conformationally restrained analogs of pravadoline: nanomolar potent, enantioselective,(aminoalkyl) indole agonists of the cannabinoid receptor | |
| US3468882A (en) | Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles | |
| HU196058B (en) | Process for producing new piperidine-methanol derivatives | |
| Vincent et al. | Stereodivergent synthesis of piperidine alkaloids by ring‐rearrangement metathesis/reductive lactam alkylation of nitroso Diels–Alder cycloadducts | |
| CA2249603A1 (en) | Benzyl(idene)-lactam derivatives, their preparation and their use as selective (ant)agonists of 5-ht1a- and/or 5-ht1d receptors | |
| IL36237A (en) | Substituted benzylimidazolidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Repke et al. | Psychotomimetic N-methyl-N-isopropyltryptamines. Effects of variation of aromatic oxygen substituents | |
| HU196376B (en) | Process for preparing morphinane derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| FI62052B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta 2-mimetisk och/eller alfa 1-blockerande verkan | |
| US3547922A (en) | 1-((3-indolyl)-lower-alkyl)-4- substituted-piperazines | |
| Pramanik et al. | Recent synthetic journey on pyrrole-fused compounds | |
| NZ250682A (en) | Heterotricyclyloxoalkyl substituted piperidine, piperazine and 4-benzylpiperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions | |
| Kaur et al. | Diversity-oriented synthetic approaches for furoindoline: a review | |
| HU184359B (en) | Process for preparing substituted acyl-carbamides | |
| FI57748B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya antidepressiva bens(f)isoindoliner | |
| US3687969A (en) | 9-aroyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-3,3-dicarboxylic acids | |
| IE911744A1 (en) | N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4980368A (en) | Tryptamine compounds, and methods of cerebrovascular treatment therewith | |
| IL35641A (en) | Piperazine and morpholine derivatives | |
| Pozharskii et al. | Benzo [g] indoles | |
| DK163055B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-dipropylamino-(5 eller 7)-formylamino-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen og farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| WO2002042309A1 (en) | Indole derivatives and use thereof in medicines | |
| US4636510A (en) | 4-phenyl-tetrahydro-furano-pyridines and anti-depressant pharmaceutical compositions containing same | |
| Neumeyer et al. | Aporphines. 8. Total Synthesis and Pharmacological Evaluation of (±)-Apomorphine,(±)-Apocodeine,(±)-Nn-Propylnorapomorphine, and (±)-Nn--Propylnorapocodeine | |
| HU207069B (en) | Process for producing 3-(3-indolyl)-quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |