NO300809B1 - Tricykliske kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse - Google Patents

Tricykliske kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse Download PDF

Info

Publication number
NO300809B1
NO300809B1 NO940163A NO940163A NO300809B1 NO 300809 B1 NO300809 B1 NO 300809B1 NO 940163 A NO940163 A NO 940163A NO 940163 A NO940163 A NO 940163A NO 300809 B1 NO300809 B1 NO 300809B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
salt
piperidinyl
group
pyrrolo
compound
Prior art date
Application number
NO940163A
Other languages
English (en)
Other versions
NO940163L (no
NO940163D0 (no
Inventor
Giichi Goto
Yuji Ishihara
Keisuke Hirai
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO940163D0 publication Critical patent/NO940163D0/no
Publication of NO940163L publication Critical patent/NO940163L/no
Publication of NO300809B1 publication Critical patent/NO300809B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D225/08—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/18—[b, e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk middel, mer spesifikt en cholinesterasehemmer, spesielt et terapeutisk og/eller profylaktisk middel for senil dementia, Alzheimers sykdom osv., en ny tricyklisk kondensert benzenforbindelse som en aktiv ingrediens i denne, et salt av denne.
For å møte behovet fra aldrende befolkningen, har det blitt foreslått forskjellige forbindelser som viser terapeutisk og/eller profylaktisk virkning mot senil dementia, inkludert naturlig forekommende fysostigmin, en cholinesterasehemmer [f.eks. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, vol. 29, nr. 1, sidene 23-37
(19981)]. Imidlertid har fysostigmin ulemper som kort virkningstid og stor toksisitet.
På den andre siden har syntetiske, tricykliske, kondenserte ringforbindelser som viser forskjellige måter for hemming av cholinesterase, blitt foreslått (TJSP 4 895 841 tilsvarende til JP-A-2(1990)-169569, EP-A-0 441 517 tilsvarende til JP-A-4(1992 )-234845, USP 5 106 856).
USP 4 895 841 beskriver et cyklisk aminderivat representert ved den generelle formel:
hvor J står for
(a) en substituert eller ikke-substituert (1) fenylgruppe, (2) pyridylgruppe, (3) pyrazylgruppe, (4) kinolylgruppe, (5) cykloheksylgrupe, (6) kinoksalylgruppe eller (7) furylgruppe,
(b) en monovalent eller divalent gruppe valgt blant de følgende gruppene som eventuelt er substituert med en
fenyl; (1) indanyl, (2) indanonyl, (3) indenyl, (4) indenonyl, (5) indandionyl, (6) tetralonyl, (7) benzo-suberonyl, (8) indanolyl, (9) en gruppe representert ved formelen: (c) en monovalent gruppe avledet fra en cyklisk amid-forbindelse,
(d) en lav alkylgruppe, eller
(e) en gruppe representert ved formelen I^-CH-CH- (R<1> står
for et hydrogenatom eller en lav alkoksykarbonylgruppe);
B står for en gruppe representert ved formelen -(C(R)H)n-, en gruppe representert ved formelen -C0-(C(R<2> )H)n-, en gruppe representert ved formelen -NR<2->(C(R<2>)H)n- (i disse formlene står R<2> for et hydrogenatom, en lav alkylgruppe, en acylgruppe, en lav alkylsulfonylgruppe eller en eventuelt substituert fenylgruppe eller en benzylgruppe), en gruppe representert ved formelen -CO-NR<4->(C(R<2>)H)n- hvor R<4> står for et hydrogenatom, en lav alkylgruppe eller en fenylgruppe, en gruppe representert ved formelen -0-C00-(C(R<2>)H)n-, en gruppe representert ved formelen -NH-C0-(R(R<2>)H)n-, en gruppe representert ved formelen -CH2~C0-KH-(C(R<2>)H)n-, en gruppe representert ved formelen -C0-NH-(C(R<2>)H)n-, en gruppe representert ved formelen -C(0H)H-(C(R<2>)H)n- (i formlene ovenfor representerer n et helt tall fra 0 til 10; R<2 >representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe på en slik måte at alkylengruppen representert ved formelen -(C(R<2>)H)n-ikke har noen substituenter eller har en eller flere metylgrupper), en gruppe representert ved formelen =(CH-CH=CH)b- hvor b står for et helt tall fra 1 til 3, en gruppe representert ved formelen =CH-(CH2)C- nvor c står for et helt tall fra 0 til, en gruppe representert ved formelen =(CE-CH)d= hvor d står for et hel tall fra 0 til 5, en gruppe representert ved formelen =C0-CH=CH-CH2~, en gruppe representert ved formelen-C0-CH2-C(0H)H-CH2-, en gruppe representert ved formelen —C(CH3)E-C0-NH-CH2-, en gruppe representert ved formelen -CH=CH-CO-NH-(CH2 )2~ > en gruppe representert ved formelen -NE-, en gruppe representert ved formelen -0-, en gruppe representert ved formelen -S-, en dialkylaminoalkyl-karbonylgruppe eller en lav alkoksykarbonylgruppe;
T står for et nitrogen- eller karbonatom;
Q står for et nitrogen- eller karbonatom eller en gruppe representert ved formelen >N-»0;
K står for et hydrogenatom, en substituert eller ikke-substituert fenylgruppe, en arylalkylgruppe som eventuelt er substituert med fenylgruppe, en cinnamylgruppe som eventuelt er substituert med fenylgruppe, en lav alkylgruppe, en pyridylmetylgruppe, en cykloalkylalkylgruppe, en adamantan-metylgruppe, en furylmetylgruppe, en cykloalkylgruppe, en lav alkoksykarbonyl eller en acylgruppe; q står for et helt tall fra 1 til 3; ....... står for en enkeltbinding eller en dobbeltbinding eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse.
Spesifikt beskriver de samme publikasjonene de følgende tricyklisk, kondenserte ringforbindelsene:
EP-A-0 441 517 beskriver en tricyklisk aroinforbindelse representert ved formelen:
hvor P står for en gruppe slik en N-substituert piperidino-1-yl-metylgruppe eller en N-substituert piperazino-l-yl-metylgruppe; G står for karbon eller nitrogen; E står for karbon, nitrogen, oksygen eller svovel; ring A er en aromatisk ring slik som benzen, pyridin eller tiofen, og en farmasøytisk sammensetning inneholdende den som aktiv ingrediens.
Den samme publikasjonen beskriver at en forbindelse med formel [I] som har ringsystem ABD av lH-pyrrolo[l,2-a]indol-1-on, cyklopento[d]indol-3-on, cyklopento[b](benzo[b]tieno)-1-on, lH-pyrrolo[l,2-a](6-azaindol)-l-on eller pyrrolo-[1,2-a](tieno[2,3-b]pyrrol )-l-on, har cholinesterasehemmende aktivitet, og at en farmasøytisk sammensetning inneholdende den som en aktiv ingrediens, forbedrer minnet hos pasienter med dementia eller Alzheimers sykdom. Spesifikt er en forbindelse representert ved den følgende formel beskrevet.
USP 5 106 856 beskriver en forbindelse representert ved formelen: hvor X er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en nitrogruppe, en lav alkylgruppe eller en lav alkoksygruppe; Y står for et hydrogenatom eller en lav alkoksygruppe; X og Y kan bindes sammen for å danne en OCI^O-gruppe. Spesifikt kan en forbindelse representert ved den følgende formel bli beskrevet.
Imidlertid gir ingen av USP 4 895 841, EP-A-0 441 517 og US 5 106 856 noen beskrivelse eller forslag angående en tricyklisk kondensert ringforbindelse hvor en N-substituert piperidino-l-yl-metyl- eller N-substituert piperidino-l-yl-etylgruppe, som en substituert er bundet til en benzenring via en karbonylgruppe, selv om de beskriver tricykliske kondenserte ringforbindelser hvor en N-substituert piperidino-l-yl-metyl- eller N-substituert piperidino-l-yl-etylgruppe er bundet direkte til den heterocykliske ringen eller ikke-aromatisk karbonring på denne.
Også USP 4 285 961 tilsvarende JP-A-54(1979)-22333 beskriver en forbindelse representert ved formelen:
hvor R står for en gruppe som har en 2-dibenzotienylgruppe; R<4> står et atom eller en gruppe slik som H; R<7> står for -(CH2)n-Z (n står for et helt tall fra 1 til 3; Z står for -NRiR<2> (R<1> og R<2> representerer uavhengig E eller en (C-j-C^-alkylgruppe, og R<*> og R<2> kan bindes sammen for å danne en (C4—C7 )alkylengruppe eller en 3-oksypentametylengruppe)), som et mellomprodukt for syntesen av en basisk tioeterforbin-delse som har antifungal, antibakteriell, anti-inflammatorisk og andre aktiviteter, men gir ingen beskrivelse angående cholinesterasehemmende. virkning eller terapeutisk og/eller profylaktisk medisinsk virkning mot senil dementia.
EP-A-0 117 233 tilsvarende til JP-A-59(1984)-167546 beskriver en forbindelse representert ved formelen:
hvor Ar står for en struktur slik som den følgende: (Z står for en direkte binding, en -CH2-gruppe, en -CH2CH2-gruppe eller en -O-gruppe); X står for aminogruppen -N(R1:L)(R12) hvor R11 står for et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 12 karbonatomer, en alkylgruppe som har 2 til 4 karbonatomer som er substituert med en eller flere grupper valgt blant gruppen bestående av OH, alkoksygrupper som har 1 til 4 karbonatomer, CN og -C00-(C1-C4)alkylgrupper, en alkenylgruppe som har 3 til 5 karbonatomer, en cyklo-heksylgruppe, en fenylalkylgruppe som har 7 til 9 karbonatomer, en fenylgruppe, eller en fenylgruppe som er substituert med Cl, en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer, OH, en alkoksygruppe som har 1 til 4 karbonatomer eller en -C00-(C1-C4)alkylgruppe; R<11> og R<1> kan bindes sammen for å danne en -CH2OCE2-gruppe. R12 står for en av gruppene spesifisert for R<11>, eller R<11> og R^<2> kan bindes sammen for å danne en alkylengruppe som har 5 til 7 karbonatomer eller en alkylengruppe som har 3 til 7 karbonatomer inneholdende en -O-gruppe, en -S-gruppe eller —N(r14)-;R12 og R<2> kan bindes sammen for å danne en alkylengruppe som har 1 til 8 karbonatomer, en fenylalkylen-gruppe som har 7 til 10 karbonatomer eller en oksyalkylen-gruppe som har 2 til 4 karbonatomer eller en azaalkylen-gruppe;
R<1> og R<2> står uavhengig av hverandre for en gruppe slik som en alkylgruppe som har 1 til 8 karbonatomer.
Spesifikt i denne referansen ble det beskrevet en forbindelse med den følgende formel som en fotosettende, fargende sammensetning.
Denne publikasjonen gir imidlertid ingen beskrivelse angående cholinesterasehemmende virkning eller terapeutisk og/eller profylaktisk medikamentvirkning mot senil dementia.
For å mestre den økende hyppigheten av senil dementia, er det behov for utviklingen av et utmerket terapeutisk middel og/eller profylaktisk middel for senil dementia som viser en kraftigere virkning med lenger varighet med lavere toksisitet sammenlignet med konvensjonelle forbindelser som er kjent å ha terapeutisk og/eller profylaktisk aktivitet mot senil dementia.
Med denne situasjonen i mente, er det undersøkte bioaktivi-teter og farmakologiske aktiviteter til forskjellige heterocykliske forbindelser, inkludert nye, og det er faktisk funnet et tricyklisk kondensert benzenderivat med unik kjemisk struktur som er kjennetegnet ved en eventuelt substituert aminoalkyl eller nitrogen-inneholdende, mettet, heterocyklisk alkylgruppe som er bundet til benzenet på den tricykliske kondenserte benzenringen via en karbonylgruppe, som har uventet gode terapeutisk og/eller profylaktisk aktivitet mot senil dementia basert på dets unike kjemiske struktur.
Disse oppdagelsene har ført til utvikling av foreliggende oppfinnelse. Foreliggende oppfinnelsen angår følgelig:
Forbindelsen kjennetegnet ved formelen:
hvor Ar er valgt fra gruppen omfattende formlene:
hvor hver av ringsysternene eventuelt er substituert ved en okso og/eller en C^_4-alkyl og R^ er hydrogen, C^_5~alkyl, formyl, C^_3-alkylkarbonyl, benzoyl eller benzyl eventuelt substituert ved C^_4-alkoksy,
Y er (1) en 4-piperidinyl eller 1-peperazinylgruppe som eventuelt er substituert med (a) C3_7~cykloalkyl, (b) fenyl, (c) benzyl som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen omfattende C^_4~alkyl, halogen, nitro, cyano, hydroksy, C1_4~alkoksy, benzyloksy og Ci_4-alkylendioksy, (d) C^_4~alkoksykarbonyl, (e) Ci-6~ alkylkarbonyl, (f) benzoyl eller (g) formyl eller (2) en 4-benzyl-l-piperidinyl, 4-benzoyl-l-piperidinyl eller 4-fenyl-1-piperidinylgruppe og
n er 2 eller 3, eller et salt derav.
Det er foretrukket at saltene av forbindelsen (I) er fysiologisk akseptable syreaddukte salter. Slike salter omfatter salter med uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, fosforsyre, hydrogenbromid, svovelsyre) og salter med organiske syrer (f.eks. eddiksyre, maursyre, propionsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, tartarsyre, sitronsyre, malinsyre, oksalsyre, benzosyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre).
Når den har en syregruppe slik som -COOH, kan forbindelsen (I) danne et salt med en organisk base (f. eks. natrium, kalium, kalsium, magnesium, ammoniakk) eller en organisk base (f.eks. trietylamin). Slike salter er også omfattet innen rammen av foreliggende oppfinnelse.
En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse (I) eller et salt av denne, er heretter beskrevet i detalj.
Selv om den følgende beskrivelsen av produksjonsprosessen ikke bare er anvendelig for forbindelsen (I) selv, men også for de ovenfor beskrevne saltene, er saltet også referert til som forbindelsen (I) i beskrivelsen under.
Forbindelsen (I) kan bli produsert ved å reagere en forbindelse representert ved formelen: hvor symbolene har samme definisjon som ovenfor, eller et salt av dette, og en forbindelse (eller et salt av denne) representert ved formelen:
hvor Z<1> står for en avspaltbar gruppe; de andre symbolene har samme definisjon som ovenfor eller et salt av dette.
Den avspaltbare gruppen for Z<1> er eksemplifisert ved halogenatomer (f.eks. klor, brom og jod), ( Cy- )alkyl-sulfonyloksygrupper (f.eks. metansulfonyloksy, etansulfonyloksy) og (Cfc-Cig)arylsulfonyloksygrupper (f.eks. benzen-sulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy), hvor preferanse blir gitt til halogenatomer (f.eks. klor) og andre.
Forbindelsen (II) eller et salt av denne, kan bli produsert ved kjente fremgangsmåter eller modifikasjoner av disse slik som metodene beskrevet i Journal of Chemical Society, 1381
(1949), Canadien Journal of Chemistry, 42» 2904 (1964), Journal of Organic Chemistry, 28, 3058 (1963), Journal of American Chemical Society, 76, 3194 (1954), 87, 1397 (1965), 88, 4061 (1966) og japansk ugransket patentpublikasjon nr. 41539/1974.
Forbindelsen (III) eller et salt av denne, kan bli fremstilt ved kjente fremgangsmåter eller modifikasjoner av disse slik som fremgangsmåter beskrevet i Chemical Pharmaceutical Bulletin, 34. 3747-3761 (1986) og EP-A-0 378 207.
Salter av forbindelsene (II) og (III) omfatter salter med uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, fosforsyre, hydrogenbromid, svovelsyre) og salter med organiske syrer (f.eks. eddiksyre, maursyre, propionsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, tartarsyre, sitronsyre, malinsyre, oksalsyre, benzosyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre). Når de har en syregruppe slik som -C00H, kan forbindelsene (II) og (III) danne et salt med en uorganisk base (f.eks. alkalimetall eller jordalkalimetall slik som natrium, kalium, kalsium eller magnesium eller ammoniakk) eller en organisk base (f.eks. tri-(C^-C3)alkylamin slik som trietylamin).
Reaksjonen mellom forbindelsen (III) eller et salt av denne og forbindelsen (II) eller et salt av denne, kan bli utført f.eks. ved å reagere dem i fravær av oppløsningsmiddel eller i et oppløsningsmiddel hvis nødvendig. Et hvilket som helst vanlig kjemisk oppløsningsmiddel kan bli benyttet for denne reaksjonen, så lenge det ikke forstyrrer reaksjonen. Slike oppløsningsmidler omfatter organiske oppløsningsmidler slik som hydrokarbonoppløsningsmidler (f.eks. pentan, heksan, benzen, toluen, nitrobenzen), halogenerte hydrokarbonoppløs-ningsmidler (f.eks. diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid), eteroppløsningsmidler (f.eks. etyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan), nitroalkaner (f.eks. nitrometan, propionitril) og karbondisulfid, hvor preferansen blir gitt til diklormetan, 1,2-dikloretan, nitrobenzen, karbondisulfid og andre. Mengden benyttet oppløsningsmiddel er normalt fra 0,5 til 100 ml, fortrinnsvis 5 til 20 ml pr. mmol av forbindelsen (III) eller et salt av denne. Reaksjonstemperaturen er normalt omkring —30 til 150°C, fortrinnsvis omkring 20 til 100"C. Reaksjonstiden er normalt 0,5 til 72 timer, fortrinnsvis 1 til 16 timer.
Lewis-syrer for denne reaksjonen omfatter aluminiumklorid, aluminiumbromid, sinkklorid, titanklorid, tinn(IV)klorid, bortrifluorid, jern(II)klorid, jern(III)klorid, antimon(V)-pentaklorid, vismut(III)klorid, kvikksølv(II)klorid, hydrogenfluorid, svovelsyre og polyfosforsyre, hvor preferanse blir gitt til aluminiumklorid og andre.
Mengden benyttet Lewis-syre er normalt 1 til 10 mol, fortrinnsvis 2 til 10 mol pr. mol av forbindelsen (III) eller et salt av denne. Mengden benyttet av forbindelse (II) eller et salt av denne, er normalt omkring 1 til 20 mol, fortrinnsvis 1 til 5 mol pr. mol av forbindelse (III) eller et salt av denne.
I reaksjonen ovenfor, kan posisjonen ved hvilken den følgende gruppen:
i forbindelsen (III) eller et salt av denne blir introdusert til forbindelsen (II) eller et salt av denne, være en hvilken som helst mulig posisjon for substitusjon på ring A. Imidlertid, når forbindelsen (II) eller et salt av denne har et 1,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol-skjelett, (forutsatt at ring A ikke har substituenter), blir den hovedsakelig introdusert i 6-posisjonen. Imidlertid kan forbindelser som har en introduksjon ved andre posisjoner (7- og 8-posisjonene) bli produsert og separert.
Også ved å reagere en forbindelse representert ved formelen:
hvor symbolene har samme definisjon som ovenfor eller et salt av denne, og en forbindelse representert ved formelen: hvor symbolene har samme betydning som ovenfor, eller et salt av denne, kan en forbindelse representert ved formelen:
hvor symbolene har samme definisjon som ovenfor, eller et salt av denne, bli produsert.
Z<2> og Z^ står uavhengig av hverandre for en gruppe som er i stand til å spaltes ved reaksjon mellom dem.
Den avspaltbare gruppen for Z<2> er eksemplifisert ved halogenatomer (f. eks. klor, brom og jod), (C-j-C^, )alkyl-sulfonyloksygrupper (f.eks. metansulfonyloksy, etansulfonyloksy) og (Cfr-Cio )arylsulfonyloksygrupper (f.eks. benzen-sulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy), hvor preferanse blir gitt til halogenatomer. Mer spesifikt er Z<2> fortrinnsvis et halogenatom slik som klor eller brom.
Den avspaltbare gruppen for Z^ eksemplifisert ved hydrogenatom, trialkylsilylgrupper (f.eks. trimetylsilyl, trietyl-silyl, t-butyldimetylsilyl) og metallatomer (f.eks. natrium, kalium og litium). Spesielt blir ofte et hydrogenatom benyttet.
Salter av forbindelse (VI) er eksemplifisert ved de samme saltene som spesifisert for forbindelse (I).
Salter av forbindelsene (IV) og (V) omfatter salter med uorganiske syre (f.eks. saltsyre, fosforsyre, hydrogenbromid, svovelsyre) og salter med organiske syrer (f.eks. eddiksyre, maursyre, propionsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, tartarsyre, sitronsyre, malinsyre, oksalsyre, benzosyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre). Når de har en syregruppe slik som —COOH, kan forbindelsene (IV) og (V) danne et salt med en uorganisk base (f.eks. alkalimetall eller jordalkali-metaller slik som natrium, kalium, kalsium eller magnesium eller ammoniakk) eller en organisk base (f.eks. tri-(C^-C3)-alkylamin slik som trietylamin).
Mengden av forbindelse (V) eller et salt av denne som blir benyttet for denne reaksjonen, er normalt 1,0 til 50,0 mol, fortrinnsvis 1,0 til 10,0 mol pr. mol av forbindelse (IV) eller et salt av denne. Denne reaksjonen kan bli utført under avkjølende eller oppvarmende betingelser (0 til 120°C). Reaksjonstiden er normalt 10 minutter til 48 timer, fortrinnsvis 2 til 16 timer.
Selv om denne reaksjonen kan bli utført i fravær av oppløs-ningsmiddel, kan den bli utført i et oppløsningsmiddel hvis nødvendig. Et hvilket som helst oppløsningsmiddel kan bli benyttet for reaksjonen, så lenge det ikke forstyrrer reaksjonen. Slike oppløsningsmidler omfatter lavere alkoholer slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol og t—butanol, etere slik som dioksan, eter og tetrahydrofuran, aromatiske hydrokarboner slik som toluen, benzen og xylen, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, 1,2-dikloretan, amider slik som dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosfonotriamid, og estere slik som etylacetat og butylacetat. Mengden benyttet oppløsningsmiddel er normalt 0,5 til 100 ml, fortrinnsvis 5 til 20 ml pr. mmol av forbindelse (IV-a) eller et salt av denne.
Denne reaksjonen kan bli utført ved nærvær av en base hvis nødvendig. Baser for dette formål omfatter uorganiske baser slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, litiumkarbonat, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriummetoksyd, natriumetoksyd og natriumhydrid, og organiske baser slik som pyridin, 4-dimetylaminopyridin og trietylamin. Mengden benyttet base er normalt 1 mol eller mer, fortrinnsvis 1,0 til 5,0 mol pr. mol av forbindelse (V) eller et salt av denne.
Denne reaksjonen kan også bli akselerert i nærvær av et jodid (f.eks. natriumjodid, kaliumjodid, litiumjodid). I dette tilfellet er mengden benyttet jodid normalt 1 til 5 mol, fortrinnsvis 1,0 til 1,5 mol pr. mol av forbindelsen (IV) eller et salt av denne.
Startmaterialforbindelsen (IV) eller et salt av denne, kan bli produsert f.eks. ved å reagere en forbindelse representert ved formelen: hvor symbolene har samme betydning som definert ovenfor eller et salt av denne, og en forbindelse representert ved formelen:
hvor Z<4> står for en avspaltbar gruppe; de andre symbolene har samme betydning som ovenfor, eller et salt av denne.
Den avspaltbare gruppen for Z<4> er eksemplifisert ved halogenatomer (f.eks. klor, brom og jod), (C^—C^, )alkyl-sulfonylgrupper (f.eks. metansulfonyloksy, etansulfonyloksy) og (c6~c10)arylsulfonyloksygrupper (f.eks. benzensulfonyl-oksy, p-toluensulfonyloksy), hvor preferanse blir gitt til halogenatomer (f.eks. kloratom), osv.
Forbindelsen (VIII) kan bli produsert ved kjente fremgangsmåter eller modifikasjoner av disse.
Reaksjonen mellom forbindelse (II) eller et salt av denne og forbindelse (VIII) eller et salt av denne, kan bli utført under f.eks. de samme betingelsene som for reaksjonen mellom forbindelse (II) eller et salt av denne, og forbindelsen (III) eller et salt av denne.
I reaksjonen ovenfor kan posisjonene ved hvilken den følgende gruppen:
i forbindelsen (VIII) blir introdusert på forbindelsen (II) eller et salt av denne, være en hvilken som helst av de mulige substitusjonene på ring A. Imidlertid, når forbindelsen (II) eller et salt av denne, har et 1,2,2a,3,4,5-heksahydro[cd]indol-skjelett (forutsatt at ring A ikke har noen substitusjoner), blir den hovedsakelig innført i 6-posisjon. Imidlertid kan forbindelsen som har en introduksjon
ved andre posisjoner (7- og 8-posisjonene) bli fremstilt og separert.
Den således fremstilte forbindelse (IV) eller et salt av denne, kan bli isolert og renset ved kjente fremgangsmåter slik som konsentrering, væskeegenskapsomdanning, reopplcs-ning, oppløsningsmiddelekstraksjon, fraksjonen destillering, destillering, krystallisering, rekrystallisering og kromatografi, eller kan bli benyttet i form av en reaksjonsblanding, uten isolering, som startmateriale for den neste prosessen.
Startmaterialforbindelse (V) eller et salt av denne, kan bli fremstilt ved kjente fremgangsmåter eller modifikasjoner av disse.
Forbindelse (I) hvor n er 2 og Y er en 1-piperazinylgruppe eller 4-benzyl-l-piperidinylgruppe, dvs. en forbindelse eller et salt av denne representert ved formelen:
kan bli fremstilt f.eks. ved å reagere en forbindelse representert ved formelen: hvor symbolene har samme definisjon som ovenfor, eller et salt av denne, til en forbindelse representert ved formelen: og en forbindelse representert ved formelen:
hvor symbolene har samme definisjon som ovenfor.
Salter av forbindelse (IX) kan være de samme saltene som spesifisert for forbindelse (I).
Salter av forbindelse (X) omfatter salter med uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, fosforsyre, hydrogenbromid, svovelsyre) og salter med organiske syrer (f.eks. eddiksyre, maursyre, propionsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, tartarsyre, sitronsyre, malinsyre, oksalsyre, benzosyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre). Når den har en syregruppe slik som -COOH, kan forbindelsen (X) danne et salt med en uorganisk base (f.eks. alkalimetall eller jordalkalimetall slik som natrium, kalium, kalsium eller magnesium, eller ammoniakk) eller en organisk base (f.eks. tri-(C1-C3)-alkylamin slik som trietylamin).
Denne reaksjonen kan f.eks. bli utført på samme måte som prosedyren for Mannich-reaksjonen beskrevet i Organic Reaction, vol. 1, sidene 303-341, og andre publikasjoner. Spesifikt kan det ønskede produktet bli fremstilt ved å reagere forbindelsen (XI) og forbindelsen (V), eller et salt av dette, med forbindelsen (X) eller et salt av dette, i et molart forhold normalt fra 0,9 til 10 mol, fortrinnsvis 1,0 til 3,0 mol av den første pr. mol av den siste. Selv om denne reaksjonen normalt kan bli utført ved romtemperatur eller under oppvarming (10 til 150°C), er det foretrukket å utføre reaksjonen ved 80 til 120<*>C. Reaksjonstiden er normalt 1 til 48 timer, fortrinnsvis 2 til 24 timer. Selv om reaksjonen normalt blir utført i fravær av oppløsningsmiddel, kan den bli utført i et oppløsningsmiddel hvis nødvendig. Et hvilket som helst vanlig oppløsningsmiddel kan bli benyttet for Mannich-reaksjonen så lenge det ikke forstyrrer reaksjonen. Slike oppløsningsmidler omfatter alkoholoppløsningsmidler slik som etanol. Mengden anvendt oppløsningsmiddel er normalt 0,5 til 200 ml, fortrinnsvis 5 til 40 ml pr. mmol av forbindelse (X) eller et salt av denne. Denne reaksjonen kan bli utført i nærvær av en uorganisk syre slik som saltsyre, hvis nødvendig. Mengden som blir benyttet av slike syrer, er normalt katalytisk for forbindelsen (IV) eller et salt av denne (0,001 til 0,05 mol pr. mol av forbindelsen (X)). Imidlertid, når forbindelsen (V) eller (X) for reaksjon Ikke har dannet et salt, er det foretrukket å benytte en syre i en mengde som overskrider den minimale mengden som er nødvendig for at disse forbindelsene danner et salt.
Forbindelsen (X) eller et salt av denne kan bli fremstilt ved å reagere forbindelsen (II) eller et salt av denne, med en forbindelse representert ved formelen:
hvor Z<5> står for en avspaltbar gruppe; de andre symbolene har samme definisjon som ovenfor. Denne reaksjonen kan bli utført, f.eks. under de samme betingelsene som for den ovenfor beskrevne reaksjonen mellom forbindelsen (II) eller et salt av denne, og forbindelsen (VIII).
Forbindelsen (XI) kan bli fremstilt ved kjente fremgangsmåter eller modifikasjoner av disse.
Eva angår reaksjonene ovenfor, kan slike substituenter, forutsatt at startmaterialet har en aminogruppe, en karboksylgruppe, en hydroksylgruppe eller en annen gruppe som substituent, ha en beskyttende gruppe som vanligvis blir benyttet i peptidkjemien, osv. Den ønskede forbindelsen kan bli fremstilt ved fjerning av den beskyttende gruppen etter fullførelse av reaksjonen.
Beskyttende grupper for aminogruppen omfatter (C-j— )alkylkarbonylgrupper som kan ha en substituent (f.eks. formyl, acetyl, etylkarbonyl), benzoyl, (C^-C^, )alkyloksykarbonyl-grupper (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl), fenyloksy-karbonylgrupper (f.eks. fenoksykarbonyl), (C7-C15)aralkyl-oksykarbonylgrupper (f.eks. benzyloksykarbonyl, fluorenyl-oksykarbonyl), trityl og ftaloyl. Substituenter for disse beskyttende grupper omfatter halogenatomer (f.eks. fluor, klor, brom og jod), (Cj-C^, )alkylkarbonylgrupper (f. eks. metylkarbonyl, etylkarbonyl, butylkarbonyl) og nitrogruppe, hvor antallet substituenter er omkring 1 til 3. Beskyttende grupper for karboksylgruppen omfatter ( Cy- C^)alkylgrupper som kan ha en substituent (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl), fenyl, trityl og silyl. Substituenter for disse beskyttende grupper omfatter halogenatomer (f.eks. fluor, klor, brom og jod), (C^-C^)-alkylkarbonylgrupper (f.eks. formyl, metylkarbonyl, etylkarbonyl, butylkarbonyl) og nitrogruppe, hvor antallet substituenter er omkring 1 til 3.
Beskyttende grupper for hydroksylgruppen omfatter ( Ci- C^)-alkylgrupper som kan ha en substituent (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl), fenyl, (C7-Ciø)ar-alkylgrupper (f.eks. benzyl), (Cj-Cfc)alkylkarbonylgrupper (f.eks. formyl, acetyl, etylkarbonyl), fenyloksykarbonyl-grupper (f.eks. fenoksykarbonyl), (Cy-CiQ)aralkylkarbonyl-grupper (f.eks. benzyloksykarbonyl), pyranyl, furanyl og silyl. Substituenter for disse beskyttende gruppene omfatter halogenatomer (f.eks. fluor, klor, brom og jod), (C-j— C^)-alkylgrupper, fenyl, (Cy-C10)aralkylgrupper og nitrogruppe, hvor antallet substituenter er omkring 1 til 4.
Disse beskyttende gruppene kan bli fjernet ved kjente fremgangsmåter eller modifikasjoner av disse, inkludert behandling med syre, base, reduksjonsmidler, ultrafiolette stråler, hydrazin, fenylhydrazin, natrium-N-metylditio-karbamat, tetrabutylammoniumfluorid og palladiumacetat.
Når forbindelsene (I), (VI) eller (IX) eller et salt av disse, fremstilt på denne måten har en acylaminogruppe som kan ha en substituent, kan den bli omdannet til en forbin-deise eller et salt av denne som har en primær eller sekundær aminogruppe ved deacylering. Startforbindelsen (I), (VI) eller (IX) eller et salt av disse, som har en acylaminogruppe som kan ha en substituent, kan bli isolert og renset ved kjente fremgangsmåter slik som konsentrering, væskeegenskapskonversjon, reoppløsning, oppløsningsmiddelekstraksjon, fraksjonen destillering, destillering, krystallisering, rekrystallisering og kromatografi, eller kan bli benyttet i form av en reaksjonsblanding, som sådan uten isolering, som startmateriale. Forbindelsen (I), (VI) eller (IX) eller et salt av disse som har en acylaminogruppe som kan ha en substituent, blir holdt ved en temperatur på normalt 10 til 150°C, fortrinnsvis 50 til 100"C, i en vandig oppløsning av en syre slik som en mineralsyre (f.eks. salpetersyre, saltsyre, hydrogenbromid, jodsyre, svovelsyre) eller en base slik som et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, bariumhydroksyd, litiumhydroksyd). Mengden av slik syre eller base som blir benyttet, er normalt 1 til 100 mol, fortrinnsvis 1 til 40 mol pr. mol av forbindelsen (XII) eller et salt av denne. Styrken av syren eller basen er normalt omkring 0,1 til 10N, fortrinnsvis 2 til 10N. Selv om det varierer avhengig av reaksjonstemperaturen, er reaksjonstiden normalt omkring 1 til 24 timer, fortrinnsvis omkring 2 til 10 timer.
Således fremstilte forbindelser (I), (VI) eller (IX) eller et salt av disse som har en primær eller sekundær aminogruppe som kan ha en substituent, kan ha en hydrokarbongruppe som kan ha en substituent introdusert på den primære eller sekundære aminogruppen, for å gi forbindelsen (I), (VI) eller (IX) eller et salt av disse som er substituert med hydrokarbongruppe som kan ha en substituent. Startmaterialet (I), (VI) eller (IX) eller et salt av disse som har en primær eller sekundær aminogruppe, kan bli benyttet etter isolering og rensing ved kjente fremgangsmåter slik som konsentrasjon, væskeegenskapskonversjon, reoppløsning, oppløsningsmiddelekstraksjon, fraksjonen destillering, destillering, krystallisering, rekrystallisering og kromatografi, eller kan bli benyttet i form av en reaksjonsblanding, som sådan, uten isolering som et startmateriale. Følgelig kan forbindelsen (I<*>). (VI) eller (IX) eller et salt av disse, som har en aminogruppe substituert med en hydrokarbongruppe som kan ha en substituent, også bli fremstilt ved reaksjon mellom forbindelsen (I'), (VI) eller (IX) eller et salt av disse som har en primær eller sekundær aminogruppe og en forbindelse representert ved formelen:
hvor R<7> står for en eventuelt substituert hydrokarbongruppe;
Z<3> står for en avspaltbar gruppe.
Den eventuelt substituerte hydrokarbongruppen for R<7> er eksemplifisert ved de samme eventuelt substituerte hydro-karbongruppene som spesifisert for R<2>, R<3> eller R*> ovenfor.
Den avspaltbare gruppen for Z<3> er eksemplifisert med halogenatomer (f. eks. klor, brom og jod), (C^-C^, Jalkyl-sulf onyloksygrupper (f.eks. metansulfonyloksy, etansulfonyloksy) og (C^-Cjq )arylsulfonyloksygrupper (f.eks. benzen-sulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy), hvor preferanse blir gitt til halogenatomer (f.eks. klor).
Reaksjonen kan bli utført i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel med en tilsatt base etter behov. Baser for
dette formål omfatter uorganiske baser slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, litiumkarbonat, natriumhydroksyd,
kaliumhydroksyd, natriummetoksyd, natriumetoksyd og natriumhydrid, og organiske baser slik som pyridin, 4—dimetylamino-pyridin og trietylamin. Et hvilket som helst oppløsnings-middel kan bli benyttet så lenge det ikke forstyrrer <;> reaksjonen, og slike oppløsningsmidler omfatter lave alkoholer slik som etanol, propanol, isopropanol, n-butanol og t-butanol, etere slik som dioksan, eter og tetrahydro-
furan, aromatiske hydrokarboner slik som toluen, benzen og xylen, halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, 1,2—dikloretan, amider slik som dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosfonotriamid, og estere slik som etylacetat og butylacetat. Denne reaksjonen kan bli utført under avkjølingsbetingelser (omkring 0 til 10°C), ved romtemperatur (omkring 10 til 40°C) eller under oppvarmende betingelser (omkring 40 til 120°C). Reaksjonstiden er normalt 10 minutter til 48 timer, fortrinnsvis 2 til 16 timer. Mengden benyttet forbindelse (XIII) er fortrinnsvis 0,3 til 5,0 mol pr. mol av forbindelse (I), (VI) eller (IX) eller et salt av disse, som har en primær eller sekundære aminogruppe. Mengden benyttet base er normalt omkring 1 mol eller mer, fortrinnsvis 1,1 til 5,0 mol pr. mol av forbindelse (I), (VI) eller (IX) eller et salt av disse, som har en primær eller sekundær aminogruppe.
Denne reaksjonen kan også bli akselerert i nærvær av et jodid slik som natriumjodid, kaliumjodid eller litiumjodid. I dette tilfellet er mengden benyttet jodid normalt 1 til 5 mol, fortrinnsvis 1,1 til 1,5 mol pr. mol av forbindelse (XI).
Forbindelsen (XIII) kan bli fremstilt ved kjente fremgangsmåter eller modifikasjoner av disse.
Den således fremstilte forbindelse (I) kan bli omdannet til et salt ved en konvensjonell fremgangsmåte når den er i fri form, og kan bli omdannet til fri form eller et annet salt ved en konvensjonell fremgangsmåte når den er i saltform. Forbindelsen (I) eller et salt av denne, kan bli isolert og renset ved kjente fremgangsmåter som beskrevet ovenfor. Forbindelsen (I) eller et salt av denne, omfatter også sterisk isomerer basert på nærværet av asymmetriske karbonatomer. Disse isomerene kan bli isolert og renset ved kjente fremgangsmåter som beskrevet ovenfor, eller andre metoder slik som fraksjonen rekrystallisering og kromatografi ved bruk av optisk aktive kolonner.
Forbindelsen (I) eller et salt av denne, virker på sentralnervesystemet til pattedyr, hemmer kraftig cholinesterase og viser utmerket antiamnestisk effekt på forskjellige amnesia-induserende virkninger hos mennesker og dyr (f.eks. mus). Videre har forbindelsen (I) eller salter av disse, monoamin (f.eks. norepinefirin, serotonin, osv.) gjenopptakshemmende aktivitet og viser utmerket antidepressiv aktivitet, osv. hos mennesker og dyr (f.eks. mus).
Forbindelsen (I) eller et salt av denne, er spesielt utmerket i separeringen av effekter på sentralnervesystemet fra de på perifert nervesystem, sammenlignet med fysostigmin og, ved anti-amnestika og antidepressant dosenivå, forårsaker de ikke effekter i det perifere nervesystem slik som spasmer, spyttdannelse, diaré osv., ved forlenget varighet av virkningen og med lavere toksisitet, og de viser markert effekt ved oral administrasjon. Den akutte toksisiteten (LD50) til forbindelsen (I) eller et salt av disse, overskrider 100 mg/kg.
Av disse grunner tjener forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse vel som et sikker hjernefunksjonsforbedrende medikament hos pattedyr, inkludert mennesker.
Sykdommer som forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er effektiv mot, omfatter senil dementia, Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, hyperkinesis og mania. Foreliggende forbindelse kan bli benyttet for å forhindre eller behandle slike sykdommer.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli administrert oralt eller ikke-oralt til pattedyr, inkludert mennesker, normalt i form av farmasøytiske preparater med en farmasøytisk akseptabel bærer eller hjelpestoff.
Akseptable doseringsformer er orale preparater (f.eks. pulvere, tabletter, korn, kapsler) og ikke-orale preparater (f.eks. stikkpiller, injiserbare preparater). Disse prepa-ratene kan bli fremstilt ved kjente fremgangsmåter. Selv det varierer avhengig av sykdom, symptomer og andre faktorer, er vanlig daglig dose for oral administrasjon omkring 0,01 mg til 50 mg, fortrinnsvis 0,1 til 30 mg, mer foretrukket 0,5 til 10 mg for en voksen som veier 70 kg.
Foreliggende oppfinnelse blir heretter beskrevet i større detalj ved hjelp av de følgende arbeidseksempler, referanse-eksempler, formuleringseksempler og eksperimentelle eksem-pler, men rammen av oppfinnelsen er ikke begrenset til disse eksemplene.
Eluering i kolonnekronratografi i de eksperimentelle og referanseeksemplene blir utført ved observasjon med TLC (tynnsjiktskromatografi), hvis ikke annet er angitt. I TLC-observasjonene, ble TLC utført på en TLC-plate fra Merck 6OF254, hvor utviklingsoppløsningsmidlet var det samme som elueringsmidlet for kolonnekromatografien og detektoren var en UV-detektor. 4856 HBr ble også sprøytet over flekken på TLC-platen, fulgt av termisk hydrolyse, hvoretter ninhydrin-reagenset ble sprøytet på, fulgt av oppvarming. Når responsen er positiv, utvikles en rød til rød-purpurfarge. Bruk av dette fenomen i kombinasjon med UV-deteksjon, ble eluerte fraksjoner inneholdende det ønskede produktet bekreftet og oppsamlet. Silikagelen ved kolonnepakkingen var Merck Kiesel Gel 60 (70-230 mesh), hvis ikke annet er angitt.
"Normal temperatur" eller "romtemperatur" er generelt definert til mellom omkring 5°C og 40°C, "normalt trykk" betyr et trykk på omkring 1 atm. % er vekt-5é, hvis ikke annet er angitt og C4H4O4 angir fumarsyre.
Referanseeksempel 1
1- formvl- 1. 2 , 2a. 3. 4 . 5- heksahydrobenzl" cdl indol
(1) En blanding av 5,0 g 1-benzoyl-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol-5-on, 2,7 g kaliumhydroksyd, 2 ml hydrazin-hydrat og 20 ml etylenglykol ble oppvarmet til 120°C i 2 timer og så ved 190° C i 3 timer. Etter avkjøling av blandingen, ble vann tilsatt og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med diklormetan. Etter at ekstraktet var tørket over magnesiumsulfat, ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan-etylacetat = 10:1 (v/v)) for å gi 1,9 g 1,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol som et fargeløst krystall med et smeltepunkt på 58-59°C.
Elementanalyse (for C11H^3N):
(2) Til 18 ml maursyre ble 6 ml eddiksyreanhydrid tilsatt dråpevis fulgt av omrøring ved romtemperatur i 20 minutter. Etter at en oppløsning av 1,6 g 1,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol som fremstilt i (1) ovenfor i 2 ml diklormetan, var tilsatt, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at vann var tilsatt til reaksjonsblandingen, ble reaksjonsproduktet ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket ved sekvensielle tilsetninger av en 5% vandig natriumhydroksyd-oppløsning og vann, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. De resulterende krystallene ble rekrystallisert fra diklormetan-eter for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 93-94°C.
Elementanalyse (for C12H13NO):
Referanseeksempel 2 3- klor -( 1- f ormvl- 1. 2, 2a. 3. 4 . 5- heksahydrobenzl" cd1 indol- 6- yl )-1- propanon
Til en 10 ml oppløsning av 0,8 g 1-formyl-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol som fremstilt i referanseeksempel 1 og 0,55 g 3-klorpropionylklorid i 10 ml 1,2-dikloretan, ble 1,4 g aluminiumklorid tilsatt porsjonsvis, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over isvann og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med diklormetan. Etter at ekstraktet var tørket over vannfri natriumsulf at, ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan-etylacetat-diklormetan 10:3:1 (v/v)) for å gi 0,7 g av forbindelsen i tittelen som fargeløst krystall med et smeltepunkt på 82-85°C.
Elementanalyse (for C15H16CINO2):
Referanseeksempel 3 3- klor- l-( benzofuran- 2- vl)- l- propanon
Ved bruk av dibenzofuran og 3-klorpropionylklorid, ble den samme prosedyren som i referanseeksempel 2 fulgt, for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystall med et smeltepunkt på 116-118°C.
Elementanalyse (for C15<H>11CIO2):
Referanseeksempel 4 3- klor- l -( 2- okso- l . 2 . 2a. 3. 4 . 5- heksahydrobenzfcdl indol- 6- yl )-1- propanon
Ved bruk av 2a,3,4 ,5-tetrahydrobenz[cd] indol-2( 1H)-on og 3-klorpropionylklorid, ble den samme prosedyren som i referanseeksempel 2 fulgt, for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse, nåleformede krystaller med et smeltepunkt på 175-178°C.
Elementanalyse (for C14H14CINO2):
Referanseeksempel 5 3- klor- l- O- karbazolyl )- l- propanon
Til en 90 ml oppløsning av 5,0 karbazol og 4,2 g 3-klorpropionylklorid i nitrometan, ble 4,8 g aluminiumklorid tilsatt porsjonsvis, fulgt av omrøring ved 45°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over 100 ml isvann og det organiske laget ble separert og så vasket med sekvensielle tilsetninger av 50 ml mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og 50 ml destillert vann. Etter at blandingen var tørket over vannfri natriumsulfat, ble oppløsningsmidlet destillert av for å gi en krystallinsk rest. Resten ble samlet ved filtrering og tørket under redusert trykk for å gi 4,8 g av forbindelsen i tittelen som et lyserøde krystaller med et smeltepunkt på 148-151°C.
Elementanalyse (for C15<B>12C1N0):
Referanseeksempel 6
Ved bruk av kjente tricyklisk, kondenserte heterocykliske ringer og 3-klorpropionylklorid, ble samme prosedyren som i referanseeksempel 2 fulgt, for å gi forbindelsene opplistet i tabell 52.
Referanseeksempel 7 3-( l- metoksykarbonyl- 4- piperldinvl ) proplonsyre
99,63 g 3-( l-acetyl-4-piperidinyl )propionsyre ble suspendert i 208 ml konsentrert saltsyre; suspensjonen ble omrørt under tilbakeløpskjølingsbetingelser i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert til det halve under redusert trykk og satt ved 0°C over natten. Det krystallinske presipitatet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med kald etanol. Etter tørking ble 77,9 g 3-(4-piperidinyl)propionsyre oppnådd. Av dette produktet ble 77,5 g oppløst i en blanding av 360 ml diklormetan og 400 ml vandig 3N natriumhydroksydoppløsning. Til denne blandingen ble 34 ml metylklorkarbonat tilsatt dråpevis ved 0°C og omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter at pH i det vandige laget ble justert til 8 ved tilsetning av 50% natriumhydroksydoppløsning. ble det organiske laget separert og tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsnings-midlet ble så avdampet under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt isopropyleter-heksan for å gi 76,5 g av forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller, med et smeltepunkt på 88-90"C.
Elementanalyse (for C10H17NO4):
Referanseeksempel 8 8-( 4- klorbutvlvl )- l . 2 . 5 . 6- tetrahvdro- 4H- pvroror3 . 2 . 1— i. 11 - klnolln- 4- on
Ved samme prosedyre som benyttet i eksempel 2, ble 5 g 1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyroro[3,2,1-1j]kinolin-4-on og 4,15 g 4-klorbutylylklorid reagert for å gi 6,4 g av forbindelsen i tittelen som fargeløse nåler med et smeltepunkt på 130-131°C.
Elementanalyse (for C15H16CINO2 ):
Eksempel 1 1- ( 1- f ormyl- 1. 2 . 2a. 3. 4 . 5- heksahydrobenz|" cd1 indol- 6- yl )- 3-I" 1-( fenylmetyl ) piperazin- 4- yll- 1- propanon
Til en suspensjon av 0,65 g 3-klor-(1-formyl-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol-6-yl)-l-propanon som fremstilt i referanseeksempel 2 og 0,42 g kaliumkarbonat i 20 ml diklormetan, ble en 5 ml oppløsning av 0,41 g l-(fenylmetyl )-piperazin i metanol tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av under redusert trykk, ble vannet tilsatt til resten og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med diklormetan. Etter at ekstraktet var tørket over vannfri natriumsulfat, ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Det resulterende oljeaktige stoffet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat-metanol 10:1 (v/v)) for å gi 0,6 g av forbindelsen i tittelen som et fargeløst oljeaktig stoff.
Elementanalyse (for C26<H>31<N>3O2):
Eksempel 2
l-( 1. 2. 2a. 3. 4 . 5- heksahvdrobenz f edl indol- 6- vi )- 3- fl-( fenvlmetyl ) piperazin- 4- yl1 - 1- propanontrihvdroklorid
Til en 10 ml oppløsning av 0,4 g l-(l-formyl-l ,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz [cd] indol-6-yl )-3-[l-(fenylmetyl)piperazin-4-yl]-1-propanon som fremstilt i eksempel 1, i metanol, ble det tilsatt 10 ml 3N saltsyre, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at metanolet var destillert av under redusert trykk, ble en 10% vandig natriumhydroksyd-oppløsning tilsatt for å oppnå en oppløsning med pH omkring 10 og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med diklormetan. Etter at produktet var tørket over vannfri natriumsulfat, ble 0,8 ml 4N metanol-saltsyre tilsatt. Oppløsningsmidlet ble destillert av .. under redusert trykk og det resulterende faststoffet ble rékrystallisert fra metanol-eter for å gi 0,46 g av forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 207-211°C (dekomponerte).
Elementanalyse (for 025^^30* 3HC1):
Eksempel 3
3-( l- acetvlpjperidin- 4- yl ) - 1- ( 1- f ormvl- 1. 2 . 2a. 3 . 4 . 5- heksahvdrobenz fcdlindol- 6- vl)- l- propanon
Til en 10 ml oppløsning av 0,8 g 1-formyl-l, 2,2a, 3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol som fremstilt i referanseeksempel 1 og 1,2 g 3-(l-acetylpiperidin-4-yl )propionylklorid i 1,2-dikloretan, ble det tilsatt 2,0 g aluminiumklorid porsjonsvis, fulgt av oppvarming og tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over isvann og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat-metanol = 20:1 (v/v)) for å gi 1,0 g av forbindelsen i tittelen som en viskøs, oljeaktig substans.
Elementanalyse (for C22<H>28<N>2°3)<:>
Eksempel 4 l-( 1 . 2 . 2a. 3 . 4 . 5- heksahvdrobenzrcdl indol- 6- vl )- 3- fl-( f envl-metvl) plperldin- 4- yl~ l - l- propanondihvdroklorld
En blanding av 0,4 g 3-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-(1-formyl-1,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol-6-yl)-l-propanon som fremstilt i eksempel 3 og 10 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 8 timer. Etter at den konsentrert saltsyren var destillert av under redusert trykk, ble resten oppløst i vann, og en 10& vandig natriumhydroksyd-oppløsning ble tilsatt for å gi en pH på omkring 11. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med diklormetan. Etter at produktet var tørket over vannfri natriumsulfat, ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Det resulterende oljeaktige stoffet ble oppløst i 10 ml etanol, hvoretter 0,2 g kaliumkarbonat ble tilsatt, fulgt ved dråpevis tilsetning av en 2 ml etanoloppløsning av 0,17 g benzylbromid. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 1 time, ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Etter at vann var tilsatt til resten ble reaksjonsproduktet ekstrahert med diklormetan. Etter at ekstraktet var tørket over vannfri natriumsulfat, ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Det resulterende oljeaktige stoffet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan-etylacetat = 2:1 (v/v)) for å gi en fri baseform av forbindelsen i tittelen som et fargeløst, oljeaktig stoff. Etter at 0,6 ml 4N metanol-saltsyre var tilsatt til det oljeaktige stoffet, ble oppløsningsmidlet destillert av for å gi 0,36 g av forbindelsen i tittelen som et amorft pulver.
Elementanalyse (for C26H32<N>2O•2HC1):
Eksempel 5
l-( dibenzofuran- 2- yl )- 3- l" l-( fenylmetyl ) piperazin- 4- vl1 - 1-propanon
Ved bruk av 3-klor-l-(dibenzofuran-2-yl )-l-propanon som fremstilt i referanseeksempel 3 og l-(fenylmetyl )piperazin, ble den samme prosedyren som i eksempel 1 fulgt for å gi forbindelsen i tittelen som et fargeløst krystall med et smeltepunkt på 135-136°C.
Elementanalyse (for C26E2é>N202):
TTksempel 6 I- Tl-( fenvlmetyl )- l. 2, 2a. 3. 4, 5- heksahydrobenzfcdlindol- 6- yll-3- l" l-( fenvlmetyl ) piperidin- 4- yll- 1- propanonfumarat
Til en 10 ml oppløsning av 0,5 g 1-(1,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]lndol-6-yl )-3-[l-(fenylmetyl)piperidin-4-yl]-l-propanon i etanol ble det tilsatt 0,23 g kaliumkarbonat, fulgt av dråpevis tilsetning av 2 ml etanoloppløsning av 0,22 g benzylbromid. Etter at blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Etter at vann var tilsatt til resten, ble reaksjonsproduktet ekstrahert med diklormetan. Etter at ekstraktet var tørket over vannfri natriumsulfat, ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende, oljeaktige substansen ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat-metanol 40:1 (v/v)) for å gi 0,47 g av en fri baseform av forbindelsen i tittelen som et fargeløst krystall med et smeltepunkt på 143-146°C.
Elementanalyse (for C33H38N2O ):
Til en 5 ml oppløsning av de resulterende krystaller i diklormetan, ble en oppløsning av 114 mg fumarsyre i 5 ml metanol tilsatt, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk for å gi 0,53 g av forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 164-166°C.
Elementanalyse (for C33<H>38<N>2O■C4H4O4-%E20):
Eksempel 7
Den samme prosedyre som i eksempel 6- ble fulgt for å gi forbindelsene opplistet i tabell 53.
Eksempel 8 l-( l- acetyl- 1. 2. 2a. 3. 4. 5- heksahydrobenzl" cdlindol- 6- vi)-3-["1-( fenylmetyl) piperidin- 4- yll- 1- propanonfumarat
Til en 10 ml oppløsning av 0,5 g l-( 1,2 ,2a, 3 ,4 ,5-heksahydrobenz[cd]indol-6-yl )-3-[l-( fenylmetyl )piperidin-4-yl]-l-propanon i diklormetan, ble 0,14 g eddiksyreanhydrid tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at 20 ml av en 5% vandig natriumhydroksydoppløsning var tilsatt til reaksjonsblandingen, ble reaksjonsproduktet ekstrahert med diklormetan. Etter at ekstraktet var tørket over vannfri natriumsulfat, ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat-metanol = 20:1 (v/v)) for å gi 0,48 g av en fri baseform av forbindelsen i tittelen som et fargeløst pulver. Til en 5 ml oppløsning av det resulterende pulveret i diklormetan ble det tilsatt en oppløsning av 0,13 g fumarsyre i metanol, hvoretter oppløs-ningsmidlet ble destillert av under redusert trykk for å gi 0,54 g av forbindelsen i tittelen som en fargeløs krystall med et smeltepunkt på 173-175°C.
Elementanalyse (for C28H34N2O2"C4H4<O>4)<:>
Eksempel 9 1- ( 2- okso- 2a . 3 . 4 . 5- tetrahvdro- lH- benzl" cd1 indol- 6- vl )- 3- f4-( fenylmetyl ) piperazin- l- yl" l - 1- propanondihydroklorid
Ved bruk av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 4, ble den samme prosedyren som i eksempel 1 fulgt for å gi en fri baseform av forbindelsen i tittelen som ble omdannet til dihydrokloridet ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 185-188°C.
Elementanalyse (for C25H29<N>3O2<*>2HC1):
Eksempel 10 l-( 3- karbazolvl) - 3 - ( 4- benzylpiperazln- l- vl1- 1- propanon-dihvdroklorid
2,1 g 3-klor-l-(3-karbazolyl )-l-propanon som fremstilt i referanseeksempel 5, ble oppløst i 50 ml diklormetan, og 1,7 g kaliumkarbonat og 4,4 g 1-benzylpiperazin ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 4 timer. Etter at 30 ml destillert vann var tilsatt, ble det organiske laget separert og så vasket med 50 ml destillert vann. Etter at blandingen var tørket over vannfri natriumsulfat, ble oppløsningsmidlet destillert av for å gi en krystallinsk rest. Resten ble tørket under redusert trykk for å gi 3,0 g av en fri form av forbindelsen i tittelen som et fargeløst krystall med et smeltepunkt på 124-126°C. De 3,0 g fri forbindelse ble oppløst i metanol og 4,0 ml 4N metanol-saltsyre ble tilsatt, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk for å gi et fast stoff som så ble vasket med metanol, for å gi 2,8 g av forbindelsen i tittelen som lyserøde krystaller med et smeltepunkt på 206-208°C.
Elementanalyse (for C26<H>27N3O•2HC1-^H20):
Eksempel 11 l-( 3- karbazolyl)- 3-( l- acetvlpjperidin- 4- yl)- l- propanon
Til en 90 ml oppløsning av 5,0 g karbazol og 7,2 g 3-(l-acetylpiperidin-4-yl )propionylklorid i nitrometan, ble 9,3 g aluminiumklorid tilsatt litt etter litt, fulgt av omrøring ved 70°C i 11 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over 100 ml isvann og det organiske laget ble separert og vasket ved sekvensiell tilsetning av en 50 ml mettet, vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og 50 ml destillert vann. Etter at blandingen var destillert over vannfri natriumsulfat, ble oppløsningsmidlet destillert av for å gi en oljeaktig rest. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat-metanol = 20:1 (v/v)) for å gi 2,6 g av forbindelsen i tittelen som et lysegult pulver.
Elementanalyse (for C22<H>24<N>2O2):
Eksempel 12 l-( 3- karbazolyl)- 3-( 4- piperidinyl )- l- propanon
En oppløsning av 2,1 g 1-(3-karbazolyl)-3-(1-acetylpiperidin-4-yl)-l-propanon som fremstilt i eksempel 11 i konsentrert saltsyre, ble omrørt under oppvarming med tilbakeløpskjøling i 19 timer. Oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi en krystallinsk rest. En del (omkring 0,25 g) av resten ble oppsamlet ved filtrering og tørket under redusert trykk for å gi 0,24 g av et monohydroklorid av forbindelsen i tittelen som et lyseblått krystall med et smeltepunkt på 243-247"C (dekomponerte).
Elementanalyse (for C2o<H>22<N>20*HCl-tøB^O):
Den gjenværende delen av resten ble oppløst i 20 ml destillert vann. Etter at 10 ml av en 10% vandig natrium-hydroksydoppløsning og 20 ml diklormetan var tilsatt til oppløsningen, ble det organiske laget separert og vasket med 30 ml destillert vann og så tørket over vannfri natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi et krystall som ble tørket under redusert trykk for å gi 1,2 g av forbindelsen i tittelen som lysegule krystaller med et smeltepunkt på 206-209°C.
Elementanalyse (for C2qH22<N>20):
Eksempel 13 l-( 3- karbazolvl)- 3- f" l-( fenylmetyl) piperidin- 4- yl~ l - 1- propanon-hydroklorid
Til en oppløsning av 0,7 g l-(3-karbazolyl)-3-(piperidin-4-yl)~l-propanon som fremstilt i eksempel 12 i en blanding av N,N-dimetylformamid-diklormetan (3/1 (v/v)), ble det tilsatt 0,41 g kaliumkarbonat, fulgt av omrøring ved 15 °C i 15 minutter. Deretter ble en oppløsning av 0,37 g benzylbromid i 3 ml diklormetan tilsatt dråpevis, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2,5 timer. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble 30 ml destillert vann og 30 ml diklormetan tilsatt, og det organiske laget ble separert, vasket med 50 ml destillert vann og så tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi et krystall som ble tørket under redusert trykk for å gi 0,69 g av en fri baseform av forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 155-158°C. En del på 0,55 g av denne frie baseformen ble oppløst i metanol, og 0,5 ml 4N metanol-saltsyre ble tilsatt, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk for å gi et faststoff som ble vasket med metanol, for å gi 0,52 g av forbindelsen i tittelen som lyseblå krystaller med et smeltepunkt på 206-208°C.
Elementanalyse (for C^B^g^CCHCl -^B^O):
Eksempel 14 3-( l- acetvlpiperidin- 4- vl)- l-( 1. 2. 2a. 3. 4 . 5- heksahvdrobenz-fcd] indol- 6- vl)- l- propanon 1) Ved bruk av 17 g 1-formyl-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]-indol (forbindelse fra referanseeksempel 1), ble den samme prosedyren som i eksempel 3 fulgt for å gl 20 g 3-(l-acetylpiperidin-4-yl )-l-(1-formyl-1,2,2a,3,4, 5-heksahydrobenz[cd]indol-6-yl )-l-propanon. 2) En blanding av 150 ml metanoloppløsning av 20 g av forbindelsen fremstilt i 1) ovenfor og 150 ml 10% saltsyre, ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at metanolet var destillert av under redusert trykk, ble en 10% vandig natriumhydroksydoppløsning tilsatt for å oppnå en pH på omkring 10. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med diklormetan. Etter at produktet var tørket over vannfri natriumsulfat, ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk for å gi 17 g rå krystall av forbindelsen i tittelen, som ble rekrystallisert fra diklormetan-eter for å gi 9,8 g fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 167-169°C.
Elementanalyse (for C21<H>28<N>2O2):
Eksempel 15 l-( l- etyl- 1. 2. 2a. 3. 4 . 5- heksahydrobenz 1" cd] indol- 6- vl )-3-fl-( fenylmetyl) piperidln- 4- yl1- 1- propanonfumarat 1) En 10 ml suspensjon av 1,0 g 3-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-(1,2,2a,3,4, 5-heksahydrobenz [cd] indol-6-yl )-l-propanon, 2,3 g etyljodid og 0,53 g kaliumkarbonat i etanol ble omrørt ved 60-70'C i 12 timer. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av under redusert trykk, ble vann tilsatt til resten, hvoretter reaksjonsproduktet ble ekstrahert med diklormetan. Etter at ekstraktet var tørket over vannfri natriumsulfat, ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat) for å gi 0,82 g 3-(l-acetylpiperidin-4-yl)-l-(1-etyl-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol-6-yl)-l-propanon som et fargeløst, oljeaktig stoff.
Elementanalyse (for C23H32N2<O>2)<:>2) Ved bruk av 0,75 g av forbindelsen fremstilt i 1) over, ble den samme prosedyren som i eksempel 4 fulgt for å gi 0,65 g av en fri baseform av forbindelsen i tittelen. Til en 5 ml oppløsning av de resulterende 0,65 g fri baseform i diklormetan, ble en 5 ml oppløsning av 0,18 g fumarsyre i metanol tilsatt, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk for å gi krystaller som ble rekrystallisert fra etanol for å gi 0,68 g av forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 177-178°C.
Elementanalyse (for C28H36N202'C4E4O4■3/2H20 ):
Eksempel 16
Ved bruk av forbindelsen fremstilt i eksempel 14 ble den samme prosedyren som i eksempel 15 fulgt for å gi forbindelsene opplistet i tabell 54.
Eksempel 17
Ved bruk av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 6 ble den samme prosedyren som i eksempel 1 fulgt for å gi forbindelsene opplistet i tabell 55.
Fksem pel 18 1- ( 2- okso- lH- benzfcdlIndol- 6- vi)- 3- f4-( fenylmetyl) piperazln-1- yl]- 1- propanondlhydroklorid 1) Ved bruk av 7,5 g benz[cd] indol-2( 1H )-on og 6,2 g 3-klorpropionylklorid ble den samme prosedyren som i referanseeksempel 2 fulgt for å gi 4,8 g av en omkring l:l-blanding av 3-klor-l-(2-okso-lH-benz[cd]indol-6-yl )-l-propanon og ikke-reagert benz[cd]indol-2(lE)-on. 2) Til en oppløsning av 1,0 g av blandingen fremstilt i 1) ovenfor i en blanding av dimetylformamid-diklormetan (2 ml/20 ml), ble 0,68 g 1-benzylpiperazin og 0,34 g kaliumkarbonat tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av under redusert trykk, ble vann tilsatt til resten, hvoretter reaksjonsproduktet ble ekstrahert med diklormetan. Etter at ekstraktet var tørket over vannfri natriumsulfat, ble oppløsningsmidlet destillert av. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat-metanol = 10:1 (v/v)) for å gi en fraksjon inneholdende det ønskede produkt. Oppløsningsmid-let ble destillert av under redusert trykk for å gi 0,52 g av en fri baseform av forbindelsen i tittelen som et fargeløst pulver med et smeltepunkt på 208-210°C, som ble omdannet til dihydrokloridet ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 for å gi 0,51 g av forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 166-170°C.
Elementanalyse (for C25H26N3O2'2HC1•3/2H20):
Eksempel 19
Den samme prosedyren som i eksempel 18 ble fulgt for å gi forbindelsene opplistet i tabell 56.
Eksempel 20
Ved anvendelse av 1-(1,2,2a,3,4,5-heksahydrobenz[cd]indol-6-yl)-3-[l-(fenylmetyl)piperazin-4-yl]-1-propanon som fremstilt i eksempel 4, ble de samme prosedyrene som i eksempel fulgt for å gi forbindelsene opplistet i tabell 57.
Eksempel 21 8 - f 3 - ( 4 - f ormyl - 1- plperazinyl )- l- oksopropyl]- 5 , 6- dihydro- 4E-pyroror3 . 2 . 1- 1. 1 ~ lkinolln- 2( lH)- on
Ved den samme prosedyren som benyttet i eksempel 1 ble 13,8 g 8-( 3-klorpropyonyl )-5 ,6-dihydro-4E-pyroro[3,2,1-ij [kinolin-2(lE)-on, beskrevet som forbindelse i referanseeksempel 6, og 7,8 g 1-piperazinkarboksyaldehyd reagert for å gi 11,0 g av forbindelsen i tittelen som et fargeløst pulver med et smeltepunkt på 143-147°C.
Elementanalyse (for C^gH23N303)<:>
FkHftm pel 22 8- f3-( 1- piperazinvl)- l- oksopropvll- 5. 6- dihydro- 4H- pyroro-r3. 2. l- l. 1lkinolin- 2( lH)- on
Til 30 ml metanol inneholdende 9,0 g 8-[3-(4-formyl-l-piperazinyl )-l-oksopropyl] -5 ,6-dihydro-4H-pyroro[3,2 ,1—ij]-kinolin-2(lH)-on fremstilt i eksempel 21, ble 10 ml konsentrert saltsyre tilsatt og omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Den gjenværende, vandige oppløsning ble vasket med etylacetat og justert til pH 11 med en vandig natriumhydroksydoppløsning for ekstraksjon med diklormetan. Ekstraktet ble tørket over vannfri natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk for å gi 6,3 g av forbindelsen i tittelen som et amorft pulver.
Elementanalyse (for C^gH23N302)<:>
Eksempel 23
8- r3- f4- r ( 2- me tyl f enyl ) metvl1 - 1- piperazinvll - l- oksopropyll - 5 . 6- dihydro- 4H- pyroror3. 2 . l- i. i~ lkinolin- 2( 1E )- on- dihydroklorid
I 10 ml diklormetan ble 0,34 g 8-[3-(1-piperazinyl )-l-oksopropyl] -5 , 6-dihydro-4H-pyroro[3,2 ,1-i j]kinolin-2(1H )-on fremstilt i eksempel 22 og 0,19 mg 2-metylbenzylbromid suspendert; suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble resten oppløst i 10% vandig saltsyreoppløsning og vasket med etylacetat. Den vandige fasen ble justert til pH 11 med tilsetning av en vandig natriumhydroksydoppløsning for ekstraksjon med diklormetan. Ekstraktet ble tørket over vannfri natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Resten ble så renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat-metanol = 10:1 (v/v)) for å gi 0,32 g av en fargeløs oljeaktig forbindelse ifølge tittelen i fri form. Til denne oljeaktige substansen ble det tilsatt 0,5 ml 4N metanolisk saltsyre fulgt av avdamping av oppløsningsmidlet. Forbindelsen i tittelen (som dihydroklorid) ble således fremstilt med et utbytte på 0,34 g, som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 205-208°C,
Elementanalyse (for C2oH3:|N302*2HC1 'H20):
Eksempel 24
8- f 3 - ( 4- formyl- 1- piperazinvl ) - 1- oksopropyll - 1. 2. 5 . 6- tetrahydro- 4H- pyroror3 . 2 . l- i. ilkinolin- 4- on
Ved den samme prosedyren som i eksempel 1 ble 20,0 g 8-(3-klorpropionyl )-l ,2 ,5 , 6-tetrahydro-4H-pyroro[3 ,2 ,1-i j ] - kinolin-4-on, beskrevet som forbindelse 1 i eksempel 6, og 11,4 g 1-piperazinkarboksyaldehyd reagert for å gi 20,4 g av forbindelsen i tittelen som et fargeløst pulver.
Elementanalyse (for C19<H>23<N>3O3):
Eksempel 25
8- f 3- ( l- piperazinvl )- l- oksopropyll - 1. 2. 5 . 6- tetrahvdro- 4H-pyroror3 . 2 . 1- 1. 11klnolln- 4- on
20 g 8-[3-(4-formyl-l-piperazinyl)-l-oksopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyroro[3,2,1-i j]kinolin-4-on fremstilt i eksempel 24 ble reagert med den samme prosedyren som benyttet i eksempel 22 for å gi 14,0 g av forbindelsen i tittelen som et fargeløst pulver.
Elementanalyse (for C18<H>23<N>3O2):
Eksempel 26 8- r3-( l- metoksykarbonyl- 4- piperidinyl)- l- oksopropyll- 1. 2. 5. 6-tetrahvdro- 4H- pyroror3, 2 . l- i. 1~ lkinolin- 4- on
Til 109 ml tionylklorid ble det tilsatt 65,6 g 3-(1-metoksykarbonyl-4-piperidinyl)propionsyre fremstilt i eksempel 7, i små porsjoner ved 0-5°C. Den fremstilte oppløsning ble omrørt ved 0-5"C i 20 minutter. Etter at tionylkloridet var dampet under redusert trykk, ble resten og 43,3 g 1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyroro[3,2,1-1j]kinolin-4-on reagert ved den samme prosedyren som i eksempel 2 for å gi 34,0 g av forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 139-140°C.
Elementanalyse (for C21H26N2<O>4)<:>
Eksempel 27 8- f3-( 4- piperidinyl)- l- oksopropyll- 1. 2. 5. 6- tetrahydro- 4H-pyroror3. 2 . 1— i. 1 Ikinolin- 4- on
I en blanding av 200 ml metanol og 400 ml konsentrert saltsyre ble 34,0 g 8-[3-(l-metoksykarbonyl-4-piperidinyl)-l-oksopropyl] -1,2,5 , 6-tetrahydro-4H-pyroro[3 ,2 ,l-ij]kinolin-4-on, fremstilt i eksempel 26, oppløst; oppløsningen ble omrørt i 16 timer ved oppvarming under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling ble metanol avdampet under redusert trykk. Resten, justert til pH 8-9 ved tilsetning av 50£ vandig natriumhydroksydoppløsning, ble ekstrahert to ganger med 500 ml diklormetan hver gang. Ekstraktene ble tørket over vannfri natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Den oppnådde resten ble krystallisert fra dietyleter-etylacetat for å gi 28,3 g av forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 114-116°C.
Elementanalyse (for C19<E>24<N>2O2):
Eksempel 28
8-f 3- ( l- metoksykarbonyl- 4- piperidlnyl )- 1- oksopropyll- 5 . 6-dihvdro- 4H- pvroror3. 2 . 1- 1. 1 lkinolin- 2( IB)- on
Ved samme prosedyren som i eksempel 26, ble 3-(1-metoksykarbonyl-4-piperidinyl)propionsyre, fremstilt i eksempel 7, og velkjente 5,6-dihydro-4H-pyroro[3,2,1-ij]kinolin-2(1H)-on reagert for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 140-141°C.
Elementanalyse (for C21E26N2O4):
Eksempel 29 8- f 3-( 4- piperidiny1)- 1- oksopropyll- 5, 6- dihvdro- 4E- pvroro-T3. 2 . l- i. 1lkinolin- 2( lE)- on
Ved samme prosedyre som i eksempel 27 ble 8-[3-(1-metoksykarbonyl-4-piperidinyl)-l-oksopropyl]-5,6-dihydro-4E-pyroro-[3,2,1-ij]kinolin-2(lE)-on, fremstilt i eksempel 28, reagert for å gi forbindelsen i tittelen som et fargeløst, oljeaktig stoff.
Elementanalyse (for C19H24N2<O>2)<:>
Eksempel 30
Ved bruk av forbindelsen som fremstilt i eksempel 22 eller 25, ble den samme prosedyren som i eksempel 23 fulgt for å gi forbindelsene opplistet i tabellene 58 til 63, tabell 67 og tabell 68 (metode A). Ved bruk av forbindelsen som fremstilt i eksemplene 27 eller 29, ble de samme prosedyrene som i eksempel 13 fulgt for å gi forbindelsene opplistet i
tabellene 62 til 69 (metode B).
Eksempel 31
Ved bruk av forbindelsene som fremstilt i referanseeksempel 6 eller 8, ble samme prosedyren som i eksempel 1, fulgt for å gi forbindelsene opplistet i tabellene 70 og 71.
Eksempel 32
Ved bruk av forbindelsen som fremstilt i eksempel 17, ble den samme prosedyren som i eksempel 2 fulgt for å gi forbindelsene opplistet i tabell 72.
Eksempel 33 l-( 6 . 7- dihydro- 5H- dibenzrc . elazepin- 3- vl )- 3- f4-( fenylmetyl )-l- piperidlnvll- 1- propanondihydroklorid
Ved bruk av forbindelse nr. 11 i eksempel 31, ble prosedyren som i eksempel 2 fulgt for å gi forbindelsen i tittelen som et amorft pulver.
Elementanalyse (for C29H32N20'2HC1' 2^ 2°):
Eksempel 34
Ved bruk av forbindelsen som fremstilt i eksempel 32 eller 33, ble de samme prosedyrene som i eksempel 6 (metode A) eller eksempel 8 (metode B) fulgt for å gi forbindelsene opplistet i tabellene 73 og 74.
Eksempel 35 l-( 10- acetvl- lO. ll- dihvdrodibenzrb. fl fl. 41oksazepln- 2- vl)-3-fl-( fenylmetyl )- 4- piperidinvll- 1- propanonhydroklorid
Ved bruk av den kjente forbindelsen, 10-acetyl-lO,11-dihydrodibenz[b ,f][1,4]oksazepin, ble den samme prosedyren som i eksempel 3 og så eksempel 4 fulgt for å gi forbindelsen i tittelen som et fargeløst, amorft pulver.
Elementanalyse (for C3qH32N203<*>HC1):
Eksempel 36 l-( 10. 11- dihvdrodibenzTb . fin. 4loksazepin- 2- vl)- 3- ri-( fenylmetyl )- 4- piperidinyll- 1- propanondihydroklorid
Ved bruk av 1-(10-acetyl-lO,ll-dihydrodibenz[b,f][1,4]-oksazepin-2-yl )-3-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-1-propanon-hydroklorid fremstilt i eksempel 35, ble den samme prosedyren som i eksempel 12 fulgt for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller med et smeltepunkt på 144-147°C (dekomponering).
Elementanalyse (for C28<E>30<N>2°2'2EC1"3/2H20):
Eksempel 37
Ved bruk av de kjente forbindelsene ble de samme prosedyrene som i eksempel 3 og så I eksempel 6 fulgt for å gl forbindelsene opplistet i tabell 75.
Formuleringseksempel 1 1 g av forbindelse (1), 197 g laktose (2) og 20 g maisstivelse (3) ble blandet nøye og granulert med en pasta fremstilt fra 15 g maisstivelse og 25 ml vann. Etter at 15 g maisstivelse og 2 g magnesiumstearat (4) var tilsatt, ble kornene tablettert ved hjelp av en trykktabletteringsmaskin for å gi 2000 tabletter inneholdende 0,5 mg forbindelse (1) pr. tablett og med en diameter på 3 mm.
Formuleringseksempel 2
2 g av forbindelse (1), 197 g laktose (2) og 20 g maisstivelse (3) ble grundig blandet og granulert med en pasta fremstilt fra 15 g maisstivelse og 25 ml vann. Etter at 15 g maisstivelse og 2 g magnesiumstearat (4) var tilsatt, ble kornene tablettert ved bruk av en trykktabletteringsmaskin, for å gi 2000 tabletter hver inneholdende 1,0 mg av forbindelse (1) og med en diameter på 3 mm.
Eksperimentelt eksempel 1
Den cholinesterase-hemmende aktiviteten til forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet ved bruk av (acetyl-[<3>H])-acetylcholin. Ved bruk av S^-fraksjonen fra et cerebral cortex-homogenat fra en hannkjønns Wistar-rotte som kilde for cholinesterase, ble (acetyl-[<3>H])-acetylcholin som substrat og testforbindelsen, som en prøve, inkubert i 30 minutter. Etter at reaksjonen var avsluttet, ble en toluen-scintillasjonsvæske tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet for å migrere [<3>H]-eddiksyren som resulterte fra reaksjonen, til toluenlaget hvor radioaktiviteten ble talt ved bruk av en væskescintillasjonsteller for å bestemme den cholinesterase-hemmende aktiviteten.
Prøvenes cholinesterase-hemmende aktivitet ble uttrykt ved 50% hemmende konsentrasjon (IC50). Den cholinesterase-hemmende aktiviteten til fysostigmin ble bestemt ved de samme metoder.
Resultatene er vist i tabell 76.
Fra tabell 76 kan man se at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er kraftigere acetylcholinesterase-hemmer enn fysostigmin.
Eksperimentelt eksempel 2
Effekten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på monoamin-opptak ble undersøkt ved bruk av [<3>H]-norepinefirin (NE) og [<3>H]-serotonin (5-HT). Rotter ble avlivet ved dekapitering. Cerebral cortex og hippocampus ble fjernet og homogenisert i 10-15 volumer iskaldt medium inneholdende 0,32M sukrose. Rå synaptosomale preparater (P2) ble isolert etter differensiell sentrifugering ved 1000 x g i 10 minutter og 20 000 x g i 30 minutter ved 4°C. Synaptosomale membraner ble suspendert i Krebs-Ringer-bikarbonat (KRB )-oppløsning (116 mM NaCl, 4,8 mM KC1 , 1,3 mM CaCl2, 1,2 mM MgS04, 1,2 mM NaH2P04, 25 mM NaHC03, 0,1 mM EDTA-2Na, 11,1 mM D-glukose, 0,11 mM L-askor-binsyre, 0,01 mM pargylin). Synaptosomal membransuspensjon (900 ul) ble preinkubert med testforblndelsen oppløst i DMSO-oppløsnlng ved 37°C i 5 minutter. Reaksjonen ble initiert ved tilsetning av 100 ul [<3>H]-NE (11 nM endelig konsentrasjon) eller [<3>H]-HT (10 nM endelig konsentrasjon). 5 minutter senere ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av 4 ml iskald KRB og reaksjonsblandingen filtrert gjennom Whatman CF/B. Filteret ble vasket to ganger med 4 ml KRB og den bundne radioaktiviteten ble talt med væskescintillator. Imipramin ble benyttet som positiv kontroll. Alle forbindelsene ble testet ved 10"<8>, IO"<7>, IO"<6> og IO"<5> M. Resultatene er vist i tabell 77.
Fra tabell 77 kan man se at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er like kraftige som imipramin som hemmer av monoamin-gj enopptak.

Claims (1)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen: hvor Ar er valgt fra gruppen omfattende formlene: hvor hver av ringsystemene eventuelt er substituert ved en okso og/eller en C1_4-alkyl og R<6> er hydrogen, C1_5~alkyl, formyl, C^_3-alkylkarbonyl, benzoyl eller benzyl eventuelt substituert ved C^_4-alkoksy, Y er (1) en 4-piperidinyl eller 1-peperazinylgruppe som eventuelt er substituert med (a) C3_7-cykloalkyl, (b) fenyl, (c) benzyl som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen omfattende Ci_4-alkyl, halogen, nltro, cyano, hydroksy, C^_4~alkoksy, benzyloksy og C1_4~alkylendioksy, (d) <C>1_4-alkoksykarbonyl, (e) Ci-6~ alkylkarbonyl, (f) benzoyl eller (g) formyl eller (2) en 4-benzyl-l-piperidinyl, 4-benzoyl-l-piperidinyl eller 4-fenyl-1-piperldinylgruppe og n er 2 eller 3, eller et salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er en 4-piperidinyl eller 1-piperazinylgruppe som eventuelt er substituert med (a) C3_7~cykloalkyl, (b) fenyl, (c) benzyl som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen omfattende C^_4-alkyl, halogen, nitro, cyano, hydroksy, C1_4-alkoksy, benzyloksy og C1_4-alkylendioksy, (d) <C>1_4-alkoksykarbonyl, (e) C-j^-alkylkarbonyl, (f) benzoyl eller (g) formyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar er 1,2,2a, 3 ,4 ,5-heksahydrobenz[cd]indol-6-yl; 1-formyl-1,2,2a,3,4 ,5-heksahydrobenz[cd]indol-6-yl;
5.6- dihydro-2(lH)-okso-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]quinolin-8-yl; 4-okso-l,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]guinolin-8-yl; 1,2,4,5,6,7-heksahydro-2-oksoazepino[3,2,1-hi]indol-9-yl; 2,3,6,7-tetrahydro-5-okso-lH,5B-benzo[ij]quinolizin-9-yl;
6.7- dihydro-5H-dibenz[c,e]azepin-3-yl; 5,6,11,12-tetrahydrodibenz[b,f]azocin-8-yl; eller 1,2,3,4,4a,9a-heksahydrokarbazol-6-yl.
4 . Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er l-benzyl-4-piperidinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl eller 4-benzyl-l-piperidinyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant: 8-[3-[4-[( 3-me tyl f enyl )metyl]-1-piperazinyl]-1-oksopropyl]-l,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-4-on eller et salt av dette, 8-[3-[4-[ ( 3-kl or f enyl )metyl] - l-p I perazinyl] -1-oksopropyl] - 1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-4-on eller et salt av dette, 8-[3-[4-[ ( 2-me tyl f enyl )metyl]-1-piperazinyl]-1-oksopropyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-1j]kinolin-4-on eller et salt av dette, 8-[3-[4-[ ( 3-kl or f enyl )metyl] -1-piperazinyl] -1-oksopropyl]-5 ,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-i;j]kinolin-2(lH)-on eller et salt av dette, 8 - [3-[l-(fenylmetyl)metyl]-4-piperldinyl]-1-oksopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-1j]kinolin-4-on eller et salt av dette, 8-[3-[l-[ ( 4-metyl f enyl )metyl] -4-piper idinyl] -1-oksopropyl] - 1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-4-on eller et salt av dette, 8-[3-[l-[(3-metoksyfenyl)metyl]-4-piperidinyl]-1-oksopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-4-on eller et salt av dette, 8-[3-[l-[(2,4-dimetylfenyl )metyl]-4-piperidinyl]-1-okso-propyl]-! ,2,5 ,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2 ,1-ij]kinolin-4-on eller et salt av dette, 8-[3-[l-[(2, 5-dimetylfenyl )metyl]-4-piperidinyl]-1-okso-propyl] -1,2,5 ,6-tetrahydro-4E-pyrrolo[3 ,2 ,l-ij]kinolin-4-on eller et salt av dette, 8-[3-[l-[( 4-kl or f enyl )metyl] -4-piperidinyl]-1-oksopropyl]-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-4-on eller et salt av dette, 8-[3-[l-[ ( 4-ni trof enyl )metyl] -4-piperidinyl] -1-oksopropyl] - 1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2 ,l-ij]kinolin-4-on eller et salt av dette, 8 - [3-[1-[fenylmetyl)metyl]-4-piperidinyl]-1-oksopropyl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-2(lH)-on eller et salt av dette, 8-[3-[l-[ (3-metoksyfenyl )metyl] -4-piperidinyl] -1-oksopropyl]-5 ,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-i;J]kinolin-2(lH)-on eller et salt av dette, 8- [3- [4-(fenylmetyl)-1-piperidinyl]- 1-oksopropyl]-1,2 ,5 ,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-4-on eller et salt av dette, 8-[3-[4-(fenylmetyl ) -1 - piper idinyl] -1-oksopropyl] - 5 ,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]kinolin-2(lH)-on eller et salt av dette, l-(l,2,2a,3,4 , 5-heksahydrobenz [cd] indol-6-yl )-3-[l-( fenylmetyl )piperidin-4-yl]-1-propanon eller et salt av dette, 1- (1-me ty 1-1, 2 , 2a, 3 ,4 , 5-heksahydrobenz [cd] indol-6-yl )-3-[l-(fenylmetyl )piperidin-4-yl]-1-propanon eller et salt av dette, l-(l,2,2a,3,4,5-heksahydrokarbazol-6-yl)-3-[1-(fenylmetyl )4-piperidinyl)-l-propanon eller et salt av dette, l-(9-metyl-l,2,3,4 , 4a , 9a-heksahydrokarbazol-6-yl )-3-[l-(fenylmetyl )4-piperidinyl )-l-propanon eller et salt av dette, l-(6 ,7-dihydro-5H-dibenz[c ,e]azepin-3-yl )-3-[4-( fenylmetyl )-piperazinyl)-l-propanon eller et salt av dette, 1- ( 6 ,7-dihydro-5H-dibenz[c ,e]azepin-3-yl)-3-[4-(fenylmetyl )-1-piperidinyl)-l-propanon eller et salt av dette, 3-[l-(fenylmetyl )-4-piperidinyl]-1-( 5,6,11,12-tetrahydro-dibenz[b,f]azocin-8-)-l-propanon eller et salt av dette, 1-[2-(fenylmetyl )-2 ,3-dihydro-lH-benz[de] isokinolin-6-yl]-3-[l-(fenylmetyl )-4-piperidinyl]-1-propanon eller et salt av dette. 6. Cholinesteraseinhibitorsammensetning for behandling av en cholinesteraseavhengig sykdom, karakterisert ved at den inneholder en effektiv cholinesterasehemmende mengde av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmakologisk akseptabel bærer.
NO940163A 1993-01-18 1994-01-17 Tricykliske kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse NO300809B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP553593 1993-01-18
JP17328793 1993-07-13
JP23967293 1993-09-27
JP29982793 1993-11-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO940163D0 NO940163D0 (no) 1994-01-17
NO940163L NO940163L (no) 1994-07-19
NO300809B1 true NO300809B1 (no) 1997-07-28

Family

ID=27454312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO940163A NO300809B1 (no) 1993-01-18 1994-01-17 Tricykliske kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5527800A (no)
EP (1) EP0607864B1 (no)
KR (1) KR940018384A (no)
CN (1) CN1104211A (no)
AT (1) ATE250031T1 (no)
AU (1) AU670981B2 (no)
CA (1) CA2113603C (no)
DE (1) DE69433148T2 (no)
FI (1) FI940229A (no)
HU (1) HUT66182A (no)
NO (1) NO300809B1 (no)
NZ (1) NZ250682A (no)
TW (1) TW248556B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5620973A (en) * 1993-11-30 1997-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use
US5658909A (en) 1994-11-17 1997-08-19 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1'-yl propanones to treat Alzheimer's Disease
US5705501A (en) 1994-11-17 1998-01-06 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-morpholinopropanones to treat Alzheimer's Disease
AU6852898A (en) 1997-04-17 1998-11-11 Takeda Chemical Industries Ltd. Thermogenic composition and benzazepine thermogenics
GB9716879D0 (en) * 1997-08-08 1997-10-15 Shire Int Licensing Bv Treatment of attention deficit disorders
US20020177593A1 (en) 1998-09-30 2002-11-28 Yuji Ishihara Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder
CN1572299A (zh) * 1998-09-30 2005-02-02 武田药品工业株式会社 改善膀胱排泄能力的药物
CA2375851A1 (en) 1999-06-14 2000-12-21 Neurogen Corporation 1-azatricyclic-4-benzylpiperazines
DE19947297A1 (de) * 1999-10-01 2001-04-19 Morphochem Ag Cyclische Biphenyle, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1308513A4 (en) * 2000-08-10 2008-07-09 Takeda Pharmaceutical USE OF POLYPEPTIDE
AU2001290247A1 (en) * 2000-09-21 2002-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Process for producing tricyclic fused heterocyclic derivative
AU2002367425B2 (en) * 2001-12-28 2006-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives/remedies for urinary disturbance
EP1640021A4 (en) * 2003-06-30 2008-01-23 Takeda Pharmaceutical PREVENTIVE / MEDICAMENT FOR URINARY DISTURBANCE
US20050143350A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
CN102887880B (zh) * 2012-08-20 2014-10-29 东南大学 二苯并呋喃衍生物及其制备方法与用途
AU2018289303B2 (en) 2017-06-20 2023-12-21 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing efficiency of cardiac metabolism
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3906007A (en) * 1970-09-14 1975-09-16 Richardson Merrell Inc Bis-basic ketones of dibenzofuran
US4146624A (en) * 1970-09-14 1979-03-27 Richardson-Merrell Inc. Method of treating viruses with bis-basic ketones of dibenzofuran
US3716539A (en) * 1971-05-19 1973-02-13 Aldrich Chem Co Inc 1(2-dibenzofuryl)4-piperazino butanols
US4017621A (en) * 1974-12-09 1977-04-12 Sumitomo Chemical Company, Limited 2-Morpholinyl tricyclic dibenzazepine compounds
DE2732750A1 (de) * 1977-07-20 1979-02-08 Merck Patent Gmbh Basische thioaether und verfahren zu ihrer herstellung
DE3465636D1 (en) * 1983-02-18 1987-10-01 Ciba Geigy Ag Coloured photo-curable mouldings
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
CA2001338A1 (en) * 1988-11-11 1990-05-11 Ciba-Geigy Ag Heterocyclic compounds
US5204340A (en) * 1989-04-11 1993-04-20 Eli Lilly And Company Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists
JP3054742B2 (ja) * 1989-12-11 2000-06-19 武田薬品工業株式会社 アミノナフタレン化合物
TW197442B (no) * 1990-02-08 1993-01-01 Pfizer
US5302612A (en) * 1990-02-26 1994-04-12 Eli Lilly And Company 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles
TW219933B (no) * 1990-02-26 1994-02-01 Lilly Co Eli
TW197435B (no) * 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5244911A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5347013A (en) * 1991-03-28 1994-09-13 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
US5364856A (en) * 1991-03-28 1994-11-15 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles
US5106856A (en) * 1991-06-07 1992-04-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. [(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-ones and related compounds
US5202321A (en) * 1991-06-13 1993-04-13 Merck Frosst Canada, Inc. Thiopyrano[2,3,4-c,d]indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis

Also Published As

Publication number Publication date
FI940229A0 (fi) 1994-01-17
CA2113603C (en) 2006-11-28
ATE250031T1 (de) 2003-10-15
DE69433148T2 (de) 2004-06-03
EP0607864A3 (en) 1994-10-12
NO940163L (no) 1994-07-19
EP0607864A2 (en) 1994-07-27
US5527800A (en) 1996-06-18
NZ250682A (en) 1995-12-21
EP0607864B1 (en) 2003-09-17
AU670981B2 (en) 1996-08-08
AU5386194A (en) 1994-07-21
CA2113603A1 (en) 1994-07-19
FI940229A (fi) 1994-10-21
CN1104211A (zh) 1995-06-28
KR940018384A (ko) 1994-08-16
TW248556B (no) 1995-06-01
HU9400132D0 (en) 1994-05-30
HUT66182A (en) 1994-09-28
DE69433148D1 (de) 2003-10-23
US5686466A (en) 1997-11-11
NO940163D0 (no) 1994-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300809B1 (no) Tricykliske kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse
US6172073B1 (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
AU718875B2 (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
US5585378A (en) Composition containing an oxoindole compound
JPH05140149A (ja) 縮合複素環誘導体
NO177590B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser
EP0560235B1 (en) Condensed heterocyclic ketone derivatives, their production and use
KR100563867B1 (ko) 혈관 수축제로써의 인다졸 아마이드 화합물
HUT75878A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof, pharmaceutical compositions containing them, process for their preparation and their use for treatment of neurogenic inflammations
AU684874B2 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of cns and cardiovascular disorders
JPS6289679A (ja) ピペリジン誘導体
EP0655451B1 (en) Tetracyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementia
NO311515B1 (no) Tetrahydrobenzindolforbindelser, og farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser
EP0567090B1 (en) Benzoxazepine derivatives as cholinesterase inhibitors
JPH08502283A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用の縮合環系ｎ−アルキルピペリジニル−４−メチルカルボン酸エステル／アミド
HUT64762A (en) 1,7--anellated 2-(piperazino-alky)-indole derivatives, medical preparatives containing them, intermediers and process for the production thereof
FI71936C (fi) Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat.
JP3286056B2 (ja) 三環式縮合複素環誘導体、その製造法および用途
JP3523887B2 (ja) 縮合複素環ケトン誘導体、その製造法、中間体および剤
JP3819759B2 (ja) 三環式縮合複素環誘導体、その製造法および用途
JPH0733744A (ja) インダゾール誘導体およびその塩
JPH09202784A (ja) 薬学的化合物
US5536717A (en) 7-[4-(substituted amino)-2-butynl]benzo[B]pyrrolo[3,2,1-JK]-[1,4]benzodiazepin-6-ones
TW396158B (en) Compound having 5-HT4 receptor antagonist activity, process for preparation the same and its use
JPH09291090A (ja) ピペリジノンおよびホモピペリジノン誘導体