NO311515B1 - Tetrahydrobenzindolforbindelser, og farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser - Google Patents

Tetrahydrobenzindolforbindelser, og farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO311515B1
NO311515B1 NO19986141A NO986141A NO311515B1 NO 311515 B1 NO311515 B1 NO 311515B1 NO 19986141 A NO19986141 A NO 19986141A NO 986141 A NO986141 A NO 986141A NO 311515 B1 NO311515 B1 NO 311515B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compound
mmol
tetrahydrobenz
mass spectrum
Prior art date
Application number
NO19986141A
Other languages
English (en)
Other versions
NO986141L (no
NO986141D0 (no
Inventor
Masao Koyama
Chika Kikuchi
Osamu Ushiroda
Takashi Ando
Hiroshi Nagaso
Kazuyuki Fuji
Masayo Okuno
Toyokazu Hiranuma
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha filed Critical Meiji Seika Kaisha
Publication of NO986141D0 publication Critical patent/NO986141D0/no
Publication of NO986141L publication Critical patent/NO986141L/no
Publication of NO311515B1 publication Critical patent/NO311515B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
    • C07D209/92—Naphthostyrils
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Forbindelser representert ved generell formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav som sterkt inhiberer [H]serotonin og [H]-5-CT binding til human serotonin 5-HTreseptor subtype uttrykt i en dyrket cellelinje og kan tilveiebringe medisinske preparater for behandling eller forebygging av mentalsykdommer. I den nevne formel (I) representerer A N, CH, C med en dobbeltbinding eller CR, B og Z representerer uavhengig hver N, CH eller CR, forutsatt at A er N når B og/eller Z er N, Rrepresenterer hydrogen, halogen, lavere alkyl, cyano, trihalometyl, hydroksy, alkoksy, alkyltio, alkylsulfenyl, alkylsulfonyl, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, eventuelt substituert amino, eventuelt alkylert karbamoyl, acyl eller en karboksy. Rrepresenterer hydrogen eller lavere alkyl. Rrepresenterer hydrogen, lavere alkyl eller aralkyl, Rrepresenterer hydrogen, halogen, lavere alkyl, hydroksyl, alkoksy, acyl, alkoksykarbonyl, nitro, eventuelt substituert amino, eventuelt alkylert karbamoyl eller acyloksy.representerer lavere alkyl, cyano, karbamoyl, karboksy, acyl, acyloksy, alkoksy, alkoksykarbonyl, trihalometyl eller hydroksygruppe, og n er et helt tall 2 til 6.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en tetrahydrobenzindol-forbindelse. Siden denne tetrahydrobenzindolforbindelsen binder til serotoninreseptorer i kroppen, muliggjøres behandling og forebygging av sykdommer som induseres ved abnormitet i serotoninkontrollerende funksjoner, slik som manisk depressiv psykose, angst, schizofreni, søvnfor-styrrelser, jetsyndrom, gastrointestinal sykdom, kardiovaskulær sykdom o.l. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling eller forebygging av mentalsykdommer.
I dagens samfunn forandres miljøet som omgir oss fort, og tilpasning til dette blir mer og mer vanskelig. En del som er for mye for tilpasning til det sosiale miljø akkumuleres således i våre kropper som stress og forårsaker enkelte ganger abnormitet i ikke bare fysiske funksjoner men også mentale funksjoner. I behandling av abnorme mentale funksjoner har viktigheten av medikamentterapi vært mer og mer økende i tillegg til fysiologisk terapi, slik at utvikling av effektive medikamenter er blitt fremsatt.
Siden indikasjonen om virkningen av serotonin (5-HT) i sentralnervesystemet har klassifikasjon og fordeling av serotoninreseptorer blitt gradvis åpenbart. Gjennom den detaljerte analyse av serotoninreseptorer under anvendelse av molekylær biologisk teknikk i de senere år har 5-HTx og dens subtyper, 5-HT2 og dens subtyper, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7 o.l. blitt spesifisert og totalt 14 forskjellige serotoninreseptorer har blitt foreslått (R. D. Ward et al, Neuroscience, Vol. 64, pp. 1105 - lill (1995)). Undersøkelser på de fysiologiske funksjoner av serotoninreseptorer har også gjort fremskritt, og ikke bare deres relasjon til apetitt, regulering av kroppstemperatur, blodtrykksregulering og liknende kroppsfunksjoner men også deres relasjon til depresjon, angst, schizofreni, søvnforstyrrelser og liknende mentale funksjoner har blitt åpenbart (P. L. Bonate et al, Clinical Neuropharmacology, 14, pp. 1-16 (1991)). 5-HT1A reseptoragonister, 5-HT2 reseptorinhibitorer og 5-HT gjenopptaksinhibitorer brukes faktisk nå på det kliniske området.
Det er også blitt rapportert at siden serotoninreseptor 5-HT6 har affinitet særlig for en medikamentgruppe som er klassi-fisert som atypisk blant allerede kjente medikamenter for schizofrenibehandling, er serotoninreseptoren 5-HT6 nært beslektet med effektiviteten til disse medikamenter (R. D. Ward et al, Neuroscience, Vol. 64, pp. 1105 - 1111 (1995)).
Roth B. L. et al (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268 (3), 163 - 170) har rapportert at flere atypiske medikamenter for schizofrenibehandling omfattende clozapin har sterk affinitet for 5HT6 reseptoren, og flere typiske medikamenter for schizofrenibehandling viser høy affinitet for både 5HT6 og 5HT7 reseptorene.
Også Tollefson G. D. et al (Psychopharmacol. Bull., 1991, 27, 163 - 170) har rapportert at en 5HT1A partiell agonist, buspiron, har høy terapeutisk effekt for pasienter som har både symptomer på depresjon og angst.
I tillegg har L. M. Caster et al (J. Med. Chem., Vol. 38, 4760 - 4763 (1994)) rapportert at visse N-butylpiperidiner inhiberer serotoninreseptor 5-HT4 selektivitet og er anvendbare for behandling av irritabelt fordøyelsesorgansyndrom, og T. W. Lovenberg et al (Neuron, Vol. 11, 449 - 458 (1993)) har antatt at serotoninreseptor 5-HT7 utøver en viktig funksjon i reguleringen av døgnrytmen til mennesker.
Som det er blitt beskrevet i det foregående, åpenbares funksjoner av serotoninreseptorer slik at stor interesse er rettet mot dannelsen av en kjemisk substans som utøver sin funksjon på en av disse serotoninreseptorene eller samtidig på et flertall av disse serotoninreseptorene, fordi det vil tilveiebringe farmasøytiske preparater som er anvendbare ikke bare for de fysiologiske undersøkelser på funksjonen av sentralnervesystemet og det perifere nervesystem men også for behandling og forebygging av ulike sykdommer som er ment å være indusert av abnormiteten av intracerebrale og perifere serotoninkontrollerende funksjoner slik som schizofreni, manisk-depressiv psykose, angst, søvnforstyrrelser, jetsyndrom, gastrointestinal sykdom, migrene og unormalt blodtrykk og liknende kardiovaskulær sykdom.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse som kjennetegnes ved at den representeres ved formel (I):
hvor A representerer N, CH, C med en dobbeltbinding eller CR<5>, hver av B og Z representerer uavhengig N eller CR<1>, med den betingelse at A er N når B og/eller Z er N, R<1> representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en C^ C^ alkylgruppe, en cyanogruppe, en trihalometylgruppe, en hydroksygruppe, en C-^- C^ alkoksygruppe, en karbamoylgruppe eller en di-C1-C4 alkylkarbamoylgruppe, R<2> representerer et hydrogenatom eller en C1-C4 alkylgruppe, R<3> representerer et hydrogenatom eller en C-L-C4 alkylgruppe, R<4> representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en C1-C4 alkoksygruppe, en Cx-C4 acylgruppe, en Cx- C^ alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe eller en C1-C4 acyloksygruppe, R<5> representerer en C1-C4 alkylgruppe, en cyanogruppe, en C1-C4 acylgruppe, en Cx- C± alkoksygruppe, en Cx-C4 alkoksykarbonylgruppe eller en hydroksygruppe, og n er et helt tall 2 til 6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsen med formel (I) i henhold til oppfinnelsen representeres i en utførelsesform ved formel (II):
hvor Y representerer N eller CH, og R<1>, R<2>, R3, R4 og n er som definert i det foregående, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsen med formel (I) i henhold til oppfinnelsen representeres i en ytterligere utførelsesform ved formel (III):
hvor R<1>, R<3>, R4 og n er som definert i det foregående, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsen med formel (I) i henhold til oppfinnelsen representeres i en ytterligere utførelsesform ved formel (IV):
hvor R1, R<3>, R<4>, R<5> og n er som definert i det foregående, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsen med formel (I) i henhold til oppfinnelsen representeres i en ytterligere utførelsesform ved formel (V):
hvor R<1>, R<3>, R4, Z og n er som definert i det foregående, og R<1> er foretrukket et hydrogenatom, en C-^C^j alkylgruppe, en
trihalometylgruppe eller en C^-C^ alkoksygruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en forbindelse som er kjennetegnet ved at den representeres ved formel (a-1):
hvor X representerer et halogenatom, en metansulfonyloksy, etansulfonyloksy eller liknende alkylsulfonsyreester-rest eller en benzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy eller liknende arylsulfonsyreester-rest, og R<3>, R<4> og n er som definert i det foregående.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling eller forebygging av mentalsykdommer, som er kjennetegnet ved at det inneholder hvilken eller hvilke som helst av forbindelsene med formel (I) i henhold til oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsene som tilveiebringes ved den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av de kjemiske syntese-metoder som beskrevet i det etterfølgende. I de etter-følgende beskrivelser vedrørende de kjemiske substanser ifølge den foreliggende oppfinnelse og fremstillingsmetoder derav, betyr betegnelsen "halogenatom" fluoratom, kloratom, bromatom eller jodatom, betegnelsen " C-^- C^ alkyl" betyr en metyl, etyl eller liknende alkylgruppe med en kjede som har 1 til 4 karbonatomer, en isopropyl, isobutyl, t-butyl eller liknende alkylgruppe med forgrenet kjede, og betegnelsen "base for anvendelse som en katalysator" betyr natrium-hydroksyd, kaliumkarbonat, trietylamin e.l.
I formelen (I) representerer R<1> et hydrogenatom, et halogenatom, en Cx- C4 alkylgruppe, en cyanogruppe, en trihalometylgruppe (hvor de tre halogenatomer er som definert i det foregående og kan være like eller forskjellig fra hverandre, og en trifluormetylgruppe er foretrukket), en hydroksygruppe, en C±- CA alkoksygruppe (som har 1 til 4 karbonatomer, slik som metoksy og etoksy), en karbamoylgruppe eller en di-C1-C4 alkylkarbamoylgruppe (alkyldelen er foretrukket en lavere alkyl, slik som dimetylkarbamoyl), R<2> representerer et hydrogenatom eller en C1-C4 alkylgruppe, R3 representerer et hydrogenatom eller en C1-C4 alkylgruppe, R4 representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en C^- C^ alkoksygruppe (som har 1 til 4 karbonatomer, slik som metoksy og etoksy) , en C^- C^ acylgruppe (som har 1 til 4 karbonatomer, slik som acetyl) , en C-^- C^ alkoksykarbonylgruppe (som har 1 til 4 karbonatomer, slik som metoksykarbonyl og etoksy-karbonyl) , en karbamoylgruppe eller en C-^- C^ acyloksygruppe (som har 1 til 4 karbonatomer, slik som acetoksy), og R<5 >representerer en C^-C^ alkylgruppe, en cyanogruppe, en C1- Ci acylgruppe (som har 1 til 4 karbonatomer, slik som acetyl), en C1-C4 alkoksygruppe (som har 1 til 4 karbonatomer, slik som metoksy og etoksy), en Cx-C4 alkoksykarbonylgruppe (som har l til 4 karbonatomer) eller en hydroksygruppe.
Disse substituentgruppene i den tidligere angitte formel (I) kan anvendes for substituentgruppene for bruk i de andre formlene (II) til (V) .
I den generelle formel (I) kan i tillegg R<1> være substituert uavhengig for alle hydrogenatomer på ringen (omfattende et tilfelle hvor B og Z er CR<1>) slik at selv om den er full-stendig usubstituert med andre substituentgrupper enn et hydrogenatom, kan den være substituert med de samme eller forskjellige substituentgrupper forskjellig fra et hydrogenatom ved en stilling eller flere stillinger. En slik generell ide for substituentgrupper kan anvendes for R<4> og også for substituentgruppene for anvendelse i de andre formlene (II) til (V).
Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse representert ved formelen (I) (i det etterfølgende referert til som forbindelse (I), og forbindelsene representert ved andre formler er også uttrykt på samme måte) kan oppnås ved å reagere en forbindelse (a-1) med en forbindelse (b).
I formlene i det ovennevnte reaksjonsskjema er A, B, Z, R<1>, R2, R3, R4, X og n som definert i det foregående.
Reaksjonen for oppnåelse av forbindelsen (I) utføres i nærvær eller fravær av en base (en materialsubstans er imidlertid utelukket, hvilket vil beskrives i det etterfølgende) uten løsningsmiddel eller etter fortynning med et inert løsnings-middel og forløper ved en temperatur innen området fra vanlig temperatur til oppvarmingstemperatur.
Eksempler på det inerte løsningsmiddel som kan anvendes omfatter alkoholer slik som etanol, ketoner slik som aceton eller metyletylketon, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid o.l., og eksempler på basen omfatter salter av alkaliemetaller slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat og liknende karbonater og natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat og liknende bikarbonater, trialkylamider, pyridinbaser o.l., så vel som forbindelsen (b) i seg selv som er et sekundært amin for anvendelse som en materialsubstans men kan også anvendes som en base når anvendt i en overskuddsmengde. I denne forbindelse utøver basen også sine funksjoner som en reaksjonskatalysator og en syreabsorbent som nøytraliserer en syre som er dannet som et resultat av reaksjonen. Forbindelsen (II) kan oppnås ved å la forbindelsen (a-1) og en forbindelse (b-1) reagere med hverandre i samsvar med reaksjonsbetingelsene for dannelsen av forbindelser (I).
I formlene i det ovennevnte reaksjonsskjema er Y, R<1> og R<2> som definert i det foregående.
Forbindelsen (III) kan oppnås ved å la forbindelsen (a-1) og en forbindelse (b-2) reagere med hverandre i samsvar med reaksjonsbetingelsene for dannelsen av forbindelse (I).
I formlene i reaksjonsskjemaet ovenfor er R<1> som definert i det foregående.
Forbindelsen (IV) kan oppnås ved å la forbindelsen (a-1) og en forbindelse (b-3) reagere med hverandre i samsvar med reaksjonsbetingelsene for dannelsen av forbindelse (I).
I formlene i reaksjonsskjemaet ovenfor er R<1> og R<5> som definert i det foregående.
Forbindelsen (V) kan oppnås ved å la forbindelsen (a-1) og en forbindelse (b-4) reagere med hverandre i samsvar med reaksjonsbetingelsene for dannelsen av forbindelse (I).
I formlene i det ovennevnte reaksjonsskjema er R<1>, Z og n som definert i det foregående.
Forbindelsen (b-1) som material for syntese av den tidligere angitte forbindelse (II) er et medlem av 1-fenylpiperaziner når Y er N eller et medlem av 4-fenylpiperidiner når Y er CH. Videre er forbindelsen (b-2) som material for syntese av forbindelsen (III) et medlem av 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridiner.
Illustrerende typiske eksempler på 1-fenylpiperaziner er vist i det følgende; 1-fenylpiperazin, 1-(2-fluorfenyl)piperazin, 1-(4-fluorfenyl)piperazin, 1-(2-klorfenyl)piperazin, 1-(3-klorfenyl)piperazin, 1-(4-klorfenyl)piperazin, l-(4-brom-fenyl)piperazin, 1-(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-(3-metoksyfenyl)piperazin, 1-(4-metoksyfenyl)piperazin, l-(2-etoksy-fenyl)piperazin, 1-(2-isopropyloksyfenyl)piperazin, l-(3-trifluormetylfenyl)piperazin, 1-(2-metylfenyl)piperazin, 1-(3-metylfenyl)piperazin, 1-(4-metylfenyl)piperazin, 1-(2,3-dimetylfenyl)piperazin, 1-(2,5-dimetylfenyl)piperazin, 1-(2,6-dimetylfenyl)piperazin, 1-(3,4-dimetylfenyl)piperazin, 1-(4-nitrofenyl)piperazin, 1-(4-acetylfenyl)piperazin, 1-(2-acetylfenyl)piperazin, 1-(3-metylfenyl)-2-metylpiper-azin, 1-(4-klorfenyl)-2-metylpiperazin, 1-(3-metoksyfenyl)-2-metylpiperazin, 4-(4-sulfamoyl)-piperazin, 4-(4-karbamoylfenyl)piperazin og liknende.
Illustrerende typiske eksempler på 4-fenylpiperidiner er vist i det følgende; 4-fenylpiperidin, 4-(4-fluorfenyl)piperidin, 4-(4-klorfenyl)piperidin, 4-(4-bromfenyl)piperidin, 4- (3-trifluormetylfenyl)piperidin, 4- (4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)piperidin, 4-(2-metoksyfenyl)piperidin og liknende.
Illustrerende typiske eksempler på 4-fenyl-1,2,3,6-tetra-hydropyridiner er vist i det følgende; 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(4-klorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(2-metoksyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(4-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og liknende.
Forbindelsen (b-3) som material for syntese av den tidligere angitte forbindelse (IV) er et medlem av 4-fenylpiperidiner hvor 4-stillingen R<5> kan ha de tidligere nevnte andre substituentgrupper enn hydrogenatom.
Illustrerende eksempler på slike 4-fenylpiperidiner omfatter 4-hydroksy-4-fenylpiperidin, 4-cyano-4-fenylpiperidin, 4-metoksy-4-fenylpiperidin, 4-metyl-4-fenylpiperidin, 4 -acetyl-4-fenylpiperidin, 4-karboksy-4 - fenylpiperidin, 4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin, 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksypiperidin, 4-(4-bromfenyl)-4-hydroksypiperidin, 4-(3-trifluormetylfenyl)-4-hydroksypiperidin og liknende.
Forbindelsen (b-4) som material for syntese av den tidligere angitte forbindelse (V) er et medlem av piperaziner som har en nitrogenholdig heterosyklisk ring på 1-stillingen.
Illustrerende eksempler på slike piperaziner er vist i det etterfølgende; 1-(2-pyridyl)piperazin,
1-(3-trifluormetylpyridin-2-yl)piperazin,
1-(4-trifluormetylpyridin-2-yl)piperazin,
1-(5 -trifluormetylpyridin-2-yl)piperazin,
1-(6-trifluormetylpyridin-2-yl)piperazin,
pyrimidin-2-yl-piperazin.
Forbindelsen med formel (a-1) som det andre av materialene for anvendelse i syntesen av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse representert ved formel (I) fremstilles fra kommersielt tilgjengelige reagenser på den følgende måten. Det vil si, i tilfellet med en forbindelse (a-2) hvor R3 og R<4> i formelen (a-1) begge er hydrogenatomer anvendes 2a,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-2(1H)-on (a-2-0) som en første reagens,
og den aktuelle forbindelse fremstilles ved å la denne reagensen reagere med en andre reagens med formelen (c), X-(CH2)n-X (hvor X og n er som definert i det foregående), i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base. Foretrukket kan dimetylformamid eksemplifiseres som løsningsmiddelet, og natriumhydrid som base.
Eksempler på forbindelsen (c) omfatter slike hvor X er et halogenatom slik som kloratom, bromatom og jodatom, og dens mer foretrukne eksempel omfatter 1,3-dibrompropan, 1,4-dibrombutan, l,5-dibrompentan og l,6-dibromheksan. Andre eksempler på forbindelsen (c) omfatter disulfonsyreestere, og 1,3-dimetansulfonyloksypropan og liknende alkylsulfonsyre-diestere eller 1,4-dibenzensulfonyloksybutan og liknende arylsulfonsyrediestere kan anvendes.
Forbindelsen (c) tilhører et såkalt reaktivt mellomprodukt og kan oppnås som en syntetisk reagens eller syntetiseres fra dioler representert ved en formel HO-(CH2)n-OH (hvor n er et helt tall 2 til 6). Det vil si at det kan oppnås som et dihalogenid ved å la dioler reagere med tionylklorid eller tionylbromid eller som et disulfonat ved å la dioler reagere med metallsulfonylklorid eller liknende alkylsulfonsyre-halogenid eller benzensulfonylklorid eller liknende arylsulf onsyrehalogenid. Som et annet eksempel på halogeneringen kan i tillegg en halogeneringsreaksjon som utføres ved anvendelse av karbontetraklorid eller karbontetrabromid i nærvær av trifenylfosfin også anvendes.
En forbindelse (a-3) hvor R<4> i forbindelsen (a-1) er et hydrogenatom og R<3> ikke er et hydrogenatom kan oppnås ved å anvende en forbindelse (a-0) nemlig benz(cd)indol-2(1H)-on, som utgangsmaterial, materialet får reagere med en forbindelse representert ved formelen (d) (hvor X er et halogenatom, en metansulfonyloksy, etansulfonyloksy eller liknende alkylsulfonsyreester-rest eller en benzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy eller liknende arylsulfonsyreester-rest, og R<3> er en lavere alkyl eller aralkylgruppe) i nærvær av en base for å oppnå en forbindelse (a-0-1), og la den resulterende forbindelse undergå sin reaksjon under anvendelse av Raney-nikkel som en katalysator i en hydrogenatmosfære for å oppnå en forbindelse (a-3-0) og deretter får den således oppnådde forbindelse reagere med forbindelsen (c).
(a-3-0) + (c) - (a-3)
Eksempel på forbindelsen (d) vist i det ovennevnte reaksjonsskjema omfatter dem hvor X er et halogenatom slik som klor, brom og jod, og mer foretrukne eksempler på forbindelsen (d) omfatter brommetan, jodmetan, brometan, jodetan, l-brom-2-metylpropan, 1-jod-2-metylpropan, 1-brompropan og 1-brom-butan. Andre eksempler på forbindelsen (d) omfatter sulfon-syreestere, og metylmetansulfonat og liknende alkylsulfon-syreestere eller 1-benzensulfonyloksyetan og liknende arylsulfonsyreestere kan anvendes.
Forbindelsen (d) oppnås generelt som en kommersielt til-gjengelig reagens eller syntetiseres fra alkoholer represen-tert ved en formel HO-R<3> (hvor R<3> er som definert i det foregående) på samme måte som tilfellet med forbindelsen (c). Som vist i det tidligere angitte reaksjonsskjema, omdannes forbindelsen (a-0-1) til forbindelsen (a-3-0) gjennom dens katalytiske hydrogenering i nærvær av Raney-nikkel. Denne reaksjonen utføres etter fortynning med et polart løsnings-middel eller et ikke-polart løsningsmiddel og forløper under vanlig trykk eller satt under trykk. Eksempler på løsnings-middelet som skal anvendes omfatter vann, alkohol, eddiksyre og liknende polare løsningsmidler og eter, benzen, heksan og liknende ikke-polare løsningsmidler.
En forbindelse (a-4) hvor R<3> i forbindelsen (a-1) er et hydrogenatom og R<4> ikke er et hydrogenatom kan oppnås ved å utføre substitusjonsreaksjon av minst en av 6- til 8-stUlingene på den aromatiske ring i forbindelsen (a-2-0) , idet det derved først oppnås en forbindelse (a-4-0), og deretter får den således oppnådde forbindelsen reagere med forbindelsen (c), eller ved å utføre substitusjonsreaksjon av minst en av 6- til 8-stillingene i den aromatiske ring i forbindelsen (a-1-0) hvor R<3> og R<4> i forbindelsen (a-1) er hydrogenatomer.
Det er ønskelig å utføre innføring av en substituentgruppe i den aromatiske ring ved hjelp av en velkjent aromatisk elektrofil substitusjonsreaksjon. Eksempler på den aromatiske elektrofile substitusjonsreaksjon omfatter halogenering, alkylering og acylering under anvendelse av Friedel-Crafts reaksjon, nitrering o.l.
I et foretrukket eksempel på halogenering utføres reaksjonen ved en temperatur fra 0°C til tilbakeløpstemperatur i et løsningsmiddel slik som karbondisulfid, karbontetraklorid, kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan og eddiksyre i nærvær eller fravær av en passende katalysator. Eksempler på halogeneringsmiddel som kan anvendes omfatter fluor, klor, brom og jod, så vel som usubstituerte eller substituerte N-fluorpyridinumsalter slik som 1-fluorpyridiniumtrifurat og 1-fluor-2,6-diklorpyridiniumtetrafluorborat, N-fluor-N-alkyl-sulfonamider slik som N-fluor-N-propyl-p-toluensulfonamid, N-fluorsulfonimider slik som N-fluorbenzensulfonimid, natriumhypokloritt, N-bromsuccinimid o.l.
Friedel-Crafts reaksjonen utføres ved en temperatur fra 0°C til tilbakeløpstemperatur i et løsningsmiddel slik som karbondisulfid, kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan og nitrobenzen i nærvær av en katalysator. Eksempler på alkyleringsmiddel som kan anvendes omfatter halogenerte hydro-karboner så vel som alkoholer slik som metanol og etanol og olefinforbindelser slik som propen. Eksempler på acylerings-midler som kan anvendes omfatter acylhalogenider slik som acetylklorid og propylklorid, så vel som syreanhydrider slik som eddiksyreanhydrid, og karboksylsyrer slik som eddiksyre og propionsyre. Alternativt oppnås et syrekloridderivat ved anvendelse av oksalsyreklorid, trifosgen eller liknende og etterfølgende hydrolyse under anvendelse av vann, alkohol, aminer og liknende for å omdanne det til henholdsvis karboksylsyrederivat, esterderivat og aminderivat. Eksempler på katalysatorer som kan anvendes omfatter ønskelig Lewis-syrer slik som aluminiumklorid, jernklorid, bortrifluorid, tinnklorid og sinkklorid, så vel som protonsyrer slik som hydrogenfluorid, svovelsyre og polyfosforsyre.
I et eksempel på nitrering utføres reaksjonen under anvendelse av konsentrert salpetersyre og konsentrert svovelsyre eller under anvendelse av salpetersyre i vann, eddiksyre eller eddiksyreanhydridoppløsning. I tillegg kan det også anvendes etylnitrat og liknende salpetersyreestere, acetyl-nitrat og liknende blandede syrer og nitroniumtetrafluorborat og liknende nitroniumsalter.
Ettersom anledningen krever, kan substituentgruppen R<4> inn-ført i den aromatiske ringen omdannes til en annen substituentgruppe ved hjelp av en kjemisk reaksjon. Reaksjonen kan utføres enten før reaksjonen med forbindelsen (b) eller etter fullførelse av reaksjonen med forbindelsen (b).
For eksempel kan acetylgruppe eller liknende acylgruppe omdannes til tilsvarende acyloksygruppe ved å la den reagere med peroksyd slik som m-klorperbenzosyre og pertrifluoreddik-syre i nærvær av trifluoreddiksyre eller liknende syrekata-lysator ettersom anledningen krever, som derved bevirker innlemmelse av oksygenatom mellom den aromatiske ring og karbonylgruppen. Deretter kan acyloksygruppen omdannes til hydroksylgruppe ved å fjerne acylgruppen gjennom hydrolyse eller en liknende metode og deretter til en alkoksygruppe ved reaksjon av metyljodid eller liknende alkyleringsmiddel i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat og natriumbikarbonat. Videre kan en metoksykarbonylgruppe eller liknende estergruppe omdannes til karbamoylgruppe, et amid-derivat, et hydrasidderivat, et hydroksaminsyrederivat e.l., når den får reagere, direkte eller etter dens hydrolyse til karboksylsyre, med ammoniakk, et primært amin, et sekundært amin, hydrasin, hydroksylamin eller liknende via en aktiv ester eller liknende reaktivt derivat.
Videre, når forbindelsen (I) hvor R3 og R<4> har substituentgrupper forskjellig fra et hydrogenatom syntetiseres er det ønskelig at forbindelsen (a-3) eller (a-3-0) først oppnås, substitusjon av et hydrogenatom på den aromatiske ring utføres på samme måte som beskrevet i det foregående og deretter får den således oppnådde forbindelse reagere med forbindelsen (b), direkte i det førstnevnte tilfellet eller etter omdanning derav til forbindelsen (a-1) ved reaksjon derav med forbindelsen (c) i det sistnevnte tilfellet.
I tillegg kan forbindelsen (I) også syntetiseres ved hjelp av den følgende metode.
Forbindelsen (I) kan også syntetiseres ved anvendelse av en alkenforbindelse representert ved en formel CH2=CH-(CH2) n-i-X (hvor n og X er som definert i det foregående) eller ved anvendelse av forbindelser representert ved formel W-(CH2)n-X
(hvor W er en beskyttet hydroksylgruppe (f.eks. benzyloksy-gruppe, acyloksygruppe o.l.), og n og X er som definert i det foregående), i stedet for forbindelsen (c). Det vil si, som vist i det følgende reaksjonsskjema
kan den aktuelle forbindelse (I) oppnås ved å la forbindelsen (a) reagere med disse forbindelsene i nærvær av en base og deretter å la osmiumtetroksyd og natriumperiodat reagere med alkenene for å bevirke omdanning til en aldehydforbindelse, eller, etter avbeskyttelse av W, å utføre oksydasjon for å bevirke omdanning til en aldehydforbindelse og deretter å utføre reduserende aminoalkyleringsreaksjon av aldehyd-forbindelsen med forbindelsen (b) under anvendelse av natriumtriacetoksyborat eller liknende reduksjonsmiddel.
I syntesen av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse utføres rensing av den aktuelle forbindelsen fra reaksjonsblandingen ved å benytte vanlig anvendte teknikker på området kjemisk syntese, nemlig ved å bevirke partisjons-ekstraksjon av reaksjonsproduktet til vann og et organisk løsningsmiddel som eventuelt ikke blandes med vann, slik som benzen, toluen, etylacetat, butylacetat, metylisobutylketon, kloroform, diklormetan eller liknende løsningsmiddel, og deretter å utføre konsentrering, krystallisering og liknende teknikker. Ettersom anledningen krever, kan også fraksjonell rensing utføres f.eks. ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av alumina eller silikagel.
Når den er et amin foreligger forbindelsen (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse som en base. Som en følge danner den salter med et antall uorganiske og organiske syrer, og en slik egenskap anvendes for dens midlertidige former som farmasøytiske preparater. Det vil si at i dens fremstillingsprosess muliggjør surgjøring av forbindelsen solubilisering og ekstraksjonsrensing derav i et polart løsningsmiddel slik som vann slik at den kan isoleres som et salt med ønskelige fysisk-kjemiske egenskaper, og ved å anvende det til farmasøytiske preparater kan det utgjøre et farmakologisk akseptabelt salt. Eksempler på saltet som kan dannes omfatter syreaddisjonssalter med uorganiske syrer slik som saltsyre, salpetersyre, hydrobromsyre og svovelsyre eller med alifatiske monokarboksylsyrer, dikarboksylsyrer, hydroksyalkansyrer, hydroksyalkandisyrer aminosyrer o.l., så vel som salter avledet fra aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer og liknende ikke-toksiske organiske syrer. Eksempler på slike syre-addisjonssalter omfatter hydroklorid, hydrobromid, nitrat, sulfat, hydrogensulfat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, acetat, pro-pionat, tartrat, oksalat, malonat, succinat, fumarat, maleat, mandelat, benzoat, ftalat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, citrat, laktat, malat, glykolat o.l.
Disse syreaddisjonssalter beskrevet i det foregående er viktige også som farmakologisk akseptable farmasøytiske preparater, og det synes som om de har fordeler som farmasøytiske preparater når det gjelder fremstilling av medikamenter og dispergerende og absorberende evne når administrert til menneskekroppen.
Et farmasøytisk preparat som inneholder forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse som en aktiv bestanddel kan administreres til mennesker og dyr gjennom en rute med oral administrasjon eller parenteral administrasjon (f.eks. intra-venøs injeksjon, intramuskulær injeksjon, subkutan injeksjon, rektal administrasjon, perkutan absorpsjon o.l.). Det farmasøytiske preparat inneholdende forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse som en aktiv bestanddel kan således tildannes i passende doseringsformer avhengig av hver administrasjonsrute.
Illustrerende eksempler på doseringsformer omfatter
tabletter, kapsler, pulver, granuler, siruper og liknende som orale preparater og intravenøse, intramuskulære og liknende injeksjoner, rektale administrasjonspreparater, oljeaktige suppositoria, vandige suppositoria og liknende som paren-terale preparater.
Hvert av disse ulike preparater kan fremstilles på vanlig måte ved å benytte generelt anvendte fyllstoffer, disintegrasjonsmidler, bindemidler, smøremidler, fargestoffer o.l.
For eksempel kan laktose, glukose, maisstivelse, sorbitol, krystallinsk cellulose og liknende eksemplifiseres som fyllstoffer, stivelse, natriumalginat, gelatinpulver, kalsiumkarbonat, kalsiumcitrat, dekstrin og liknende kan anføres som disintegrasjonsmidler, dimetylcellulose, poly-vinylalkohol, polyvinyleter, metylcellulose, etylcellulose, akasie, gelatin, hydroksypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon og liknende kan eksemplifiseres som bindemidler, og talk, magnesiumstearat, polyetylenglykol, herdet planteolje og liknende kan eksemplifiseres som smøremidler. I tillegg kan de tidligere nevnte injeksjoner fremstilles ved videre å tilsette en buffer, en pH-reguleringsmiddel, et. stabiliser-ingsmiddel og liknende ettersom anledningen krever.
Selv om mengden av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse i det farmasøytiske preparat varierer avhengig av dens doseringsformer, kan den anvendes i en mengde på generelt fra 0,1 til 50 vekt%, foretrukket fra 0,1 til 20 vekt%, basert på det totale preparat. Dens dose bestemmes eventuelt i hvert tilfelle idet alder, kroppsvekt, kjønn, forskjell i sykdommer, grad av symptomer og liknende hos hver pasient tas i betraktning, men dosen er innen området generelt fra 1 til 10 0 0 mg, foretrukket fra 1 til 3 00 mg, pr. døgn pr. voksen, og den daglige dosen administreres en gang pr. døgn eller ved å oppdele den i flere doser pr. døgn.
Det farmasøytiske preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes for behandling eller forebygging av manisk-depressiv psykose, angst,, schizofreni, gastrointestinal sykdom, jetsyndrom o.l.
BESTE MÅTE FOR UTFØRELSE AV OPPFINNELSEN:
Eksempler og forsøkseksempler i samsvar med oppfinnelsen gis i det etterfølgende som illustrasjon.
Eksempel 1: 2a-( 4- brombutyl)- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz f edlindol- 2( 1H)- on 2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (3,0 g, 17 mmol) ble oppløst i vannfritt N,N-dimetylformamid (12 0 ml). Dertil ble det tilsatt et oljeaktig natriumhydrid (760 mg, 19 mmol), og den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 1 t. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med 1,4-dibrombutan (6,3 ml, 52 mmol) og igjen omrørt i 17 t. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk, og den således oppnådde rest blandet med etylacetat, vann og saltsyre (1 N). Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet saltoppløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Forbindelsen oppnådd ved avdampningen av løsningsmiddelet under redusert trykk ble deretter separert og renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til å gi 1,8 g av den i overskriften angitte forbindelse (5,8 mmol, 33% utbytte). <1>H-NMR (CDC13) 8 1.17-1.28 (1 H, m), 1.32-1.51 (2 H, m), 1.72 - 1.90 (5 H, ra) , 2.06 - 2.19 (2 H, m) , 2.60 - 2.70 (1 H, m) , 2.80 - 2.89 (1 H, m), 3.30 (2 H, t, J = 7.0 Hz), 6.67 (1 H, d, J = 7.4 Hz),
6.81 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (1 H, dd) , 7.34 (1 H, br s) ; MV 308.22
(CisHieBrNO) ;Massespektrum ESI m/z 307:309 = 1:1 (M)
Eksempel 2: 2a-( 3- brompropyl)- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz Tcdl indol- 2( 1H)- on 2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (1,0 g, 5,8 mmol) ble oppløst i vannfritt N,N-dimetylformamid (40 ml). Dertil ble det tilsatt natriumhydrid (230 mg, 5,8 mmol), og den resulterende oppløsning ble omrørt ved 60°C i 1 t. Reak-sjonsoppløsningen ble blandet med 1,3-dibrompropan (1,8 ml, 17 mmol) og igjen omrørt i 2 t. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk, og den således oppnådde rest blandet med etylacetat og vann. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet saltoppløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Forbindelsen oppnådd ved avdampning av løsningsmiddelet under redusert trykk ble deretter separert og renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til å gi 150 mg av den i overskriften angitte forbindelse (0,51 mmol, 8,8% utbytte).
tø-NMR (CDCI3) 8 1.32 - 1.44 (1 H, m), 1.62 - 1.73 (1 H, m),
1.81 - 2.03 (1 H, m), 2.08 - 2.22 (2 H, m), 2.62 - 2.71 (1 H, m), 2.83
- 2.92 (1H, ra), 3.24 - 3.34 (2 H, m), 6.69 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.82
(1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (1 H, dd), 7.70 (1 H, br s); MV 294.19
(C14H16BrNO) ;MassespektrumEIMS m/z 293:295 = 1:1 (M)"
Eksempel 3: 2a-( 5- brompentyl)- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz Tcdl indol- 2( 1H)- on 2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (1,0 g, 5,8 mmol) ble oppløst i vannfritt N,N-dimetylformamid (40 ml). Det ble tilsatt dertil natriumhydrid (250 mg, 6,3 mmol) og den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur ilt. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med 1,5-dibrompentan (2,4 ml, 17 mmol) og igjen omrørt i 17 t. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og den således oppnådde rest ble blandet med etylacetat og vann. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet saltoppløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Forbindelsen oppnådd ved avdampningen av løsningsmiddelet under redusert trykk ble deretter separert og renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til å gi 230 mg av den i overskriften angitte forbindelse (0,70 mmol, 12% utbytte). ^-NMR (CDClj) 8 1.03 - 1.15 (1 H, m), 1.25 - 1.44 (4 H, m), 1.71 - 1.92 (5 H, m), 2.02-2.19 (2 H, m), 2.60 - 2.70 (1 H, m), 2.77 - 2.90 (1 H, m) , 3.32 (2 H, t, J = 7.0 Hz), 6.67 (1 H, d, J = 7.4 Hz),
6.81 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.12 (1 H, dd) , 7.30 (1 H, br s) ; MV 322.24
(Ci6H20BrNO)/MassespektrumEIMS m/z 321:323 = 1:1 (M) *
Eksempel 4:
4 - fenylpiperidin- hydroklorid
1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin-hydroklorid (200 mg, 1,0 mmol) og 10% palladium-karbon (30 mg) ble omrørt i metanol (2 ml) i 19 t. i en hydrogenatmosfære. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert og den resulterende rest ble grundig vasket med metanol. Deretter ble filtratet og væskeoppløsningen kombinert og inndampet under redusert trykk til å gi 190 mg av den i overskriften angitte forbindelse (0,95 mmol, 93% utbytte).,
<1>H-NMR (CDClj) 5 2.01 - 2.10 (2 H, m), 2.17 - 2.30 (2 H, m) ,
2.72 - 2.82 (1 H, m) , 2.98 - 3.07 (2 H, m) , 3.60 - 3.68 (2 H, m), 7.22
-7.29 (3 H, m), 7.31-7.37 (2 H, m); MV 197.71 (CUH16C1N);Massespektrum EIMS m/z 161 (M)*
Eksempel 5: 2a- r4 — { 4-( 2- metoksyfenyl) piperazinyl) butyll - 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fedlindol- 2( 1H)- on 2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (220 mg, 0,72 mmol), 4-(2-metoksyfenyl)piperazin (150 mg, 0,7 9 mmol) og kaliumkarbonat (150 mg, 1,1 mmol) ble omrørt i vannfritt N,N-dimetylformamid (5 ml) ved 50°C i 4 t. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og den således oppnådde rest ble blandet med etylacetat og vann. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet saltoppløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Forbindelsen oppnådd ved avdampningen av løsningsmiddelet under redusert trykk ble deretter separert og renset ved hjelp av silikagelkolonnekromotografi til å gi 2 80 mg av den i overskriften angitte forbindelse (0,68 mmol, 94% utbytte). <1>H-NMR (CDCI3) 6 1.04-1.15 (4 H, m) , 1.26-1.51 (4 H, m) , 1.76 - 1.92 (3 H, m), 2.07 - 2.20 (2 H, m), 2.25 - 2.38 (2 H, rn), 2.54 - 2.68 (5 H, m), 2.80 - 2.90 (1 H, m), 3.05 (4 H, br s), 3.85 (3 H,
s), 6.84 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 6.88 - 7.00 (3 H, m), 7.12 (1 H, dd/
J=7.6, 7.6 Hz), 7.42 (1 H, br s) ; MV 419.57 (Q-eHjjNjOz) ; Massespektrum ESI m/z 420 (M + H)*
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV 456.03 (C26H34C1N302) ; Massespektrum EIMS m/z 419 (M-HC1)<+>
Eksempel 6: 2a- T4-( 4- fenvl- 1.2.3.6- tetrahydropyridyl) butyll - 2a. 3. 4. 5-tetrahydrobenz f cd! indol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 5, unntatt at 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin-hydroklorid ble anvendt i stedet for 4-(2-metoksyfenyl)piperazin (utbytte 56%).
^-NMR (CDC13) 6 1.04 - 1.16 (1 H, m) , 1.25 - 1.55 (4 H, m),
1.77 - 1.93 (3 H, m), 2.07 - 2.20 (2 H, m) , 2.29 - 2.42 (2 H, m), 2.50
- 2.57 (2 H, m), 2.60 - 2.69 (3 H, m), 2.80 - 2.89 (1 H, m), 3.10 (2
H, dd, J = 6.3, 2.7 Hz), 6.02 (1 H, s), 6.67 (1 H, d, J = 7.8 Hz),
6.,80 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (1 H, dd), 7.19 - 7.38 (5 H, m), 7.54
(1_H, brs); MV 386.54 (C26H30N2O);Massespektrum EIMS m/z 386 (M) *
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV 423.00 (C26H31C1N20); Massespektrum EIMS m/z 386 (M-HC1)
Eksempel 7: 2a- [ 4- 1 4-( 2- etoksyf enyl) piperazinyll butyll- 2a. 3 . 4 . 5- tetrahydrobenz redlindol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 5, unntatt at 4-(2-etoksyfenyl)piperazin-hydroklorid ble anvendt istedet for 4-(2-metoksyfenyl)-piperazin.
^-NMR (CDC13) 6 1.04-1.14 (1 H, m), 1.32 - 1.39 (1 H, m) ,
1.44 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.75 - 1.92 (3 H, m), 2.08 - 2.19 (2 H,
m), 2.25 - 2.38 (2 H, m) , 2.53 - 2.69 (5 H, m) , 2.80 - 2.90 (1 H, m),
3.02 - 3.14 (4 H, br s) , 4.05 (2 H, q), 6.67 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.79 - 6.98 (5 H, m), 7.11 (1 H, dd, J = 8.0 Hz), 7.39 (1 H, br s) ;
MV 433.59 (C27H35N3O2) ; Massespektrum TS m/z 434 (M + H) +
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV 470.05 (C27H36C1N302) ; Massespektrum EIMS m/z 433 (M-HC1) +
Eksempel 8: 2a-f4-(4-fenylpiperazinyl)butyll -2a.3.4. 5- tetrahydrobenz fcdlindol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 5, unntatt at 4-fenylpiperazin-hydroklorid ble anvendt i stedet for 4-(2-metoksyfenyl)piperazin (utbytte 91%) .
tø-NMR (CDC13) 6 1.03-1.15 (1 H, m), 1.25-1.51 (4 H, m),
1.75 - 1.92 (3 H, m) , 2.07 - 2.20 (2 H, m), 2.24 - 2.36 (2 H, m) , 2.49
- 2.56 (4 H, m), 2.60 - 2.69 (1 H, m), 2.80 - 2.88 (1 H, m), 3.13 -
3.19 (4 H, m), 6.67 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.79 - 6.86 (2 H, m) , 6.91
(2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1 H, dd), 7.22 - 7.29 (2 H, m), 7.50 (1
H, br s);MV 389.54 (C25H31N3O); Massespektrum EIMS m/z 389 (M) *
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV 426.00 (C25H32C1N30); Massespektrum LC m/z 390 (M + H)<+>
Eksempel 9: 2a- T4-(4-fenylpiperidyl)butyll -2a.3.4.5-tetrahydrobenz Tcdlindol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 5, unntatt at 4-fenylpiperidin-hydroklorid (eksempel 4) ble anvendt i stedet for 4-(2-metoksyfenyl)-piperazin (utbytte 91%).
<1>H-NMR (CDCI3) 5 1.02 - 1.14 (1 H, m) , 1.22 - 1.54 (4 H, m),
1.75 - 1.93 (7 H, m), 2.07 - 2.20 (2 H, m) , 2.23 - 2.36 (2 H, m), 2.41
- 2.51 (1 H, m), 2.60 - 2.70 (1 H, m), 2.80 - 2.90 (1 H, m), 2.95 -
3.04 (2 H, m), 6.67 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.81 (1 H, d, J = 7.8 Hz),
7.12 (1 H, dd), 7.26 - 7.24 (3 H, m) , 7.25 - 7.33 (3 H, m) ; MV 388.55
(C26H32N2O) ; Massespektrum LC m/z 389 (M + H)*
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV 425.01 (C26<H>33<C>1N20); Massespektrum LC m/z 389 (M-HC1 + H)<+>
Eksempel 10: 2a- T4- I 4-( 4- metoksyfenyl) piperazinyll - butyll - 2a. 3 . 4 . 5- tetrahydrobenz redlindol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 5, unntatt at 4-(4-metoksyfenyl)piperazin-hydroklorid ble anvendt i stedet for 4-(2-metoksyfenyl)-piperazin (utbytte 61%).
<1>H-NMR (CDC13) 5 1.03 - 1.14 (1 H, m), 1.25 - 1. 52 (4 H, m),
1.75 - 1.91 (3 H, m), 2.05 - 2.20 (2 H, m), 2.23 - 2.35 (2 H, m), 2.50
- 2.57 (4 H, m), 2.60-2.70 (1 H, m), 2.80-2.90 (1 H, m), 3.01 -
3.09 (4 H, m), 3.76 (3 H, s), 6.66 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.79-6.89
(5 H, m), 7.11 (1 H, dd, J = 7.4 Hz), 7.29 (1 H, br s); MV 419.57
(C26H33N3O2)/MassespektrumEIMS m/z 419 (M)<*>
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV 456.03 (C26H34C1N302) ; Massespektrum EIMS m/z 419 (M-HC1) +
Eksempel 11: 2a- T4- i 4- ( 2- metylfenyl) piperazinyll butyll - 2a. 3 . 4 . 5- tetrahydrobenz f edlindol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 5, unntatt at 4-(2-metylfenyl)piperazin-hydroklorid ble anvendt i stedet for 4-(2-metoksyfenyl)-piperazin (utbytte 91%).
<1>H-NMR (CDCI3) 6 1.04-1.14 (1 H, m), 1.28-1.51 (4 H, m),
1.76 - 1.93 (3 H, m) , 2.06-2.19 (2 H, m) , 2.25 - 2.38 (5 H, m) , 2.44
- 2.70 (5 H, m) , 2.80 - 2.93 (5 H, m), 6.67 (1 H, d, J = 7.8 Hz) , 6.81
(1H, d, J = 7.4 Hz) , 6.95-7.01 (3 H, m) , 7.10-7.17 (2 H, m) , 7.28
(1 H, br s); MV 403.57 (C26H33N3O) ; Massespektrum EIMS m/z 403 (M) *
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV 440.03 (C2g<H>34ClN30); Massespektrum EIMS m/z 403 (M-HC1)<+>
Eksempel 12: 2a- f4- I 4- ( 3- metoksyfenyl) piperazinyll butyll - 2a. 3 . 4 . 5-tetrahydrobenz Tcdl indol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 5, unntatt at 4-(3-metoksyfenyl)piperazin-hydroklorid ble anvendt i stedet for 4-(2-metoksyfenyl)-piperazin (utbytte 85%).
<l>H-NMR (CDC13) 8 1.03 - 1.15 (1 H, m) , 1.24 - 1.50 (4 H, m) ,
1.75 - 1.92 (3 H, m), 2.05 - 2.20 (2 H, m), 2.22 - 2.35 (2 H, m), 2.47
- 2.55 (4 H, m), 2.60 - 2.69 (1 H, m), 2.79 - 2.89 (1 H, m), 3.12 -
3.18 (4 H, m), 6.40 (1 H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.44 (1 H, dd, J =
2.3 Hz), 6.52 (1 H, dd, J = 8.4 Hz) , 6.66 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.81
(1 H, d, J = 7.6 Hz) , 7.09 - 7.17 (2 H, m) , 7.31 (1 H, br s) ; MV419.57
(C26H33N302) ;MassespektrumEIMS m/z 419 (M) *
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV 456.03 (C26<H>34C1N302) ; Massespektrum EIMS m/z 419 (M-HC1) +
Eksempel 13: 2a- T4-( 4- ( 3- trif luormetylf enyl) piperazinyll butyll - 2a. 3. 4. 5-tetrahydrobenz Tcdl indol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 5, unntatt at 4-(3-trifluormetylfenyl)-piperazin ble anvendt i stedet for 4-(2-metoksyfenyl)-piperazin (utbytte 79%).
<1>H-NMR (CDClj) 5 1.04 - 1.17 (1 H, m), 1.28 - 1.52 (4 H, m),
1.75 - 1.93 (3 H, m), 2.06 - 2.20 (2 H, m) , 2.25 - 2.36 (2 H, m), 2.49
- 2.55 (4 H, m), 2.60 - 2.70 (1 H, m), 2.80 - 2.87 (1 H, m), 3.16 -
3.22 (4 H, m), 6.67 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.80 (1 H, d, J= 8.0 Hz),
7.00-7.14 (1 H, m), 7.27 - 7.36 (2 H, m) ; MV 457.54 (CjgHjoFjNjO) ;
Massespektrum EIMS m/z 457 (M) *
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV 494.00 (<C>26H31C1F3N30) ; Massespektrum EIMS m/z 457 (M-HC1) +
Eksempel 14: 2a- f4-( 4- (2-klorfenvl) piperazinyll butvll -2a .3 .4 . 5-t etrahydro-benz Tcdl indol- 2 f1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 5, unntatt at 4-(2-klorfenyl)piperazin-hydroklorid ble anvendt i stedet for 4-(2-metoksyfenyl)-piperazin (utbytte 95%).
<l>H-M4R (CDC13) 5 1.03 - 1.16 (1 H, m), 1.29 - 1.51 (4 H, ra)
1.76 - 1.92 (3 H, m), 2.06 - 2.20 (2 H, m), 2.26 - 2.39 (2 H, m), 2.51
- 2.69 (5 H, m), 2.80 - 2.90 (1 H, m), 3.00 - 3.08 (4 H, m) , 6.67 (1
H, d, J = 8.0 Hz) , 6.81 (1 H, d, J = 7.6 Hz) , 6.95 (1 H, ddd, J = 8.0,
7.2, 1.5 Hz), 7.03 (1 H, dd, J = 8.0 Hz), 7.12 (1 H, dd), 7.20 (1 H,
brs), 7.34 (1 H, dd); MV 423.98 (C25HMClN30);,Massespektrum.EIMS m/z 423:425 = 3:1 (M)<+>
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV 460.45 (C25H31C<1>2N30) ; Massespektrum EIMS m/z 423:425 = 3:1 (M-HC1)<+>
Eksempel 15: 2a- f4-{ 4- (3-metyl f enyl) -3-metyl- piperazinyll butyll - 2a. 3. 4. 5-tetrahydrobenz fcdlindol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 5, unntatt at 2-metyl-1-(3-metylfenyl)-piperazin ble anvendt i stedet for 4-(2-metoksyfenyl)-piperazin (utbytte 90%).
^-NMR (CDCI3) 5 0.99 (3 H, dd, J = 6.4, 4.9 Hz), 1.05 - 1.18
(1 H, m), 1.30 - 1.50 (5 H, m), 1.75 - 1.92 (3 H, m), 2.07 - 2.40 (9
H, m), 2.45 - 2.51 (1 H, m), 2.60 - 2.70 (2 H, m), 2.80 - 2.90 (1 H, m), 3.01-3.19 (2 H, m), 6.64 - 6.75 (4 H, m), 6.80 (1 H, d, J = 7.4
Hz), 7.09-7.15 (2 H, m), 7.21 (1 H, br s) ; MV417.59 (C^HjsNjO)/Massespektrum EIMS m/z 417 (M) <*>
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV 454.05 (C27H36C1N30) ; Massespektrum PB m/z 418 (M-HC1 + H) +
Eksempel 16: 2a- f 3-{ 4- ( 2- metoksyfenyl) piperazinyll butyll - 2a. 3 . 4 . 5- tetrahydrobenz redlindol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 5, unntatt at 2a-(3-brompropyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (eksempel 2) ble anvendt i stedet for 2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5,-tetrahydrobenz[cd]-indol-2(1H)-on (eksempel 1) (utbytte 98%).
'H-NMR (CDClj) 6 1.24 - 1.43 (3 H, m), 1.79 - 1.89 (3 H, m),
2.07 - 2.37 (4 H, m), 2.07 - 2.37 (4 H, m), 2.47 - 2.69 (5 H, m), 2.81 - 2.89 (1 H, m), 2.98 - 3.11 (4 H, m), 3.84 (3 H, s), 6.66 (1 H, d,
J = 7.6 Hz), 6.80 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.84 (1 H, d, J = 8.4 Hz),
6.89 - 7.01 (3 H, m), 7.11 (1 H, dd), 7.22 (1 H, br s); MV 405.54
(C25H31N3O2)/Massespektrum TS m/z 406 (M + H)<4>
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV 442.00 (C25H32C1N302) ; Massespektrum ELIMS m/z 405 (M-HC1) +
Eksempel 17: 2a- T3-( 4- fenyl- 1. 2. 3. 6- tetrahydropyridyl) propyll- 2a. 3. 4. 5-tetrahydrobenz Tcdl indol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 16, unntatt at 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin-hydroklorid ble anvendt i stedet for 4-(2-metoksyfenyl)piperazin (utbytte 72%).
'H-NMR (CDCI3) 5 1.25 - 1.42 (2 H, m), 1.53 - 1.69 (1 H, m),
1.78 - 1.94 (3 H, m), 2.08 - 2.21 (2 H, m) , 2.29 - 2.42 (2 H, m), 2.48
- 2.56 (2 H, m), 2.56 - 2.69 (3 H, m), 2.81 - 2.89 (1 H, s), 3.04 (2
H, dd, J = 6.1, 2.7 Hz), 6.00 (1 H, br s), 6.66 (1 H, d, J = 7.4 Hz),
6.79 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1 H, dd), 7.19 - 7.37 (5 H, m), 7.52
(1 H, br s); MV 372.51 (CasHzeNzO)/Massespektrum EIMS m/z 372 (M) +
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV 408.97 (C25<H>29C1N20); Massespektrum EIMS m/z 372 (M)<+>
Eksempel 18: 2a- r5- f 4-( 2- metoksyfenyl) piperazinyll pentyll - 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz Tcdlindol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 5, unntatt at 2a-(5-brompentyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (eksempel 3) ble anvendt i stedet for 2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(lH)-on (eksempel 1) (utbytte 91%).
'H-NMR (CDCI3) 5 1.04 - 1.15 (1 H, m), 1.17 - 1.50. (6 H, m),
1.73 - 1.90 (3 H, m), 2.06 - 2.19 (2 H, m), 2.28 - 2.35 (2 H, m), 2.53
- 2.69 (5 H, m), 2.80 - 2.90 (1 H, m), 3.01 - 3.13 (4 H, m), 6.66 (1
H, d, J = 7.6 Hz), 6.79 - 7.00 (5 H, m), 7.11 (1 H, dd, J = 7.6 Hz),
7.21 (1 H, brs);MV 433.59 (CzvHjsNjOz) /MassespektrumFAB m/z 434 (M
+ H)<*>
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV 470.05 (C27H36C1N302) ; Massespektrum F AB m/z 433 (M-HC1) +
Eksempel 19: 2a-f5-(4-fenyl-l.2.3.6-tetrahydropyri dyl) pentyll - 2a. 3. 4. 5-tetrahydrobenz Tcdl indol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 18, unntatt at 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin-hydroklorid ble anvendt i stedet for 4-(2-metoksyfenyl)piperazin (utbytte 81%).
'H-NMR (CDCI3) 5 1.04 - 1.14 (1 H, m), 1.18 - 1.41 (5 H, m),
1.73 - 1.90 (3 H, m), 2.04-2.19 (2 H, m), 2.32 - 2;40 (2 H, m), 2.51
- 2.70 (5 H, m), 2.80 - 2.90 (1 H, m), 3.07 - 3.13 (2 H, m), 6.03 (1
H, s), 6.66 (1 H, d, J= 7.6 Hz), 6.80 (1 H, d, J = 8.0 Hz) , 7.11 (1
H, dd), 7.19 - 7.40 (6 H, m); MV 400.56 ^HszNzO^MassespektrumEIMS
m/z 400 (M) <+>
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV 437.02 (C27H33C1N20); Massespektrum EIMS m/z 400 (M-HC1)<+>
Eksempel 20: 2a- T4-{ 4- ( 2 . 6- dimetylfenyl) piperazinyll butyll - 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz redlindol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 5, unntatt at 4-(2,6-dimetylfenyl)piperazin ble anvendt i stedet for 4-(2-metoksyfenyl) piperazin (utbytte 86%).
'H-NMR (CDCI3) 6 1.03 - 1.17 (1 H, m), 1.26 - 1.53 (4 H, m),
I. 77 - 1.92 (3 H, m), 2.08 - 2.20 (2 H, m) , 2.21 - 2.38 (8 H, m), 2.42
- 2.50 (4 H, m), 2.60 - 2.70 (1 H, m), 2.80 - 2.90 (1 H, m), 3.03 -
3.11 (4 H, m), 6.67 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.81 (1 H, d, J = 7.8 Hz),
6.90 - 7.00 (3 H, m), 7.12 (1.H, dd), 7.40 (1 H, br s); MV 417.59
(C27H35N3O) ; Massespektrum ESP m/z 418 (M + H)<*>
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV 454.02 (C27H36C1N30); Massespektrum ESP m/z 418 (M-HCl + H)<+>
Eksempel 21: 1- 1- butoksykarbonyl- 4- hydroksy- 4 -( 2- metoksyfenyl) piperidin 2- bromanisol (5,0 g, 27 mmol) ble oppløst i vannfri tetrahydrofuran (60 ml) hvortil det under omrøring deretter ble tilsatt dråpevis n-butyllitiumheksanoppløsning (17 ml, 2 7 mmol) i løpet av 20 min ved -78°C i en argonatmosfære. Etter ytterligere 3 0 min med omrøring ble det dertil tilsatt dråpevis vannfri tetrahydrofuranblanding (4 0 ml) av l-t-butoksykarbonyl -4 -piper idon (5,3 g, 2 7 mmol) i løpet av 40 min. Etter ytterligere 3,5 t. med omrøring ble det dertil tilsatt mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (200 ml). Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet saltoppløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Deretter ble 5,2 g av den tidligere nevnte aktuelle forbindelse (17 mmol, 63% utbytte) oppnådd ved avdampning av løsningsmiddelet under redusert trykk.
Hi-NMR (CDC13) 5 1.50 (9 H, s), 1.90 - 2.06 (4 H, m) , 3.24 -
3.37 (2 H, m), 3.87 - 4.08 (5 H, m), 6.93 - 7.00 (2 H, m), 7.22-7.29
(2 H, m);MV 307.39 (CnH25BrNO<) /Massespektrum EIMS m/z 307 (M) +
Eksempel 22: l- t- butoksykarbonyl- 4-( 2- metoksyfenyl)- 1. 2. 3. 6- tetrahydro-piperidin l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-4 -(2-metoksyfenyl)piperidin (23 0 mg, 0,75 mmol) ble oppløst i metylenklorid (10 ml). Det ble tilsatt dertil trifluoreddiksyre (0,20 ml, 2,6 mmol) og den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 t. Reaksjonsoppløsningen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og mettet saltoppløsning i denne rekkefølge og tørket med vannfri natriumsulfat. Forbindelsen oppnådd ved avdampning av løsningsmiddelet under redusert trykk ble deretter separert og renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til å gi 150 mg av den tidligere nevnte aktuelle forbindelse (0,53 mmol, 71% utbytte).
<1>H-NMR (CDCI3) 6 1.49 (9 H, s), 2.46-2.53 (2 H, m), 3.56 -
3.62 (2 H, m), 3.81 (3 H, s), 4.02 - 4.07 (2 H, m), 6.80 - 6.94 (2
H, m), 7.14 (1 H, dd, J = 1.6, 7.4 Hz), 7.24 (1 H, ddd, J = 7.4 Hz);
MV 289.38 (C17H23NO3) / MassespektrumEIMS m/z 289 (M) *
Eksempel 23:
l- t- butoksykarbonyl- 4-( 2- metoksyfenyl) piperidin l-t-butoksykarbonyl-4-(2-metoksyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (150 mg, 0,52 mmol) og 10% palladium-karbon (30 mg) ble omrørt i metanol i to netter i en hydrogenatmosfære. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert og den således oppnådde rest ble grundig vasket med metanol. Deretter ble filtratet og den vaskede oppløsning kombinert og inndampet under redusert trykk til å gi 12 0 mg av den tidligere nevnte aktuelle forbindelse (0,42 mmol, 81% utbytte).
<1>H-NMR (CDC13) 6 1.48 (9 H, s), 1.56 - 1.65 (2 H, m), 1.75 -
1.83 (2 H, m), 2.76 - 2.90 (2 H, m), 3.05 - 3.14 (1 H, m), 3.83 (3
H, s), 4.14 - 4.30 (2 H, m), 6.87 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 6.93 (1 H,
dd, J= 6.8, 7.7 Hz), 7.13-7.21 (2 H, m) ; MV 291.37 (C17H25N03); Massespektrum EIMS m/z 291 (M)<+>
Eksempel 24:
4-( 2- metoksyfenyl) piperidin l-t-butoksykarbonyl-4-(2-metoksyfenyl)piperidin (120 mg, 0,41 mmol) ble oppløst i metylenklorid (2 ml). Det ble tilsatt dertil trifluoreddiksyre (2 ml) og den resulterende opp-løsning ble omrørt ved romtemperatur ilt. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk, og den således oppnådde rest ble blandet med etylacetat. Dette ble vasket med 1 N vandig natriumhydroksydoppløsning og mettet saltoppløsning i denne rekkefølge, og deretter ble løsningsmiddelet avdampet under et redusert trykk til å gi 82 mg av den ovennevnte aktuelle forbindelse (0,43 mmol, 104% utbytte).
<X>H-NMR (CDC13) 6 1.56 - 1.68 (2 H, m), 1.78 - 1.88 (2 H, m),
2.74 - 2.83 (2 H, m), 3.08 (1 H, tt,-J = 3.4, 12 Hz), 3.15-3.22 (2
H, m) , 3.83 (3 H, s), 6.86 (1 H, dd, J = 1.1, 8.0 Hz), 6.94 (1 H, ddd,
J= 1.2, 7.6Hz) , 7.15-7.22 (2 H, m) ;MV 191.28 (C12H17NO) / Massespektrum EIMS m/z 191 (M) +
Eksempel 25:
4-( 2- metoksyfenyl)- 1. 2. 3, 6- tetrahvdropyridin 1 -1-butoksykarbonyl-4-hydroksy-4 - (2 -metoksyfenyl.) piperidin (240 mg, 0,78 mmol) ble oppløst i metylenklorid (4 ml). Trifluoreddiksyre (4 ml) ble tilsatt dertil og den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur ilt. Løsn-ingsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og etylen-acetat ble tilsatt til den således oppnådde rest. Dette ble vasket med 1 N vandig natriumhydroksydoppløsning og mettet saltoppløsning i denne rekkefølge, og deretter ble løsnings-middelet avdampet under redusert trykk til å gi 150 mg av den ovennevnte aktuelle forbindelse (0,78 mmol, 100% utbytte).
<1>H-NMR (CDC13) 5 2.43 - 2.48 (2 H, m) , 3.06 - 3.10 (2 H, m) ,
3.50 - 3.54 (2 H, m), 3.81 (3 H, s), 5.79 - 5.82 (1 H, m), 6.87 (1
H, dd, J = 1.1, 8.4 Hz), 6.92 (1 H, ddd, J = 7.3, 7.6 Hz), 7.15 (1
H, dd, J = 1.9 Hz), 7.23 (1 H, ddd) ; MV 189.26 (C12H15NO) ; Massespektrum EIMS m/z 189 (M) +
Eksempel 26: 2a- r4-{ 4-( 2- metoksyfenyl) piperidyll butyll- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fedlindol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 5, unntatt at 4-(2-metoksyfenyl)piperidin ble anvendt i stedet for 4-(2-metoksyfenyl)piperazin (utbytte 78%) .
<J>H-NMR (CDCI3) 5 1.02 - 1.16 (1 H, m), 1.28 - 1.59 (3 H, m),
1.75 - 1.93 (8 H, m), 2.07 - 2.20 (4 H, m), 2.30 - 2.41 (2 H, m), 2.60 - 2.70 (1 H, m), 2.80 - 3.11 (4 H, m), 3.81 (3 H, s), 6.67 (1 H, d,
J = 7.8 Hz), 6.79 - 6.94 (3 H, m), 7.10 - 7.22 (3 H, m), 7.40 (1 H,
brs);MV 418.58 (C27H34N202)/Massespektrum EISM m/z 418 (M) *
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV 455.04 (C27<H>35C1N202) ; Massespektrum EIMS m/z 418 (M-HC1) +
Eksempel 27: 2a- f4- i 4- ( 2- metoksyfenyl) - 1. 2 , 3 . 6- tetrahydropyridyll butyll - 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fedlindol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 5, unntatt at 4-(2-metoksyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin ble anvendt i stedet for 4-(2-metoksyfenyl) piperazin (utbytte 77%).
^-NMR (CDClj) 5 1.03 - 1.17 (1 H, m), 1.30 - 1.57 (4 H, m) ,
1.78 - 1.94 (3 H, m), 2.07 - 2.20 (2 H, m), 2.30 - 2.43 (2 H, m), 2.50
- 2.70 (2 H, m), 2.80 - 2.91 (1 H, m), 3.04 - 3.11 (2 H, m), 3.79 (3
H, s), 5.71 - 5.76 (1 H, m), 6.67 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.79 - 6.94
(3 H, m), 7.09 - 7.24 (3 H, m), 7.44 (1 H, br s) ; MV 416.57 (C27H32N202) ;
Massespektrum ISM m/z 416 (M)<*>
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV 453.03 (C27H35C1N202) ; Massespektrum EIMS m/z 416 (M-HC1) +
Eksempel 28: 2a-( 4- pentenyl)- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdlindol- 2( 1H)- on 2a, 3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (4,0 g, 23 mmol) ble oppløst i vannfritt N,N-dimetylformamid (100 ml). Natriumhydrid (760 mg, 190 mmol) ble tilsatt dertil og den resulterende oppløsning ble omrørt ved 0°C i 1 t. Reaksjons-oppløsningen ble blandet med 1-brompenten (3,8 g, 25 mmol) og omrørt ved -40°C i 2 t. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med etylacetat, vann og saltsyre (IN). Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet saltopp-løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Forbindelsen oppnådd ved avdampningen av løsningsmiddelet under redusert trykk ble deretter separert og renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til å gi 2,7 g av den i overskriften angitte forbindelse (11 mmol, 49% utbytte).
<;>H-NMR (CDCI3) 6 1.05 - 1.22 (1 H, m), 1.31 - 1.47 (2 H, m) ,
I. 73 - 1.89 (3 H, m) , 1.89-2.01 (2 H, m) , 2.06-2.19 (2 H, m) , 2.59
- 2.69 (1 H, m), 2.79 - 2.89 (1 H, m), 4.87 - 4.95 (2 H, m), 5.68 (1
H, m), 6.67 (1 H, d, J = 7.8 Hz) , 6.80 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (1
H, dd), 7.49 (1 H, br s); MV 241.33 (Ci6H19NO);.Massespektrum EI m/z 241 (M)<+>
Eksempel 29: 2a-( 3- formylpropyl)- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdl indol- 2( 1H)- on I en skjermet beholder ble 2a-(4-pentenyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indol-2 (1H) -on (1,3 g, 5,3 mmol) og N-metyl-morfolinoksyd (1,9 g, 16 mmol) oppløst i et blandet løsnings-middel av 1,4-dioksan (20 ml) og vann (10 ml), og den resulterende oppløsning ble blandet med osmiumtetroksyd (4% vandig oppløsning 3,4 ml, 0,53 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 2 t. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med vann (80 ml) og deretter ble reaksjonsproduktet ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet saltoppløsning og tørket med vandig natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk. Den således oppnådde rest ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av 1,4-dioksan (20 ml) og vann (10 ml). Den resulterende oppløsning ble blandet med natriumperiodat (2,6 g, 12 mmol) og omrørt i 2,5 t. som sådan. Vann (10 0 ml) ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet saltoppløsning og tørket med vannfritt natrium-sulf at . Ved avdampning av løsningsmiddelet fra det resulterende ekstrakt under redusert trykk ble det oppnådd 1,3 g av den i overskriften angitte forbindelse (5,3 mmol, 100% utbytte).
^-NMR (CDCI3) 8 1.21 - 1.50 (2 H, m) , 1.55 - 1.70 (1 H, m),
1.75 - 1.91 (1 H, m), 2.06 - 2.19 (2 H, m) , 2.27 - 2.42 (2 H, m), 2.60
- 2.70 (1 H, m), 2.79 - 2.90 (1 H, m) , 6.68 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.81
(1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (1 H, dd), 7.56 (1 H, br s), 9.66 (1 H,
s); MV 243.31 (CisHnNO?); Massespektrum EI m/z 243 (M) *
Eksempel 30: 2a- r4- i 4-( 4- metylfenyl)- 1. 2. 3. 6- tetrahydropyridyl) butyll - 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdlindol- 2( 1H)- on
2a-(3-formylpropyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (2 60 mg, 1,1 mmol), 4-(4-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (240 mg, 1,1 mmol), eddiksyre (625 mg, 10,4 mmol) og natriumtriacetoksyborat (441 mg, 2,1 mmol) ble omrørt i 1,2-dikloretan (3 ml) ved romtemperatur i 4 t. Reaksjons-oppløsningen ble blandet med etylacetat (60 ml), vasket med vandig natriumhydroksydoppløsning (IN) og mettet saltopp-løsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Forbindelsen oppnådd ved avdampning av løsningsmiddelet under redusert trykk ble deretter separert og renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til å gi 460 mg av den i overskriften angitte forbindelse (1,1 mmol, 100% utbytte).
<X>H-NMR (CDC13) 6 1.04 - 1.16 (1 H, m), 1.29 - 1.39 (2 H, m) ,-1.51 - 1.64 (2 H, m), 1.77 - 1.92 (3 H, m), 2.04 - 2.18 (2 H, m), 2.33
(3 H, m), 2.51 - 2.69 (3 H, m), 2.80 - 2.90 (3 H, m), 3.27 - 3.34 (2
H, m), 5.95 (1 H, m), 6.67 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.80 (1 H, d, J =
7.9 Hz) , 7.09 - 7.14 (3 H, m), 7.23 - 7 .28 (2 H, m) ;MV 418.58 (C27H34N2O2) ;
Massespektrum EI m/z 418 (M) *
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV (<C>27H33C1N20) 437.03; Massespektrum EI m/z 400 (M-HC1)<+>
Eksempel 31: 2a- r4-{ 4-( 4- fluorfenyl)- 1. 2. 3. 6- tetrahydropyridyl} butyll - 2a. 3 . 4. 5- tetrahydrobenz fcdlindol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 30, unntatt at 4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin ble anvendt i stedet for 4-(4-metylfenyl)-I, 2,3,6-tetrahydropyridin (utbytte 93%).
<l>H-NMR (CDCI3) 8 1.04 - 1.19 (1 H, m) , 1.29 - 1.56 (4 H, m) ,
1.74 - 1.93 (3 H, m) , 2.06 - 2.11 (2 H, m) , 2.29 - 2.41 (2 H, m) , 2.45
- 2.53 (2 H, m), 2.58 - 2.69 (3 H, m), 2.80 - 2.89 (1 H, m), 3.04 -
3.09 (2 H, m), 5.69 (1 H, m), 6.67 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.80 (1 H,
d, J = 7.8 Hz), 6.94 - 7.01 (2 H, m), 7.11 (1 H, dd), 7.28 - 7.34 (2
H, m), 7.69 (1 H, s) ; MV 404.53 (CjeHzgNzOzF); Massespektrum ni/z 404
(M) +
Eksempel 32:
1- fenyl-2-metvlpjperazin
1-(4-klorfenyl)-2-metylpiperazin (3 00 mg, 1,4 mmol) ble oppløst i metanol (3 ml), og den resulterende oppløsning ble blandet med palladium-karbon (150 mg) og omrørt ved romtemperatur i 21 t. i en hydrogenatmosfære. Reaksjonsopp-løsningen ble filtrert og den således oppnådde rest ble grundig vasket med etanol. Vaskeoppløsningen og filtratet ble kombinert, og løsningsmiddelet ble avdampet derfra under redusert trykk til å gi 2 60 mg av den i overskriften angitte forbindelse (1,4 mmol, 100% utbytte).
'H-NMR (CDCI3) 6 1.11 (1 H, d, J = 6.5 Hz), 3.06 - 3.12 (1 H,
m), 3.30 - 3.46 (5 H, m), 3.78 - 3.85 (1 H, m), 7.01 - 7.09 (3 H, m),
7.29 - 7.34 (2 H, m) ; MV 176.26 (CUH16N2)/Massespektrum EI m/z 176
(M) <+>
Eksempel 33: 2a- T4- I 4- ( 4 - f enyl- 3- metyl- piperazinyll butyll -2 a. 3. 4. 5-tetrahydrobenz Tcdlindol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 5, unntatt at 1-fenyl-2-metylpiperazin ble anvendt i stedet for 4-(2-metoksyfenyl)piperazin (utbytte 65%) .
^-NMR (CDCI3) 8 0.96 - 1.18 (4 H, m), 1.29 - 1.50 (4 H, m),
I. 76 - 1.92 (3 H, m) , 2.07-2.41 (6 H, m) , 2.47 - 2.53 (1 H, m) , 2.60
- 2.72 (2 H, m), 2.80 - 2.90 (1 H, m), 3.01 - 3.10 (1 H, m), 3.11 -
3.19 (1 H, m) , 3.72 - 3.80 (1 H, m) , 6.67 (1 H, d, J= 7.6 Hz), 6.78
- 6.94 (4 H, m), 7.11 (1 H, dd), 7.20 - 7.28 (2 H, m), 7.74 og 7.75
(1 H, s) ; MV 403.57 (C26H33N3O) / Massespektrum EI m/z 403 (M) +
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV (<C>26<H>34C1N30) 440.03; Massespektrum EI m/z 403 (M-HC1)<+>
Eksempel 34:
1- ( 2- cyanofenyl) piperazin
2- aminobenzonitril (6,1 g, 52 mmol) og bis(2-klorfenyl)amin-hydroklorid (10 g, 57 mmol) ble oppløst i xylen (100 ml) og deretter omrørt ved 140 til 150°C i 4 døgn. Reaksjonsopp-løsningen ble blandet med vandig natriumhydroksydoppløsning (IN) og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat,
vasket med mettet saltoppløsning og tørket med natriumsulfat. Deretter ble forbindelsen oppnådd ved avdampning av løsnings-middelet under redusert trykk separert og renset ved hjelp av silikagelkolonnekromotografi til å 2,3 g av den i overskriften angitte forbindelse (13 mmol, 24% utbytte).
<1>H-NMR (CDC13) 6 3.36 - 3.11 (4 H, m) , 3.17 - 3.21 (4 H, m),
6.98 - 7.03 (2 H, m), 7.46 - 7.51 (1 H, m), 7.55 - 7.58 (1 H, m); MV
187.25 (C11H13N3)/MassespektrumEI m/z 187 (M) *
Eksempel 35: 2a- r4-{ 4- ( 2- cyanofenyl) piperazinyll butyll - 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz ( cd) indol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 30, unntatt at 1-(2-cyanofenyl)piperazin ble anvendt i stedet for 4-(4-metoksyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (utbytte 97%).
^-NMR (CDCI3) 5 1.03 - 1.14 (1 H, m), 1.30 - 1.50 (4 H, m),
1.75 - 1.92 (3 H, m), 2.07-2.19 (2 H, m), 2.28 - 2.38 (2 H, m), 2.55
- 2.70 (5 H, m), 2.80 - 2.90 (1 H, m), 3.17 - 3.22 (4 H, m), 6.67 (1
H, d, J = 7.6 Hz), 6.81 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.96 - 7.00 (2 H, m),
7.12 (1 H, dd), 7.36 (1 H, br s), 7.44 - 7.49 (1 H, m), 7.54 (1 H,
dd, J = 1.5, 7.8Hz);mv 414.55 (C26H30N4O) ;MassespektrumEI m/z 414
(M) <+>
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV (<C>26H13C1N40) 451.01; Massespektrum EI m/z 414 (M-HC1)<+>
Eksempel 36:
1-( 2- karbamoylfenyl) piperazin
l-(2-cyanofenyl)piperazin (1,8 g, 9,8 mmol) ble oppløst i 90% vandig svovelsyreoppløsning (2 0 ml) og omrørt ved romtemperatur i 24 t. Reaksjonsoppløsningen ble sakte tilsatt dråpevis til en blanding av is (75 g) og 28% vandig ammoniakk (75 ml), og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket med natriumsulfat. Deretter ble forbindelsen oppnådd ved avdampningen av løsningsmiddelet under redusert trykk separert ved hjelp av aluminiumkolonnekromatografi til å gi fargeløse krystaller. Ved ytterligere rekrystallisering av de således oppnådde krystaller fra etylacetat ble 680 mg av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd (3,1 mmol, 32% utbytte).
<l>H-NMR (CDCIj) 6 2.98 - 3.02 (4 H, m), 3.04 - 3.08 (4 H, m),
5.82 (1 H, br s), 7.21 - 7.25 (2 H, m), 7.45 - 7.50 (1 E, m), 8.15
- 8.18 (1 H, m), 9.57 (1 H, br s); MV 205.26 (C1A5N30);Massespektrum EI m/z 205 (M) *
Eksempel 37: 2a- T4-I 4- (2-kar bamoyl f enyl) piperazinyll butyll - 2a. 3. 4. 5-tetrahydrobenz( cd) indol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 30, unntatt at 1-(2-karbamoylfenyl)-piperazin ble anvendt i stedet for 4-(4-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (utbytte 98%).
<l>H-NMR (CDCI3) 6 1.07-1.17 (1 H, m), 1.31-1.49 (3 H, m),
1.75 - 1.92 (4 H, m), 2.05 - 2.14 (2 H, m) , 2.50 - 2.70 (5 H, m) , 2.80 - 2.90 (1 H, m), 2.98-3.03 (4 H, m), 5.85 (1 H, br s), 6.68 (1 H,
d, J = 7.8 Hz), 7.12 (1 H, dd), 7.19-7.28 (2 H, m), 7.45 - 7.60 (2
H, m) , 9.51 (1 H, br s) ; MV 432.57 (C26H32N4O2) /Massespektrum EI m/z 432 (M)<*>
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV (<C>26H33C1N402) 469.03; Massespektrum EI m/z 432 (M-HC1)<+>
Eksempel 38: l- t- butoksykarbonyl- 4 -( 2 - karbamoylfenyl) piperazin 1-(2-karbamoylfenyl)piperazin (300 mg, 1,5 mmol) ble oppløst i vann (2 ml) og 1,4-dioksan (2 ml). Den resulterende opp-løsning ble blandet med natriumbikarbonat (250 mg, 2,9 mmol) og di-t-butylkarbonat (480 mg, 2,2 mmol), og deretter omrørt ved romtemperatur i 4 t. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med vann (2 0 ml) og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med kloroform (80 ml) og vasket med vann og mettet salt-oppløsning. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk til å gi fargeløse krystaller. Deretter ble krystallene vasket med heksan og deretter tørket til å gi 43 0 mg av den i overskriften angitte forbindelse (1,4 mmol, 96% utbytte).
^-NMR (CDCI3) 6 1.49 (9 H, s), 2.95 - 3.02 (4 H, m), 3.58 -
3.64 (4 H, m), 5.75 (1 H, br s), 7.25 (1 H, m), 7.47 (1 H, ddd, J =
7.7 Hz), 8.16 (1 H, dd, J= 7.8, 1.7 Hz), 9.29 (1 H, br s); MV 305.35
(C16H23N3O3) /Massespektrum EI m/z 305 (M) +
Eksempel 39: l- t- butoksykarbonyl- 4-( 2- N. N- dimetylkarbamoylfenyl) piperazin l-t-butoksykarbonyl-4-(2-karbamoylfenyl)piperazin (420 mg, 1,4 mmol) ble oppløst i vannfritt N,N-dimetylformamid (10 ml). Natriumhydrid (innhold 60%, 120 mg, 2,9 mmol) ble tilsatt dertil og den resulterende oppløsning ble omrørt ved 50°C i 1 t. Reaksjonsoppløsningen ble returnert til romtemperatur, blandet med jodmetan (410 mg, 2,9 mmol) og igjen omrørt i 2,5 t. Reaksjonsproduktet ble blandet med etylacetat, vasket med vann og mettet saltoppløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk til å gi fargeløse krystaller. Deretter ble de således oppnådde krystaller vasket med heksan og deretter tørket til å gi 370 mg av den i overskriften angitte forbindelse (1,1 mmol, 80% utbytte).
<l>H-NMR (CDCI3) 8 1.47 (9 H, s) , 2.75 - 2.86 (5 H, m), 3.12 (3
H, s), 3.15 - 3.23 (2 H, m), 3.38 - 3.59 (4 H, m), 6.98 (1 H, dd, J
= 7.6 Hz), 7.08 (1 H, ddd, J = 7.7, 7.6, 0.98 Hz), 7.25 - 7.28 (1 H,
m), 7.33 (1 H, ddd, J= 1.7 Hz); MV 333.43 (C18H27N303); Massespektrum I EI m/z 333 (M) +
Eksempel 40: 2a- f4- l 4- ( 2- N. N- dimetylkarbamoyl£enYl) piperaziriYl) butyll - 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz(cd)indol- 2( 1H)- on l-t-butoksykarbonyl-4-(2-N,N-dimetylkarbamoylfenyl)-piperazin (370 mg, 1,1 mmol) ble oppløst i saltsyre-mettet metanol (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 5 t. Etter avdampning av løsningsmiddelet under redusert trykk ble den således oppnådde rest vasket med isopropyleter og grundig tørket til å gi 340 mg fargeløst pulver. Deretter ble 260 mg (0,57 mmol, 88% utbytte) av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd ved å utføre den samme syntese på samme måte som beskrevet i eksempel 30, unntatt at en 190 mg porsjon av det nettopp oppnådde pulver ble anvendt i stedet for 4-(4-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
<l>H-NMR (CDCI3) 8 1.03-1.14 (1 H, m), 1.30-1.46 (4 H, m),
I. 74 - 1.91 (3 H, m), 2.06 - 2.16 (2 H, m) , 2.20 - 2.32 (2 H, m), 2.37
- 2.48 (4 H, m), 2.60 - 2.70 (1 H, m), 2.78 - 2.89 (6 H, m), 3.10 (3
H, s), 3.13 - 3.25 (2 H, m), 6.66 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.80 (1 H,
d, J = 7.8 Hz), 6.96 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.03 (1 H, ddd, J = 0.73,
6.9 Hz), 7.11 (1 H, dd), 7.22 - 7.35 (3 H, m) ; MV460.62 ( C2SH3^ 02) ;
Massespektrum EI m/z 460 (M) *
Eksempel 41:
1-( 3- cyanofenyl) piperazin
3-aminobenzonitril (6,1 g, 52 mmol) og bis(2-kloretyl)amin-hydroklorid (10 g, 57 mmol) ble oppløst i xylen (100 ml), og den resulterende oppløsning ble omrørt ved 150 til 160°C i 5 t. supernatantfluid av reaksjonsoppløsningen ble fjernet,
og den gjenværende rest ble oppløst i vandig natrium-hydroksydoppløsning (IN) og deretter ble reaksjonsproduktet ekstrahert derfra med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltoppløsning og deretter ble forbindelsen oppnådd ved avdampningen av løsningsmiddelet under redusert trykk separert og renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til å gi 3,2 g av den i overskriften angitte forbindelse
(17 mmol, 34% utbytte). En porsjon av den således oppnådde forbindelse ble omdannet til saltsyresalt ved å behandle den med saltsyre-mettet metanol.
<1>H-NMR (CDC13) 5 3.02 - 3.06 (4 H, m), 3.16 - 3.20 (4 H, m),
7.07 - 7.14 (3 H, m), 7.20 - 7.34 (1 H, m); MV 187.25 (CUH13N3)/Massespektrum EI m/z 187 (M)<*>
Eksempel 42: 2a- f4-( 4- ( 3- cyanof enyl) piperazinyll butyll - 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz ( cd) indol- 2 ( 1H) - on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 30, unntatt at 1-(3-cyanofenyl)-piperazin ble anvendt i stedet for 4-(4-metylfenyl)-tetrahydropyridin (utbytte 82%).
^-NMR (CDCI3) 5 1.04 - 1.16 (1 H, m), 1.29 - 1.39 (2 H, m),
1.51 - 1.64 (2 H, m), 2.04 - 2.18 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.51 - 2.69
(5 H, m), 2.80 - 2.90 (3 H, m), 3.27 - 3.34 (2 H, m), 5.95 (1 H, m),
6.67 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.80 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.09-7.14 (3
H, m), 7.23 - 7.28 (2 H, m), 7.63 (1 H, br s) ; MV 414.55 (C26H3oN«0) ;
Massespektrum EI m/z 414 (M) +
Eksempel 43 :
1-( 3- karbamoylfenyl) piperazin
1-(3-cyanofenyl)piperazin (1,6 g, 8,3 mmol) ble oppløst i 90% vandig svovelsyreoppløsning (17 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 døgn. Reaksjonsoppløsningen ble sakte tilsatt dråpevis til en blanding bestående av is (65 g) og 28% vandig ammoniakk (65 ml), og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med kloroform. Det resulterende ekstrakt ble vasket med mettet
saltoppløsning og tørket med natriumsulfat, og deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk til å gi 990 mg av den i overskriften angitte forbindelse (4,9 mmol, 58% utbytte).
'H-NMR (CDC13) 6 3.02 - 3.04 (4 H, m), 3.19 - 3..22 (4 H, m),
5.68 (1 H, br s), 6.08 (1 H, br s), 7.06 - 7.09 (1 H, m), 7.16 - 7.18
(1 H, m), 7.31 (1 H, dd, J = 7.8, 8.0 Hz), 7.44 - 7.45 (1 H, m) ; MV
205.26 (CnHisNjO) ; Mas se spektrum EI m/z 205 (M) *
Eksempel 44: 2a- f4-( 4- ( 3- karbamoylf enyl) piperazinyll butyll - 2a. 3 . 4. 5-tetrahydrobenz( cd) indol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 30, unntatt at 1-(3-karbamoylfenyl)-piperazin ble anvendt i stedet for 4-(4-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (utbytte 95%) .
<1>H-NMR (CDCI3) 5 0.92 - 1.05 (1 H, m) , 1.10 - 1.28 (2 H, m),
1.30 - 1.40 (2 H, m), 1.67 - 1.77 (3 H, m), 2.01 - 2.15 (1 H, m), 2.15
- 2.27 (2 H, m), 2.40-2.47 (4 H, m), 2.52-2.62 (1 H, m), 2.75 -
2.85 (1 H, m), 3.09-3.17 (4 H, m), 6.60 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.71
(1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.00 - 7.07 (2 H, m) , 7.20 - 7.29 (3 H, m), 7.39
(1 H, brs), 7.87 (1 H, bes), 10.07 (1 H, br s); MV 432.57 (C^N^) ;
Massespektrum EI m/z 432 (M) +
Eksempel 45: 2a- f4-{ 4- (2-hydroksyfenyl)piperaz inyll butyll - 2a. 3. 4. 5-tetrahydrobenz( cd) indol- 2( 1H)- on
2a-[4-{4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl}butyl] -2a,3,4,5-tetrahydrobenz (cd) indol-2 (1H)-on (100 mg, 0,24 mmol) ble oppløst i benzen (2 ml) hvortil bortribromid (240 mg, 0,96 mmol) deretter ble dråpevis tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 t. og deretter ved 60°C i 24 t. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med metanol og etylacetat, vasket med vann og mettet saltoppløsning og tørket med
vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk til å gi 57 mg av den i overskriften angitte forbindelse (0,14 mmol, 59% utbytte).
<1>H-NMR (CD3OD) 6 1.07 - 1.20 (1 H, m) , 1.20 - 1.40 (2 H, m),
1.61 - 1.76 (2 H, m), 1.80 - 1.96 (3 H, m), 2.00 - 2.10 (1 H, m), 2.12 - 2.25 (1 H, m), 2.62 - 2.71 (1 H, m), 2.82 - 2.93 (1 H, br s), 2.97 - 3.13 (4 H, m), 3.18 - 3.27 (2 H, m), 3.43 - 3.60 (4 H, m), 6.70 (1
H, d, J = 7.6 Hz), 6.79 - 6.85 (3 H, m), 6.93 - 7.01 (2 H, m), 7.12
(1 H, dd, J= 7.8 Hz),-MV 405.54 (C25H31N3O2); Massespektrum EI m/z 405
(M) <+>
Eksempel 46: 1-( 2- brometyl)- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdl indol- 2( 1H)- on 2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (3,46 mg, 20 mmol) ble oppløst i vannfritt N,N-dimetylformamid (20 ml). Natriumhydrid (0,8 g, 20 mmol) ble tilsatt dertil og den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur ilt. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med 1,2-dibrometan (10 ml, 115 mmol) og igjen omrørt ilt. Reaksjonsoppløsningen ble ekstrahert ved tilsetning av 100 ml etylacetat og 100 ml vann, og det resulterende etylacetatsjikt ble separert, vasket med vann og tørket med vannfritt natriumsulfat. Deretter ble forbindelsen oppnådd ved avdampningen av løsnings-middelet under redusert trykk krystallisert fra en dimetylformamid-vann-blanding til å gi 1,9 g av den i overskriften angitte forbindelse (34% utbytte).
^-NMR (CDCI3) 5 1.39 (1 H, m), 1.92 (1 H, m) , 2.17 (2 H, m),
2.34 (1 H, m), 2.46 (1 H, m), 2.69 (1 H, m), 2.88 (1 H, m), 3.18 (1
H, m), 2.47 (1 H, m), 6.75 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.82 (1 H, d, J =
7.8 Hz), 7.15 (1H, dd), 8.51 (1 H, br s)jMas se spekt rumEI m/z 279:281
= 1:1 (M)<f>
Eksempel 47: 2a- \ 2 -\ 4- ( 2- metoksyfenyl) piperazinyll etvll - 2a. 3 . 4. 5-tetrahydrobenz fcdl indol- 2( 1H)- on
2a-(2-brometyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (140 mg, 0,5 mmol), 4-(2-metoksyfenyl)piperazin (148 mg, 0,77 mmol) og kaliumkarbonat (138 mg, 1 mmol) ble omrørt i vannfritt N,N-dimetylformamid (5 ml) ved romtemperatur i 2 t. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med etylacetat (50 ml) og vann (50 ml). Etylacetatsjiktet ble vasket med vann og tørket med vannfritt natriumsulfat. Deretter ble forbindelsen oppnådd ved avdampningen av løsningsmiddelet under redusert trykk separert og renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til å gi 63 mg av den i overskriften angitte forbindelse (32% utbytte).
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
<l>H-NMR (CDC13-D20) 6 1.31 (1 H, m) , 1.75 (1 H, m), 2.08-2.30
(4 H, m), 2.45 - 3.02 (8 H, m), 3.17 (4 H, m), 3.83 (3 H, s), 6.69
(1 H, d), 6.79 - 7.03 (5 H, m), 7.12 (1 H, dd);MassespektrumEI m/z 391 (M) *
Eksempel 48: 2a- f2-( 4-fenvlpjperazinyl)etyll -2a.3.4.5-tetrahydrobenz fcdlindol- 2( 1H)- on
Ved anvendelse av 2a-(2-brometyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indol-1 (1H) -on (280 mg, 1 mmol), 344 mg (1 mmol) 4-fenylpiperazin, 0,3 g kaliumkarbonat og vannfritt N,N-dimetylformamid (10 ml), ble det oppnådd 3 7 mg (utbytte 9,7%) av den i overskriften angitte forbindelse på samme måte som beskrevet i eksempel 47.
<l>H-NMR (CDC13) 5 1.26 (1 H, m), 1.83 (1 H, m), 2.01 (2 H, m),
2.27 (3 H, m), 2.24 (2 H, m), 2.45 (4 H, ra), 2.63 (1 H, m), 2.63 (1
H, m), 3.05 (4 H, m), 6.68 (1 H, d), 6.81 - 6.91 (4 H, m) , 7.13 (1
H, dd), 7.23 (1 H, br s) ;: Massespektrum EI m/z 361 (M) *
Eksempel 49: 2a- T3-( 4- fenylpiperazinyl) propyll - 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdlindol- 2( 1H)- on
Ved anvendelse av 2a-(3-brompropyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indol-2 (1H) -on (140 mg, 0,5 mmol), 4-fenylpiperazin (162 mg, 1 mmol), kaliumkarbonat (210 mg, 1,5 mmol) og vannfritt N,N-dimetylformamid (6 ml), ble 95 mg (utbytte 51%) av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 47.
<1>H-NMR (CDC13) 6 1.34 (3 H, m) , 1.86 (3 H, m), 2.12 (2 H, m),
2.29 (2 H, m), 2.50 (4 H, m), 2.65 (1 H, m), 2.83 (1 H, m), 3.16 (4
H, m), 6.68 (1 H, d), 6.80 - 6.95 (4 H, m), 7.12 (1 H, dd), 7.23 -
7.28 (3 H, m), 7.43 (1 H, br s) ;MassespektrumEI m/z 375 (M) +
Eksempel 50: 2a- T4-( 4- ( 4- klorf enyl) - 4- hydroksy- piperidyll butyll - 2a. 3 . 4. 5-tetrahydrobenz Tcdlindol- 2( 1H)- on
2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on
(390 mg, 1,3 mmol), 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksypiperidin (290 mg, 1,4 mmol) og kaliumkarbonat (260 mg, 1,9 mmol) ble omrørt
i vannfritt N,N-dimetylformamid (10 ml) ved 60°C i 3 t. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og den således oppnådde rest ble blandet med etylacetat og vann. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet saltoppløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Deretter ble forbindelsen oppnådd ved avdampningen av løsningsmiddelet under redusert trykk separert og renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til å gi 4 90 mg av den i overskriften angitte forbindelse (1,1 mmol, 90% utbytte).
^-NMR (CDCI3) 8 1.01-1.16 (1 H, m), 1.27 - 1.40 (2 H, m),
I. 41 - 1.58 (1 H, m), 1.67 - 1.92 (6 H, m), 2.05 - 2.23 (4 H, m), 2.32
- 2.52 (4 H, m), 2.60-2.70 (1 H, m), 2.77-2.90 (3 H, m), 6.68 (1
H, d, J = 8.0 Hz), 6.80 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.11 (1 H, dd), 7.30
(2 H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (2 H, d), 7.68 (1 H, br s); MW 439.00
(C26H3iClN202);Massespektrum EI m/z 438 : 440 (intensitetsf orhold 3:1) (M) <+>
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst: i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV (C26H32C12N202) 475,46; Massespektrum EI m/z 438:440 (intensitetsforhold 3:1) (M-HC1)<+>
Eksempel 51: 2a- f4- U- hvdroksy^- fenyl- piperidyl) butyll- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdlindol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 50, unntatt at 4-hydroksy-4-fenylpiperidin ble anvendt i stedet for 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksypiperidin (utbytte 99%).
'H-NMR (CDCI3) 5 1.02 - 1.15 (1 H, m), 1.28 - 1. 91 (9 H, m),
2.05 - 2.20 (4 H, m), 2.25 - 2.43 (4 H, m) , 2.59 - 2.69 (1 H, m) , 2.71 -2.90 (3 H, m), 6.67 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.81 )1 H, d, J = 7.6 Hz),
7.12 (1H, dd), 7.23-7.51 (6 H, m); MV 404 .55 (C26H32N202) ; Massespektrum EI m/z 404 (M)<*>
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV (C26<H>33C1N202) 441.02; Massespektrum ES m/z 405 (M-HC1 + H)<+>
Eksempel 52: 2a- f4-( 4- cyano- 4- fenyl- piperidyl) butyll- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdlindol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 50, unntatt at 4-cyano-4-f:enyl-piperidin ble anvendt i stedet for 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-piperidin (utbytte 35%).
^-NMR (CDCI3) 8 1.03 - 1.14 (1 H, m), 1.25 - 1.50 (4 H, m),
1.75 - 1.92 (3 H, m), 2.03 - 2.20 (6 H, m) , 2.30 - 2.47 (4 H, m) , 2.61 - 2.70 (1 H, m), 6.67 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.81 (1 H, d, J = 7.6 Hz),
7.12 (1H, dd), 7.23-7.51 (6 H, m) ; MV 413.56 (C27H3iN30); Massespektrum EI m/z 413 (M)<+>
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV (<C>27<H>32C1N30) 450.2; Massespektrum PB m/z 414 (M-HC1 + H)<+>
Eksempel 53:
l- t- butoksykarbonyl- 4 - hydroksy- 4- fenylpiperidin 4-hydroksy-4-fenylpiperidin (1,0 g, 5,6 mmol) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av vann (5 ml) og 1,4-dioksan
(5 ml). Natriumbikarbonat (950 mg, 11 mmol) og di-t-butyl-dikarbonat (1,9 g, 8,5 mmol) ble tilsatt dertil, og den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 4 t. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og den således oppnådde rest ble blandet med diklormetan og vann. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med diklormetan, vasket med vann og mettet saltoppløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Deretter ble materialet oppnådd ved avdampningen av løsningsmiddelet under redusert trykk grundig vasket med heksan til å gi 1,5 g av den i overskriften angitte forbindelse (5,3 mmol, 94% utbytte).
^-NMR (CDC13) 6 1.48 (9 H, s) , 1.70 - 1.77 (2 H, m), 1.91 -
2.08 (2 H, m), 3.18-3.32 (2 H, m), 3.92-4.15 (2 H, m), 7.26-7.30
(1 H, m), 7.37 (1 H, dd, J = 6.1 Hz, 6.9 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 6.1
Hz, 7.3 Hz), 7.47 - 7.49 (2 H, m); MV 277.36 (Ci6H23N03) ; Massespektrum ES m/z 278 (M + H)<+>
Eksempel 54:
l- t- butoksykarbonyl- 4- metoksy- 4 - fenylpiperidin l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-4-fenylpiperidin (300 mg, 1,1 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (9 ml). Natriumhydrid (43 mg, 1,1 mmol) ble tilsatt dertil, og den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur ilt. Reaksjons-oppløsningen ble blandet med metyljodid (0,1 ml, 1,6 mmol) og igjen omrørt i 17 timer. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og den således oppnådde rest ble blandet med etylacetat og vann. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og mettet saltoppløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Deretter ble forbindelsen oppnådd ved avdampningen av løsningsmiddelet under redusert trykk separert og renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til å gi 240 mg av den i overskriften angitte forbindelse (0,82 mmol, 76% utbytte).
'H-NMR (CDC13) 6 1.47 (9 H, s), 1.77-1.92 (2 H, m), 1.95 -
2.07 (2 H, m), 3.17-3.10 (2 H, m), 3.83 - 4.06 (2 H, m), 7.25-7.40
(5 H, m) ; MV 291.39 (CnH25N03); Massespektrum EI m/z 291 (M)
Eksempel 55:
4- metoksy-4-fenylpiperidin l-t-butoksykarbonyl-4-metoksy-4-fenylpiperidin (150 mg, 0,51 mmol) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av 1,4-dioksan (2 0 ml) og konsentrert saltsyre (10 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 0°C en stund og deretter gradvis returnert til romtemperatur i løpet av 1,5 t. Reaksjons-oppløsningen ble nøytralisert ved tilsetning av vandig natriumhydroksydoppløsning (IN), og deretter ble løsnings-middelet avdampet under redusert trykk. Den således oppnådde rest ble blandet med etylacetat og vann, reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og mettet saltoppløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk, separert og renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til å gi 49 mg av den i overskriften angitte forbindelse (0,25 mmol, 49% utbytte).
aH-NMR (CDCI3) 5 1.84 - 1.92 (2 H, m), 1.99 - 2.05 (2 H, m),
2.90 - 2.99 (5 H, m), 3.03 - 3.11 (2 H, m), 7.24 - 7.43 (5 H, m); MV
191.27 (Ci2HnN0) ;MassespektrumEI m/z 191 (M)<f>
Eksempel 56: 2a- T4-( 4- metoksy- 4- fenyl- piperidyl) butyll- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdlindol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 50, unntatt at 4-metoksy-4-fenylpiperidin ble anvendt i stedet for 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-piperidin (utbytte 96%).
tø-NMR (CDCI3) 6 1.04 - 1.16 (1 H, m), 1.25 - 1.31 (2 H, m),
1.36 - 1.50 (1 H, m), 1.76 - 1.92 (4 H, m) , 1.99 - 2.20 (6 H, m) , 2.38
- 2.53 (4 H, m), 2.60 - 2.69 (1 H, m), 2.77 - 2.89 (3 H, m), 2.95 (3
H, s), 6.67 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.80 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (1
H, dd), 7.24 - 7.40 (5 H, m), 7.43 (1 H, br s);MV 418.58 (C27H34N202) ; Massespektrum EI m/z 418 (M) +
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV (<C>27H35C1N202) 455.04; Massespektrum EI m/z 418 (M-HC1) +
Eksempel 57:
l- benzyl- 4- fenyl- 1r 2. 3. 6- tetrahydropyridin
I, 2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin (410 mg, 2,6 mmol), benz-aldehyd (300 mg, 2,9 mmol), natriumtriacetoksyborat (1,1 g, 5,2 mmol) og eddiksyre (1,5 ml, 26 mmol) ble omrørt i dikloretan ved romtemperatur i 14 t. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt etylacetat, og den resulterende oppløsning ble vasket med en vandig natriumhydroksydoppløsning (IN) og mettet saltoppløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk. Den resulterende rest ble deretter separert og renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til å gi 330 mg av den i overskriften angitte forbindelse (1,3 mmol, 45% utbytte).
'H-NMR (CDCI3) 5 2.54 - 2.60 (2 H, m) , 2.72 (2 H, dd, J= 5.9
Hz, 5.5 Hz), 3.18 (2 H, dd, J = 2.7 Hz, 6.3 Hz), 3.64 (2 H, s), 6.05
- 6.08 (1 H, m), 7.20 - 7.40 (10 H, m);MV 249.36 (CibHisN) ; Massespektrum EI m/z 249 (M) *
Eksempel 58:
1- benzyl- 4- metyl- 4 - fenyl- piperidin- hydroklorid l-benzyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (160 mg, 0,64 mmol) ble oppløst i vannfritt tetrahydrofuran (2 ml) hvortil det deretter ble tilsatt dråpevis n-butyllitiumheksan-oppløsning (0,64 mmol) ved -10 til -20°C i en argonatmosfære, etterfulgt av 15 min med omrøring. Etter avkjøling av reak-sjonsoppløsningen til -50 til -60°C, ble jodmetan (0,13 ml, 2,1 mmol) tilsatt dråpevis dertil og deretter ble opp-løsningen omrørt i 2 t. under gradvis økning av temperaturen til -20°C. Etter tilsetning av mettet saltoppløsning til reaksjonsoppløsningen ble reaksjonsproduktet ekstrahert med metylacetat, og det resulterende ekstrakt ble vasket med vann og mettet saltoppløsning og tørket med vannfritt natrium-sulf at. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk. Den således oppnådde rest ble oppløst i metanol (2 ml) og oppløsningen ble blandet med palladium-karbon (40 mg) og omrørt ved romtemperatur i 38 t. i en hydrogenatmosfære. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert, den resulterende modervæske ble blandet med saltsyre-mettet metanol og deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk til å gi krystaller som deretter ble vasket med en liten mengde etylacetat til å gi 83 mg av den i overskriften angitte forbindelse (0,28 mmol, 43% utbytte).
'H-NMR (CDCI3) 8 1.21 (3 H, s), 1.72 - 1.83 (2 H, m), 2.08 -
2.19 (2 H, m), 2.36 - 2.56 (4 H, m), 3.46 (2 H, s), 7.20 - 7.40 (10
H, m) ; MV 265.40 (C19H23N) ;Massespektrum E7AB m/z 266 (M + H) *
Eksempel 59: 2a- T4-( 4- metyl- 4- fenyl- piperidyl) butyll- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz Tcdlindol- 2( 1H)- on l-benzyl-4-metyl-4-fenylpiperidin (62 mg, 0,24 mmol) ble oppløst i etanol (2 ml). Palladium-karbon (10 mg) ble tilsatt dertil, og den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 17 t. i en argonatmosfære. Reaksjonsopp-løsningen ble filtrert, løsningsmiddelet ble avdampet fra den resulterende modervæsken under et redusert trykk, og det således oppnådde material ble oppløst i vannfritt N,N-dimetylformamid (2 ml). Den resulterende oppløsningen ble blandet med 2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]-indol-2(1H)-on (79 mg, 0,26 mmol) og kaliumkarbonat (51 mg, 0,3 7 mmol) og deretter ble blandingen omrørt ved 60°C i 3 t. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med etylacetat og vann og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet saltoppløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Deretter ble forbindelsen oppnådd ved fordampningen av løsningsmiddelet under redusert trykk separert og renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til å gi 50 mg av det i overskriften angitte forbindelse (0,12 mmol, 53% utbytte).
lH-NMR (CDC13) 5 1.00-1.40 (6 H, m), 1.43-1.60 (1 H, m),
1.70 - 1.95 (6 H, m), 2.00 - 2.70 (2 H, m), 2.75 - 2.89 (2 H, m), 6.65
(1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.79 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (1 H, dd), 7.17
- 7.35 (5 H, ra), 7.41 (1 H, br s); MV 402.58 (C27H34N20); Massespektrum TS m/z 403 (M + H)<*>
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV (<C>28H35C1N20) 439.04; Massespektrum EI m/z 402 (M-HC1)<+>
Eksempel 60:
1- metylbenz fcdlindol- 2( 1H)- on
Benz[cd]indol-2(1H)-on (5,1 g, 30 mmol) ble oppløst i vannfritt N,N-dimetylformamid (100 ml). Natriumhydrid (60% innhold, 1,2 g, 3 0 mmol) ble tilsatt dertil og den resulterende oppløsning ble omrørt i 20 min i et isbad. Reaksjonsopp-løsningen ble blandet med metyljodid (2,6 ml, 42 mmol) og igjen omrørt ved romtemperatur ilt. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med etylacetat (3 00 ml) og vann (2 00 ml), og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble separert, vasket med vann og deretter tørket med vannfritt natriumsulfat. Ved avdampning av etylacetat under redusert trykk ble 4,7 g (26 mmol, 74% utbytte) av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd som gule krystaller.
MV 183.21 (C12H9NO) ; Massespektrum EI m/z 183 (M)<+>
Eksempel 61: l- metyl- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdl indol- 2( 1H)- on Etanol og Raney-nikkelslurry (Aldrich) ble tilsatt til 1-metyl-benz[cd]indol-2(1H)-on (4,5 g, 25 mmol) for å utføre katalytisk reduksjon under vanlig trykk. Reaksjonen ble terminert når 1,15 1 hydrogenabsorpsjon ble observert, Raney-nikkel ble fjernet ved filtrering, det resulterende filtrat ble konsentrert og deretter ble den således oppnådde farge-løse olje renset ved hjelp av silikagelkolonnekromotografi til å gi 3,8 g av den i overskriften angitte forbindelse (20 mmol, 80% utbytte).
'H-NMR (CDC13) 8 1.31 (1 H, m), 1.91 (1 H, m), 2.14 (1 H, m),
2.42 (1 H, m), 2.64 (1 H, m), 2.92 (1 H, dd), 3.17 (3 H, s), 3.28 (1
H, dd), 6.61 (1H, d), 6.82 (1 H, d), 7.17 (1 H, t);MV 187.24 (C12H13NO) ;
Massespektrum EI m/z 187 (M) +
Eksempel 62: 2a-( 4- brombutyl)- l- metyl- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdl indol-2( 1H)- on
l-metyl-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (3,7 g,
2 0 mmol) ble oppløst i vannfritt N,N-dimetylformamid (50 ml).
Natriumhydrid (60% innhold, 800 mg, 20 mmol) ble tilsatt dertil og den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 min. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølet i et isbad på -10°C, blandet med 1,4-dibrombutan (7,0 ml) og deretter ble 1 t. av reaksjonen utført mens temperaturen av reaksjonsoppløsningen ble økt til romtemperatur. Reaksjons-oppløsningen ble blandet med diisopropyleter (150 ml) og vann (100 ml), og reaksjonsproduktet ble ekstrahert. Deretter ble det resulterende organiske sjikt vasket tre ganger med vann og tørket med vannfritt natriumsulfat. Diisopropyleter ble avdampet under redusert trykk, og den således oppnådde oljeaktige rest ble separert og renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromotograf i (utviklingssystem: diisopropyleter) til å gi 4,8 g av den i overskriften angitte forbindelse (15 mmol, 75% utbytte).
<l>H-NMR (CDCI3) 5 1.15 (1 H, m), 1.30 (2 H, m), 1.66-1.92 (5
H, m), 2.00 - 2.20 (2 H, m), 2.66 (1 H, m), 2.86 (1 H, m) , 3.17 (3
H, s), 3.29 (2 H, t), 6.64 (1 H, d), 6.83 (1 H, d), 7.17 (1 H, t);
MV 322.25 (C16H2oNOBr); Massespektrum EI m/z. 321:323 ( intensitetsforhold 1:1 (M)<*>
Eksempel 63: 2a- T4-( 4- hydroksY-4-fen YlpiperidYl) butyll - l- metyl- 2a. 3. 4. 5-tetrahydrobenz Tcdlindol- 2( 1H)- on
En blanding av 2a-(4-brombutyl)-l-metyl-2a,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indol-2 (1H) -on (322 mg, l mmol), 4-hydroksy-4-fenylpiperidin (210 mg, 1,2 mmol), natriumbikarbonat (102 mg, 1,2 mmol) og etanol (15 ml) ble varmet under tilbakeløp i 6,3 t. på et oljebad, reaksjonsoppløsningen ble avkjølt, og de således presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering til å gi 226 mg av den i overskriften angitte forbindelse (0,54 mmol, 54% utbytte).
'H-JWR (CDC13) 5 0.93 - 1.05 (1 H, m), 1.12 - 1.49 (4 H, m),
1.67 - 1.92 (5 H, m), 2.06 - 2.20 (4 H, m), 2.22 - 2.41 (4 H, m), 2.60 - 2.77 (4 H, m), 2.81 - 2.91 (1 H, m), 3.17 (3 H, s), 6.64 (1 H, d,
J = 7.8 Hz), 6.82 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.18 (1 H, dd), 7.25 (1 H,
t, J = 7.3 Hz), 7.34 (2 H, dd, J = 8.0 Hz), 7.50 2 H, d); MV 418.58 (C27H34N202) /Massespektrum EI m/z 418 (M) +
Eksempel 64: 2a- f4-( 4- metoksy- 4- fenyl- piperidyl) butyll - l- metyl- 2a. 3. 4. 5-tetrahydrobenz fcdlindol- 2( 1H)- on
l-t-butoksykarbonyl-4-metoksy-4-fenyl-piperidin (510 mg,
1,7 mmol) ble oppløst i diklormetan (2 ml). Trifluoreddiksyre (4 ml) ble tilsatt dertil, og den resulterende opp-løsning ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 min. Reaksjons-oppløsningen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vandig natriumhydroksydoppløsning (IN) og tørket med vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og det således oppnådde resultat ble oppløst i vannfritt N,N-dimetylformamid (2 ml). Deretter ble den resulterende oppløsning blandet med l-metyl-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (450 mg, 1,4 mmol) og kaliumkarbonat (2 90 mg, 2,1 mmol) og omrørt ved 60°C i 3 t. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med etylacetat og vann, og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet saltoppløsning og tørket med vannfritt
natriumsulfat. Deretter ble forbindelsen oppnådd ved avdampning av løsningsmiddelet under redusert trykk separert og renset ved hjelp av silikagelkolonnekromotografi til å gi 79 mg av den i overskriften angitte forbindelse (0,31 mmol, 18% utbytte).
<1>H-NMR (CDC13) 6 0.93 - 1.06 (1 H, m), 1.13-1.34 (2 H, m),
1.40-1.51 (1 H, m), 1.72 - 1.93 (4 H, m), 1.96 - 2.20 (6 H, m), 2.28
- 2.47 (4 H, m), 2.60-2.81 (3 H, m), 2.81-2.92 (1 H, m), 2.95 (3
H, s), 3.17 (3 H, s), 6.63 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.82 (1 H, d, J =
8.0 Hz), 7.18 (1 H, dd), 7.24 - 7.39 (5 H, m); MV 432.59 (C28H36N2O2);
Massespektrum ei m/z 432 (M)<*>
Eksempel 65: 2a- T4-( 4- acetvl- 4- fenyl- piperidyl) butyl1- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz redlindol- 2( 1H)- on
2a-(3-formylpropyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (180 mg, 0,72 mmol), 4-acetyl-4-fenylpiperidin-hydroklorid (190 mg, 0,79 mmol), eddiksyre (430 mg, 7,2 mmol) og natriumtriacetoksyborat (310 mg, 1,4 mmol) ble omrørt i 1,2-dikloretan (3 ml) ved romtemperatur i 20 t. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med etylacetat (80 ml), vasket med vandig
natriumhydroksydoppløsning (IN) og mettet saltoppløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Deretter ble forbindelsen oppnådd ved avdampningen av løsningsmiddelet under redusert trykk separert og renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf i til å 74 mg av den i overskriften angitte forbindelse (0,17 mmol, 24% utbytte).
<l>H-NMR (CDCI3) 5 0.98 - 1.11 (1 H, m), 1.22-1.45 (5 H, m),
I. 72 - 1.93 (7 H, m) , 1.98 - 2.27 (6 H, m) , 2.37 - 2.49 (2 H, m), 2.58
- 2.71 (3 H, m), 2.77 - 2.87 (1 H, m), 6.66 (1 H, d, J == 7.6 Hz), 6.79
(1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1 H, dd), 7.22 - 7.36 (5 H, m) , 7.48 (1
H, br s); MV 430.59 ^sH^NA)/MassespektrumEI m/z 430 (M) +
Eksempel 66: 6- acetyl- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz Tcdl indol- 2( 1H) - on En 3,1 ml (43,4 mmol) porsjon acetylklorid ble tilsatt til en karbondisulfidsuspensjon (100 ml) av aluminiumklorid (11,5 g, 86,7 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 30 min. Det ble dråpevis tilsatt dertil en karbondisulfidoppløsning (150 ml) av 2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (5,0 g, 28,9 mmol) i løpet av 2 t. Etter 2 t. med varming under tilbake-løp og bekreftelse av at materialet var forsvunnet ved hjelp av tynnsjiktkromatografi, ble dette returnert til romtemperatur og blandet med isopropyleter. Supernatantfluidet ble fjernet ved dekantering, og den gjenværende gummilignende substans ble oppløst i etylacetat og vasket med vann. Vann-sjiktet ble ekstrahert med etylacetat, de organiske sjiktene ble kombinert og tørket (Na2S04) , og deretter ble løsnings-middelet avdampet under redusert trykk. Ved rekrystallisering av den således oppnådde oljeaktige substans fra etylacetat-isopropyleter og deretter fra etanol-isopropyleter, ble 3,5 g av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd (utbytte 56%).
'H-NMR (CDCI3) 8 1.36 (1 H, m), 1.86 (1 H, m) , 2.20 (1 H, m),
2.42 (1 H, m), 2.56 (3 H, s), 2.97 (1 H, m), 3.37 (2 H, m), 6.81 (1
H, d), 7.78 (1 H, d), 9.46 (1 H, s). EI m/z 215 (M)'
Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (3 00 cm<3>, eluering med etylacetat-heksan = 1:2) til å gi 1,1 g av den i overskriften angitte forbindelse (utbytte 18%) og 1,0 g 8-acetyl-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on(utbytte 17%).
1H-NMR (CDCI3) : 6 1.33 (1 H, m), 1.90 (1 H, m), 2.17 (1 H, m),
2.45 (1 H, m), 2.57 (3 H, s), 2.65 (1 H, m), 2.95 (1 H, dd), 3.27 (2
H, dd), 6.83 (1 H, d) , 7.57 (1 H, d), 9.32 (1 H, s) . EI m/z 215 (M) *
Eksempel 67: 6- acetyl- 2a-( 4- brombutvl)- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdl indol-2( 1H)- on
En 170 ml porsjon av DMF-oppløsning av 6-acetyl-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (3,2 g, 14,9 mmol) ble av-kjølt til -5°C. 0,7 g natriumhydrid (16,4 mmol) ble tilsatt dertil, og den resulterende oppløsning ble omrørt ved 0°C i 30 min og deretter avkjølt til -40°C. 8,9 ml 1,4-dibrombutan (74,5 mmol) ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt over natten med gradvis økning av temperaturen i en argonatomos-fære. Reaksjonsoppløsningen ble ekstrahert med etylacetat og vasket med vann. Etter tørking (Na2S04) ble den oljeaktige substansen oppnådd ved avdampningen av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (700 cm<3>, eluering med etylacetat-heksan = 2:3) og deretter rekrystallisert fra etylacetat-heksan til å gi 2,26 g av den i overskriften angitte forbindelse (43% utbytte).
'H-NMR (CDCla) 5 1.43 (2 H, m), 1.72-1.91 (4 H, m), 2.12 (2
H, m), 2.57 (3 H, s), 3.11 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 3.30 (2 H, t),
6.79 (1 H, d), 7.76 (1 H, d), 8.37 (1 H, s).
Eksempel 68: 6- acetyl- 2a- T4-(2-meto ksvfenylpiperazinyl) butyll - 2a. 3. 4. 5-tetrahydrobenz f cdl indol- 2( 1H)- on
Til 7 ml DMF-oppløsning av 6-acetyl-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (0,27 g, 0,77 mmol) ble det tilsatt 0,22 g (1,16 mmol) 2-metoksyfenylpiperazin og 0,32 g (2,31 mmol) kaliumkarbonat, med etterfølgende omrøring over natten ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble ekstrahert med etylacetat og vasket med vann. Etter tørking (Na2S04) ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk, og den således oppnådde oljeaktige substans ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (80 cm<3>, eluering med kloroform-metanol = 40:1) til å gi 0,2 8 g av den i overskriften angitte forbindelse (79% utbytte).
'H-NMR (CDCI3) 5 1.06 (1 H, m), 1.24 - 1.48 (4 H, m), 1.85 (3
H, m), 2.10 (2 H, m), 2.32 (2 H, m), 2.56 (3 H, s), 2.58 (4 H, m),
3.05 - 3.14 (5 H, m), 3.24 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 6.74 (1 H, d),
6.83 - 7.00 (4 H, m), 7.73 (1 H, d), 8.77 (1 H/ s). LC m/z 462 (M
+ H) <+>
Eksempel 69: 6- acetyl- 2a- T4-( 1. 2. 3. 6- tetrahydro- 4- fenylpyrididyl) butyll-2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdlindol- 2( 1H)- on
På samme måte som beskrevet i eksempel 68, ble 57,6 mg (utbytte 24%) av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd fra 0,20 g (0,57 mmol) 6-acetyl-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on og 168 mg (0,86 mmol) 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin.
'H-NMR (CDCI3) : 5 1.09 (1 H, m), 1.29 - 1.52 (4 H, m) , 1.85 (3
H, m), 2.12 (2 H, m), 2.36 (2 H, m), 2.54 (2 H, m), 2.55 (3 H, s),
2.64 (2 H, m), 3.11 (3 H, m), 3.23 (1 H, m), 6.01 (1 H, m), 6.75 (1
H, d) , 7.19 - 7.36 (5 H, m) , 7.72 (1 H, d) , 8.73 (1 H, s) . LC m/z 429
(M + H)*
Eksempel 70: 6- acetoksy- 2a-( 4- brombutyl)- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdlindol-2( 1H)- on
En 2 ml porsjon metylenkloridoppløsning av 2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (94 mg, 0,26 mmol) ble -avkjølt til 0°C og deretter blandet med 93 mg (0,52 mmol) m-klorperbenzosyre og 21 /il (0,26 mmol) trif luoreddiksyre. Etter 2 t. med omrøring i mørket ved romtemperatur ble reaksjonsoppløsningen ekstrahert med kloroform og vasket med natriumsulfitt og natriumbikarbonat i denne rekkefølge. Etter tørking (Ma2S04) ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk, og den således oppnådde oljeaktige substans ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (2 0 cm<3>, eluering med etylacetat-heksan = 1:2) til å gi 88 mg av den i overskriften angitte forbindelse (89% utbytte).
tø-NMR (CDCI3) 5 1.27 - 1.52 (3 H, m), 1.71 - 1.90 (5 H, m),
2.12 (2 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.59 (2 H, m), 3.32 (2 H, t), 6.71 (1
H, d), 6.84 (1 H, d), 8.72 (1 H, s)
Eksempel 71: 6- acetoksy- 2a- f4-( 2- metoksyfenylpiperazinyl) butyll - 2a. 3. 4. 5-tetrahydrobenz Tcdlindol- 2( 1H)- on En 2 ml porsjon av DMF-oppløsning av 300 mg (0,82 mmol) 6-acetoksy-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd] indol-2(1H)-on (1,0 g, 5,8 mmol) ble blandet med 315 mg (1,64 mmol) 2-metoksyfenylpiperazin og 0,57 ml (3,28 mmol) N,N-diiso-propyletylamin, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble ekstrahert med etylacetat og vasket med vann. Etter tørking (Na2S04) ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk, og den således oppnådde oljeaktige substans ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (80 cm3, eluering med kloroform-metanol = 30:1) til å gi 143 mg av den i overskriften angitte forbindelse (36% utbytte). *H-NMR (CDCI3) : 5 1.16 (1 H, m), 1.36 (3 H, m) , 1.44 (2 H, m), I. 73 - 1.90 (4 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.33 (2 H, m), 2.59 (4 H, m),
3.06 (4 H, m), 3.85 (3 H, s), 6.67 (1 H, d), 6.83 - 7.00 (5 H, m),
8.66 (1 H, s) . LC m/z 462 (M + H) *
Eksempel 72: 6- hydroksy- 2a- f4-( 2- metoksvfenylpiperazinyl) butyll - 2a. 3. 4. 5-tetrahydrobenz fcdl indol- 2( 1H)- on En metanoloppløsning av 121 mg (0,25 mmol) 6-acetoksy-2a-[4-(2-metoksyfenylpiperazinyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz-[cd] indol-2(1H)-on ble blandet med 30 mg metanoloppløsning av natriummetoksyd og blandingen ble omrørt ved romtemperatur 3 t. Ved avdampning av løsningsmiddelet under redusert trykk og rekrystallisering av den resulterende rest fra kloroform-etylacetat, ble den i overskriften angitte forbindelse oppnådd kvantitativt.
<:>H-NMR (CDCI3): 5 1.15 (1H, m), 1.34 (2 H, m), 1.59 (3 H, m) ,
1-76 .L-85 (4 H, m), 2.09 (2 H, m), 2.49 (2 H, m), 2.67 - 2.78 (4 H, m), 3.20 (4 H, m), 3.85 (3 H, s), 6.54 (1 H, d), 6.60 (1 H, d),
6.85 - 7.03 (4 H, m), 7.18 (1 H, s) . LC m/z ,436 (M + H) *
Eksempel 73: 6- acetoksy-2a-f4-(1.2.3.6-tetrah ydro- 4- fenylpyri dinyl) butyll-2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdl indol- 2( 1H)- on
På samme måte som beskrevet i eksempel 71, ble 64 mg (utbytte 3 8%) av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd fra 0,14 g (0,38 mmol) 6-acetoksy-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on og 0,15 g (0,76 mmol) I, 2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin.
tø-NMR (CDCI3) : 6 1.16 (1 H, m), 1.34 (2 H, m), 1.48 (3 H, m),
1.84 (3 H, m), 2.09 (2 H, m), 2.29 (3 H, s), 2.38 (2 H, m), 2.57 (4
H, m), 2.64 (2 H, m), 3.10 (2 H, m), 6.02 (1 H, m), 6.68 (1 H, d),
7.19 - 7.37 (5 H, m), 8.61 (1 H, s) . LC m/z 445 (M + H)<*>
Eksempel 74: 6- hydroksy- 2a- T4-( 1. 2f3. 6- tetrahydro- 4- fenylpyridinyl) butyll-2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdlindol- 2( 1H)- on
På samme måte som beskrevet i eksempel 72, ble den i overskriften angitte forbindelse oppnådd fra 6-acetoksy-2a-[4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridinyl)butyl]-2a,3,4,5-tetrahydrobenz [cd]indol-2(1H)-on.
<1>H-NMR (CDCI3) : 8 1.11 (1 H, m) , 1.30 (2 H, m), 1.47 (2 H, m), I. 82 (3 H, m), 2.08 (2 H, m), 2.37 (2 H, m), 2.55 - 2.69 (5 H, m),
2.77 (2 H, m), 3.11 (2 H, m), 6.04 (1 H, m), 6.53 (1 H, d), 6.59 (1
H, d) , 7.19-7.38 (5 H, m), 7.98 (1 H, s) . LC m/z 403 (M + H) +
Eksempel 75: 6- metoksy- 2a-( 4- brombutyl)- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdlindol-2( 1H)- on
En 16 ml porsjon av metanoloppløsning av 6-acetoksy-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (0,60 g, 1,64 mmol) ble blandet med natriummetoksyd og omrørt ved romtemperatur i 3 t. Etter nøytralisering av reaksjonsoppløsningen ble en ionebytteharpiks Amberlite 15, ble harpiksen fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk. Den således oppnådde oljeaktige substans ble omrørt i 4 ml aceton, og oppløsningen ble blandet med 2 ml metyljodid og 2 ml vandig kaliumkarbonat-oppløsning og omrørt over natten ved romtemperatur. Reak-sjonsoppløsningen ble ekstrahert med metylacetat og vasket med 1 N saltsyre. Etter tørking (Na2S04) ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk, og den således oppnådde oljeaktige substans ble renset ved hjelp av silikagelkolonne-kromatograf i (10 0 cm<3>, eluering med etylacetat-heksan = 1:2) til å gi 0,31 g av den i overskriften angitte forbindelse (56% utbytte).
'H-NMR (CDCla) : 6 1.18 - 1.48 (3 H, m), 1.70 - 1.93 (5 H, m) ,
2.09 (2 H, m), 2.61 (1 H, m), 2.78 (1 H, m), 3.07 (2 H, t), 3.79 (3
H, s), 6.61 (1 H, d), 6.65 (1 H, d), 8.22 (1 H, s) .
Eksempel 76: 6- metoksy- 2a- T4-( 2- metoksyfenylpiperazinyl) butyll - 2a. 3. 4. 5-tetrahydrobenz Tcdlindol- 2( 1H)- on
På samme måte som beskrevet i eksempel 68, ble 159 mg (utbytte 88%) av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd fra 135 mg (0,40 mmol) 6-metoksy-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on og 153 mg (0,80 mmol) 2-metoksyfenylpiperazin.
<:>H-NMR (CDCI3) : 5 1.12 (1 H, m), 1.25 - 1.48 (5 H, m), 1.73 - I. 89 (3 H, m), 2.09 (2 H, m), 2.30 (2 H, m), 2.61 (5 H, m), 2.78 (1
H, m), 3.05 (3 H, m), 3.77 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 6.58 (1 H, d),
6.62 (1 H, d), 6.82 - 6.99 (4 H, m), 8.87 (1 H, s). W m/z 450 (M
+ H)<+>"
Eksempel 77: 6- metoksy- 2a- T4-( 1. 2. 3. 6- tetrahydro- 4- fenylpyridinyl) butyll - 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz Tcdlindol- 2( 1H)- on
På samme måte som beskrevet i eksempel 68, ble 83 mg (utbytte 50%) av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd fra 135 mg (0,40 mmol) 6-metoksy-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz [cd]indol-2(1H)-on og 156 mg (0,80 mmol) 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin.
1H-h3MR (CDC13) : 5 1.14 (1 H, m), 1.34 (2 H, m), 1.47 (2 H, m),
1.75 - 1.90 (3 H, m), 2.10 (2 H, m), 2.35 (2 H, m), 2.52 - 2.64 (5
H, m), 2.77 (1 H, m), 3.08 (2 H, m), 3.79 (3 H, s), 6.01 (1 H, m),
6.59 (1 H, d), 6.63 (1 H, d) , 7.19 - 7.37 (5 H, m) , 8.07 (1 H, s).
LC m/z 417 (M + H) *
Eksempel 78: 6- metoksykarbonyl- 2a-( 4- brombutyl)- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz Tcdlindol- 2( 1H)- on
En 1,44 g (4,87 mmol) porsjon av trifosgen ble tilsatt til I, 2-dikloretansuspensjon (30 ml) av aluminiumklorid (1,95 g, 14,61 mmol) og blandingen ble avkjølt til 0°C. Det ble tilsatt dertil 3 0 ml 1,2-dikloretanoppløsning inneholdende 1,50 g (1,64 mmol) 2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz [cd]indol-2(1H)-on, med etterfølgende utføring av 2 t. med omrøring ved 0°C. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med 50 ml metanol, omrørt ved romtemperatur ilt., ekstrahert med kloroform og deretter vasket med 1 N saltsyre. Etter tørking (Na2S04) ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk, og den således oppnådde oljeaktige substans ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (300 cm<3>, eluering med etylacetat-heksan = 1:1) og deretter rekrystallisert fra etylacetat-heksan til å gi 0,63 g av den i overskriften angitte forbindelse (35% utbytte).
<X>H-NMR (CDCI3) 5 1.23 (1 H, m), 1.41 (1 H, m), 1.71 - 1.92 (5
H, m), 2.14 (2 H, m), 3.08 (1 H, m), 3.30 (3 H, m), 3.87 (3 H, s),
6.81 (1 H, d), 7.94 (1 H, d), 8.76 (1 H, s).
Eksempel 79: 6- metoksykarbonyl- 2a- f4-( 2- metoksyfenylpiperazinyl) butyll - 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz Tcdlindol- 2( 1H)- on
På samme måte som beskrevet i eksempel 68, ble 311 mg (utbytte 79%) av den i overskriften angitte forbindelse
oppnådd fra 300 mg (0,82 mmol) 6-metoksykarbonyl-2a-(4-brom-butyl) -2a, 3 , 4 , 5-tetrahydrobenz [cd] indol-2 (1H) -on og 315 mg (1,64 mmol) 2-metoksyfenylpiperazin.
<t>ø-NMR (CDCI3) : 6 1.06 (1 H, m), 1.34 (3 H, ra), 1.50 (2 H, ra),
1.86 (4 H, m), 2.11 (2 H, m), 2.41 (2 H, m), 2.71 (3 H, m), 3.07 (4
H, m), 3.29 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 3.86 (3 H, s), 6.74 (1 H, d),
6.83 - 7.01 (4 H, m), 7.91 (1 H, d), 9.20 (1 H, s). LC m/z 478 (M
+ H)*
Eksempel 80: 6- metoksykarbonyl- 2a- f4-( 1, 2. 3. 6- tetrahydro- 4- fenylpyridinyl) butyll - 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdlindol- 2( 1H)- on På samme måte som beskrevet i eksempel 68, ble 2 67 mg (utbytte 81%) av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd fra 270 mg (0,74 mmol) 6-metoksykarbony'l-2a-(4-brom-butyl)-2a, 3 , 4 , 5-tetrahydrobenz [cd] indol-2 (1H)-on og 288 mg (1,48 mmol) 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin.
'H-NMR (CDCI3) : 6 1.07 (1 H, m), 1.30 - 1.49 (4 H, m) , 1.85 (3
H, m), 2.12 (2 H, m), 2.35 (2 H, m), 2.52 (2 H, m), 2.63 (2 H, t),
3.08 (3 H, m), 3.28 (1 H, m), 3.85 (3 H, s), 6.01 (1 H, m), 6.74 (1
H, d), 7.18 - 7.35 (5 H, m), 7.91 (1 H, d), 9.32 (1 H, s) . LC m/z 445
(M + H) *
Eksempel 81: 6- karbamoyl- 2a- T4-( 2- metoksyfenylpiperazinyl) butyll - 2a. 3. 4, 5-tetrahydrobenz fcdl indol- 2( 1H)- on
En metanoloppløsning (3 ml) inneholdende 100 mg (0,21 mmol) 6-metoksykarbonyl-2a-[4-(2-metoksyfenylpiperazinyl)butyl]-2a, 3-, 4 , 5-tetrahydrobenz [cd] indol-2 (1H)-on ble blandet med 10% vandig litiumhydroksydoppløsning (1 ml) og varmet under tilbakeløp i 30 t. Reaksjonsoppløsningen ble returnert til romtemperatur og surgjort ved tilsetning av 5 N saltsyre. Det således dannede uoppløselige stoff ble filtrert, vasket med vann og deretter tørket under redusert trykk til å gi 92 mg (94% utbytte) av et karboksylsyrederivat. En 3 0 mg (0,96 mmol) porsjon av det således oppnådde karboksylsyrederivat ble oppløst i DMF (1 ml), og oppløsningen ble blandet med 20 mg (0,10 mmol) dicykloheksylkarbodiimid (DCC) og 13 mg (0,10 mmol) l-hydroksybenzotriazol (HOBt). Den således oppnådde forbindelse ble omrørt ved romtemperatur i 3 t., avkjølt til 0°C, blandet med 1 ml 2 8% vandig ammoniakk og deretter igjen omrørt ved romtemperatur i 2 t. Løsnings-middelet ble avdampet under redusert trykk og den således oppnådde rest fikk absorberes av Diaion HP-2 0 (Mitsubishi Kagaku). Deretter ble 26 mg (86% utbytte) av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd ved eluering derav med vann-metanol = 10:1 (300 ml), det samme = 1:1 (200 ml) og metanol (3 00 ml) i denne rekkefølge.
<1>H-NMR (CD3OD) : 8 0.91 (1 H, m), 1.19 (3 H, m), 1.34 (2 H, m),
1.67 - 1.84 (3 H, m), 1.96 (1 H, m), 2.06 (1 H, m), 2.23 (2 H, m),
2.50 (4 H, br s), 2.92 (5 H, m), 3.73 (3 H, s), 6.66 (1 H, d), 6.76
- 6.91 (4 H, m), 7.36 (1 H, d) . LC m/z 463 (M + H)*
Eksempel 82: 6- karbamoyl- 2a- T4-( 1. 2. 3. 6- tetrahydro- 4- fenylpyridinyl)-butyll- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz Tcdl indol- 2( 1H)- on På samme måte som beskrevet i eksempel 81, ble den i overskriften angitte forbindelse (utbytte 48%) oppnådd fra 6-metoksykarbonyl-2a-[4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridinyl) butyl] -2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on.
'H-NMR (CD3OD) : 5 1.03 (1 H, m), 1.33 (2 H, m), 1.64 (1 H, m),
1.72 (1 H, m), 1.86 (2 H, m) , 2.07 (1 H, m), 2.20 (1 H, m) , 2.37 (2 H, m), 2.56 (2 H, m), 2.69 (2 H, t), 2.95 - 3.11 (3 H, m) , 3.45 (1
H, m), 6.07 (1 H, m), 6.76 (1 H, d), 7.19 - 7.40 (5 H, m), 7.46 (1
H, d) . LC m/z 430 (M + H) *
Eksempel 83: 6- brom- 2a-( 4- brombutyl)- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdl indol-2( 1H)- on
En 2 0 ml porsjon av 1,2-dikloretanoppløsning inneholdende 0,50 g (1,62 mmol) 2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indol-2 (1H) -on ble avkjølt til -20°C og blandet med 0,10 ml (1,94 mmol) brom. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved -20°C i 1 t., ekstrahert med kloroform og deretter vasket med mettet vandig natriumtiosulfatoppløsning og mettet vandig bikarbona.toppløsning i denne rekkefølge. Etter tørking (Na2S04) ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk, og den således oppnådde rest ble på ny presipitert fra etylacetat -heksan til å gi 0,54 g av den i overskriften angitte forbindelse (86% utbytte).
<1>H-NMR (CDC13) 5 1.19 - 1.52 (3 H, m), 1.70 - 2.00 (5 H, m),
2.14 (2 H, m), 2.74 (2 H, t), 3.31 (2 H, t), 6.64 (1 H, d), 7.34 (1
H, d), 8.61 (1 H, s) .
Eksempel 84: 6- brom- 2a- f4-( 2- metoksyfenylpiperazinyl) butyll - 2a. 3. 4. 5-tetrahydrobenz fcdlindol- 2( 1H) - on
På samme måte som beskrevet i eksempel 68, ble 246 mg (utbytte 87%) av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd fra 220 mg (0,57 mmol) 6-brom-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on og 219 mg (1,14 mmol) 2-metoksyfenylpiperazin.
<l>H-NMR (CDCI3) : 8 1.08 (1 H, m) , 1.26 - 1.46 (4 H, m), 1.72 - I. 96 (3 H, m), 2.14 (2 H, m), 2.31 (2 H, m), 2.59 (4 H, br s), 2.73
(2 H, t), 3.06 (4 H, br s), 3.84 (3 H, s) , 6.57 (1 H, d), 6.83 - 7.00
(4 H, m), 7.31 (1 H, d), 9.04 (1 H, s) . LC-MS m/z 498, 500 (1:1) (M
+ H) <+>
Eksempel 85: 6- brom- 2a- f4-( 1. 2. 3. 6- tetrahydro- 4- fenylpyridinyl) butyll-2a. 3 . 4. 5- tetrahydrobenz fcdl indol- 2( 1H)- on
På samme måte som beskrevet i eksempel 68, ble 194 mg (utbytte 73%) av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd fra 220 mg (0,57 mmol) 6-brom-2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on og 222 mg (1,14 mmol) 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin.
'H-NMR (CDCl3) : 8 1.11 (1 H, m) , 1.31 (2 H,ra)( 1.46 (2 H, m),
1.72 - 1.93 (3 H, m), 2.13 (2 H, m), 2.35 (2 H, m), 2.52 (2 H, m),
2.63 (2 H, t), 2.72 (2 H, t), 3.08 (2 H, m), 6.01 (1 H, m), 6.59 (1
H, d), 7.19 - 7.31 (6 H, m), 9.16 (1 H, s). LC m/z 465, 467 (1:1)
(M + H') +
Eksempel 86: 6- nitro- 2a-( 4- brombutyl)- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz Tcdlindol-2( 1H)- on
En 100 mg (0,32 mmol) porsjon av 2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on oppløst i 2 ml eddiksyre, og den resulterende oppløsning ble avkjølt til 15°C. Det ble tilsatt dertil eddiksyreoppløsning (1 ml) inneholdende 46 /il (0,48 mmol) eddiksyreanhydrid og 19 fil (0,48 mmol) salpetersyre, og blandingen ble omrørt over natten ved 15°C. Reak-sjonsoppløsningen ble ekstrahert med kloroform og vasket med vann og vandig natriumbikarbonatoppløsning i denne rekke-følge. Etter tørking (Na2S04) ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk, og den resulterende resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (20 cm<3>, eluering med etylacetat-heksan = 1:2) til å gi 83 mg av den i overskriften angitte forbindelse (73% utbytte).
^-NMR (CDCI3) : 8 1.25 (1 H, m), 1.46 (2 H, m), 1.73 - 2.02 (5
H, m), 2.18 (2 H, m), 3.24 (2 H, m), 3.33 (2 H, t), 6.89 (1 H, d),
8.15 (1 H, d), 9.07 (1 H, s). EI m/z 352, 354 (1:1) (M + H)<+>
Eksempel 87: 2a- f4-( 4- f2-pyridyl)piperazinyll butyll - 2a. 3 . 4 . 5- tetrahydrobenz- rcdl indol- 2 ( 1H) - on
2a-(4-brombutyl)-2a,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-2(1H)-on (147 mg, 0,48 mmol), 1-(2-pyridyl)piperazin (86 mg, 0,53 mmol) og kaliumkarbonat (99 mg, 0,72 mmol) ble omrørt over natten i vannfritt N,N-dimetylformamid (2 ml) ved 60°C. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk, og den således oppnådde rest ble blandet med etylacetat og vann. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med etylacetat, og vasket
med mettet saltoppløsning og tørket med vannfritt natrium-sulf at, løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og deretter ble den således oppnådde substans separert og renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til å gi 190 mg av den i overskriften angitte forbindelse (0,48 mmol, 100% utbytte).
<l>H-NMR (CDCls) 5 1.03 - 1.52 (5 H, m), 1.75 - 1.92 (5 H, m),
2.06-2.19 (2 H, m), 2.22 - 2.34 (2 H, m) , 2.60 - 2.69 (1 H, m), 2.79
- 2.89 (1 H, m), 3.47 - 3.52 (4 H, m) , 6.59 - 6.63 (2 H, s), 6.67 (1
H, d, J = 7.4 Hz), 6.80 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (1 H, dd), 7.46
(1 H, d, J = 8.0, 7.6, 2.0 Hz), 7.62 (1 H, br s), 8.17 (1 H, m); MV
390.53 (C24H30N4O)/Massespektrum LC m/z 391 (M + H) +
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV 426.99 (C24H31C1N40) ,- Massespektrum LC m/z 391 (M-HC1 + H)<+>
Eksempel 88: 2a- r4-{ 4-( 2- pyrimidyl) piperazinyll butyll- 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdl indol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 87, unntatt at 1-(2-pyrimidyl)piperazin-hydroklorid ble anvendt i stedet for 1-(2-pyridyl)piperazin (utbytte 79%).
<1>H-NMR (CDCI3) 5 1.02 - 1.14 (1 H, m), 1.26 - 1.51 (4 H, m),
I. 75 - 1.92 (3 H, m), 2.06-2.18 (2 H, m), 2.22 - 2.34 (2 H, m), 2.60
- 2.70 (1 H, m), 2.80 - 2.90 (1 H, m), 3.77 - 3.79 (4 H, m), 6.47 (1
H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.80 (1 H, d, J
= 7.8 Hz), 7.28 (1 H, br s) , 8.29 (2 H, dd); MV 391.52 (C23H29N5O) ; Massespektrum FAB m/z 392 (M + H)<+>
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV 427.98 (C24H30ClN5O); Massespektrum LC m/z 391 (M-HC1)<+>
Eksempel 89: 2a- T4- I 4- (6- (t rif luormetyl) pyrid- 2- yl) piperazinyll butyll - 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz fcdlindol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 87, unntatt at 1-(6-(trifluormetyl)-pyrid-2-yl)piperazin ble anvendt i stedet for 1-(2-pyridyl)-piperazin (utbytte 80%).
tø-NMR (CDC13) 8 1.04 - 1.17 (1 H, m), 1.29 - 1.52 (4 H, m), 1.71 - 1.92 (3 H, m), 2.06 - 2.20 (2 H, m), 2.22 - 2.36 (2 H, m), 2.41
- 2.50 (4 H, m), 2.60 - 2.70 (1 H, m), 2.80 - 2.90 (1 H, m), 3.52 -
3.60 (4 H, m), 6.67 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.74 (1 H, d, J = 8.8 Hz),
6.81 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.92 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.12 (1 H, dd),
7.40 (1 H, brs), 7.55 (1 H, dd) ; MV 458.53 (C25H29F3N4O);Massespektrum TSP m/z 459 (M + H)*
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV 494.99 (C25H30ClF3N4O) ; Massespektrum TSP m/z 459 (M-HC1) +
Eksempel 90: 2a- T4- I 4- ( 3- trifluormetyl) pyrid- 2- yl) piperazinyll butyll - 2a. 3. 4. 5- tetrahydrobenz Tcdlindol- 2( 1H)- on
Denne forbindelsen ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel 87, unntatt at 1-(3-(trifluormetyl)-pyrid-2-yl)piperazin ble anvendt i stedet for 1-(2-pyridyl)-piperazin (utbytte 81%).
^-NMR (CDCI3) 5 1.03-1.14 (1 H, m), 1.30 - 1.50 (4 H, m),
1.76 - 1.92 (3 H, m), 2.06 - 2.19 (2 H, m), 2.25 - 2.35 (2 H, m), 2.47
- 2.54 (4 H, m), 2.60 - 2.70 (1 H, m), 2.80 - 2.90 (1 H, m), 3.26 -
3.34 (4 H, m), 6.67 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.80 (1 H, d, J = 8.0 Hz),
6.91 - 6.95 (1 H, m), 7.11 (1 H, dd), 7.31 (1 H, br s), 7.81 - 7.83
(1 H, m), 8.39 - 8.40 (1 H, m); MV 458.53 (C25H29F3N4O); Massespektrum TSP m/z 459 (M + H)*
Den således oppnådde fri forbindelse ble oppløst i saltsyre-mettet metanol for å oppnå dens saltsyresalt.
MV 494.99 (C25<H>30ClF3N4O) ; Massespektrum TSP m/z 459 (M-HC1) +
Forsøkseksempel l:
Bindingsaffinitet for 5- HT7 reseptor
Dyrkede celler som er i stand til å uttrykke human serotonin 5-HT7 reseptor subtype ble samlet i en analysebuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, inneholdende 10 mM MgCl2, 0,2 mM EDTA, 0,001% pargylin og 0,1% askorbinsyre) og homogenisert med en Potter-type homogenisator. Deretter ble membranfraksjonen underkastet 20 min. med sentrifugering ved 3 9 000 g og ved
4°C. Den således oppnådde pellet ble på ny suspendert i l ml (pr. celler pr. en kulturskål med diameter 10 cm) av analyse-buf feren og igjen homogenisert. Dette forsøket, ble utført på 1 nM i sluttkonsentrasjon av [<3>H]-5-CT (karboksamid-tript-amin) og 1 til 1 000 nM av forbindelsene ifølge eksempler 1 til 90 representert ved den generelle formel (I) . 100/zl av membranfraksjonen ble tilsatt til reaksjonsrøret, endelig analysevolum ble innstilt til 500 fil, og reaksjonen ble utført ved inkubering av mediumet ved 3 7°C i 15 min. Inkuba-sjonen ble terminert ved hurtig filtrering av reaksjons-systemet på et GF/B filter som deretter ble vasket med 6 ml kald 50 mM Tris-HCl (pH 7,4). Radioaktivitet ble målt ved anvendelse av Packard væskescintillasjonsteller. Ikke-spesifikk binding ble bestemt ved 10 jxM metergolin, og den spesifikke binding ble beregnet basert på forskjellen. IC50-verdien av hver forbindelse ble bestemt med ikke-lineær minste kvadraters regresjonsanalyse, og dissosiasjonskonstanten Ki ble beregnet fra verdien.
Det ble bekreftet ved hjelp av denne testen at Ki-verdien til forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse representert ved formelen (I) for 5-HT7 reseptoren hovedsakelig var innenfor området fra 0,001 /xM til 1 /xM.
Forsøkseksempel 2:
Bindingsaffinitet for 5- HT2 reseptor
Hjernebark fra rotte ble homogenisert i 10 volumer av 0,32 M sukroseoppløsning og sentrifugert i 10 min ved 900 x g, og det resulterende supernatantfluid ble igjen sentrifugert i 20 min ved 11 500 x g. Det således oppnådde presipitat ble på ny suspendert i 500 nM Tris-HCl (pH 7,4) buffer og sentrifugert i 20 min ved 39 900 xg, og det således oppnådde presipitat ble anvendt som P2 fraksjon. P2 fraksjonen ble inkubert ved 37°C i 15 min i 50 mM Tris-HCl (pH 7,4) buffer inneholdende l nM av [<3>H]ketanserin og hver av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse og deretter filtrert etter reaksjonen under anvendelse av Whatman GF/B glass-filter. <3>H radioaktiviteten på filteret ble målt ved anvendelse av en vaeskescintillasjonsteller. Ikke-spesifikk binding ble bestemt i nærvær av 10 jiM ketanserin, og den spesifikke binding ble beregnet basert på forskjellen. IC50-verdien av hver forbindelse ble bestemt med ikke-lineær minste kvadraters regresjonsanalyse, og dissosiasjonskonstanten Ki ble beregnet fra verdien. Dissosiasjonskonstanten av 5-HT2 oppnådd ved dette forsøket, dissosiasjonskonstanten av 5-HT7 oppnådd i forsøkseksempel 1 og deres forhold er vist i den etterfølgende tabell. Som det fremgår fra resultatene vist i den etterfølgende tabell, viser forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse sin affinitet for 5-HT2 reseptor også, men de binder mer selektivt 5-HT7 reseptor.
INDUSTRIELL ANVENDBARHET:
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse binder mer selektivt til en serotoninreseptor subtype 5-HT7 reseptor.
Som en følge er forbindelsene representert ved formelen (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable salter anvendbare som farmasøytiske preparater for forebygging eller behandling av mental- og nervesykdommer i sentralnervesystemet, omfattende manisk-depressiv psykose,
angst og schizofreni, hvori serotoninreseptorer er inn-
blandet .

Claims (7)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den representeres ved formel (I): hvor A representerer N, CH, C med en dobbeltbinding eller CR<5>, hver av B og Z representerer uavhengig N eller CR<1>, med den betingelse at A er N når B og/eller Z er N, R<1> representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en Cx-C4 alkylgruppe, en cyanogruppe, en trihalometylgruppe, en hydroksygruppe, en C1- C4 alkoksygruppe, en karbamoylgruppe eller en di-C1-C4 alky-lkarbamoylgruppe, R2 representerer et hydrogenatom eller en CX- CA alkylgruppe, R<3> representerer et hydrogenatom eller en Cx-C4 alkylgruppe, R<4> representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en C^ C^ alkoksygruppe, en C.,_-C4 acylgruppe, en Cx-C4 alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe eller en C1-C4 acyloksygruppe, R<5> representerer en C1- C4 alkylgruppe, en cyanogruppe, en C1-C4 acylgruppe, en Cx-C4 alkoksygruppe, en C1-C4 alkoksykarbonylgruppe eller en hydroksygruppe, og n er et helt tall 2 til 6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den representeres ved formel (II) hvor Y representerer N eller CH, og R<1>, R<2>, R3, R4 og n er som definert i det foregående, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den representeres ved formel (III): hvor R<1>, R<3>, R4 og n er som definert i det foregående, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse som angitt i krav l, karakterisert ved at den representeres ved formel (IV): hvor R1, R3, R<4>, R<5> og n er som definert i det foregående, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse som angitt i krav 1, <• i-karakterisert ved at den representeres ved formel (V): hvor R<1>, R<3>, R<4>, Z og n er som definert i det foregående, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Forbindelse, karakterisert ved at den representeres ved formel (a-1): hvor X representerer et halogenatom, en metansulfonyloksy, etansulfonyloksy eller liknende alkylsulfonsyreester-rest eller en benzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy eller liknende arylsulf onsyreester-rest, og R<3>, R<4> og n er som definert i det foregående.
7. Farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling eller forebygging av mentalsykdommer, karakterisert ved at det inneholder hvilken eller hvilke som helst av forbindelsene ifølge kravene 1-5 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
NO19986141A 1996-06-28 1998-12-28 Tetrahydrobenzindolforbindelser, og farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser NO311515B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16970296 1996-06-28
JP9627197 1997-04-15
JP13020197 1997-05-21
JP14437697 1997-06-03
PCT/JP1997/002226 WO1998000400A1 (fr) 1996-06-28 1997-06-27 Composes de tetrahydrobenzindole

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO986141D0 NO986141D0 (no) 1998-12-28
NO986141L NO986141L (no) 1999-02-17
NO311515B1 true NO311515B1 (no) 2001-12-03

Family

ID=27468418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19986141A NO311515B1 (no) 1996-06-28 1998-12-28 Tetrahydrobenzindolforbindelser, og farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6355642B1 (no)
EP (1) EP0937715B1 (no)
JP (1) JP4076234B2 (no)
AT (1) ATE296801T1 (no)
DE (1) DE69733427T2 (no)
ES (1) ES2243999T3 (no)
NO (1) NO311515B1 (no)
WO (1) WO1998000400A1 (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1129578C (zh) 1997-12-25 2003-12-03 明治制果株式会社 四氢苯并吲哚衍生物
KR20010042904A (ko) 1998-04-22 2001-05-25 기따자또 이찌로 광학 활성 테트라하이드로벤즈인돌 유도체
US6960579B1 (en) 1998-05-19 2005-11-01 Alcon Manufacturing, Ltd. Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders
GB9828004D0 (en) * 1998-12-18 1999-02-10 Smithkline Beecham Plc Use
AU1025601A (en) * 1999-10-18 2001-04-30 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzindolone derivatives, their preparation and their use as 5-ht7 receptor antagonists
JP2004231514A (ja) * 2000-08-31 2004-08-19 Meiji Seika Kaisha Ltd ５−ｈｔ７受容体結合能を有し、かつ代謝的に安定なテトラヒドロベンズインドール誘導体
ITRM20010356A1 (it) * 2001-06-21 2002-12-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti "5-alogeno derivati della triptamina utili come ligandi del recettore5-ht6 e/o 5-ht7 della serotonina.
US7786094B2 (en) * 2001-10-09 2010-08-31 Biopolymer Engineering, Inc. Use of beta-glucans against biological warfare weapons and pathogens including anthrax
US7553965B2 (en) 2002-11-07 2009-06-30 Laboratories Del Dr. Esteve, S.A. 5-HT7 receptor antagonists
EP1676840A1 (en) 2004-12-28 2006-07-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-HT7 Receptor antagonists
US20070179155A1 (en) * 2003-06-20 2007-08-02 Brian Smith N-phenyl-piperazine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
NZ545836A (en) * 2003-09-17 2009-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators
US20070265300A1 (en) * 2004-05-11 2007-11-15 Egis Gyogyszergyar Rt. Pyridine Derivatives of Alkyl Oxindoles as 5-Ht7 Receptor Active Agents
TW200633721A (en) * 2004-12-14 2006-10-01 Shionogi & Co A pharmaceutical composition for treating constipation
US20090029979A1 (en) * 2005-07-07 2009-01-29 Bio-Medisinsk Innovasjon As 5-htx modulators
EP1917255A2 (en) 2005-07-29 2008-05-07 F. Hoffmann-Roche AG Indol-3-yl-carbonyl-piperidin and piperazin derivatives
US7598255B2 (en) * 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0429341A3 (en) * 1989-11-20 1991-11-13 Rhone-Poulenc Sante Heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceuticals containing them
FR2662696A2 (fr) 1989-12-13 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant.
US5077293A (en) * 1990-06-29 1991-12-31 Bristol-Myers Squibb Co. 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines
JP3190858B2 (ja) 1997-07-23 2001-07-23 山形日本電気株式会社 半導体装置およびその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE69733427T2 (de) 2006-04-27
NO986141L (no) 1999-02-17
JP4076234B2 (ja) 2008-04-16
ES2243999T3 (es) 2005-12-01
EP0937715B1 (en) 2005-06-01
DE69733427D1 (de) 2005-07-07
US6355642B1 (en) 2002-03-12
EP0937715A1 (en) 1999-08-25
WO1998000400A1 (fr) 1998-01-08
EP0937715A4 (en) 2001-01-17
NO986141D0 (no) 1998-12-28
ATE296801T1 (de) 2005-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4289781A (en) Anti-psychotic phthalimidine derivatives
NO311515B1 (no) Tetrahydrobenzindolforbindelser, og farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser
JP5237324B2 (ja) セロトニン様作用薬としてのインダゾールアミド化合物
US20020103205A1 (en) Muscarinic antagonists
AU684874B2 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of cns and cardiovascular disorders
JP2002509918A (ja) ムスカリン性レセプタに活性を有する化合物
EP0134124A1 (en) Piperidine derivatives
CA2316388C (en) Tetrahydrobenzindole derivative
US4110536A (en) Derivatives of 5-(indol-3-yl)hydantoin
JPH0710853B2 (ja) チアジン（又はオキサジン）誘導体、その製法及びその合成中間体
AU644296B2 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
NO318796B1 (no) Optisk aktive tetrahydrobenzindolderivat, farmasoytisk preparat og 5-HT7-middel omfattende en slik forbindelse, og optisk aktivt mellomprodukt.
CA1177830A (en) Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
RU2222535C2 (ru) 3-тетрагидропиридин-4-илиндолы для лечения психотических нарушений
JPH11158179A (ja) 新規インダノール化合物、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物
JPS60158170A (ja) エテニルフェノールインドール誘導体及びそれらの塩、これらの製造方法並びにこれらを含有する薬剤
US5401762A (en) Aminoalkyl-substituted thiazolin-2-ones, the preparation and use thereof
NO158184B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter.
CA2259218C (en) Tetrahydrobenzindole compound
JPH08501285A (ja) Ｎ−シクロアルキルピペラジン誘導体、それらを取得する方法およびそれらを含有する薬学的組成物
JPH072757A (ja) 鎮痙剤としての置換ｎ−アミノアルキルメタンスルファニリド
JP2987643B2 (ja) インドール誘導体及びこれを含有する医薬
NO144671B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive n-(p-fluorbenzoylpropyl)-4-piperidylamider
JPS5970679A (ja) ベンゾチアジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees