ES2243999T3 - Compuestos de tetrahidrobencindol. - Google Patents
Compuestos de tetrahidrobencindol.Info
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Abstract
DADO QUE EL COMPUESTO DE LA PRESENTE INVENCION REPRESENTADO POR LA SIGUIENTE FORMULA (I) PUEDE INHIBIR FUERTEMENTE EL ENLACE DE [ 3 H] - SEROTONINA Y [ 3 H] - 5 - CT AL SUBT IPO DE RECEPTOR DE SEROTONINA 5 - HT 7 HUMANO EXPRESADO EN UNA LINEA CELULAR CULTIVADA, CON EL COMPUESTO DE FORMULA (I) Y LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DEL MISMO SE PUEDEN OBTENER COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA SU USO EN EL TRATAMIENTO O PREVENCION DE ENFERMEDADES MENTALES. [EN LA FORMULA ANTERIOR, A ES N, CH, C QUE TIENE UN DOBLE ENLACE O CR 5 ; CADA B Y Z ES, INDEPENDIENTEMENTE, N, CH O CR 1 , CON LA CONDICION DE QUE A SEA N CUANDO B Y/O Z SEAN N; R 1 ES UN ATOMO DE HIDROGENO, UN ATOMO DE HALOGENO, UN GRUPO ALQUILO INFERIOR, UN GRUPO CIANO, UN GRUPO TRIHALOMETILO, UN GRUPO HIDROXI, UN GRUPO ALCOXI, UN GRUPO ALQUILTIO, UN GRUPO ALQUILSULFINILO, UN GRUPO ALQUILSULFONILO, UN GRUPO ALCOXICARBONILO, UN GRUPO SULFAMILO, UN GRUPO AMINO, UN GRUPO AMINO SUSTITUIDO, UN GRUPO CARBAMILO, UN GRUPO ACILO O UN GRUPO CARBOXI; R 2 ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO INFERIOR; R 3 ES UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO ALQUILO INFERIOR O UN GRUPO ARALQUILO; R 4 ES UN ATOMO DE HIDROGENO, UN ATOMO DE HALOGENO, UN GRUPO ALQUILO INFERIOR, UN GRUPO HIDROXI, UN GRUPO ALCOXI, UN GRUPO ACILO, UN GRUPO ALCOXICARBONILO, UN GRUPO NITRO, UN GRUPO AMINO, UN GRUPO AMINO SUSTITUIDO, UN GRUPO CARBAMILO, UN GRUPO ALQUILCARBAMILO O UN GRUPO ACILOXI; R 5 ES UN GRUPO ALQUILO INFERIOR, UN GRUPO CIANO, UN GRUPO CARBAMILO, UN GRUPO CARBOXI, UN GRUPO ACILO, UN GRUPO ACILOXI, UN GRUPO ALCOXI, UN GRUPO ALCOXICARBONILO, UN GRUPO TRIHALOMETILO O UN GRUPO HIDROXI; Y N ES UN ENTERO DE 2 A 6].
Description
Compuestos de tetrahidrobencindol.
Esta invención se refiere a un compuesto de
tetrahidrobenzoindol. Puesto que este compuesto de
tetrahidrobenzoindol se une a los receptores de serotonina en el
organismo vivo, también hace referencia al tratamiento y la
prevención de enfermedades que están inducidas por las anomalías de
las funciones controladoras de la serotonina, tales como la psicosis
maníaco-depresiva, la ansiedad, la esquizofrenia,
las alteraciones del sueño, el desfase por un largo viaje en avión,
las enfermedades gastrointestinales, las enfermedades
cardiovasculares y similares.
En la sociedad actual, el entorno que nos rodea
está cambiando bruscamente, y la adaptación al mismo se está
volviendo más y más difícil. Así, la porción que supone un exceso
para la adaptación al entorno social se acumula en nuestros
organismos en forma de estrés y algunas veces causa anomalías no
sólo de las funciones físicas sino también de las funciones
mentales. En el tratamiento de las funciones mentales anómalas, la
importancia de una terapia con fármacos ha ido creciendo más y más
además de la terapia psicológica, de manera que se ha propuesto el
desarrollo de fármacos eficaces.
Desde la indicación sobre la acción de la
serotonina (5-HT) en el sistema nervioso central, la
clasificación y distribución de los receptores de serotonina ha sido
revelada gradualmente. Mediante el análisis detallado de los
receptores de serotonina utilizando técnicas biológicas moleculares
en los últimos años, se han especificado la
5-HT_{1} y sus subtipos, la
5-HT_{2} y sus subtipos, la
5-HT_{3}, la 5-HT_{4}, la
5-HT_{6}, la 5-HT_{7} y
similares y se han propuesto un total de 14 receptores de serotonina
diferentes [R.D. Ward y col., Neuroscience, Vol. 64, págs.
1105-1111 (1995)]. Los estudios sobre las funciones
fisiológicas de los receptores de serotonina también están haciendo
progresos, y se han revelado no sólo su relación con el apetito, la
regulación de la temperatura corporal y funciones corporales
similares sino también su relación con la depresión, la ansiedad, la
esquizofrenia, las alteraciones del sueño y funciones mentales
similares [P.L. Bonate y col., Clinical Neuropharmacology,
14, págs. 1-16 (1991)]. En realidad, los agonistas
del receptor 5-HT_{1A}, los inhibidores del
receptor 5-HT_{2} y los inhibidores de la
reabsorción de 5-HT se utilizan ahora en el campo
clínico.
Asimismo se ha informado que, puesto que el
receptor de serotonina 5-HT_{6} tiene afinidad
concretamente por un grupo de fármacos clasificado como atípico
entre los fármacos para el tratamiento de la esquizofrenia ya
conocidos, el receptor de serotonina 5-HT_{6} está
íntimamente relacionado con la eficacia de estos fármacos [R.D. Ward
y col., Neuroscience, Vol. 64, pág. 1105-1111
(1995)].
Roth B.L. y col., [J. Pharmacol. Exp.
Ther., 1994, 268 (3), 163-170] han informado que
numerosos fármacos atípicos para tratar la esquizofrenia incluyendo
la clozapina tienen una fuerte afinidad por el receptor 5HT_{6}, y
numerosos fármacos para tratar la esquizofrenia típicos muestran una
elevada afinidad por los receptores tanto 5HT_{6} como
5HT_{7}.
Asimismo, Tollefson G.D. y col.,
[Psychopharmacol. Bull., 1991, 27, 163-170] han
informado que un agonista parcial de 5HT_{1A}, la buspirona, tiene
un elevado efecto terapéutico para pacientes que tienen síntomas
tanto de depresión como de ansiedad.
Además, L.M. Caster y col., [J. Med.
Chem., Vol. 38, 4760-4763 (1994)] han informado
que ciertas N-butilpiperidinas inhiben el receptor
de serotonina 5-HT_{4}, selectivamente y que son
útiles para el tratamiento del síndrome de los órganos digestivos
irritable, y T.W. Lovenberg y col. [Neuron, Vol. 11,
449-458 (1993)] han supuesto que el receptor de
serotonina 5-HT_{7} ejerce una importante función
en la regulación del ritmo circadiano humano.
Como se ha descrito antes, las funciones de los
receptores de serotonina están siendo reveladas, de manera que se
dirige un gran interés a la creación de una sustancia química que
ejerza su función sobre uno de estos receptores de serotonina o
simultáneamente sobre una pluralidad de estos receptores de
serotonina, ya que proporcionará preparaciones farmacéuticas que
sean útiles no sólo para los estudios fisiológicos de los sistemas
nerviosos central y periférico sino también para el tratamiento y la
prevención de diversas enfermedades que se considera que están
inducidas por las anomalías de las funciones controladoras de la
serotonina intracerebrales y periféricas, tales como la
esquizofrenia, la psicosis maníaco-depresiva, la
ansiedad, las alteraciones del sueño, el desfase por largo viaje en
avión, las enfermedades gastrointestinales, la migraña y la presión
sanguínea anómala y las enfermedades cardiovasculares
similares.
similares.
\newpage
La presente invención comprende las siguientes
construcciones.
1. Un compuesto representado por la fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[donde A representa N, CH, C que
tiene un doble enlace o CR^{5}; cada uno de B y Z representa
independientemente N o CR^{1}, con la condición de que A sea N
cuando B y/o Z sea N; R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido con halógeno o no sustituido, un grupo ciano, un grupo
trihalometilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo
carbamoilo, un grupo alquilcarbamoilo; R^{2} representa un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno o no
sustituido; R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo
alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, o un grupo aciloxi; R^{5}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido con halógeno o no sustituido, un grupo ciano, un grupo
acilo, un grupo alcoxi, o un grupo hidroxi; y n es un entero de 2 a
6] o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto según el apartado 1 anterior, que
está representado por la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[donde Y representa N o CH; y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y n se definen como antes] o una
sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Un compuesto según el apartado 1 anterior, que
está representando por la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{1}, R^{3}, R^{4} y
n se definen como antes] o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. Un compuesto según el apartado 1 anterior, que
está representado por la fórmula (IV):
[donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y n se definen como antes] o una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Un compuesto según el apartado 1 anterior, que
está representado por la fórmula (V):
[donde R^{1}, R^{3}, R^{4}, Z
y n se definen como antes; y R^{1} es preferiblemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo trihalometilo o un
grupo alcoxi] o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
6. Un compuesto representado por la fórmula
(a-1):
[donde X representa un átomo de
halógeno, un resto éster de ácido alquilsulfónico o resto éster de
ácido arilsulfónico; y R^{3}, R^{4} y n se definen como
antes].
7. Un compuesto según el apartado 6 anterior,
donde X representa un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi,
un grupo etanosulfoniloxi, un grupo bencenosulfoniloxi o un grupo
p-toluenosulfoniloxi; y R^{3}, R^{4} y n se
definen como antes.
8. Una composición farmacéutica para su uso en el
tratamiento o la prevención de enfermedades mentales, que contiene
uno cualquiera de los compuestos de los apartados 1 a 5
anteriormente mencionados o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Los compuestos que se proporcionan por medio de
la presente invención pueden ser producidos mediante los métodos de
síntesis química descritos más abajo. En las siguientes
descripciones concernientes a las sustancias químicas de la presente
invención y a los métodos de producción de las mismas, el término
"átomo de halógeno" representa un átomo de flúor, cloro, bromo
o yodo, el término "alquilo inferior" representa metilo, etilo
o un grupo alquilo de cadena lineal similar que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, isopropilo, isobutilo, t-butilo o
un grupo alquilo de cadena ramificada similar o su grupo alquilo
sustituido con halógeno, y el término "base que se va a utilizar
como catalizador" representa hidróxido de sodio, carbonato de
potasio, trietilamina o similar.
En la fórmula (I), R^{1} representa un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno o no
sustituido, un grupo ciano, un grupo trihalometilo (donde los tres
átomos de halógeno se definen como antes y pueden ser iguales o
diferentes entre sí, y se prefiere un grupo trifluorometilo), un
grupo hidroxi, alcoxi (preferiblemente que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, tal como metoxi y etoxi), un grupo carbamoilo, un grupo
alquilcarbamoilo (preferiblemente el radical alquilo es alquilo
inferior, tal como dimetilcarbamoilo); R^{2} representa un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno o no
sustituido; R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (preferiblemente que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi y etoxi), un grupo
alcoxicarbonilo (preferiblemente que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, tal como metoxicarbonilo y etoxicarbonilo), un grupo
carbamoilo, un grupo aciloxi (preferiblemente que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, tal como acetoxi); y R^{5} representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno o no
sustituido, un grupo ciano, un grupo acilo (preferiblemente que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como acetilo), un grupo alcoxi
(preferiblemente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como
metoxi y etoxi), o un grupo hidroxi.
Estos grupos sustituyentes de la fórmula (I)
anteriormente mencionados pueden ser aplicados a los grupos
sustituyentes que se van a utilizar en las otras fórmulas (II) a
(V).
Además, en la fórmula general (I), R^{1} puede
estar sustituido independientemente en todos los átomos de hidrógeno
del anillo (incluyendo el caso en el que B y Z son CR^{1}) de
manera que incluso si está completamente sustituido con grupos
sustituyentes distintos de un átomo de hidrógeno, éste puede estar
sustituido con los mismos o diferentes grupos sustituyentes
distintos de un átomo de hidrógeno en una posición o en una
pluralidad de posiciones. Semejante idea general de grupos
sustituyentes puede ser aplicada a R^{4} y también a los grupos
sustituyentes que se van a utilizar en las otras fórmulas (II) a
(V).
El compuesto de la presente invención
representado por la fórmula (I) (en adelante, referido como
compuesto (I), los compuestos representados por otras fórmulas
también son expresados de la misma manera) puede ser obtenido
haciendo reaccionar un compuesto (a-1) con un
compuesto (b).
(En la fórmula de reacción
anterior, A, B, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X y n se
definen como
antes).
La reacción para obtener el compuesto (I) se
lleva a cabo en presencia o ausencia de una base (sin embargo, se
excluye una sustancia material que se describirá más adelante) sin
disolvente o tras la dilución con un disolvente inerte y progresa a
una temperatura en el intervalo de la temperatura normal a la
temperatura de calentamiento.
Entre los ejemplos del disolvente inerte que se
va a utilizar se incluyen alcoholes tales como etanol, cetonas tales
como acetona o metiletilcetona, dioxano, tetrahidrofurano,
acetonitrilo, dimetilformamida y similares, y entre los ejemplos de
la base se incluyen sales de metales alcalinos tales como carbonato
de sodio, carbonato de potasio y carbonatos similares y bicarbonato
de sodio, bicarbonato de potasio y bicarbonatos similares,
trialquilaminas, bases de piridina, y similares, así como el propio
compuesto (b) que es una amina secundaria que se va a utilizar como
sustancia material pero también puede ser utilizado como base cuando
se utiliza en una cantidad en exceso. Con respecto a esto, la base
también ejerce sus funciones como un catalizador de reacción y un
absorbente de ácido que neutraliza un ácido formado como resultado
de la reacción.
El compuesto (II) puede ser obtenido permitiendo
que el compuesto (a-1) y el compuesto
(b-1) reaccionen entre sí según las condiciones de
reacción para la formación del compuesto (I).
(En la fórmula de reacción
anterior, Y, R^{1} y R^{2} se definen como
antes).
El compuesto (III) puede ser obtenido permitiendo
que el compuesto (a-1) y el compuesto
(b-2) reaccionen entre sí según las condiciones de
reacción para la formación del compuesto (I).
(En la fórmula de reacción
anterior, R^{1} se define como
antes).
El compuesto (IV) puede ser obtenido permitiendo
que el compuesto (a-1) y un compuesto
(b-3) reaccionen entre sí según las condiciones de
reacción para la formación del compuesto (I).
(En la fórmula de reacción
anterior, R^{1} y R^{5} se definen como
antes).
El compuesto (v) puede ser obtenido permitiendo
que el compuesto (a-1) y un compuesto
(b-4) reaccionen entre sí según las condiciones de
reacción para la formación del compuesto (I).
(En la fórmula de reacción
anterior, R^{1}, Z y n se definen como
antes).
El compuesto (b-1) como sustancia
para la síntesis del compuesto (II) mencionado antes es un miembro
de las 1-fenilpiperazinas cuando Y es N o un miembro
de las 4-fenilpiperidinas cuando Y es CH. Asimismo,
el compuesto (b-2) como una sustancia para la
síntesis del compuesto (III) es un miembro de las
4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas.
Los ejemplos típicos ilustrativos de las
1-fenilpiperazinas se muestran a continuación:
1-fenilpiperazina,
1-(2-fluorofenil)piperazina,
1-(4-fluorofenil)piperazina,
1-(2-clorofenil)piperazina,
1-(3-clorofenil)piperazina,
1-(4-clorofenil)piperazina,
1-(4-bromofenil)piperazina,
1-(2-metoxifenil)piperazina,
1-(3-metoxifenil)piperazina,
1-(4-metoxifenil)piperazina,
1-(2-etoxifenil)piperazina,
1-(2-isopropiloxifenil)-piperazina,
1-(3-trifluorometilfenil)piperazina,
1-(2-metilfenil)piperazina,
1-(3-metilfenil)piperazina,
1-(4-metilfenil)piperazina,
1-(2,3-dimetilfenil)piperazina,
1-(2,5-dimetilfenil)piperazina,
1-(2,6-dimetilfenil)-piperazina,
1-(3,4-dimetilfenil)piperazina,
1-(4-nitrofenil)piperazina,
1-(4-acetilfenil)piperazina,
1-(2-acetilfenil)piperazina,
1-(3-metilfenil)-2-metilpiperazina,
1-(4-clorofenil)-2-metilpiperazina,
1-(3-metoxifenil)-2-metilpiperazina,
4-(4-sulfamoil)-piperazina,
4-(4-carbamoilfenil)piperazina y
similares.
Los ejemplos típicos ilustrativos de las
4-fenilpiperidinas se muestran a continuación:
4-fenilpiperidina,
4-(4-fluorofenil)piperidina,
4-(4-clorofenil)piperidina,
4-(4-bromofenil)piperidina,
4-(3-trifluorometilfenil)piperidina,
4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)piperidina,
4-(2-metoxifenil)piperidina y similares.
Los ejemplos típicos ilustrativos de las
4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas
se muestran a continuación:
4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-(2-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-(4-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
y similares.
El compuesto (b-3) como sustancia
de partida para la síntesis del compuesto (IV) mencionado antes es
un miembro de las 4-fenilpiperidinas en las cuales
el R^{5} de la posición 4 puede tener los grupos sustituyentes
mencionados antes distintos del átomo de hidrógeno.
Entre los ejemplos ilustrativos de tales
4-fenilpiperidinas se incluyen
4-hidroxi-4-fenilpiperidina,
4-ciano-4-fenilpiperidina,
4-metoxi-4-fenilpiperidina,
4-metil-4-fenilpiperidina,
4-acetil-4-fenilpiperidina,
4-carboxi-4-fenilpiperidina,
4-metoxicarbonil-4-fenilpiperidina,
4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina,
4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidina,
4-(3-trifluorometilfenil)-4-hidroxipiperidina
y similares.
El compuesto (b-4) como sustancia
para la síntesis del compuesto (V) mencionado antes es un miembro de
las piperazinas que tienen un anillo heterocíclico que contiene
nitrógeno en la posición 1.
Los ejemplos ilustrativos de tales piperazinas se
muestran más abajo;
1-(2-piridil)piperazina,
1-(3-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina,
1-(4-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina,
1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina,
1-(6-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina,
pirimidin-2-il-piperazina.
El compuesto de fórmula (a-1)
como otra de las sustancias que se van a utilizar en la síntesis del
compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I)
es producido a partir de reactivos asequibles comercialmente de la
siguiente manera. Esto es, en el caso del compuesto
(a-2) en el que R^{3} y R^{4} de la fórmula
(a-1) son ambos átomos de hidrógeno, se utiliza
2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona
(a-2-0) como primer reactivo.
y el compuesto de interés es
producido permitiendo que este reactivo reaccione con un segundo
reactivo de fórmula (C), X-(CH_{2})_{n}-X
(donde X y n se definen como antes), en un disolvente inerte en
presencia de una base. Preferiblemente, se puede ejemplificar como
disolvente la dimetilformamida, y como base el hidruro de
sodio.
Entre los ejemplos del compuesto (C) se incluyen
aquellos en los que X es un átomo de halógeno tal como un átomo de
cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo, y entre sus ejemplos
más preferidos se incluyen 1,3-dibromopropano,
1,4-dibromobutano,
1,5-dibromopentano y
1,6-dibromohexano. Entre otros ejemplos del
compuesto (C) se incluyen ésteres de ácidos disulfónicos, y
1,3-dimetanosulfoniloxipropano y diésteres de ácidos
alquilsulfónicos similares o
1,4-dibencenosulfoniloxibutano y diésteres de ácidos
arilsulfónicos similares.
El compuesto (C) pertenece a los denominados
intermedios reactivos y puede ser obtenido en forma de un reactivo
sintético o sintetizado a partir de dioles representados por una
fórmula HO-(CH_{2})_{n}OH (donde n es un entero de 2 a
6). Esto es, puede ser obtenido en forma de dihaluro permitiendo que
los dioles reaccionen con cloruro de tionilo o bromuro de tionilo o
en forma de disulfonato permitiendo que los dioles reaccionen con
cloruro de metanosulfonilo o haluros de ácido alquilsulfónico
similares o cloruro de bencenosulfonilo o haluros de ácido
arilsulfónico similares. Además, como otro ejemplo de halogenación,
también se utiliza una reacción de halogenación que se lleva a cabo
utilizando tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono en
presencia de trifenilfosfina.
Se puede obtener un compuesto
(a-3) en el que R^{4} del compuesto
(a-1) es un átomo de hidrógeno y R^{3} no es un
átomo de hidrógeno utilizando un compuesto (a-0),
esto es
benz[cd]indol-2(1H)-ona,
como sustancia de partida, permitiendo que la sustancia reaccione
con un compuesto representado por la fórmula (d) [donde X es un
átomo de halógeno, metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi o un resto
éster de ácido alquilsulfónico similar o bencenosulfoniloxi,
p-toluenosulfoniloxi o resto éster de ácido
arilsulfónico similar, y R^{3} es un grupo alquilo inferior o
aralquilo] en presencia de una base para obtener un compuesto
(a-0-1), permitiendo que el
compuesto resultante experimente su reacción utilizando níquel Raney
como catalizador en una atmósfera de hidrógeno para obtener un
compuesto (a-3-0) y permitiendo
después que el compuesto así obtenido reaccione con el compuesto
(c).
(a-3-0) + (c)
\rightarrow
(a-3)
Entre los ejemplos del compuesto (d) mostrado en
la fórmula de reacción anterior se incluyen aquellos en los que X es
un átomo de halógeno tal como cloro, bromo y yodo, y entre los
ejemplos más preferidos del compuesto (d) se incluyen bromometano,
yodometano, bromoetano, yodoetano,
1-bromo-2-metilpropano,
1-yodo-2-metilpropano,
1-bromopropano y 1-bromobutano.
Entre otros ejemplos del compuesto (d) se incluyen ésteres de ácido
sulfónico, y metanosulfonato de metilo y se pueden utilizar ésteres
de ácido alquilsulfónico similares o
1-bencenosulfoniloxietano y ésteres de ácido
arilsulfónico similares.
El compuesto (d) se obtiene generalmente en forma
de un reactivo asequible comercialmente o se sintetiza a partir de
alcoholes representados por una fórmula HO-R^{3}
(donde R^{3} se define como antes) de la misma manera que en el
caso del compuesto (c).
Como se muestra en la fórmula de reacción
mencionada antes, el compuesto
(a-0-1) es convertido en el
compuesto (a-3-0) por medio de su
hidrogenación catalítica en presencia de níquel Raney. Esta reacción
se lleva a cabo tras la dilución con un disolvente polar o un
disolvente no polar y progresa a presión normal o en condiciones
presurizadas. Entre los ejemplos del disolvente que se va a utilizar
se incluyen agua, alcohol, ácido acético y disolventes polares
similares y éter, benceno, hexano y disolventes no polares
similares.
Un compuesto (a-4) en el que
R^{3} del compuesto (a-1) es un átomo de hidrógeno
y R^{4} no es un átomo de hidrógeno puede ser obtenido llevando a
cabo la reacción de sustitución de al menos una de las posiciones 6
a 8 del anillo aromático del compuesto
(a-2-0), obteniendo en primero lugar
de ese modo un compuesto (a-4-0), y
permitiendo después que el compuesto así obtenido reaccione con el
compuesto (C), o llevando a cabo la reacción de sustitución de al
menos una de las posiciones 6 a 8 del anillo aromático del compuesto
(a-1-0) en el que R^{3} y R^{4}
del compuesto (a-1) son átomos de hidrógeno.
Es deseable llevar a cabo la introducción de un
grupo sustituyente en el anillo aromático mediante una reacción de
sustitución electrófila aromática bien conocida. Entre los ejemplos
de la reacción de sustitución electrófila aromática se incluyen la
halogenación, la alquilación y la acilación utilizando la reacción
de Friedel-Crafts, la nitración y similares.
En un ejemplo preferido de halogenación, la
reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0ºC a la temperatura
de reflujo en un disolvente tal como disulfuro de carbono,
tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano,
1,2-dicloroetano y ácido acético en presencia o
ausencia de un catalizador apropiado. Entre los ejemplos del agente
de halogenación que se va a utilizar se incluyen flúor, cloro, bromo
y yodo, así como sales de N-fluoropiridinio no
sustituidas o sustituidas tales como trifurato de
1-fluoropiridinio y tetrafluoroborato de
1-fluoro-2,6-dicloropiridinio,
N-fluoro-N-alquil-sulfonamidas
tales como
N-fluoro-N-propil-p-toluenosulfonamida,
N-fluorosulfonimidas tales como
N-fluorobencenosulfonimida, hipoclorito de sodio,
N-bromosuccinimida, y similares.
La reacción de Friedel-Crafts se
lleva a cabo a una temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo en
un disolvente tal como disulfuro de carbono, cloroformo,
diclorometano, 1,2-dicloroetano y nitrobenceno en
presencia de un catalizador. Entre los ejemplos del agente de
alquilación que se van a utilizar se incluyen hidrocarburos
halogenados, así como alcoholes tales como metanol y etanol y
compuestos olefínicos tales como propeno. Entre los ejemplos del
agente de acilación que se va a utilizar se incluyen haluros de
acilo tales como cloruro de acetilo y cloruro de propilo, así como
anhídridos de ácido tales como anhídrido acético, y ácidos
carboxílicos tales como ácido acético y ácido propiónico.
Alternativamente, se obtiene un derivado cloruro de ácido utilizando
cloruro de ácido oxálico, trifosgeno o similar y después se
hidroliza utilizando agua, alcohol, aminas y similares para
convertirlo en el respectivo derivado ácido carboxílico, derivado
éster y derivado amida. Entre los ejemplos del catalizador que se va
a utilizar se incluyen deseablemente ácidos de Lewis tales como
cloruro de aluminio, cloruro de hierro, trifluoruro de boro, cloruro
de estaño y cloruro de cinc, así como ácidos protonados tales como
fluoruro de hidrógeno, ácido sulfúrico y ácido polifosfórico.
En un ejemplo de nitración, la reacción se lleva
a cabo utilizando ácido nítrico concentrado y ácido sulfúrico
concentrado o utilizando ácido nítrico en agua, ácido acético o
solución de anhídrido acético. Además, también se pueden utilizar
nitrato de etilo y ésteres de ácido nítrico similares, nitrato de
acetilo y ácidos mixtos similares y tetrafluoroborato de nitronio y
sales de nitronio similares.
Según demande la ocasión, el grupo sustituyente
R^{4} introducido en el anillo aromático puede ser convertido en
otro grupo sustituyente mediante una reacción química. La reacción
se puede llevar a cabo o bien antes de la reacción con el compuesto
(b) o bien una vez completada la reacción con el compuesto (b).
Por ejemplo, el grupo acetilo o el grupo acilo
similar puede ser convertido en el correspondiente grupo aciloxi
dejándolo reaccionar con peróxido tal como ácido
m-cloroperbenzoico y ácido pertrifluoroacético en
presencia de ácido trifluoroacético o el catalizador ácido similar
según demande la ocasión, efectuando de ese modo la inserción del
átomo de oxígeno entre el anillo aromático y el grupo carbonilo.
Después de eso, se puede convertir el grupo aciloxi en un grupo
hidroxilo eliminando el grupo acilo por medio de hidrólisis o un
método similar y después en un grupo alcoxi mediante reacción de
yoduro de metilo o un agente de alquilación similar en presencia de
una base tal como carbonato de potasio y bicarbonato de sodio.
Asimismo, se puede convertir un grupo metoxicarbonilo o un grupo
éster similar en un grupo carbamoilo, un derivado amida, un derivado
hidrazida, un derivado ácido hidroxámico o similar, cuando se deja
reaccionar, directamente o después de su hidrólisis en ácido
carboxílico, con amoníaco, una amina primaria, una amina secundaria,
una hidrazina, una hidroxilamina o similar por medio de un éster
activo o un derivado reactivo similar.
Asimismo, cuando se sintetiza el compuesto (I) en
el que R^{3} y R^{4} tienen grupos sustituyentes distintos de un
átomo de hidrógeno, es deseable obtener primero el compuesto
(a-3) o (a-3-0), la
sustitución de un átomo de hidrógeno en el anillo aromático se lleva
a cabo de la misma manera que se ha descrito antes y después el
compuesto así tratado se deja reaccionar con el compuesto (b),
directamente en el primer caso o después de convertirlo en el
compuesto (a-1) mediante su reacción con el
compuesto (c) en el último caso.
Además, también se puede sintetizar el compuesto
(I) mediante el siguiente método.
El compuesto (I) también puede ser sintetizado
mediante el uso de un compuesto alqueno representado por la fórmula
CH_{2}=CH-(CH_{2})_{n-1}-X
([donde n y X se definen como antes] o utilizando un compuesto
representado por la fórmula:
W-(CH_{2})_{n}-X [donde W es un grupo
hidroxilo protegido (por ejemplo, un grupo benciloxi, un grupo
aciloxi y similares), y n y X se definen como antes], en lugar del
compuesto (c). Esto es, como se muestra en la siguiente fórmula de
reacción,
el compuesto (I) de interés puede
ser obtenido permitiendo que el compuesto (a) reaccione con estos
compuestos en presencia de una base y permitiendo después que
reaccionen tetróxido de osmio y peryodato de sodio con los alquenos
para efectuar la conversión en un compuesto aldehído, o, tras la
desprotección de W, llevando a cabo la oxidación para efectuar la
conversión en un compuesto aldehído y llevando a cabo después la
reacción de aminoalquilación reductiva del compuesto aldehído con el
compuesto (b) utilizando triacetoxiborato de sodio o un agente
reductor
similar.
En la síntesis del compuesto de la presente
invención, la purificación de un compuesto de interés de la mezcla
de reacción se lleva a cabo empleando técnicas utilizadas
normalmente en el campo de la síntesis química, esto es, efectuando
la extracción de reparto del producto de reacción en agua y un
disolvente orgánico que no se mezcle opcionalmente con agua, tal
como benceno, tolueno, acetato de etilo, acetato de butilo,
metilisobutilcetona, cloroformo, diclorometano o un disolvente
similar, y llevando a cabo después la concentración, cristalización
y técnicas similares. Asimismo, según demande la ocasión, se puede
llevar a cabo la purificación fraccionada por ejemplo mediante
cromatografía en columna utilizando alúmina o gel de sílice.
Al ser una amina, el compuesto (I) de la presente
invención existe en forma de base. En consecuencia, forma sales con
numerosos ácidos inorgánicos y orgánicos, y semejante propiedad se
aplica a sus formas provisionales como preparaciones farmacéuticas.
Esto es, en su procedimiento de producción, la acidulación del
compuesto hace posible su solubilización y purificación por
extracción en un disolvente polar tal como agua de manera que puede
ser aislado en forma de una sal que tiene propiedades
físico-químicas deseables, y, al aplicar esto a las
preparaciones farmacéuticas, puede formar una sal farmacológicamente
aceptable. Entre los ejemplos de la sal que se va a formar se
incluyen las sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tales
como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico y ácido
sulfúrico o con ácidos monocarboxílicos alifáticos, ácidos
dicarboxílicos, ácidos hidroxialcanoicos, diácidos
hidroxialcanoicos, aminoácidos y similares, así como sales derivadas
de ácidos aromáticos, alifáticos y sulfónicos aromáticos y ácidos
orgánicos no tóxicos similares. Entre los ejemplos de tales sales de
adición de ácido se incluyen hidrocloruro, hidrobromuro, nitrato,
sulfato, hidrogenosulfato, fosfato, monohidrogenofosfato,
dihidrogenofosfato, acetato, propionato, tartrato, oxalato,
malonato, succinato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato,
ftalato, metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato,
citrato, lactato, malato, glicolato y similares.
Estas sales de adición de ácido descritas antes
son significativas también como composiciones farmacéuticas
farmacológicamente aceptables, y parece que tienen ventajas como
composiciones farmacéuticas en términos de preparación de
medicamentos y de las capacidades de dispersión y absorción cuando
se administran al organismo humano.
Se puede administrar una composición farmacéutica
que contiene el compuesto de la presente invención como ingrediente
activo a humanos y animales a través de la ruta de administración
oral o de administración parenteral (por ejemplo, inyección
intravenosa, inyección intramuscular, inyección subcutánea,
administración rectal, absorción percutánea y similares). De este
modo, la composición farmacéutica que contiene el compuesto de la
presente invención como ingrediente activo puede ser elaborada en
formas de dosificación apropiadas dependiendo de cada ruta de
administración.
Entre los ejemplos ilustrativos de las formas de
dosificación se incluyen tabletas, cápsulas, polvos, gránulos,
jarabes y similares como preparaciones orales e inyecciones
intravenosas, intramusculares y similares, preparaciones para la
administración rectal, supositorios oleaginosos, supositorios
acuosos y similares como preparaciones parenterales.
Cada una de estas diversas preparaciones puede
ser producida de la manera habitual haciendo uso de cargas,
disgregantes, aglutinantes, agentes lubricantes, agentes colorantes
y similares utilizados generalmente.
Por ejemplo, lactosa, glucosa, almidón de maíz,
sorbitol, celulosa cristalina y similares pueden ser ejemplificados
como cargas, almidón, alginato de sodio, polvo de gelatina,
carbonato de calcio, citrato de calcio, dextrina y similares pueden
ser citados como disgregantes, dimetilcelulosa, poli(alcohol
vinílico), poli(éter vinílico), metilcelulosa, etilcelulosa, acacia,
gelatina, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares
pueden ser ejemplificados como aglutinantes, y talco, estearato de
magnesio, polietilenglicol, aceite vegetal endurecido y similares
pueden ser ejemplificados como agentes lubricantes. Además, los
inyectables mencionados pueden ser producidos añadiendo
adicionalmente un tampón, un agente para ajustar el pH, un agente
estabilizante y similares según demande la ocasión.
Aunque la cantidad del compuesto de la presente
invención en la composición farmacéutica varía dependiendo de sus
formas de dosificación, éste puede ser utilizado en una cantidad
generalmente del 0,1 al 50% en peso, preferiblemente del 0,1 al 20%
en peso, basándose en la composición total. Su dosis es decidida
opcionalmente en cada caso, tomando en consideración la edad, el
peso corporal, el sexo, la diferencia entre las enfermedades, el
grado de los síntomas y similares de cada paciente, pero la dosis
está generalmente dentro del intervalo de 1 a 1.000 mg,
preferiblemente de 1 a 300 mg, por día por adulto, y la dosis diaria
se administra una vez al día o dividiéndola en varias dosis
al
día.
día.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede ser utilizada para el tratamiento o la prevención de
la psicosis maníaco-depresiva, la ansiedad, la
esquizofrenia, las enfermedades gastrointestinales, el desfase por
largo viaje en avión y similares.
Más abajo se proporcionan ejemplos de la
invención y de ensayo de la presente invención a modo de ilustración
y no a modo de limitación.
Se disolvió
2a,3,4,5-tetrahidro[cd]indol-2(1H)-ona
(3,0 g, 17 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra
(120 ml). A esto se añadió hidruro de sodio oleoso (760 mg, 19
mmoles), y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 hora. La solución de reacción se mezcló con
1,4-dibromobutano (6,3 ml, 52 mmoles) y de nuevo se
agitó durante 17 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida,
y el residuo así obtenido se mezcló con acetato de etilo, agua y
ácido clorhídrico (1 N). El producto de reacción se extrajo con
acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó con
sulfato de sodio anhidro. Después el compuesto obtenido por
evaporación del disolvente a presión reducida se separó y se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener 1,8 g del compuesto del título (5,8 mmoles, rendimiento
33%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,17-1,28 (1H, m), 1,32-1,51 (2H,
m), 1,72-1,90 (5H, m), 2,06-2,19
(2H, m), 2,60-2,70 (1H, m),
2,80-2,89 (1H, m), 3,30 (2H, t, J=7,0 Hz), 6,67 (1H,
d, J=7,4 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,34 (1H, s
ancho); MW 308,22 (C_{15}H_{18}BrNO): Espectro de masas ESI m/z
307:309 = 1:1 (M)^{+}.
Se disolvió
2a,3,4,5-tetrahidro[cd]indol-2(1H)-ona
(1,0 g, 5,8 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra
(40 ml). A esto se añadió hidruro de sodio (230 mg, 5,8 mmoles), y
la solución resultante se agitó a 60ºC durante 1 hora. La solución
de reacción se mezcló con 1,3-dibromopropano (1,8
ml, 17 mmoles) y de nuevo se agitó durante 2 horas. El disolvente se
evaporó a presión reducida, y el residuo así obtenido se mezcló con
acetato de etilo y agua. El producto de reacción se extrajo con
acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó con
sulfato de sodio anhidro. Después el compuesto obtenido por
evaporación del disolvente a presión reducida se separó y se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener 150 mg del compuesto del título (0,51 mmoles, rendimiento
8,8%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,32-1,44 (1H, m), 1,62-1,73 (1H,
m), 1,81-2,03 (1H, m), 2,08-2,22
(2H, m), 2,62-2,71 (1H, m),
2,83-2,92 (1H, m), 3,24-3,34 (2H,
m), 6,69 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,13 (1H, dd),
7,70 (1H, s ancho); MW 249,19 (C_{14}H_{16}BrNO): Espectro de
masas ESI m/z 293:295 = 1:1 (M)^{+}.
Se disolvió
2a,3,4,5-tetrahidro[cd]indol-2(1H)-ona
(1,0 g, 5,8 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra
(40 ml). A esto se añadió hidruro de sodio (250 mg, 6,3 mmoles), y
la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. La solución de reacción se mezcló con
1,5-dibromopropano (2,4 ml, 17 mmoles) y de nuevo se
agitó durante 17 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida,
y el residuo así obtenido se mezcló con acetato de etilo y agua. El
producto de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con
salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el
compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida
se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice para obtener 230 mg del compuesto del título (0,70 mmoles,
rendimiento 12%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,03-1,15 (1H, m), 1,25-1,44 (4H,
m), 1,71-1,92 (5H, m), 2,02-2,19
(2H, m), 2,60-2,70 (1H, m),
2,77-2,90 (1H, m), 3,32 (2H, t, J=7,0 Hz), 6,67 (1H,
d, J=7,4 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,30 (1H, s
ancho); MW 322,24 (C_{16}H_{20}BrNO): Espectro de masas EIMS m/z
321:323 = 1:1 (M)^{+}.
Se agitaron hidrocloruro de
1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridina
(200 mg, 1,0 mmoles) y paladio-carbono al 10% (30
mg) en metanol (2 ml) durante 19 horas en atmósfera de hidrógeno. La
solución de reacción se filtró y el residuo resultante se lavó
cuidadosamente con metanol. Después el producto filtrado y la
solución lavada se combinaron y se evaporaron a presión reducida
para obtener 190 mg del compuesto del título (0,95 mmoles,
rendimiento 93%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
2,01-2,10 (2H, m), 2,17-2,30 (2H,
m), 2,72-2,82 (1H, m), 2,98-3,07
(2H, m), 3,60-3,68 (2H, m),
7,22-7,29 (3H, m), 7,31-7,37 (2H,
m); MW 197,71 (C_{11}H_{16}ClN): Espectro de masas EIMS m/z 161
(M)^{+}.
Se agitaron
2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidro-benz[cd]indol-2(1H)-ona
(220 mg, 0,72 mmoles),
4-(2-metoxifenil)piperazina (150 mg, 0,79
mmoles) y carbonato de potasio (150 mg, 1,1 mmoles) en
N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) a 50ºC durante 4
horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo así
obtenido se mezcló con acetato de etilo y agua. El producto de
reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó salmuera saturada
y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el compuesto
obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida se separó
y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
para obtener 280 mg del compuesto del título (0,68 mmoles,
rendimiento 94%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,04-1,15 (4H, m), 1,26-1,51 (4H,
m), 1,76-1,92 (3H, m), 2,07-2,20
(2H, m), 2,25-2,38 (2H, m),
2,54-2,68 (5H, m), 2,80-2,90 (1H,
m), 3,05 (4H, s ancho), 3,85 (3H, s), 6,84 (1H, d, J=8,2 Hz),
6,88-7,00 (3H, m), 7,12 (1H, dd, J=7,6, 7,6 Hz),
7,42 (1H, s ancho); MW 419,57 (C_{26}H_{33}N_{3}O_{2}):
Espectro de masas ESI m/z 420 (M+H)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW 456,03 (C_{26}H_{34}ClN_{3}O_{2});
Espectro de masas EIMS m/z 419
(M-HCl)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó hidrocloruro de
1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridina
en lugar de 4-(2-metoxifenil)piperazina
(rendimiento 56%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,04-1,16 (1H, m), 1,25-1,55 (4H,
m), 1,77-1,93 (3H, m), 2,07-2,20
(2H, m), 2,29-2,42 (2H, m),
2,50-2,57 (2H, m), 2,60-2,69 (3H,
m), 2,80-2,89 (1H, m), 3,10 (2H, dd, J=6,3, 2,7 Hz),
6,02 (1H, s), 6,67 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,11
(1H, dd), 7,19-7,38 (5H, m), 7,54 (1H, s ancho); MW
386,54 (C_{26}H_{30}N_{2}O): Espectro de masas EIMS m/z 386
(M-HCl).
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó hidrocloruro de
4-(2-etoxifenil)piperazina en lugar de
4-(2-metoxifenil)piperazina.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,04-1,14 (1H, m), 1,32-1,39 (1H,
m), 1,44 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,75-1,92 (3H, m),
2,08-2,19 (2H, m), 2,25-2,38 (2H,
m), 2,53-2,69 (5H, m), 2,80-2,90
(1H, m), 3,02-3,14 (4H, s ancho), 4,05 (2H, c), 6,67
(1H, d, J=7,6 Hz), 6,79-6,98 (5H, m), 7,11 (1H, dd,
J=8,0 Hz), 7,39 (1H, s ancho); MW 433,59
(C_{27}H_{36}ClN_{3}O_{2}): Espectro de masas TS m/z 434
(M+H)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW 470,05 (C_{27}H_{36}ClN_{3}O_{2});
Espectro de masas EIMS m/z 433
(M-HCl)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó hidrocloruro de
4-fenilpiperazina en lugar de
4-(2-metoxifenil)piperazina (rendimiento
91%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,03-1,15 (1H, m), 1,25-1,51 (4H,
m), 1,75-1,92 (3H, m), 2,07-2,20
(2H, m), 2,24-2,36 (2H, m),
2,49-2,56 (4H, m), 2,60-2,69 (1H,
m), 2,80-2,88 (1H, m), 3,13-3,19
(4H, m), 2,60-2,69 (1H, m),
2,80-2,88 (1H, m), 3,13-3,19 (4H,
m), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,79-6,86 (2H, m), 6,91
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,22-7,29 (2H, m),
7,50 (1H, s ancho); MW 389,54 (C_{25}H_{31}N_{3}O): Espectro
de masas EIMS m/z 389 (M)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW 426,00 (C_{25}H_{32}ClN_{3}O); Espectro
de masas LC m/z 390 (M-H)^{+}
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó hidrocloruro de
4-fenilpiperidina en lugar de
4-(2-metoxifenil)piperazina (rendimiento
91%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,02-1,14 (1H, m), 1,22-1,54 (4H,
m), 1,75-1,93 (7H, m), 2,07-2,20
(2H, m), 2,23-2,36 (2H, m),
2,41-2,51 (1H, m), 2,60-2,70 (1H,
m), 2,80-2,90 (1H, m), 2,95-3,04
(2H, m), 6,67 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,12 (1H,
dd), 7,26-7,24 (3H, m), 7,25-7,33
(3H, m); MW 388,55 (C_{26}H_{32}N_{2}O): Espectro de masas LC
m/z 389 (M+H)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW 425,01 (C_{26}H_{33}ClN_{2}O); Espectro
de masas LC m/z 389 (M-HCl+H)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó hidrocloruro de
4-(4-metoxifenil)piperazina en lugar de
4-(2-metoxifenil)piperazina (rendimiento
61%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,03-1,14 (1H, m), 1,25-1,52 (4H,
m), 1,75-1,91 (3H, m), 2,05-2,20
(2H, m), 2,23-2,35 (2H, m),
2,50-2,57 (4H, m), 2,60-2,70 (1H,
m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,01-3,09
(4H, m), 3,76 (3H, s), 6,66 (1H, d, J=7,8 Hz),
6,79-6,89 (5H, m), 7,11 (1H, dd, J=7,4 Hz), 7,29
(1H, s ancho); MW 419,57 (C_{25}H_{33}N_{3}O_{2}): Espectro
de masas EIMS m/z 419 (M)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW 456,03 (C_{26}H_{34}ClN_{3}O_{2});
Espectro de masas EIMS m/z 419
(M-HCl)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó hidrocloruro de
4-(2-metilfenil)piperazina en lugar de
4-(2-metoxifenil)piperazina (rendimiento
91%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,04-1,14 (1H, m), 1,28-1,51 (4H,
m), 1,76-1,93 (3H, m), 2,06-2,19
(2H, m), 2,25-2,38 (5H, m),
2,44-2,70 (5H, m), 2,80-2,93 (5H,
m), 6,67 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,4 Hz),
6,95-7,01 (3H, m), 7,10-7,17 (2H,
m), 7,28 (1H, s ancho); MW 403,57 (C_{26}H_{33}N_{3}O):
Espectro de masas EIMS m/z 403 (M)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW 440,03 (C_{26}H_{34}ClN_{3}O); Espectro
de masas EIMS m/z 403 (M-HCl)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó hidrocloruro de
4-(3-metoxifenil)piperazina en lugar de
4-(2-metoxifenil)piperazina (rendimiento
85%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,03-1,15 (1H, m), 1,24-1,50 (4H,
m), 1,75-1,92 (3H, m), 2,05-2,20
(2H, m), 2,22-2,35 (2H, m),
2,47-2,55 (4H, m), 2,60-2,69 (1H,
m), 2,79-2,89 (1H, m), 3,12-3,18
(4H, m), 6,40 (1H, dd, J=8,2, 2,3 Hz), 6,44 (1H, dd, J=2,3 Hz), 6,52
(1H, dd, J=8,4 Hz), 6,66 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,6 Hz),
7,09-7,17 (2H, m), 7,31 (1H, s ancho); MW 419,57
(C_{26}H_{33}N_{3}O_{2}): Espectro de masas EIMS m/z 419
(M)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW 456,03 (C_{25}H_{34}ClN_{3}O_{2});
Espectro de masas EIMS m/z 419
(M-HCl)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó hidrocloruro de
4-(3-trifluorometilfenil)piperazina en lugar
de 4-(2-metoxifenil)piperazina (rendimiento
79%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,04-1,17 (1H, m), 1,28-1,52 (4H,
m), 1,75-1,93 (3H, m), 2,06-2,20
(2H, m), 2,25-2,36 (2H, m),
2,49-2,55 (4H, m), 2,60-2,70 (1H,
m), 2,80-2,87 (1H, m), 3,16-3,22
(4H, m), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz),
7,00-7,14 (1H, m), 7,27-7,36 (2H,
m); MW 457,54 (C_{26}H_{30}F_{3}N_{3}O): Espectro de masas
EIMS m/z 457
\hbox{(M) ^{+} }.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW 494,00 (C_{25}H_{31}ClF_{3}N_{3}O);
Espectro de masas EIMS m/z 457
(M-HCl)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó hidrocloruro de
4-(2-clorofenil)piperazina en lugar de
4-(2-metoxifenil)piperazina (rendimiento
95%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,03-1,16 (1H, m), 1,29-1,51 (4H,
m), 1,76-1,92 (3H, m), 2,06-2,20
(2H, m), 2,26-2,39 (2H, m),
2,51-2,69 (5H, m), 2,80-2,90 (1H,
m), 3,00-3,08 (4H, m), 6,67 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,81
(1H, d, J=7,6 Hz), 6,95 (1H, ddd, J=8,0, 7,2, 1,5 Hz), 7,03 (1H, dd,
J=8,0 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,20 (1H, s ancho); MW 423,98
(C_{25}H_{30}ClN_{3}O): Espectro de masas EIMS m/z 423:425 =
1:1 (M)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW 460,45 (C_{25}H_{31}Cl_{2}N_{3}O);
Espectro de masas EIMS m/z 423:425 = 3:1
(M-HCl)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó
2-metil-1-(3-metilfenil)piperazina
(rendimiento 90%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
0,99 (3H, dd, J=6,4, 4,9 Hz), 1,05-1,18 (1H, m),
1,30-1,50 (5H, m), 1,75-1,92 (3H,
m), 2,07-2,40 (9H, m), 2,45-2,51
(1H, m), 2,60-2,70 (2H, m),
2,80-2,90 (1H, m), 3,01-3,19 (2H,
m), 6,64-6,75 (4H, m), 6,80 (1H, d, J=8,4 Hz),
7,09-7,15 (2H, m), 7,21 (1H, s ancho); MW 417,59
(C_{27}H_{35}N_{3}O): Espectro de masas EIMS m/z 417
(M)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW 454,05 (C_{27}H_{36}ClN_{3}O); Espectro
de masas PB m/z 418 (M-HCl+H)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó
2a-(3-bromopropil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
(Ejemplo 2) en lugar
2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
(Ejemplo 1) (rendimiento 98%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,24-1,43 (3H, m), 1,79-1,89 (3H,
m), 2,07-2,37 (4H, m), 2,47-2,69
(5H, m), 2,81-2,89 (1H, m),
2,98-3,11 (4H, m), 3,84 (3H, s), 6,66 (1H, d, J=7,6
Hz), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,4 Hz),
6,89-7,01 (3H, m), 7,11 (1H, dd), 7,22 (1H, s
ancho); MW 405,54 (C_{25}H_{31}N_{3}O_{2}): Espectro de
masas TS m/z 406 (M+H)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW 408,97 (C_{25}H_{29}ClN_{2}O); Espectro
de masas EIMS m/z 372 (M)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó hidrocloruro de
1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridina
en lugar 4-(2-metoxifenil)piperazina
(rendimiento 72%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,25-1,42 (2H, m), 1,53-1,69 (1H,
m), 1,78-1,94 (3H, m), 2,08-2,21
(2H, m), 2,29-2,42 (2H, m),
2,48-2,56 (2H, m), 2,56-2,69 (3H,
m), 2,81-2,89 (1H, s), 3,04 (2H, dd, J=6,1, 2,7 Hz),
6,00 (1H, s ancho), 6,66 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,79 (1H, d, J=7,8 Hz),
7,10 (1H, dd), 7,19-7,37 (5H, m), 7,52 (1H, s
ancho); MW 372,51 (C_{25}H_{28}N_{2}O): Espectro de masas EIMS
m/z 372 (M)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW 408,97 (C_{25}H_{29}ClN_{2}O); Espectro
de masas EIMS m/z 372 (M)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó
2a-(5-bromopentil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
(Ejemplo 3) en lugar de
2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]inol-2(1H)ona
(Ejemplo 1) (rendimiento 91%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,04-1,15 (1H, m), 1,17-1,50 (6H,
m), 1,73-1,90 (3H, m), 2,06-2,19
(2H, m), 2,28-2,35 (2H, m),
2,53-2,69 (5H, m), 2,80-2,90 (1H,
m), 3,01-3,13 (4H, m), 6,66 (1H, d, J=7,6 Hz),
6,79-7,00 (5H, m), 7,11 (1H, dd, J=7,6 Hz), 7,21
(1H, s, ancho); MW 433,59 (C_{27}H_{35}N_{3}O_{2}): Espectro
de masas FAB m/z 434 (M+H)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW 470,05 (C_{27}H_{36}ClN_{3}O_{2});
Espectro de masas EIMS m/z 433
(M-HCl)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 18, excepto que se utilizó hidrocloruro de
1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridina
en lugar de 4-(2-metoxifenil)piperazina
(rendimiento 81%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,04-1,14 (1H, m), 1,18-1,41 (5H,
m), 1,73-1,90 (3H, m), 2,04-2,19
(2H, m), 2,32-2,40 (2H, m),
2,51-2,70 (5H, m), 2,80-2,90 (1H,
m), 3,07-3,13 (2H, m), 6,03 (1H, s), 6,66 (1H, d,
J=7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,11 (1H, dd),
7,19-7,40 (6H, m); MW 400,56
(C_{27}H_{32}N_{2}O): Espectro de masas EIMS m/z 400
(M)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW 437,02 (C_{27}H_{33}ClN_{2}O); Espectro
de masas EIMS m/z 400 (M-HCl)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó
4-(2,6-dimetilfenil)piperazina en lugar de
4-(2-metoxifenil)piperazina (rendimiento
86%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,03-1,17 (1H, m), 1,26-1,53 (4H,
m), 1,77-1,92 (3H, m), 2,08-2,20
(2H, m), 2,21-2,38 (8H, m),
2,42-2,50 (4H, m), 2,60-2,70 (1H,
m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,03-3,11
(4H, m), 6,67 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,8 Hz),
6,90-7,00 (3H, m), 7,12 (1H, dd), 7,40 (1H, s,
ancho); MW 417,59 (C_{27}H_{35}N_{3}O): Espectro de masas ESP
m/z 418 (M+H)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW 454,02 (C_{27}H_{36}ClN_{30}); Espectro
de masas ESP m/z 418 (M-HCl+H)^{+}.
Se disolvió 2-bromoanisol (5,0 g,
27 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) a lo cual se añadió
gota a gota, mientras se agitaba, una solución en hexano de
n-butil litio (17 ml, 27 mmoles) invirtiendo 20
minutos a -78ºC en atmósfera de argon. Al cabo de 30 minutos más de
agitación, se añadió a esto una solución en tetrahidrofurano anhidro
(40 ml) de
1-t-butoxicarbonil-4-piperidona
(5,3 g, 27 mmoles) invirtiendo 40 minutos. Tras 3,5 horas más de
agitación, se añadió a esto una solución acuosa saturada de cloruro
de amonio (200 ml). El producto de reacción se extrajo con acetato
de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de
sodio anhidro. Después se obtuvieron 5,2 g del compuesto de interés
anteriormente mencionado (17 mmoles, rendimiento 63%) evaporando el
disolvente a presión reducida.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,50 (9H, s), 1,90-2,06 (4H, m),
3,24-3,37 (2H, m), 3,87-4,08 (5H,
m), 6,93-7,00 (2H, m), 7,22-7,29
(2H, m); MW 307,39 (C_{17}H_{25}BrNO_{4}): Espectro de masas
EIMS m/z 307 (M)^{+}.
Se disolvió
1-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-4-(2-metoxifenil)piperidina
(230 mg, 0,75 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml). A esto se
añadió ácido trifluoroacético (0,20 ml, 2,6 mmoles) y la solución
resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2,5 horas. La
solución de reacción se lavó con solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y salmuera saturada por ese orden y se secó con
sulfato de sodio anhidro. Después el compuesto obtenido por
evaporación del disolvente a presión reducida se separó y se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener 150 mg del compuesto de interés mencionado antes (0,53
mmoles, rendimiento 71%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,49 (9H, s), 2,46-2,53 (2H, m),
3,56-3,62 (2H, m), 3,81 (3H, s),
4,02-4,07 (2H, m), 6,80-6,94 (2H,
m), 7,14 (1H, dd, J=1,6, 7,4 Hz), 7,24 (1H, ddd, J=7,4 Hz); MW
289,38 (C_{17}H_{23}NO_{3}): Espectro de masas EIMS m/z 289
(M)^{+}.
Se agitaron
1-t-butoxicarbonil-4-(2-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(150 mg, 0,52 mmoles) y paladio-carbono al 10% (30
ml) en metanol durante dos noches en atmósfera de hidrógeno. La
solución de reacción se filtró y el residuo así obtenido se lavó
cuidadosamente con metanol. Después el producto filtrado y la
solución lavada se combinaron y se evaporaron a presión reducida
para obtener 120 mg del compuesto de interés mencionado antes (0,42
mmoles, rendimiento 81%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,48 (9H, s), 1,56-1,65 (2H, m),
1,75-1,83 (2H, m), 2,76-2,90 (2H,
m), 3,05-3,14 (1H, m), 3,83 (3H, s),
4,14-4,30 (2H, m), 6,87 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,93 (1H,
dd, J=6,8, 7,7 Hz), 7,13-7,21 (2H, m); MW 291,37
(C_{17}H_{25}NO_{3}): Espectro de masas EIMS m/z 291
(M)^{+}.
Se disolvió
1-t-butoxicarbonil-4-(2-metoxifenil)-piperidina
(120 mg, 0,41 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml). A esto se
añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la solución resultante se
agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se
evaporó a presión reducida, y el residuo así obtenido se mezcló con
acetato de etilo. Esto se lavó con solución acuosa de hidróxido de
sodio 1N y salmuera saturada por este orden, y después el disolvente
se evaporó a presión reducida para obtener 82 mg del compuesto de
interés mencionado antes (0,43 mmoles, rendimiento 104%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,56-1,68 (2H, m), 1,78-1,88 (2H,
m), 2,74-2,83 (2H, m), 3,08 (1H, tt, J=3,4, 12 Hz),
3,15-3,22 (2H, m), 3,83 (3H, s), 6,86 (1H, dd,
J=1,1, 8,0 Hz), 6,94 (1H, ddd, J=1,2, 7,6 Hz),
7,15-7,22 (2H, m); MW 191,28 (C_{12}H_{17}NO):
Espectro de masas EIMS m/z 191 (M)^{+}.
Se disolvió
1-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-4-(2-metoxifenil)piperidina
(240 mg, 0,78 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml). A esto se
añadió ácido trifluoroacético (4 ml) y la solución resultante se
agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se
evaporó a presión reducida, y se añadió acetato de etilo al resto
así obtenido. Esto se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio
1N y salmuera saturada por este orden, y después el disolvente se
evaporó
a presión reducida para obtener 150 mg del compuesto de interés mencionado antes (0,78 mmoles, rendimiento 100%).
a presión reducida para obtener 150 mg del compuesto de interés mencionado antes (0,78 mmoles, rendimiento 100%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
2,43-2,48 (2H, m), 3,06-3,10 (2H,
m), 3,50-3,54 (2H, m), 3,81 (3H, s),
5,79-5,82 (1H, m), 6,87 (1H, dd, J=1,1, 8,4 Hz),
6,92 (1H, ddd, J=7,3, 7,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J=1,9 Hz), 7,23 (1H,
ddd); MW 189,26 (C_{12}H_{15}NO): Espectro de masas EIMS m/z 189
(M)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó
4-(2-metoxifenil)piperidina en lugar de
4-(2-metoxifenil)piperazina (rendimiento,
78%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,02-1,16 (1H, m), 1,28-1,59 (3H,
m), 1,75-1,93 (8H, m), 2,07-2,20
(4H, m), 2,30-2,41 (2H, m),
2,60-2,70 (1H, m), 2,80-3,11 (4H,
m), 3,81 (3H, s), 6,67 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,79-6,94
(3H, m), 7,10-7,22 (3H, m), 7,40 (1H, s ancho); MW
418,58 (C_{27}H_{34}N_{2}O_{2}): Espectro de masas EISM m/z
418 (M)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW 455,04 (C_{27}H_{35}ClN_{2}O_{2});
Espectro de masas EIMS m/z 418
(M-HCl)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó
4-(2-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiperidina
en lugar de 4-(2-metoxifenil)piperazina
(rendimiento, 77%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,03-1,17 (1H, m), 1,30-1,57 (4H,
m), 1,78-1,84 (3H, m), 2,07-2,20
(2H, m), 2,30-2,43 (2H, m),
2,50-2,70 (2H, m), 2,80-2,91 (1H,
m), 304-3,11 (2H, m), 3,79 (3H, s),
5,71-5,76 (1H, m), 6,67 (1H, d, J=7,4 Hz),
6,79-6,94 (3H, m), 7,09-7,24 (3H,
m), 7,44 (1H, s ancho); MW 416,57 (C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}):
Espectro de masas EISM m/z 416 (M)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW 453,03 (C_{27}H_{35}ClN_{2}O_{2});
Espectro de masas EIMS m/z 416
(M-HCl)^{+}.
Se disolvió
2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona
(4,0 g, 23 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra
(100 ml). A esto se añadió hidruro de sodio (760 mg, 190 mmoles), y
la solución resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora. La solución de
reacción se mezcló con 1-bromopenteno (3,8 g, 25
mmoles) y se agitó a -40ºC durante 2 horas. La solución de reacción
se mezcló con acetato de etilo, agua y ácido clorhídrico (1N). El
producto de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con
salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el
compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida
se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice para obtener 2,7 g del compuesto del título (11 mmoles,
rendimiento, 49%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,05-1,22 (1H, m), 1,31-1,47 (2H,
m), 1,73-1,89 (3H, m), 1,89-2,01
(2H, m), 2,06-2,19 (2H, m),
2,59-2,69 (1H, m), 2,79-2,89 (1H,
m), 4,87-4,95 (2H, s), 5,68 (1H, m), 6,67 (1H, d,
J=7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,49 (1H, s
ancho); MW 241,33 (C_{16}H_{19}NO): Espectro de masas EI m/z 241
(M)^{+}.
En un recipiente tintado, se disolvieron
2a-(4-pentenil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
(1,3 g, 5,3 mmoles) y óxido de N-metilmorfolina
(1,9 g, 16 mmoles) en una mezcla disolvente de
1,4-dioxano (20 ml) y agua (10 ml), y la solución
resultante se mezcló con tetróxido de osmio (solución acuosa al 4%,
3,4 ml, 0,53 mmoles) y se agitaron a la temperatura ambiente durante
2 horas. La solución de reacción se mezcló con agua (80 ml), y
después el producto de reacción se extrajo con acetato de etilo, se
lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro.
Después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo así
obtenido se disolvió en una mezcla disolvente de
1,4-dioxano (20 ml) y agua (10 ml). La solución
resultante se mezcló con peryodato de sodio (2,6 g, 12 mmoles) y se
agitó durante 2,5 horas tal cual. Se añadió agua (100 ml) a la
solución de reacción, y el producto de reacción se extrajo con
acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó con
sulfato de sodio anhidro. Evaporando el disolvente del extracto
resultante a presión reducida, se obtuvieron 1,3 g del compuesto del
título (5,3 mmoles, rendimiento 100%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,21-1,50 (2H, m), 1,55-1,70 (1H,
m), 1,75-1,91 (1H, m), 2,06-2,19
(2H, m), 2,27-2,42 (2H, m),
2,60-2,70 (1H, m), 2,79-2,90 (1H,
m), 6,68 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,12 (1H, dd),
7,56 (1H, s ancho), 9,66 (1H, s); MW 243,31
(C_{15}H_{17}NO_{2}): Espectro de masas EI m/z 243
(M)^{+}.
Se agitaron
2a-(3-formilpropil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
(240 mg, 1,1 mmoles),
4-(4-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(240 mg, 1,1 mmoles), ácido acético (625 mg, 10,4 mmoles) y
triacetoxiborato de sodio (240 mg, 2,1 mmoles) en
1,2-dicloroetano (3 ml) a la temperatura ambiente
durante 4 horas. La solución de reacción se mezcló con acetato de
etilo (60 ml), se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio
(1N) y salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro.
Después el compuesto obtenido por evaporación del disolvente a
presión reducida se separó y se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice para obtener 460 mg del compuesto del
título (1,1 mmoles, rendimiento 100%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,04-1,16 (1H, m), 1,29-1,39 (2H,
m), 1,51-1,64 (2H, m), 1,77-1,92
(3H, m), 2,04-2,18 (2H, m), 2,33 (3H, m),
2,51-2,69 (3H, m), 2,80-2,90 (3H,
m), 3,27-3,34 (2H, m), 5,95 (1H, m), 6,67 (1H, d,
J=7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,09-7,14 (3H,
m), 7,23-7,28 (2H, m); MW 418,58
(C_{27}H_{34}N_{2}O_{2}): Espectro de masas EI m/z 418
(M)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW (C_{27}H_{33}ClN_{2}O) 437,03; Espectro
de masas EI m/z 400 (M-HCl)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 30, excepto que se utilizó
4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiperidina
en lugar de
4-(4-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(rendimiento, 93%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,04-1,19 (1H, m), 1,29-1,56 (4H,
m), 1,74-1,93 (3H, m), 2,06-2,11
(2H, m), 2,29-2,41 (2H, m),
2,45-2,53 (2H, m), 2,58-2,69 (3H,
m), 2,80-2,89 (1H, m), 3,04-3,09
(2H, m), 5,69 (1H, m), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,8
Hz), 6,94-7,01 (2H, m), 7,11 (1H, dd),
7,28-7,34 (2H, m), 7,69 (1H, s); MW 404,53
(C_{26}H_{29}N_{2}O_{2}F): Espectro de masas EI m/z 404
(M)^{+}.
Se disolvió
1-(4-clorofenil)-2-metilpiperazina
(300 mg, 1,4 mmoles) en metanol (3 ml), y la solución resultante se
mezcló con paladio-carbono (150 mg) y se agitó a la
temperatura ambiente durante 21 horas en atmósfera de hidrógeno. La
solución de reacción se filtró, y el residuo así obtenido se lavó
cuidadosamente con etanol. La solución lavada y el producto filtrado
se combinaron, y el disolvente se evaporó a presión reducida para
obtener 260 mg del compuesto del título (1,4 mmoles, rendimiento
100%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,11 (1H, d, J=6,5 Hz), 3,06-3,12 (1H, m),
3,30-3,46 (5H, m), 3,78-3,85 (1H,
m), 7,01-7,09 (3H, m), 7,29-7,34
(2H, m); MW 176,26 (C_{11}H_{16}N_{2}): Espectro de masas EI
m/z 176 (M)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó
1-fenil-2-metilpiperazina
en lugar de
4-(2-metoxifenil)-piperazina
(rendimiento, 65%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
0,96-1,18(4H, m), 1,29-1,50
(4H, m), 1,76-1,92 (3H, m),
2,07-2,41 (6H, m), 2,47-2,53 (1H,
m), 2,60-2,72 (2H, m), 2,80-2,90
(1H, m), 3,01-3,10 (1H, m),
3,11-3,19 (1H, m), 3,72-3,80 (1H,
m), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,78-6,94 (4H, m), 7,11
(1H, dd), 7,20-7,28 (2H, m), 7,74 y 7,75 (1H, s); MW
403,57 (C_{26}H_{33}N_{3}O): Espectro de masas EI m/z 403
(M)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW (C_{26}H_{34}ClN_{3}O) 440,03; Espectro
de masas EI m/z 403 (M-HCl)^{+}.
Se disolvieron
2-aminobenzonitrilo (6,1 g, 52 mmoles) y cloruro de
bis(2-cloroetil)amina (10 g, 57
mmoles) en xileno (100 ml) y después se agitaron a
140-150ºC durante 4 días. La solución de reacción se
mezcló con solución acuosa de hidróxido de sodio (1N), y el producto
de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera
saturada y se secó con sulfato de sodio. Después el compuesto
obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida se separó
y se purificó mediante cromatografía en columna del gel de sílice
para obtener 2,3 g del compuesto del título (13 mmoles, rendimiento
24%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
3,36-3,11 (4H, m), 3,17-3,21 (4H,
m), 6,98-7,03 (2H, m), 7,46-7,51
(1H, m), 7,55-7,58 (1H, m); MW 187,25
(C_{11}H_{13}N_{3}): Espectro de masas EI m/z 187
(M)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 30, excepto que se utilizó
1-(2-cianofenil)piperazina en lugar de
4-(4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(rendimiento, 97%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,03-1,14 (1H, m), 1,30-1,50 (4H,
m), 1,75-1,92 (3H, m), 2,07-2,19
(2H, m), 2,28-2,38 (2H, m),
2,55-2,70 (5H, m), 2,80-2,90 (1H,
m), 3,17-3,22 (4H, m), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,81
(1H, d, 7,8 Hz), 6,96-7,00 (2H, m), 7,12 (1H, dd),
7,36 (1H, s), 7,44-7,49 (1H, m), 7,54 (1H, dd,
J=1,5, 7,8 Hz); MW 414,55 (C_{26}H_{30}N_{4}O): Espectro de
masas EI m/z 414 (M)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW (C_{26}H_{13}ClN_{4}O) 451,01; Espectro
de masas EI m/z 414 (M-HCl)^{+}.
Se disolvió
1-(2-cianofenil)piperazina (1,8 g, 9,8
mmoles) en una solución acuosa de ácido sulfúrico (20 ml) y se agitó
a la temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción
se añadió lentamente gota a gota a una mezcla de hielo (75 g) y
amoníaco acuoso al 28% (75 ml), y el producto de reacción se extrajo
con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó
sobre sulfato de sodio. Después el compuesto obtenido por
evaporación del disolvente a presión reducida se separó y se
purificó mediante cromatografía en columna del gel de sílice para
obtener cristales incoloros. Recristalizando adicionalmente los
cristales así obtenidos en acetato de etilo, se obtuvieron 680 mg
del compuesto del título (3,1 mmoles, rendimiento 32%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
2,98-3,02 (4H, m), 3,04-3,08 (4H,
m), 5,82 (1H, s ancho), 7,21-7,25 (2H, m),
7,45-7,50 (1H, m), 8,15-8,18 (1H,
m), 9,57 (1H, s ancho); MW 205,26 (C_{11}H_{15}N_{30}):
Espectro de masas EI m/z 205 (M)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 30, excepto que se utilizó
1-(2-carbamoilfenil)piperazina en lugar de
4-(4-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(rendimiento, 98%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,07-1,17 (1H, m), 1,31-1,49 (3H,
m), 1,75-1,92 (4H, m), 2,05-2,14
(2H, m), 2,50-2,70 (5H, m),
2,80-2,90 (1H, m), 2,98-3,03 (4H,
m), 5,85 (1H, s ancho), 6,68 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,12 (1H, dd),
7,19-7,28 (2H, m), 7,45-7,60 (2H,
m), 9,51 (1H, s ancho); MW 432,57 (C_{26}H_{30}N_{4}O):
Espectro de masas EI m/z 432 (M)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW (C_{26}H_{33}ClN_{4}O_{2}) 469,03;
Espectro de masas EI m/z 432
(M-HCl)^{+}.
Se disolvió
1-(2-carbamoilfenil)piperazina (300 mg, 1,5
mmoles) en agua (2 ml) y 1,4-dioxano (2 ml). La
solución resultante se mezcló con bicarbonato de sodio (250 mg, 2,9
mmoles) y carbonato de di-t-butilo
(480 mg, 2,2 mmoles), y después se agitó a la temperatura ambiente
durante 4 horas. La solución de reacción se mezcló con agua (20 ml),
y el producto de reacción se extrajo con cloroformo (80 ml) y se
lavó con agua y salmuera saturada. Después el disolvente se evaporó
a presión reducida para obtener cristales incoloros. Después de eso,
los cristales se lavaron con hexano y se secaron para obtener 430 mg
del compuesto del título (1,4 mmoles, rendimiento 96%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,49 (9H, s), 2,95-3,02 (4H, m),
3,58-3,64 (4H, m), 5,75 (1H, s ancho), 7,25 (1H, m),
7,47 (1H, ddd, J=7,7 Hz), 8,16 (1H, dd, J=7,8, 1,7 Hz), 9,29 (1H, s
ancho); MW 305,35 (C_{16}H_{23}N_{3}O_{3}): Espectro de
masas EI m/z 305 (M)^{+}.
Se disolvió
1-t-butoxicarbonil-4-(2-carbamoilfenil)-piperazina
(420 mg, 1,4 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra
(10 ml). A esto se añadió hidruro de sodio (contenido 60%, 120 mg,
2,9 mmoles) y la solución resultante se agitó a 50ºC durante 1 hora.
La solución de reacción se hizo volver a la temperatura ambiente, se
mezcló con yodometano (410 mg, 2,9 mmoles) y de nuevo se agitó
durante 2,5 horas. La solución de reacción se mezcló con acetato de
etilo, se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato
de sodio anhidro. Después el disolvente se evaporó a presión
reducida para obtener cristales incoloros. Después de eso, los
cristales así obtenidos se lavaron con hexano y después se secaron
para obtener 370 mg del compuesto del título (1,1 mmoles,
rendimiento 80%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,47 (9H, s), 2,75-2,86 (5H, m), 3,12 (3H, s),
3,15-3,23 (2H, m), 3,38-3,59 (4H,
m), 6,98 (1H, dd, J=7,6 Hz), 7,08 (1H, dd, J=7,7, 7,6, 0,98 Hz),
7,25-7,28 (1H, m), 7,33 (1H, ddd, J=1,7 Hz); MW
333,43 (C_{18}H_{27}N_{3}O_{3}): Espectro de masas EI m/z
333 (M)^{+}.
Se disolvió
1-t-butoxicarbonil-4-(2-N,N-dimetilcarbamoilfenil)piperazina
(370 mg, 1,1 mmoles) en metanol saturado con ácido clorhídrico (4
ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. Tras la
evaporación del disolvente a presión reducida, el residuo así
obtenido se lavó con éter isopropílico y se secó cuidadosamente para
obtener 340 mg de un polvo incoloro. Después de eso, se obtuvieron
260 mg (0,57 mmoles, rendimiento 88%) del compuesto del título
llevando a cabo su síntesis de la misma manera descrita en el
Ejemplo 30, excepto que se utilizó una porción de 190 mg del polvo
recién obtenido en lugar de
4-(4-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,03-1,14 (1H, m), 1,30-1,46 (4H,
m), 1,74-1,91 (3H, m), 2,06-2,16
(2H, m), 2,20-2,32 (2H, m),
2,37-2,48 (4H, m), 2,60-2,70 (1H,
m), 2,78-2,89 (6H, m), 3,10 (3H, s),
3,13-3,25 (2H, m), 6,66 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,80 (1H,
d, J=7,8 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,03 (1H, ddd, J=0,73, 6,9
Hz), 7,11 (1H, dd), 7,22-7,35 (3H, m); MW 460,62
(C_{29}H_{36}N_{4}O_{2}): Espectro de masas EI m/z 460
(M)^{+}.
Se disolvieron
3-aminobenzonitrilo (6,1 g, 52 mmoles) e
hidrocloruro de bis(2-cloroetil)amina
(10 g, 57 mmoles) en xileno (100 ml), y la solución resultante se
agitó a 150-160ºC durante 5 horas. El fluido
sobrenadante de la solución de reacción se descartó, el residuo
restante se disolvió en una solución acuosa de hidróxido de sodio
(1N) y después el producto de reacción se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y después el
compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida
se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de del de
sílice para obtener 3,2 g del compuesto del título (17 mmoles,
rendimiento 34%). Una porción del compuesto así obtenido se elaboró
en la sal de ácido clorhídrico tratándola con metanol saturado con
ácido clorhídrico.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
3,02-3,06 (4H, m), 3,16-3,20 (4H,
m), 7,07-7,14 (3H, m), 7,20-7,34
(1H, m); MW 187,25 (C_{11}H_{13}N_{3}): Espectro de masas EI
m/z 187 (M)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 30, excepto que se utilizó
1-(3-cianofenil)piperazina en lugar de
4-(4-metilfenil)- tetrahidropiridina (rendimiento,
82%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,04-1,16 (1H, m), 1,29-1,39 (2H,
m), 1,51-1,64 (2H, m), 2,04-2,19
(2H, m), 2,33 (3H, s), 2,51-2,69 (5H, m),
2,80-2,90 (3H, m), 3,27-3,34 (2H,
m), 5,95 (1H, m), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,9 Hz),
7,09-7,14 (3H, m), 7,23-7,28 (2H,
m), 7,63 (1H, s ancho); MW 414,55 (C_{26}H_{30}N_{4}O):
Espectro de masas EI m/z 414 (M)^{+}.
Se disolvió
1-(3-cianofenil)piperazina (1,6 g, 8,3
mmoles) en solución acuosa de ácido sulfúrico al 90% (17 ml) y se
agitó a la temperatura ambiente durante 2 días. La solución de
reacción se añadió lentamente gota a gota a una mezcla que consistía
en hielo (65 g) y amoníaco acuoso al 28% (65 ml), y el producto de
reacción se extrajo con cloroformo. El extracto resultante se lavó
con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio, y después el
disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 990 mg del
compuesto del título (4,9 mmoles, rendimiento 58%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
3,02-3,04 (4H, m), 3,19-3,22 (4H,
m), 5,68 (1H, s ancho), 6,08 (1H,s ancho), 7,06-7,09
(1H, m), 7,16-7,18 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J=7,8, 8,0
Hz), 7,44-7,45 (1H, m); MW 205,26
(C_{11}H_{15}N_{3}O): Espectro de masas EI m/z 205
(M)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 30, excepto que se utilizó
1-(3-carbamoilfenil)piperazina en lugar de
4-(4-metilfenil)-
1,2,3,6-tetrahidropiridina (rendimiento, 95%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
0,92-1,05 (1H, m), 1,10-1,28 (2H,
m), 1,30-1,40 (2H, m), 1,67-1,77
(3H, m), 2,01-2,15 (1H, m),
2,15-2,27 (2H, m), 2,40-2,47 (4H,
m), 2,52-2,62 (1H, m), 2,75-2,85
(1H, m), 3,09-3,17 (4H, m), 6,60 (1H, d, J=7,6 Hz),
6,71 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,00-7,07 (2H, m),
7,20-7,29 (3H, m), 7,39 (1H, s ancho), 7,87 (1H, s
ancho), 10,07 (1H, s ancho); MW 432,57
(C_{26}H_{32}N_{4}O_{2}): Espectro de masas EI m/z 432
(M)^{+}.
Se disolvió
2a-[4-{4-(2-metoxifenil)piperazinil}-butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
(100 mg, 0,24 mmoles) en benceno (2 ml) a lo que se añadió gota a
gota con posterioridad tribromuro de boro (240 mg, 0,96 mmoles), y
la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2
horas y después a 60ºC durante 24 horas. La solución de reacción se
mezcló con metanol y acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera
saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el
disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 57 mg del
compuesto del título (0,14 mmoles, rendimiento 59%).
RMN-H^{1} (CD_{3}OD) \delta
1,07-1,20 (1H, m), 1,20-1,40 (2H,
m), 1,61-1,76 (2H, m), 1,80-1,96
(3H, m), 2,00-2,10 (1H, m),
2,12-2,25 (1H, m), 2,62-2,71 (1H,
m), 2,82-2,93 (1H, s ancho),
2,97-3,13 (4H, m), 3,18-3,27 (2H,
m), 3,43-3,60 (4H, m), 6,70 (1H, d, J=7,6 Hz),
6,79-6,85 (3H, m), 6,93-7,01 (2H,
m), 7,12 (1H, dd, J=7,8 Hz); MW 405,54
(C_{25}H_{31}N_{3}O_{2}): Espectro de masas EI m/z 405
(M)^{+}.
Se disolvió
2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona
(3,46 g, 20 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra
(20 ml). A esto se añadió hidruro de sodio (0,8 g, 20 mmoles), y la
solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. La solución de reacción se mezcló con
1,2-dibromoetano (10 ml, 115 mmoles) y de nuevo se
agitó durante 1 hora. La solución de reacción se extrajo añadiendo
100 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua, y la capa de acetato de
etilo resultante se separó, se lavó con agua y se secó con sulfato
de sodio anhidro. Después el compuesto obtenido por evaporación del
disolvente a presión reducida se cristalizó en una mezcla de
dimetilformamida-agua para obtener 1,9 g del
compuesto del título (rendimiento 34%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,39 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,17 (2H, m), 2,34 (1H, m), 2,46 (1H,
m), 2,69 (1H, m), 2,88 (1H, m), 3,18 (1H, m), 2,47 (1H, m), 6,75
(1H, d, J=7,4 Hz), 6,82 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,15 (1H, dd), 8,51 (1H,
s ancho); Espectro de masas EI m/z 279:281 = 1:1
(M)^{+}.
Se agitaron
1-(2-bromoetil)-2a,3,4,5-tetrahidro-benz[cd]indol-2(1H)ona
(140 mg, 0,5 mmoles),
4-(2-metoxifenil)piperazina (148 mg, 0,77
mmoles) y carbonato de potasio (138 mg, 1 mmol) en
N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) a la temperatura
ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se mezcló con
acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa de acetato de etilo
se lavó con agua y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el
compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida
se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice para obtener 63 mg del compuesto del título (rendimiento
32%).
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
RMN-H^{1}
(CDCl_{3}-D_{2}O) \delta 1,31 (1H, m), 1,75
(1H, m), 2,08-2,30 (4H, m),
2,45-3,02 (8H, m), 3,17 (4H, m), 3,83 (3H, s), 6,69
(1H, d), 6,79-7,03 (5H, m), 7,12 (1H, dd); Espectro
de masas EI m/z 391 (M)^{+}.
Utilizando
2a-(2-bromoetil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz-[cd]indol-2(1H)ona
(280 mg, 1 mmol), 344 mg (1 mmol) de
4-fenilpiperazina, 0,3 g de carbonato de potasio y
N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml), se obtuvieron
37 mg (rendimiento 9,7%) del compuesto del título de la misma manera
que se describe en el Ejemplo 47.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,26 (1H, m), 1,83 (1H, m), 2,01 (2H, m), 2,27 (3H, m), 2,24 (2H,
m), 2,45 (4H, m), 2,63 (1H, m), 2,63 (1H, m), 3,05 (4H, m), 6,68
(1H, d), 6,81-6,91 (4H, m), 7,13 (1H, dd), 7,23 (1H,
s ancho); Espectro de masas EI m/z 361 (M)^{+}.
Utilizando
2a-(3-bromopropil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
(140 mg, 0,5 mmoles), 4-fenilpiperazina (162 mg, 1
mmol), carbonato de potasio (210 mg, 1,5 mmoles) y
N,N-dimetilformamida anhidra (6 ml), se obtuvieron
95 mg (rendimiento 51%) del compuesto del título de la misma manera
que se describe en el Ejemplo 47.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,34 (3H, m), 1,86 (3H, m), 2,12 (2H, m), 2,29 (2H, m), 2,50 (4H,
m), 2,65 (1H, m), 2,83 (1H, m), 3,16 (4H, m), 6,68 (1H, d),
6,80-6,95 (4H, m), 7,12 (1H, dd),
7,23-7,28 (1H, s ancho); Espectro de masas EI m/z
375 (M)^{+}.
Se agitaron
2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
(390 mg, 1,3 mmoles),
4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina
(290 mg, 1,4 mmol), y carbonato de potasio (260 mg, 1,9 mmoles) en
N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) a 60ºC durante
3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo
así obtenido se mezcló con acetato de etilo y agua. El producto de
reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera
saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el
compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida
se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice para obtener 490 mg del compuesto del título (1,1 mmoles,
rendimiento 90%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,01-1,16 (1H, m), 1,27-1,40 (2H,
m), 1,41-1,58 (1H, m), 1,67-1,92
(6H, m), 2,05-2,23 (4H, m),
2,32-2,52 (4H, m), 2,60-2,70 (1H,
m), 2,77-2,90 (3H, m), 6,68 (1H,d, J=8,0 Hz), 6,80
(1H, d, J=7,6 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,30 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,42 (2H,
d), 7,68 (1H,s ancho); MW 439,00 (C_{26}H_{31}ClN_{2}O_{2});
Espectro de masas EI m/z 438:440 (razón de intensidad 3:1)
(M)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW (C_{26}H_{32}Cl_{2}N_{2}O_{2})
475,46; Espectro de masas EI m/z 438:440 (razón de intensidad 3:1)
(M)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 50, excepto que se utilizó
4-hidroxi-4-fenilpiperidina
en lugar de
4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina
(rendimiento, 99%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,02-1,15 (1H, m), 1,28-1,91 (9H,
m), 2,05-2,20 (4H, m), 2,25-2,43
(4H, m), 2,59-2,69 (1H, m),
2,71-2,90 (3H, m), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,81 (1H,
d, J=7,6 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,23-7,51 (6H, m); MW
404,55 (C_{26}H_{32}N_{2}O_{2}): Espectro de masas EI m/z
404 (M)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW (C_{26}H_{33}ClN_{2}O_{2}) 441,02;
Espectro de masas ES m/z 405
(M-HCl)^{+}
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 50, excepto que se utilizó
4-ciano-4-fenilpiperidina
en lugar de
4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina
(rendimiento, 35%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,03-1,14 (1H, m), 1,25-1,50 (4H,
m), 1,75-1,92 (3H, m), 2,03-2,20
(6H, m), 2,30-2,47 (4H, m),
2,61-2,70 (1H, m), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,81 (1H,
d, J=7,6 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,23-7,51 (6H, m); MW
413,56 (C_{27}H_{31}N_{3}O): Espectro de masas EI m/z 413
(M)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW (C_{27}H_{32}ClN_{3}O) 450,2; Espectro
de masas PB m/z 414 (M-HCl+H)^{+}.
Se disolvió
4-hidroxi-4-fenilpiperidina
(1,0 g, 5,6 mmoles) en una mezcla disolvente de agua (5 ml) y
1,4-dioxano (5 ml). A esto se añadieron bicarbonato
de sodio (950 mg, 11 mmoles) y dicarbonato de
di-t-butilo (1,9 g, 8,5 mmoles), y
la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 4
horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo así
obtenido se mezcló con diclorometano y agua. El producto de reacción
se extrajo con diclorometano, se lavó con agua y salmuera saturada y
se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el material obtenido
por evaporación del disolvente a presión reducida se lavó
cuidadosamente con hexano para obtener 1,5 g del compuesto del
título (5,3 mmoles, 94%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,48 (9H, s), 1,70-1,77 (2H, m),
1,91-2,08 (2H, m), 3,18-3,32 (2H,
m), 3,92-4,15 (2H, m), 7,26-7,30
(1H, m), 7,37 (1H, dd, J=6,1 Hz, 7,3 Hz), 7,47-7,49
(2H, m); MW 277,36 (C_{16}H_{23}NO_{3}): Espectro de masas ES
m/z 278 (M+H)^{+}.
Se disolvió
1-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-4-fenilpiperidina
(300 mg, 1,1 mmoles) en tetrahidrofurano (9 ml). A esto se añadió
hidruro de sodio (43 mg, 1,1 mmoles), y la solución resultante se
agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de
reacción se mezcló con yoduro de metilo (0,1 ml, 1,6 mmoles) y de
nuevo se agitó durante 17 horas. El disolvente se evaporó a presión
reducida, y el residuo así obtenido se mezcló con acetato de etilo y
agua. El producto de reacción se extrajo con acetato de etilo, se
lavó con agua y salmuera saturada y se secó con sulfato de magnesio
anhidro. Después el compuesto obtenido por evaporación del
disolvente a presión reducida se separó y se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 240 mg del
compuesto del título (0,82 mmoles, rendimiento 76%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,47 (9H, s), 1,77-1,92 (2H, m),
1,95-2,07 (2H, m), 3,17-3,10 (2H,
m), 3,83-4,06 (2H, m), 7,25-7,40
(5H, m); MW 291,39 (C_{17}H_{25}NO_{3}): Espectro de masas ES
m/z 291 (M)^{+}.
Se disolvió
1-t-butoxicarbonil-4-metoxi-4-fenilpiperidina
(150 mg, 0,51 mmoles) en una mezcla disolvente de
1,4-dioxano (20 ml) y ácido clorhídrico concentrado
(10 ml). La solución resultante se agitó a 0ºC un momento y después
se hizo volver gradualmente a la temperatura ambiente invirtiendo
1,5 horas. La solución de reacción se neutralizó añadiendo una
solución acuosa de hidróxido de sodio (1N), y después el disolvente
se evaporó a presión reducida. El residuo así obtenido se mezcló con
acetato de etilo y agua, el producto de reacción se extrajo con
salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el
disolvente se evaporó a presión reducida se separó y se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 49
mg del compuesto del título (0,25 mmoles, rendimiento 49%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,84-1,92 (2H, m), 1,99-2,05 (2H,
m), 2,90-2,99 (5H, m), 3,03-3,11
(2H, m), 7,24-7,43 (5H, m); MW 191,27
(C_{12}H_{17}NO): Espectro de masas EI m/z 191
(M)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 50, excepto que se utilizó
4-metoxi-4-fenilpiperidina
en lugar de
4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina
(rendimiento, 96%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,04-1,16 (1H, m), 1,25-1,31 (2H,
m), 1,36-1,50 (1H, m), 1,76-1,92
(4H, m), 1,99-2,20 (6H, m),
2,38-2,53 (4H, m), 2,60-2,69 (1H,
m), 2,77-2,89 (3H, m), 2,95 3H, s), 6,67 (1H, d,
J=7,4 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,11 (1H, dd),
7,24-7,40 (5H, m), 7,43 (1H, s ancho); MW 418,58
(C_{27}H_{34}N_{2}O_{2}): Espectro de masas EI m/z 418
(M)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW (C_{27}H_{35}ClN_{2}O_{2}) 455,04;
Espectro de masas EI m/z 414
(M-HCl)^{+}.
Se agitaron
1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridina
(410 mg, 2,6 mmoles), benzaldehído (300 mg, 2,9 mmoles),
triacetoxiborohidruro de sodio (1,1 g, 5,2 mmoles) y ácido acético
(1,5 ml, 26 mmoles) en dicloroetano a la temperatura ambiente
durante 14 horas. A la solución de reacción se añadió acetato de
etilo, y la solución resultante se lavó con solución acuosa de
hidróxido de sodio (1N) y salmuera saturada y se secó con sulfato de
magnesio anhidro. Después el disolvente se evaporó a presión
reducida. Después de eso, el residuo resultante se separó y se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener 330 mg del compuesto del título (1,3 mmoles, rendimiento
45%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
2,54-2,60 (2H, m), 2,72 (2H, dd, J=5,9 Hz, 5,5 Hz),
3,18 (2H, dd, J=2,7 Hz, 6,3 Hz), 3,64 (2H, s),
6,05-6,08 (1H, m), 7,20-7,40 (10H,
m); MW 249,36 (C_{12}H_{17}NO): Espectro de masas EI m/z
249
(M)^{+}.
(M)^{+}.
Se disolvió
1-bencil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(160 mg,0,64 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) a lo que se
añadió con posterioridad gota a gota solución en hexano de
n-butil litio (0,64 mmoles) a -10 - -20ºC en
atmósfera de argon, seguido de 25 minutos de agitación. Después de
enfriar la solución de reacción a -50 - -60ºC, se añadió gota a gota
a esto yodometano (0,13 ml, 2,1 mmoles) y después la solución se
agitó durante 2 horas mientras se aumentaba gradualmente la
temperatura a -20ºC. Después de añadir salmuera saturada a la
solución de reacción, el producto de reacción se extrajo con acetato
de etilo, y el extracto resultante se lavó con agua y salmuera
saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo así obtenido se
disolvió en metanol (20 ml), y la solución se mezcló con
paladio-carbono (40 mg) y se agitó a la temperatura
ambiente durante 38 horas en atmósfera de hidrógeno. La solución de
reacción se filtró, las aguas madre resultantes se mezclaron con
metanol saturado con ácido clorhídrico y después el disolvente se
evaporó a presión reducida para obtener cristales que después se
lavaron con una pequeña cantidad de acetato de etilo para obtener 83
mg del compuesto del título (0,28 mmoles, rendimiento 43%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,21 (3H, s), 1,72-1,83 (2H, m),
2,08-2,19 (2H, m), 2,26-2,56 (4H,
m), 3,46 (2H, s), 7,20-7,40 (10H, m); MW 265,40
(C_{19}H_{23}N): Espectro de masas FAB m/z 266
(M+H)^{+}.
Se disolvió
1-bencil-4-metil-4-fenilpiperidina
(62 mg, 0,24 mmoles) en etanol (2 ml). A esto se añadió
paladio-carbono (10 mg), y la solución resultante se
agitó a la temperatura ambiente durante 17 horas en atmósfera de
argon. La solución de reacción se filtró, el disolvente se evaporó
de las aguas madre resultantes a presión reducida, y el material así
obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra
(2 ml). La solución resultante se mezcló con
2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
(79 mg, 0,26 mmoles) y carbonato de potasio (51 mg, 0,37 mmoles) y
después la mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas. La solución de
reacción se mezcló con acetato de etilo y agua, y el producto de
reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera
saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el
compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida
se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice para obtener 50 mg del compuesto del título (0,12 mmoles,
rendimiento 53%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,00-1,40 (6H, m), 1,43-1,60 (1H,
m), 1,70-1,95 (6H, m), 2,00-2,70
(2H, m), 2,75-2,89 (2H, m), 6,65 (1H, d, J=7,8 Hz),
6,79 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,17-7,35
(5H, m), 7,41 (1H, s ancho); MW 402,58 (C_{27}H_{34}N_{2}O):
Espectro de masas TS m/z 403 (M+H)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW (C_{28}H_{35}ClN_{2}O) 439,04; Espectro
de masas EI m/z 402 (M-HCl)^{+}.
Se disolvió
benz[cd]indol-2(1H)ona
(5,1 g, 30 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra
(100 ml). A esto se añadió hidruro de sodio (contenido 60%, 1,2 g,
30 mmoles), y la solución resultante se agitó durante 20 minutos en
un baño de hielo. La solución de reacción se mezcló con yoduro de
metilo (2,6 ml, 42 mmoles) y de nuevo se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se mezcló con
acetato de etilo (300 ml) y agua (200 ml), y el producto de reacción
se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
separó, se lavó con agua y después se secó con sulfato de sodio
anhidro. Evaporando el acetato de etilo a presión reducida, se
obtuvieron 4,7 g (26 mmoles, rendimiento 74%) del compuesto del
título en forma de cristales de color amarillo.
MW 183,21 (C_{12}H_{9}NO); Espectro de masas
EI m/z 183 (M)^{+}.
Se añadieron etanol y suspensión de níquel Raney
(Aldrich) a
1-metil-benz[cd]indol-2(1H)ona
(4,5 g, 25 mmoles) para llevar a cabo la reducción catalítica a la
presión normal. La reacción terminó cuando se observó la absorción
de 1,15 litros de hidrógeno, el níquel Raney se separó por
filtración, el producto filtrado resultante se concentró y después
el aceite incoloro así obtenido se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice para obtener 3,8 g del compuesto del
título (20 mmoles, rendimiento 80%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,31 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,64 (1H,
m), 2,92 (1H, dd), 3,17 (3H, s), 3,28 (1H, dd), 6,61 (1H, d), 6,82
(1H, d), 7,17 (1H, t); MW 187,24 (C_{12}H_{13}NO): Espectro de
masas EI m/z 187 (M)^{+}.
Se disolvió
1-metil-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]-indol-2(1H)ona
(3,7 g, 20 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra
(50 ml). A esto se añadió hidruro de sodio (contenido 60%, 800 mg,
20 mmoles), y la solución resultante se agitó a la temperatura
ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió en un
baño de hielo de 10ºC, se mezcló con
1,4-dibromobutano (7,0 ml) y después se llevó a cabo
1 hora de reacción mientras la temperatura de la solución de
reacción se incrementaba hasta la temperatura ambiente. La solución
de reacción se mezcló con éter diisopropílico (150 ml) y agua (100
ml), y el producto de reacción se extrajo. Después la capa orgánica
resultante se lavó tres veces con agua y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro. El éter diisopropílico se evaporó a presión reducida,
y el residuo oleoso así obtenido se separó y se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (sistema de
desarrollo:éter diisopropílico) para obtener 4,8 g del compuesto del
título (15 mmoles, rendimiento 75%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,31 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,64 (1H,
m), 2,92 (1H, dd), 3,17 (3H, s), 3,28 (1H, dd), 6,61 (1H, d), 6,82
(1H, d), 7,17 (1H, t); MW 187,24 (C_{12}H_{13}NO): Espectro de
masas EI m/z 187 (M)^{+}.
Se calentó una mezcla de
2a-(4-bromobutil)-1-metil-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]-indol-2(1H)ona
(322 mg, 1
mmol), 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (210 mg, 1,2 mmoles), bicarbonato de sodio (102 mg, 1,2 mmoles) y etanol (15 ml) a reflujo durante 6,3 horas en un baño de aceite, la solución de reacción se enfrió, y los cristales precipitados así obtenidos se recogieron por filtración para obtener 226 mg del compuesto del título (0,54 mmoles, rendimiento 54%).
mmol), 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (210 mg, 1,2 mmoles), bicarbonato de sodio (102 mg, 1,2 mmoles) y etanol (15 ml) a reflujo durante 6,3 horas en un baño de aceite, la solución de reacción se enfrió, y los cristales precipitados así obtenidos se recogieron por filtración para obtener 226 mg del compuesto del título (0,54 mmoles, rendimiento 54%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
0,93-1,05 (1H, m), 1,12-1,49 (4H,
m), 1,67-1,92 (5H, m), 2,06-2,20
(4H, m), 2,22-2,41 (4H, m),
2,60-2,77 (4H, m), 2,81-2,91 (1H,
m), 3,17 (3H, s), 6,64 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,82 (1H, d, J=7,6 Hz),
7,18 (1H, dd), 7,25 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,34 (2H, dd, J=8,0 Hz), 7,50
(2H, d); MW 418,58 (C_{27}H_{34}N_{2}O_{2}): Espectro de
masas EI m/z 418 (M)^{+}.
Se disolvió
1-t-butoxicarbonil-4-metoxi-4-fenilpiperidina
(510 mg, 1,7 mmoles) en diclorometano (2 ml). A esto se añadió ácido
trifluoroacético (4 ml), y la solución resultante se agitó a la
temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se
diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa de
hidróxido de sodio (1N) y se secó con sulfato de sodio anhidro. El
disolvente se evaporó a presión reducida, y el material así obtenido
se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml).
Después la solución resultante se mezcló con
1-metil-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
(450 mg, 1,4 mmoles) y carbonato de potasio (290 mg, 2,1 mmoles) y
se agitó a 60ºC durante 3 horas. La solución de reacción se mezcló
con acetato de etilo y agua, y el producto de reacción se extrajo
con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. Después el compuesto obtenido por
evaporación del disolvente a presión reducida se separó y se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener 79 mg del compuesto del título (0,31 mmoles, rendimiento
10%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
0,93-1,08 (1H, m), 1,13-1,34 (2H,
m), 1,40-1,51 (1H, m), 1,72-1,93
(4H, m), 1,96-2,20 (6H, m),
2,28-2,47 (4H, m), 2,60-2,81 (3H,
m), 2,81-2,92 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,17 (3H, s),
6,63 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,18 (1H, dd),
7,24-7,39 (5H, m); MW 432,59
(C_{28}H_{36}N_{2}O_{2}): Espectro de masas EI m/z 432
(M)^{+}.
Se agitaron
2a-(3-formilpropil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
(180 mg, 0,72 mmoles), hidrocloruro de
4-acetil-4-fenilpiperidina
(190 mg, 0,79 mmoles), ácido acético (430 mg, 7,2 mmoles) y
triacetoxiborato de sodio (310 mg, 1,4 mmoles) en
1,2-dicloroetano (3 ml) a la temperatura ambiente
durante 20 horas. La solución de reacción se mezcló con acetato de
etilo (80 ml), se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio
(1N) y salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro.
Después el compuesto obtenido por evaporación del disolvente a
presión reducida se separó y se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice para obtener 74 mg del compuesto del título
(0,17 mmoles, rendimiento 24%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
0,98-1,11 (1H, m), 1,22-1,45 (5H,
m), 1,72,1,93 (7H, m), 1,98-2,27 (6H, m),
2,37-2,49 (2H, m), 2,58-2,71 (3H,
m), 2,77-2,87 (1H, m), 6,66 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,79
(1H, d, J=7,8 Hz), 7,10 (1H, dd), 7,22-7,36 (5H, m),
7,48 (1H, s ancho); MW 430,59 (C_{28}H_{34}N_{2}O_{2}):
Espectro de masas EI m/z 430 (M)^{+}.
Una porción de 3,1 ml (43,4 mmoles) de cloruro de
acetilo se añadió a una suspensión en disulfuro de carbono (100 ml)
de cloruro de aluminio (11,5 g, 86,7 mmoles) y se agitó a la
temperatura ambiente durante 30 minutos. A esto se añadió gota a
gota una solución en disulfuro de carbono (150 ml) de
2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
(5,0 g, 28,9 mmoles) invirtiendo 2 horas. Después de 2 horas de
calentamiento a reflujo y tras confirmar la desaparición del
material mediante cromatografía en capa fina, esto se hizo volver a
la temperatura ambiente y se mezcló con éter isopropílico. El fluido
sobrenadante se descartó por decantación, y la sustancia de tipo
goma restante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La
capa de agua se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas se
combinaron y se secaron (Na_{2}SO_{4}), y después el disolvente
se evaporó a presión reducida. Recristalizando la sustancia oleosa
así obtenida en acetato de etilo-éter isopropílico y después en
metanol-éter isopropílico, se obtuvieron 3,5 g del compuesto del
título (rendimiento 56%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,36 (1H, m), 1,86 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,56 (3H,
s), 2,97 (1H, m), 3,37 (2H, m), 6,81 (1H, d), 7,78 (1H, d), 9,46
(1H, s). EI m/z 215 (M)^{+}.
El producto filtrado se concentró a presión
reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (300 cc; elución con acetato de etilo-hexano
= 1:2) para obtener 1,1 g del compuesto del título (rendimiento 18%)
y 1,0 g de
8-acetil-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
(rendimiento 17%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,33 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,17 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,57 (3H,
s), 2,65 (1H, m), 2,95 (1H, dd), 3,27 (1H, dd), 6,83 (1H, d), 7,57
(1H, d), 9,32 (1H, s). EI m/z 215 (M)^{+}.
Una porción de 170 ml de solución en DMF de
6-acetil-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
(3,2 g, 14,9 mmoles) se enfrió a -5ºC. A esto se añadieron 0,7 g de
hidruro de sodio (16,4 mmoles), y la solución resultante se agitó a
0ºC durante 30 minutos y después se enfrió a -40ºC. A esto se
añadieron 8,9 ml de 1,4-dibromobutano (74,5 mmoles),
y la mezcla se agitó durante la noche mientras se incrementaba
gradualmente la temperatura en atmósfera de argon. La solución de
reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Después
de secar (Na_{2}SO_{4}), la sustancia oleosa obtenida por
evaporación del disolvente a presión reducida se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (700 cc; elución con
acetato de etilo-hexano = 2:3) y después se
recristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener
2,26 g del compuesto del título (rendimiento 43%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,43 (2H, m), 1,72-1,91 (4H, m), 2,12 (2H, m), 2,57
(3H, s), 3,11 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,30 (2H, t), 6,79 (1H, d),
7,76 (1H, d), 8,37 (1H, s).
A una solución en DMF de
6-acetil-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
(0,27 g, 0,77 mmoles) se añadieron 0,22 g (1,18 mmoles) de
2-metoxifenilpiperazina y 0,32 g (2,31 mmoles) de
carbonato de potasio, agitando con posterioridad durante la noche a
la temperatura ambiente. La solución de reacción se extrajo con
acetato de etilo y se lavó con agua. Después de secar
(Na_{2}SO_{4}), el disolvente se evaporó a presión reducida, y
la sustancia oleosa así obtenida se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (80 cc; elución con
cloroformo-metanol = 40:1) para obtener 0,28 g del
compuesto del título (rendimiento 79%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,06 (1H, m), 1,24-1,48 (4H, m), 1,85 (3H, m), 2,10
(2H, m), 2,32 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,58 (4H, m),
3,05-3,14 (5H, m), 3,24 (1H, m), 3,84 (3H, s), 6,74
(1H, d), 6,83-7,00 (4H, m), 7,73 (1H, d), 8,77 (1H,
s). LC m/z 462 (M+H)^{+}.
De la misma manera que se describe en el Ejemplo
68, se obtuvieron 57,6 mg (rendimiento 24%) del compuesto del título
a partir de 0,20 g (0,57 mmoles) de
6-acetil-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
y 168 mg (0,86 mmoles) de
1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridina.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,09 (1H, m), 1,29-1,52 (4H, m), 1,85 (3H, m), 2,12
(2H, m), 2,36 (2H, m), 2,54 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,64 (2H, m),
3,11 (3H, m), 3,23 (1H, m), 6,01 (1H, m), 6,75 (1H, d),
7,19-7,36 (5H, m), 7,72 (1H, d), 8,73 (1H, s). LC
m/z 429 (M+H)^{+}.
Una porción de 2 ml de solución en cloruro de
metileno de
2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz-[cd]indol-2(1H)ona
(94 mg, 0,26 mmoles) se enfrió a 0ºC y después se mezcló con 93 mg
(0,52 mmoles) de ácido m-cloroperbenzoico y 21
\mul (0,26 mmoles) de ácido trifluoroacético. Después de 2 horas
de agitación en la oscuridad a la temperatura ambiente, la solución
de reacción se extrajo con cloroformo y se lavó con sulfito de sodio
y bicarbonato de sodio en ese orden. Después de secar
(Na_{2}SO_{4}), el disolvente se evaporó a presión reducida, y
la sustancia oleosa así obtenida se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (20 cc; elución con acetato de
etilo-hexano = 1:2) para obtener 88 mg del compuesto
del título (rendimiento 89%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,27-1,52 (3H, m), 1,71-1,90 (5H,
m), 2,12 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,59 (2H, m), 3,32 (2H, t), 6,71
(1H, d), 6,84 (1H, d), 8,72 (1H, s).
Una porción de 2 ml de solución en DMF de 300 mg
(0,82 mmoles) de
6-acetoxi-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
(1,0 g, 5,8 mmoles) se mezcló con 315 mg (1,64 mmoles) de
2-metoxifenilpiperazina y 0,57 ml (3,28 mmoles) de
N,N-diisopropiletilamina, y la mezcla se agitó
durante la noche a la temperatura ambiente. La solución de reacción
se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de secar
(Na_{2}SO_{4}), el disolvente se evaporó a presión reducida, y
la sustancia oleosa así obtenida se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (80 cc; elución con
cloroformo-metanol = 30:1) para obtener 143 mg del
compuesto del título (rendimiento 36%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,16 (1H, m), 1,36 (3H, m), 1,44 (2H, m), 1,73-1,90
(4H, m), 2,30 (3H, s), 2,33 (2H, m), 2,59 (4H, m), 3,06 (4H, m),
3,85 (3H, s), 6,67 (1H, d), 6,83-7,00 (5H, m), 8,66
(1H, s). LC m/z 462 (M+H)^{+}.
Una solución en metanol de 121 mg (0,25 mmoles)
de
6-acetoxi-2a-[4-(2-metoxifenilpiperazinil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
se mezcló con 30 mg de solución en metanol de metóxido de sodio y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas.
Evaporando el disolvente a presión reducida y recristalizando el
residuo resultante en cloroformo-acetato de etilo,
se obtuvo el compuesto del título cuantitativamente.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,15 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,59 (3H, m), 1,76-1,85
(4H, m), 2,09 (2H, m), 2,49 (2H, m), 2,67-2,78 (4H,
m), 3,20 (4H, m), 3,85 (3H, s), 6,53 (1H, d), 6,60 (1H, d),
6,85-7,03 (4H, m), 7,18 (1H, s). LC m/z 436
(M+H)^{+}.
De la misma manera que se describe en el Ejemplo
71, se obtuvieron 64 mg (rendimiento 38%) del compuesto del título a
partir de 0,14 g (0,38 mmoles) de
6-acetoxi-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
y 0,15 g (0,76 mmoles) de
1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridina.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,16 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,48 (3H, m), 1,84 (3H, m), 2,09 (2H,
m), 2,29 (3H, s), 2,38 (2H, m), 2,57 (4H, m), 2,64 (2H, m), 3,10
(2H, m), 6,02 (1H, m), 6,68 (1H, d), 7,19-7,37 (5H,
m), 8,61 (1H, s). LC m/z 445 (M+H)^{+}.
De la misma manera que se describe en el Ejemplo
72, se obtuvo el compuesto del título a partir de
6-acetoxi-2a-[4-(1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridinil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,11 (1H, m), 1,30 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,82 (3H, m), 2,08 (2H,
m), 2,37 (2H, m), 2,55-2,69 (5H, m), 2,77 (2H, m),
3,11 (2H, m), 6,04 (1H, m), 6,53 (1H, d), 6,59 (1H, d),
7,19-7,38 (5H, m), 7,98 (1H, s). LC m/z 403
(M+H)^{+}.
Una porción de 16 ml de solución en metanol de
6-acetoxi-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]-indol-2(1H)ona
(0,60 g, 1,64 mmoles) se mezcló con metóxido de sodio y se agitó a
la temperatura ambiente durante 3 horas. Tras la neutralización de
la solución de reacción con una resina de intercambio iónico
Amberlite 15, se separó la resina por filtración y el disolvente se
evaporó a presión reducida. La sustancia oleosa así obtenida se
disolvió en 4 ml de acetona, y la solución se mezcló con 2 ml de
yoduro de metilo y 2 ml de solución acuosa de carbonato de potasio y
se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La solución de
reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con ácido
clorhídrico 1N. Después de secar (Na_{2}SO_{4}), el disolvente
se evaporó a presión reducida, y la sustancia oleosa así obtenida se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100 cc;
elución con acetato de etilo-hexano = 1:2) para
obtener 0,31 g del compuesto del título (rendimiento 56%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,18-1,48 (3H, m), 1,70-1,93 (5H,
m), 2,09 (2H, m), 2,61 (1H, m), 2,78 (1H, m), 3,07 (2H, t), 3,79
(3H, s), 6,61 (1H, d), 6,65 (1H, d), 8,22 (1H, s).
De la misma manera que se describe en el Ejemplo
68, se obtuvieron 159 mg (rendimiento, 88%) el compuesto del título
a partir de 135 mg (0,40 mmoles) de
6-metoxi-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
y 153 mg (0,80 mmoles) de
2-metoxifenilpiperazina.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,12 (1H, m), 1,25-1,48 (5H, m),
1,73-1,89 (3H, m), 2,09 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,61
(5H, m), 2,78 (1H, m), 3,05 (3H, m), 3,77 (3H, s), 3,83 (3H, s),
6,58 (1H, d), 6,62 (1H, d), 6,82-6,99 (4H, m), 8,87
(1H, s). LC m/z 450 (M+H)^{+}.
De la misma manera que se describe en el Ejemplo
68, se obtuvieron 83 mg (rendimiento, 50%) del compuesto del título
a partir de 135 mg (0,40 mmoles) de
6-metoxi-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
y 156 mg (0,80 mmoles) de
1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridina.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,14 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,75-1,90
(3H, m), 2,10 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,52-2,64 (5H,
m), 2,77 (1H, m), 3,08 (2H, m), 3,79 (3H, s), 6,01 (1H, m), 6,59
(1H, d), 6,63 (1H, d), 7,19-7,37 (5H, m), 8,07 (1H,
s). LC m/z 417 (M+H)^{+}.
Se añadió una porción de 1,44 g (4,87 mmoles) de
trifosgeno a una suspensión en 1,2-dicloroetano (30
ml) de cloruro de aluminio (1,95 g, 14,61 mmoles) y la mezcla se
enfrió a 0ºC. A esto se añadieron 30 ml de solución en
1,2-dicloroetano conteniendo 1,50 g (1,64 mmoles) de
2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona,
llevando a cabo con posterioridad 2 horas de agitación a 0ºC. La
solución de reacción se mezcló con 50 ml de metanol, se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora, se extrajo con cloroformo y
después se lavó con ácido clorhídrico 1N. Después de secar
(Na_{2}SO_{4}), el disolvente se evaporó a presión reducida, y
la sustancia oleosa así obtenida se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (300 cc; elución con acetato de
etilo-hexano = 1:1) y después se recristalizó en
acetato de etilo-hexano para obtener0,63 g del
compuesto del título (rendimiento 35%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,23 (1H, m), 1,41 (1H, m), 1,71-1,92 (5H, m), 2,14
(2H, m), 3,08 (1H, m), 3,30 (3H, m), 3,87 (3H, s), 6,81 (1H, d),
7,94 (1H, d), 8,76 (1H, s).
De la misma manera que se describe en el Ejemplo
68, se obtuvieron 311 mg (rendimiento, 79%) del compuesto del título
a partir de 300 mg (0,82 mmoles) de
6-metoxicarbonil-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz-[cd]indol-2(1H)ona
y 315 mg (1,64 mmoles) de
2-metoxifenilpiperazina.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,06 (1H, m), 1,34 (3H, m), 1,50 (2H, m), 1,86 (4H, m), 2,11 (2H,
m), 2,41 (2H, m), 2,71 (3H, m), 3,07 (4H, m), 3,29 (1H, m), 3,84
(3H, s), 3,86 (3H, s), 6,74 (1H, d), 6,83-7,01 (4H,
m), 7,91 (1H, d), 9,20 (1H, s). LC m/z 478 (M+H)^{+}.
De la misma manera que se describe en el Ejemplo
68, se obtuvieron 267 mg (rendimiento, 81%) del compuesto del título
a partir de 270 mg (0,74 mmoles) de
6-metoxicarbonil-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz-[cd]indol-2(1H)ona
y 288 mg (1,48 mmoles) de
1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridina.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,07 (1H, m), 1,30-1,49 (4H, m), 1,85 (3H, m), 2,12
(2H, m), 2,35 (2H, m), 2,52 (2H, m), 2,63 (2H, t), 3,08 (3H, m),
3,28 (1H, m), 3,85 (3H, s), 6,01 (1H, m), 6,74 (1H, d),
7,18-7,35 (5H, m), 7,91 (1H, d), 9,32 (1H, s). LC
m/z 445 (M+H)^{+}.
Se mezcló una solución en metanol (3 ml)
conteniendo 100 mg (0,21 mmoles) de
6-metoxicarbonil-2a-[4-(2-metoxifenilpiperazinil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz-[cd]indol-2(1H)ona
con solución acuosa al 10% de hidróxido de litio (1 ml) y se
calentó a reflujo durante 30 horas. La solución de reacción se hizo
volver a la temperatura ambiente y se aciduló añadiendo ácido
clorhídrico 5N. La materia insoluble así formada se filtró, se lavó
con agua y después se secó a presión reducida para obtener 92 mg
(rendimiento 94%) de un derivado ácido carboxílico. Se disolvió una
porción de 30 mg (0,06 mmoles) del derivado ácido carboxílico así
obtenido en DMF (1 ml), y la solución se mezcló con 20 mg (0,10
mmoles) de diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 13 mg (0,10 mmoles) de
1-hidroxibenzotriazol (HOBt). La solución así
obtenida se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas, se
enfrió a 0ºC, se mezcló con 1 ml de amoníaco acuoso al 28% y después
se agitó de nuevo a la temperatura ambiente durante 2 horas. El
disolvente se evaporó a presión reducida, y se dejó que el residuo
así obtenido fuera adsorbido por Diaion HP-20
(Mitsubishi Kagaku). Después de eso, se obtuvieron 26 mg
(rendimiento 86%) del compuesto del título mediante su elución con
agua-metanol = 10:1 (300 ml), lo mismo = 1:1 (200
ml) y metanol (300 ml) en ese orden.
RMN-H^{1} (CD_{3}OD):
\delta 0,91 (1H, m), 1,19 (3H, m), 1,34 (2H, m),
1,67-1,84 (3H, m), 1,96 (1H, m), 2,06 (1H, m), 2,23
(2H, m), 2,50 (4H, s ancho), 2,92 (5H, m), 3,73 (3H, s), 6,66 (1H,
d), 6,76-6,91 (4H, m), 7,36 (1H, d). LC m/z 463
(M+H)^{+}.
De la misma manera que se describe en el Ejemplo
81, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento, 48%) a partir de
6-metoxicarbonil-2a-[4-(1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridinil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona.
RMN-H^{1} (CD_{3}OD) \delta
1,03 (1H, m), 1,33 (2H, m), 1,64 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,86 (2H,
m), 2,07 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,37 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,69
(2H, t), 2,95-3,11 (3H, m), 3,45 (1H, m), 6,07 (1H,
m), 6,76 (1H, d), 7,19-7,40 (5H, m), 7,46 (1H, d).
LC m/z 430 (M+H)^{+}.
Una porción de 20 ml de solución de 1,2
dicloroetano conteniendo 0,50 g (1,62 mmoles) de
2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona
se enfrió a -20ºC y se mezcló con 0,10 ml (1,94 mmoles) de bromo.
La solución de reacción se agitó a -20ºC durante 1 hora, se extrajo
con cloroformo y después se lavó con una solución acuosa saturada de
tiosulfato de sodio y una solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio en ese orden. Después de secar (Na_{2}SO_{4}), el
disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo así obtenido
se volvió a precipitar en acetato de etilo-hexano
para obtener 0,54 g del compuesto del título (rendimiento 86%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,19-1,52 (3H, m), 1,70-2,00 (5H,
m), 2,14 (2H, m), 2,74 (2H, t), 3,31 (2H, t), 6,64 (1H, d), 7,34
(1H, d), 8,61 (1H, s).
De la misma manera que se describe en el Ejemplo
68, se obtuvieron 246 mg (rendimiento 87%) del compuesto del título
a partir de 220 mg (0,57 mmoles) de
6-bromo-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
y 219 mg (1,14 mmoles) de
2-metoxifenilpiperazina.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,08 (1H, m), 1,26-1,46 (4H, m),
1,72-1,96 (3H, m), 2,14 (2H, m), 2,31 (2H, m), 2,59
(4H, s ancho), 2,73 (2H, t), 3,06 (4H, s ancho), 3,84 (3H, s), 6,57
(1H, d), 6,83-7,00 (4H, m), 7,31 (1H, d), 9,04 (1H,
s). LC m/z 498, 500 (1:1) (M+H)^{+}.
De la misma manera que se describe en el Ejemplo
68, se obtuvieron 194 mg (rendimiento 73%) del compuesto del título
a partir de 220 mg (0,57 mmoles) de
6-bromo-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
y 222 mg (1,14 mmoles) de
1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridina.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,11 (1H, m), 1,31 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,72-1,93
(3H, m), 2,13 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,52 (2H, m), 2,63 (2H, t),
2,72 (2H, t), 3,08 (2H, m), 6,01 (1H, m), 6,59 (1H, d),
7,19-7,31 (6H, m), 9,16 (1H, s). LC m/z 465, 467
(1:1) (M+H)^{+}.
Se disolvió una porción de 100 mg (0,32 mmoles)
de
2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona
en 2 ml de ácido acético, y la solución resultante se enfrió a 15ºC.
A esto se añadió una solución de ácido acético (1 ml) conteniendo 46
\mul (0,48 mmoles) de anhídrido acético y 19 \mul (0,48 mmoles)
de ácido nítrico, y la mezcla se agitó durante la noche a 15ºC. La
solución de reacción se extrajo con cloroformo y se lavó con agua y
solución acuosa de bicarbonato de sodio en ese orden. Después de
secar (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se evaporó a presión
reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (20 cc; elución con acetato de
etilo-hexano = 1:2) para obtener 83 mg del compuesto
del título (rendimiento 73%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,25 (1H, m), 1,46 (2H, m), 1,73-2,02 (5H, m), 2,18
(2H, m), 3,24 (2H, m), 3,33 (2H, t), 6,89 (1H, d), 8,15 (1H, d),
9,07 (1H, s). EI m/z 352, 354 (1:1) (M+H)^{+}.
Se agitaron durante la noche
2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona
(147 mg, 0,48 mmoles),
1-(2-piridil)piperazina (86 mg, 0,53 mmoles)
y carbonato de potasio (99 mg, 0,72 mmoles) en
N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml) a 60ºC. El
disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo así obtenido
se mezcló con acetato de etilo y agua. El producto de reacción se
extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se
secó con sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a
presión reducida y después la sustancia así obtenida se separó y se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener 190 mg del compuesto del título (0,48 mmoles, rendimiento
100%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,03-1,52 (5H, m), 1,75-1,92 (5H,
m), 2,06-2,89 (1H, m), 3,47-3,52
(4H, m), 6,59-6,63 (2H, s), 6,67 (1H, d, J=7,4 Hz),
6,80 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,17 (1H, dd), 7,46 (1H, d, J=8,0, 7,6, 2,0
Hz), 7,62 (1H,s ancho), 8,17 (1H, m); MW 390,53
(C_{24}H_{30}N_{4}O); Espectro de Masas LC m/z 391
(M+H)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW 426,99 (C_{24}H_{31}ClN_{4}O); Espectro
de masas LC m/z 391 (M-HCl+H)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 87, excepto que se utilizó hidrocloruro de
1-(2-pirimidil)piperazina en lugar de
1-(2-piridil)piperazina (rendimiento
79%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,02-1,14 (1H, m), 1,26-1,51 (4H,
m), 1,75-1,92 (3H, m), 2,06-2,18
(2H, m), 2,22-2,34 (2H, m),
2,60-2,70 (1H, m), 2,80-2,90 (1H, m)
3,77-3,79 (4H, m), 6,47 (1H, dd, J=4,7, 1,6 Hz),
6,66 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,28 (1H, s ancho),
8,29 (2H, dd); MW 391,52 (C_{23}H_{29}N_{5}O); Espectro de
Masas FAB m/z 392 (M+H)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW 427,98 (C_{23}H_{30}ClN_{5}O); Espectro
de masas LC m/z 391 (M-HCl)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 87, excepto que se utilizó
1-(6-(trifluorometil)pirid-2-il)piperazina
en lugar de 1-(2-piridil)piperazina
(rendimiento 80%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,04-1,17 (1H, m), 1,29-1,52 (4H,
m), 1,71-1,92 (3H, m), 2,06-2,20
(2H, m), 2,22-2,36 (2H, m),
2,41-2,50 (4H, m), 2,60-2,70 (1H, m)
2,80-2,90 (1H, m), 3,52-3,60 (4H,
m), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,74 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,81 (1H, d,
J=7,8 Hz), 6,92 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,40 (1H, s
ancho), 7,55 (1H, dd); MW 458,53 (C_{25}H_{29}F_{3}N_{4}O);
Espectro de Masas TSP m/z 459 (M+H)^{+}.
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW 494,99 (C_{25}H_{30}ClF_{3}N_{4}O);
Espectro de masas TSP m/z 459
(M-HCl)^{+}.
Este compuesto fue sintetizado de la misma manera
descrita en el Ejemplo 87, excepto que se utilizó
1-(3-(trifluorometil)pirid-2-il)piperazina
en lugar de 1-(2-piridil)piperazina
(rendimiento 81%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,03-1,14 (1H, m), 1,30-1,50 (4H,
m), 1,76-1,92 (3H, m), 2,06-2,19
(2H, m), 2,25-2,35 (2H, m),
2,47-2,54 (4H, m), 2,60-2,70 (1H, m)
2,80-2,90 (1H, m), 3,26-3,34 (4H,
m), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz),
6,91-6,95 (1H, m), 7,11 (1H, dd), 7,31 (1H, s
ancho), 7,81-7,83 (1H, m), 8,39-8,40
(1H, m); MW 458,53 (C_{25}H_{29}F_{3}N_{4}O); Espectro de
Masas TSP m/z 459 (M+H)^{+}.
\newpage
El compuesto libre así obtenido se disolvió en
metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido
clorhídrico.
MW 494,99 (C_{25}H_{30}ClF_{3}N_{4}O);
Espectro de masas TSP m/z 459
(M-HCl)^{+}.
Ejemplo de Ensayo
1
Se recogieron células cultivadas susceptibles de
expresar el subtipo de receptor de serotonina
5-HT_{7} humano en un tampón de análisis
(Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, conteniendo MgCl_{2} 10
mM, EDTA 0,2 mM, pargilina al 0,001% y ácido ascórbico al 0,1%) y se
homogeneizaron con un homogeneizador de tipo Potter. Después la
fracción de membrana fue sometida a 20 minutos de centrifugación a
39.000 g y 4ºC. El sedimento así obtenido fue
re-suspendido en 1 ml (por células por placa de
cultivo de 10 cm de diámetro) del tampón de análisis y homogeneizado
de nuevo. Este ensayo se llevó a cabo a una concentración final 1 nM
de 5-CT-[H^{3}] (carboxamido triptamina) y 1 a
1.000 nM de los compuestos de los Ejemplos 1 a 90 representados por
la fórmula general (I). Se añadieron 100 \mul de la fracción de
membrana al tubo de reacción, el volumen final del análisis se
ajustó a 500 \mul, y la reacción se llevó a cabo incubando el
medio a 37ºC durante 15 minutos. La incubación finalizó filtrando
rápidamente el sistema de reacción en un filtro GF/B que se lavó con
posterioridad con 6 ml de Tris-HCl 50 mM frío (pH
7,4). Se midió la radiactividad utilizando un contador de centelleo
en líquido Packard. La unión no específica fue determinada por medio
de metergolina 10 \muM, y la unión específica fue calculada
basándose en la diferencia. El valor CI_{50} de cada compuesto fue
determinado mediante análisis de regresión de mínimos cuadrados no
lineal, y la constante de disociación Ki fue calculada a partir del
valor.
Por medio de este análisis se confirmó que el
valor Ki de los compuestos de la presente invención representados
por la fórmula (I) para el receptor 5-HT_{7}
estaba principalmente en el intervalo de 0,001 \muM a 1
\muM.
Ejemplo de Ensayo
2
Se homogeneizó córtex cerebral de rata en 10
volúmenes de solución de sacarosa 0,32 M y se centrifugó durante 10
minutos a 900 x g, y el fluido sobrenadante resultante se centrifugó
de nuevo durante 20 minutos a 11.500 x g. El producto precipitado
así obtenido fue re-suspendido en tampón
Tris-HCl 500 mM (pH 7,4) y centrifugado durante 20
minutos a 39.900 x g, y el producto precipitado así obtenido se
utilizó como fracción P2. La fracción P2 fue incubada a 37ºC durante
15 minutos en tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4)
conteniendo 1 nM de cetanserina[H^{3}] y cada uno de los
compuestos de la presente invención y después filtrada tras la
reacción utilizando un filtro de vidrio Whatman GF/B. La
radiactividad H^{3} del filtro fue medida utilizando un contador
de centelleo en líquido. La unión no específica fue determinada en
presencia de cetanserina 10 \muM, y la unión específica fue
calculada basándose en la diferencia. El valor de CI_{50} de cada
compuesto fue determinado mediante análisis de regresión de mínimos
cuadrados no lineal, y la constante de disociación Ki fue calculada
a partir del valor. La constante de disociación de
5-HT_{2} obtenida por medio de este ensayo, la
constante de disociación de 5-HT_{7} obtenida en
el Ejemplo de Ensayo 1 y su proporción se muestran en la siguiente
tabla. Como resulta evidente a partir de los resultados mostrados en
la siguiente tabla, los compuestos de la presente invención muestran
su afinidad también hacia el receptor 5-HT_{2},
pero se unen más selectivamente al receptor
5-HT_{7}.
| Nombre del Compuesto | Ki (nM) de 5-HT_{2} | Ki (nM) de 5-HT_{7} | 5-HT_{2}/5-HT_{7} |
| Compuesto 5 | 61 | 8,9 | 7,0 |
| Compuesto 56 | 414 | 27 | 15,0 |
| Compuesto 87 | 120 | 11 | 11,0 |
Los compuestos de la presente invención se unen
más selectivamente al subtipo de receptor de serotonina
5-HT_{7}. En consecuencia, los compuestos
representados por la fórmula (I) de la presente invención y sus
sales farmacéuticamente aceptables son útiles como composiciones
farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de las
enfermedades mentales o nerviosas del sistema nervioso central,
incluyendo la psicosis maníaco-depresiva, la
ansiedad y la esquizofrenia, en las cuales están implicados los
receptores de serotonina.
Claims (8)
1. Un compuesto representado por la fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
[donde A representa N, CH, C que
tiene un doble enlace o CR^{5}; cada uno de B y Z representa
independientemente N o CR^{1}, con la condición de que A sea N
cuando B y/o Z sea N; R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido con halógeno o no sustituido, un grupo ciano, un grupo
trihalometilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo
carbamoilo, un grupo alquilcarbamoilo; R^{2} representa un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno o no
sustituido; R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo
alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, o un grupo aciloxi; R^{5}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido con halógeno o no sustituido, un grupo ciano, un grupo
acilo, un grupo alcoxi, o un grupo hidroxi; y n es un entero de 2 a
6] o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que
está representado por la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
[donde Y representa N o CH; y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y n se definen como antes] o una
sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que
está representando por la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{1}, R^{3}, R^{4} y
n se definen como antes] o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
4. Un compuesto según la reivindicación 1, que
está representado por la fórmula (IV):
[donde R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y n se definen como antes] o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que
está representado por la fórmula (V):
[donde R^{1}, R^{3}, R^{4}, Z
y n se definen como antes] o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
6. Un compuesto representado por la fórmula
(a-1):
[donde X representa un átomo de
halógeno, un resto éster de ácido alquilsulfónico o un resto éster
de ácido arilsulfónico; y R^{3}, R^{4} y n se definen como
antes].
7. Un compuesto según la reivindicación 6, donde
X representa un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un
grupo etanosulfoniloxi, un grupo bencenosulfoniloxi o un grupo
p-toluenosulfoniloxi; y R^{3}, R^{4} y n se
definen como antes.
8. Una composición farmacéutica para su uso en el
tratamiento o la prevención de enfermedades mentales, que contiene
uno cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 1 a 5 o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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| JP13020197 | 1997-05-21 | ||
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