CN102099358B - 具有血清素源性活性的化合物、制备它的方法和包含它的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物，及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐：

Description

具有血清素源性活性的化合物、制备它的方法和包含它的药物组合物
技术领域
本发明涉及新的2H-吡咯并[3，4-c]喹啉化合物、制备它的方法、它的制药用途和包含它的药物组合物。本发明还涉及新的2H-吡咯并[3，4-c]喹啉化合物用于制备可有效治疗血清素源性(serotoninergic)系统紊乱的药物组合物的用途。
背景技术
在许多已知的血清素受体类别中，已经在膀胱、胃肠系统、平滑肌和心肌以及中枢神经系统的特定区域中检测出5HT4受体(EglenRM等人，Central 5-HT4 receptors.Trends Pharmacol.Sci.1995；16(11)：391-8；Hedge SS and Eglen RM，Peripheral 5-HT4receptors.FASEB J.1996；10(12)：1398-407)。对于5-HT4受体具有激动剂、部分激动剂和拮抗剂活性的化合物，在肠能动性障碍(intestinal motilitydisorders)和中枢神经系统障碍、尿失禁障碍和心律失常障碍的药理学治疗中是潜在有利的(Bockaert J.等人，5-HT4 receptors.Curr.Drug Targets-CNS Neurol.Disord.2004，3(1)：39-51；Gershon MD.Review article：serotonin receptors and transporters-roles in normaland abnormal gastrointestinal motility.Aliment Pharmacol.Ther.2004；20(Suppl.7)：3-14)。
还已知，对血清素源性系统有活性的某些药物能控制慢性疼痛，尤其是神经性疼痛。
慢性疼痛表示平均有约10-20％的成年人群遭受的一系列病理学。慢性疼痛通常与特征在于慢性和/或退行性损害的临床状况有关。
慢性疼痛与急性疼痛的主要差别是持续时间。急性疼痛具有几天或几周的持续时间，与从造成疼痛的事件(创伤、烧伤、强烈劳作、手术或牙科干预等)恢复相关。另一方面，慢性疼痛持续数月并且甚至数年，造成肌张力、可动性受限、疲劳、食欲缺乏和情感淡漠。慢性疼痛也可能以复发的形式出现，间隔数周、数月或甚至数年，或可能与慢性病理学有关。特征在于慢性疼痛的病理学的典型实例是类风湿性关节炎、骨关节炎、纤维肌痛、神经病等[Ashburn MA，Staats PS.Management of chronic pain.Lancet 1999；353：1865-69]。
慢性疼痛和尤其是神经性疼痛经常会令人虚弱，且是丧失工作能力和较差生活质量的原因。因而也伴有经济和社会损害。
目前用于治疗神经性疼痛的止痛药包括非甾类抗炎药(NSAID)、抗抑郁药、阿片类镇痛药和抗惊厥药[Woolf CJ，Mannion RJ，Neuropathic pain：aetiology，symptoms，mechanism，and management.Lancet 1999；353：1959-1964]。
但是，众所周知，用目前可利用的药物难以治疗慢性疼痛和尤其是神经性疼痛。结果，新颖药物的开发已经总是成为制药工业的主要目的之一。
另外，尽管大量研究工作指向鉴定合适的止痛化合物，仍然有大量患者的疼痛病症缺乏合适的治疗[Scholz J，Woolf CJ.Can weconquer pain？Nat Neusci.2002；5：1062-76]。
专利申请WO 2004/101548和WO 2005/013989涉及吲唑化合物用于制备可有效治疗神经性疼痛的药物组合物的用途。
许多对血清素源性系统有活性(具体地作为5HT4受体拮抗剂)的化合物，被认为能具有止痛活性。
由于它们对不同的血清素源性受体的低选择性，对血清素源性系统有活性的化合物具有许多不良作用和副作用。具体地，已知血清素源性受体的一般类别被分成不同的亚类，例如5HT1(A-F)、5HT2(A-C)、5HT3、5HT4、5HT6或5HT7，它们不同地位于不同的系统中，例如在中枢和/或周围神经系统中，在消化系统中和在心血管系统中。活性化合物与血清素源性受体的相互作用的影响随这些受体的位置而异。
在除了存在慢性疼痛以外还存在诸如心血管系统等特定系统中的并发病理学的特定患者类型的情况下，低选择性经常造成治疗中断或回避。
具体地，与血清素源性系统的相互作用，和甚至更具体地与特定子受体(诸如5HT2A)的相互作用，可能导致心血管系统中的不利事件，诱发对心律的影响。
吡咯并喹啉化合物通常是已知的。这些化合物在它们的化学式中包括与喹啉稠合的吡咯，形成三环系统。根据稠合的位置，可以区分不同类别的吡咯并喹啉。
在专利申请JP 2005/306774中，将2H-吡咯并[3，4-b]喹啉化合物描述为具有抗细菌活性的药用物质(pharmaceutical substance)。
在专利US 6335346中，将吡咯并[3，4-b]喹啉化合物描述为具有镇静或催眠作用的药用物质。
在国际专利申请WO 98/05660中，将吡咯并[3，2-c]喹啉化合物描述为能起犬尿氨酸-3-羟化酶(KYN-OH)抑制剂作用的物质，其潜在地用于预防和/或治疗神经变性障碍，例如大脑缺血和/或缺氧、帕金森病、癫痫、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病等。
还在国际专利申请WO 99/09029中将吡咯并[3，2-c]喹啉化合物描述为能抑制胃酸分泌的物质，其潜在地用于治疗胃溃疡。
在专利US 4268513、US 4350814和4440768中，将六氢-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉化合物描述为具有抗精神病、止痛和抗抑郁活性的药用物质。
在专利US 6323216和6413978中，将吡咯并[3，4-c]喹啉-1-酮化合物描述为具有5HT3血清素源性受体拮抗剂活性的药用物质，其潜在地可用作止吐药和镇咳药，并可用于不同的中枢神经系统病理学中，例如焦虑、抑郁、精神分裂症、精神病、阿尔茨海默氏痴呆和老年性痴呆。
在专利US 5908932中，将5H-吡咯并[3，4-c]喹啉化合物描述为对大脑GABA(γ-氨基丁酸)受体具有激动剂、拮抗剂和反激动剂活性的药用物质，并潜在地可用于治疗睡眠障碍、焦虑和惊厥，用于治疗苯并二氮杂
Figure BDA0000043997640000041
服药过量，和用于改善注意力。
发明内容
申请人已经令人惊奇地发现，新的2H-吡咯并[3，4-c]喹啉化合物能与血清素源性系统相互作用，对5HT4血清素源性受体具有高亲和力。
另外，申请人还已经令人惊奇地发现，这些新的化合物对5-HT2A受体几乎不具有或没有亲和力，因而对心血管系统具有最小的不良作用。
因而，本发明涉及式(I)的化合物：
Figure BDA0000043997640000042
其中：
R1是氢原子、直链(linear)或支链(branched)烷基，所述烷基优选地含有1-6个碳原子，其任选地被1-3个羟基取代，或烷基烷氧基，所述烷基烷氧基优选具有1-6个碳原子；
R2是氢原子、卤素原子或者直链或支链烷基，所述烷基优选地含有1-3个碳原子、-CF3、-OSO2CF3、-SO2CH3、-SO2NHCH3或一NHSO2CH3；
R3是(i)氢原子；(ii)直链或支链烷基，其优选地含有1-6个碳原子；(iii)烷基烷氧基，其优选地含有1-6个碳原子；(iv)芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述烷基优选地含有1-3个碳原子，且所述芳基或杂芳基可以被1或2个取代基取代，所述取代基可以相同或不同地选自卤素原子、含有1-3个碳原子的烷基、含有1-3个碳原子的烷氧基、含有1-3个碳原子的羟烷基、-OH、-NR’R”、-NO2、-CF3、-CO2R’、R’CON(R”)-、R’SO2N(R”)-和R’R”NSO2-，其中R’和R”可以相同或不同地是氢原子或含有1-3个碳原子的烷基；(v)RivRvNCO(CH2)n-，其中n是0-2的整数，且Riv和Rv可以相同或不同地是氢原子、含有1-3个碳原子的烷基、芳基或杂芳基，其任选地被1或2个取代基取代，所述取代基可以相同或不同地选自卤素原子、含有1-3个碳原子的烷基、含有1-3个碳原子的烷氧基、含有1-3个碳原子的羟烷基、-OH、-NO2、-NH2、-CF3、-CO2H、-CO2-C1-3烷基、-SO2NH2和-NHSO2-C1-3烷基；和(vi)Cγ-(CH2)m-，其中m是0-2的整数，且Cγ是3-7个碳原子的脂环基团，或包含至少一个选自N和O的杂原子的饱和5-或6-元杂环基团，其任选地被含有1-3个碳原子的烷基N-取代，
其与药学上可接受的有机酸或无机酸的酸加成盐，和其与药学上可接受的有机碱或无机碱的碱加成盐。
与血清素源性系统、尤其与5HT4血清素源性受体相互作用的能力，使这些化合物特别适用于治疗牵涉该受体的病理学，并在肠能动性障碍、和中枢神经系统障碍、尿失禁障碍和心律失常障碍的药理学治疗中是潜在有利的。具体地，申请人已经发现，本发明的化合物特别适用于治疗慢性疼痛、尤其是神经性疼痛。
对其它血清素源性受体、尤其是5HT2A受体的高选择性，会减少在对血清素源性系统有活性的其它药物的情况下遇到的对心血管系统的不良作用。
本发明的化合物因而可用作药用有效物质，尤其对于肠能动性障碍和中枢神经系统障碍、尿失禁障碍和心律失常障碍，优选慢性疼痛，更优选神经性疼痛。
因而，在第二个方面，本发明涉及药物制剂，其包含有效量的式(I)的化合物：
其中R1、R2和R3如上所述，
其与药学上可接受的有机酸或无机酸的酸加成盐，和其与药学上可接受的有机碱或无机碱的碱加成盐，和
至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据另一个方面，本发明涉及如前所述的式(I)的化合物和其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐，其用于制药用途。
根据另一个方面，本发明涉及如前所述的式(I)的化合物和其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐，其用于制备可有效治疗肠能动性障碍和中枢神经系统障碍、尿失禁障碍和心律失常障碍的药物组合物。
在另一个优选的方面，本发明涉及如前所述的式(I)的化合物和其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物可有效治疗慢性疼痛、尤其是神经性疼痛。
特征在于神经性疼痛的病理学的典型实例是糖尿病、癌症、免疫缺陷、创伤、局部缺血(ischaemia)、多发性硬化、坐骨神经痛、三叉神经痛和疱疹后综合征。
有利地，R1是氢原子或者直链或支链烷基，所述烷基优选地含有1-6个碳原子。更优选地，R1是直链或支链烷基，所述烷基优选地含有1-6个碳原子。有利地，R1是含有1-3个OH基团的直链或支链烷基。
优选地，R2是氢原子、卤素原子、-CF3、-OSO2CF3、-SO2CH3、-SO2NHCH3或-NHSO2CH3。更优选地，R2是氢原子、-CF3、-OSO2CF3、-SO2CH3、-SO2NHCH3或-NHSO2CH3。
有利地，R3选自：(i)氢原子；(ii)直链或支链烷基，其优选地含有1-6个碳原子；(iii)芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述芳基或杂芳基可以被1或2个取代基取代，所述取代基可以相同或不同地选自卤素原子、含有1-3个碳原子的烷基、含有1-3个碳原子的烷氧基、含有1-3个碳原子的羟烷基、-OH、-NR’R”、-NO2、-CO2R’、R’CON(R”)-、R’SO2N(R”)-和R’R”NSO2-，其中R’和R”可以相同或不同地是氢原子或含有1-3个碳原子的烷基；(iv)RivRvNCO(CH2)n-，其中n是0-2的整数，且Riv和Rv可以相同或不同地是氢原子、芳基或杂芳基；和(v)Cγ-(CH2)m-，其中m是0-2的整数，且Cγ是选自下述的饱和杂环基团：吗啉、哌啶、N-甲基哌嗪和吡咯烷。
甚至更有利地，R3选自：(i)含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；(ii)芳基烷基，其中所述芳基被取代基取代，所述取代基选自含有1-3个碳原子的烷氧基、含有1-3个碳原子的羟烷基、-NR’R”、-CO2R’、R’CON(R”)-、R’SO2N(R”)-和R’R”NSO2-，其中R’和R”可以相同或不同地是氢原子或含有1-3个碳原子的烷基；(iii)RivRvNCO(CH2)n-，其中n是0-2的整数，且Riv和Rv可以相同或不同地是氢原子或芳基；和(iv)Cγ-(CH2)m-，其中m是0-2的整数，且Cγ是吗啉或哌啶残基。
形成芳基烷基或杂芳基烷基(其可以用如上所述的基团R3表示)的一部分的芳基或杂芳基，可以是从下述物质衍生出的基团：苯、萘、吡啶、喹啉、异喹啉、吡嗪、喹喔啉、嘧啶、喹唑啉、哒嗪、噌啉、呋喃、苯并呋喃、异苯并呋喃、吡咯、吲哚、异吲哚、噻吩、苯并噻吩、异苯并噻吩、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、
Figure BDA0000043997640000071
唑、苯并
Figure BDA0000043997640000072
唑、异唑、苯并异
Figure BDA0000043997640000074
唑、噻唑和苯并噻唑；优选苯、吡啶、呋喃、苯并呋喃和吡咯。
在下文中例证了任选取代的芳基烷基或杂芳基烷基(其可以用上述的基团R3表示)的典型实例：
Figure BDA0000043997640000081
在下面的表1中例证了由上述式(I)表示的化合物的典型实例。
表1
  化合物   R1   R2   R3
  1   H   Cl   CH3
  2   C2H5   CH3   C2H5
  3   CH3   H   CH2CH2CH3
  4   CH3   H   CH2-C6H5
  5   CH(CH3)2   H   CH2-C6H5
  6   CH3   H   CONH-C6H5
  7   CH3   H   C6H5
  9   CH3   H   CH2-N-吗啉
  10   CH3   H   CH2-C6H4-(4-NO2)
  11   CH3   H   CH2-C6H4-(4-NH2)
  12   CH3   H   CH2-C6H4-(4-COOC2H5)
  12a   CH3   H   CH2-C6H4-(4-COOH)
  13   CH3   H   CH2-C6H4-(4-NHCOCH3)
  14   CH3   H   CH2-C6H4-(4-NHSO2CH3)
  15   CH3   H   CH2-C6H4-(4-CH2OH)
  16   CH3   H   CH2-C6H4-(4-CH2COCH3)
  17   CH3   H   CH2-C6H4-(2-COOCH3)
  17a   CH3   H   CH2-C6H4-(2-COOH)
  18   CH3   H   CH2-C6H4-(4-SO2NH2)
  19   C2H5   H   CH2-C6H4-(4-SO2NHCH3)
  20   CH2OCH3   Br   CH2-N-吡咯并-(3-OH)
  21   CH3   Cl   CONH-C6H4-(4-NH2)
  22   CH2OC2H5   C2H5   CH2-N-哌啶
  23   CH3   H   CH2-C6H11
  24   CH3   H   CH2-C5H9
药学上可接受的无机酸的典型实例是：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和硝酸。药学上可接受的有机酸的典型实例是：醋酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、乳酸、鞣酸和苯甲酸。诸如天冬氨酸和谷氨酸等氨基酸也可以用作有机酸。
药学上可接受的有机碱和无机碱的典型实例是：单-、二-和三烷基胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二丙胺、三丙胺、乙二胺，单-、二-和三烷醇胺，例如单乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺；胍、吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、1-丁基哌啶、1-乙基-2-甲基哌啶、N-甲基哌嗪、1，4-二甲基哌嗪、N-苄基苯乙胺、N-甲基葡糖胺、三(羟甲基)氨基甲烷、氨、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化铝、氢氧化铁、氢氧化镁和氢氧化锌。诸如精氨酸和赖氨酸等氨基酸也可以用作有机碱。
根据下面的线路图A，从新的式(II)中间体开始，通过与适当的卤代衍生物(III)反应，可以制备前述的式(I)的化合物：
Figure BDA0000043997640000101
(线路图A)
其中R1、R2和R3具有前面指出的含义，且X表示卤素原子，优选氯或溴。
线路图A的反应优选地在有机碱或无机碱化合物存在下在有机溶剂中进行。
有机碱性物质的有用实例是脂族或芳族胺，诸如单-、二-或三烷基胺、单-、二-或三烷醇胺、苄胺、N-甲基苄胺等。无机碱的有用实例是诸如NaOH或KOH等强碱或诸如NH4OH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等弱碱等。
有机溶剂的有用实例是偶极质子性的(dipolar protic)和非质子(aprotic)的有机溶剂。偶极质子性的有机溶剂的典型实例是甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。偶极非质子有机溶剂的典型实例是酮类(例如丙酮或甲基乙基甲酮)、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二烷、乙腈等。
有利地，所述反应在加热下进行，优选在反应溶液的沸点。
有利地，所述反应在活化剂，例如碘化钾、碘化钠、碘化铯、碘化四丁基铵或碘化三甲基苯铵存在下进行。
新的式(II)的中间体化合物构成本发明的另一个方面。根据下面的线路图A1可以制备新的式(II)的中间体：
Figure BDA0000043997640000112
(线路图A1)
新的式(II)中间体的制备首先牵涉4-氯-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉化合物(IV)与(1-苄基哌啶-4-基)甲醇(VI)之间的反应，随后是通过氢化对哌啶氮的去苄基反应。
4-氯-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉(IV)的反应优选地与(1-苄基哌啶(piperid)-4-基)甲醇(VI)的钠盐进行，后者通过使化合物(VI)与诸如氢化钠等强碱反应来制备。所述反应优选地在有偶极非质子溶剂存在下进行，所述偶极非质子溶剂选自前述的那些，优选二甲基甲酰胺。所述反应在加热下(优选在回流)进行。
所述去苄基反应优选地通过在氢气氛下的催化加氢来进行，优选地使用在醇溶剂中的炭载钯作为催化剂。醇溶剂的一个典型实例是甲醇。所述反应有利地在室温进行。
或者，前述的式(I)化合物可以根据下面的线路图B来制备：
(线路图B)
线路图B的反应优选地在有机溶剂存在下进行，其中使用化合物(V)的钠盐，后者通过使化合物(VI)与诸如氢化钠等强碱反应来制备。
有机溶剂的有用实例是偶极非质子有机溶剂。偶极非质子有机溶剂的典型实例是前述的那些，优选N，N-二甲基甲酰胺和甲基乙基甲酮。
结构(IV)的中间体是已知的，且它们的制备描述在ARKIVOC(2004)number V，181-195中。
优选地，将本发明的药物组合物制成合适剂型的形式，其包括有效剂量的至少一种式(I)的化合物或其与药学上可接受的有机酸或无机酸的酸加成盐或其与药学上可接受的有机碱或无机碱的碱加成盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
术语“药学上可接受的赋形剂”意旨(没有任何具体限制)适用于制备要施用给生物的药物组合物的物质。
本领域已知的这些物质是，例如，脱模剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、染料、流化剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、吸收剂、表面活性剂、缓冲剂、用于调节渗透压的盐、乳化剂、调味剂和甜味剂。
药学上可接受的赋形剂的有用实例是：糖类诸如乳糖、葡萄糖或蔗糖，淀粉诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉，纤维素及其衍生物诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素，黄蓍树胶，麦芽，明胶，滑石粉，可可脂，蜡类，油诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油，二醇类诸如丙二醇，多元醇诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇，酯类诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯，琼脂，缓冲剂诸如氢氧化镁和氢氧化铝，藻酸，水，等渗溶液，乙醇，缓冲溶液，聚酯类，聚碳酸酯，聚酐等。
合适的剂型的实例是：用于口服给药的片剂、胶囊、包衣片剂、颗粒剂、溶液和糖浆；用于透皮给药的杀菌硬膏剂、溶液、糊剂、霜剂和软膏剂；用于直肠给药的栓剂，和用于注射或气雾剂给药的无菌溶液。
其它合适的剂型是用于口服或注射途径的持续释放形式或基于脂质体的形式。
当特定治疗需要时，本发明的药物组合物可以含有其它药理学活性的成分，其同时给药是有用的。
式(I)化合物或其酸加成盐或碱加成盐在本发明的药物组合物中的量，可以作为已知的因素的函数在宽范围内变化，所述因素例如待治疗的神经性疼痛有关的病理学类型、痛苦的严重性、患者的体重、剂型、选择的给药途径、每日给药次数和选择的式(I)化合物的功效。但是，最适量可以由本领域技术人员容易地且常规地确定。
典型地，式(I)化合物或其酸加成盐或碱加成盐在本发明的药物组合物中的量是这样的量，其确保0.001至100mg/kg/天的式(I)化合物(表示为未成盐的游离化合物)的给药水平。优选地，给药水平是0.05至50mg/kg/天，甚至更优选0.1至10mg/kg/天。
本发明的药物组合物的剂型可以根据药剂师熟知的技术来制备，包括混合、造粒、压制、溶散、灭菌等。
借助于由结扎坐骨神经诱导的异常性疼痛表示的大鼠实验模型，证实式(I)化合物的治疗慢性疼痛的活性。
如本领域技术人员已知的，上述实验模型可以视作在人类中的活性的预测。
结扎大鼠坐骨神经的实验模型代表这样的神经病，其再现与在人类的许多创伤性和病理学状况相关的神经性疼痛中观察到的那些类似的系列应答。其原因是，坐骨神经的结扎能诱导与负责控制疼痛感知的特定回路的激活有关的综合征，且特征在于异常性疼痛、痛觉过敏和自发性疼痛的出现。众所周知该模型构成研究要用于治疗人类的神经性疼痛、尤其是用于控制诸如异常性疼痛和痛觉过敏等病症的药物的有效工具。
特征在于在上述实验模型中的功能障碍和特征在于存在神经性疼痛的人病理学的典型实例是糖尿病、癌症、免疫缺陷、创伤、局部缺血、多发性硬化、坐骨神经痛、三叉神经痛和疱疹后综合征。
借助于从稳定表达特定受体的重组人细胞或从选择的动物组织纯化的膜上的生化实验，证实与血清素源性受体的结合，具体描述在Grossman C.J.等人(1993)，Br.J.Pharmacol.109：618-624，BonhausD.W.等人(1995)，Br.J.Pharmacol.115(4)：622-628；和Saucier C.等人(1997)，J.Neurochem.68(5)：1998-2011。
如本领域技术人员已知的，该实验构成分子相互作用和对选定受体的选择性的预测模型。
实验
1.通过结扎大鼠坐骨神经诱导的异常性疼痛
使用在到达时重为200-250g的雄性CD大鼠。
在麻醉左后肢坐骨神经下，通过结扎诱导异常性疼痛[Seltzer Z，Dubner R，Shir Y.A novel behavioral model of neuropathic paindisorders produced in rats by partial sciatic nerve injury.Pain 1990；43：205-218；Bennet GJ，Xie YK.A peripheral mononeuropathy in ratthat produces disorders of pain sensation like those seen in man.Pain1988；33：87-107]。在结扎坐骨神经后至少2周，选择这样的大鼠，其表现出在干预之前记录的效应阈的至少50％的减少。用von Frey装置测量痛阈，通过将逐渐增加的压力施加于大鼠左后肢的爪子，使得记录与动物缩腿时刻相对应的感受伤害应答(表示为克)成为可能。
在治疗的30分钟、1、2和4小时，将在对照动物中测量的痛阈与在实验产物(表1的化合物12a)治疗的动物中测量的痛阈相对比。
用与施用实验产物相同的媒介物(甲基纤维素)治疗对照动物。结果如图1所示。
2.与血清素源性受体的结合
使用从选择的动物组织或从稳定表达特定受体的重组人细胞纯化的膜，证实与血清素源性受体的结合。
使用在Grossman C.J.，Kilpatrick G.J.和Bunce K.T.(1993)“Development of a radioligand binding assay for 5-HT4 receptors inguinea-pig and rat brain.”Br.J.Pharmacol.109：618-624中所述的标准方法，进行与5-HT4血清素受体的结合。使用的原料是豚鼠纹状体匀浆，并使用RS-23597190作为参照化合物。在6个浓度测试实验化合物，以得到单个化合物的pKi值。
通过在Bonhaus，D.W.，Bach C.，De Souza A.，Salazar F.H.，Matsuoka B.D.，Zuppan P.，Chan H.W.，Eglen R.M.(1995)：“Thepharmacology and distribution of human 5-hydroxytryptamine2B(5-HT2B)receptor gene products：comparison with 5-HT2A and5-HT2C receptors.”Br.J.Pharmacol.115(4)：622-628；和Saucier C.，Albert P.R.(1997)：“Identification of an endogenous5-hydroxytryptamine 2A receptor in NIH-3T3cells：agonist-induceddown-regulation involves decreases in receptor RNA and number.”J.Neurochem.68(5)：1998-2011中所述的标准方法，进行与人5-HT2A血清素受体的结合。在6个浓度测试实验化合物，以得到单个化合物的pKi值。
在表2和3中分别给出了多个根据本发明的式(I)化合物对5-HT4和5-HT2A受体的亲和力值，并表示为pKi，所述化合物对受体的亲和力越大，该值成比例地越大。
表2
  化合物   5-HT4(pki)
  3   7.83
  4   8.73
  5   6.86
  6   6.88
  9a   8.64
  11a   8.34
  12a   8.65
  13   8.73
  15   8.00
  16   7.72
表3
  化合物   5-HT2(pki)
  3   ＜6
  9a   ＜5
  11a   6.6
  12a   ＜5
  13   ＜6
表2和3的数据证实，指示的式(I)的化合物表现出对5-HT4受体的高亲和力，但是对5-HT2A受体几乎没有或没有亲和力。
合成实施例
1a)3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯
将2-硝基苯甲醛(132mmol；20.0g)在无水乙醇(220ml)中的溶液加入到醋酸三乙基磷鎓(triethylphosphonium acetate)(159mmol；35.7g；31.9ml)和无水碳酸钾(397mmol；54.9g)的混合物。在剧烈搅拌下回流混合物1小时30分钟。冷却后，在减压下去除乙醇，加入水(500ml)，并用醋酸乙酯(3×300ml)萃取得到的溶液。用饱和NaCl溶液(3×300ml)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。在氧化铝柱上纯化得到的粗产物(用氯仿洗脱)，得到27.6g(94％)终产物：
黄色油，1H NMR(CDCl3，δppm)：1.37(t，3H)；4.31(q，2H)；6.38(d，1H)；7.55-7.59(m，1H)；7.68(m，2H)；8.04-8.14(m，2H)。
1b)4-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
在氩气流下，将3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯(120mmol；26.6g)和4-甲苯磺酰基甲基异氰酸酯(TosMIC)(130mmol；25.4g)在二甲基亚砜和无水乙醚(150和300ml)的混合物中的溶液，逐滴加入在石蜡中的60％氢化钠(260mmol；10.4g)在无水乙醚(300ml)中的悬浮液。加入后，将混合物在室温搅拌25分钟，然后加入水(500ml)，并用醋酸乙酯(3×600ml)萃取得到的溶液。用饱和NaCl溶液(3×300ml)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。在氧化铝柱上纯化得到的粗产物(用1/1的氯仿/醋酸乙酯混合物洗脱)，得到12.8g(41％)终产物，其具有下述特征：
黄色固体，熔点159-161℃(结晶溶剂：乙醇)，
1H NMR(CDCl3，δppm)：2.51(m，3H)；4.01(q，2H)；6.51(m，1H)；7.31-7.33(m，2H)；7.39-7.41(m，2H)；7.49-7.53(m，1H)；7.92-7.94(m，1H)；12.0(s，1H)。
1c)2H-吡咯并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮
向恒温维持在85℃的在实施例1b中制备的化合物(7.7mmol；2.0g)在冰醋酸(100ml)中的溶液中，在15分钟内加入铁粉(120mmol；6.7g)。将混合物在该温度搅拌45分钟。冷却后，通过过滤去除铁，并用四氢呋喃洗涤数次，并在减压下蒸发滤液。在氧化铝柱上色谱分离(chromatograph)粗产物(用醋酸乙酯洗脱)，得到1.05g(74％)终产物，其具有下述特征：
红色固体，其在280℃升华(乙醇)，
1H NMR(DMSO-d6，δppm)：7.05-7.28(m，3H)；7.57-7.63(m，2H)；7.84-7.88(m，1H)；10.7(s，1H)；12.1(s，1H)。
1d)2-甲基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮
向在实施例1c中制备的产物(11.0mmol，2.0g)在无水的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中，加入无水碳酸钾(11.0mmol；1.5g)和碘代甲烷(11.0mmol；1.54g；0.68ml)。将该混合物恒温维持在90℃，并搅拌过夜。冷却后，用水(30ml)处理反应混合物，并过滤。在红外线灯下干燥固体，并在二氧化硅柱上色谱分离(用10/1的氯仿/甲醇混合物洗脱)，得到0.96g(45％)纯产物，其具有下述特征：
红色固体，其在225℃升华(甲苯)，
1H NMR(DMSO-d6，δppm)：3.91(s，3H)；7.09-7.25(m，3H)；7.58-7.81(m，3H)；10.73(s，1H)。
1e)4-氯-2-甲基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉
(式1V的化合物：R1＝CH3；R2＝H)
将在实施例1d中制备的产物(5.0mmol；1.0g)、磷酰氯(16.2ml)和三乙胺(1.2ml)的混合物在120℃维持6小时。冷却后，将反应混合物小心地倒在冰上，并用醋酸乙酯(3×100ml)萃取。用饱和NaCl溶液(1×50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(3×50ml)、然后再用饱和NaCl溶液(3×50ml)洗涤合并的有机相。有机溶液经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。在二氧化硅柱上纯化得到的粗产物(用1/1的正己烷/醋酸乙酯混合物洗脱)，得到1.0g(92％)终产物，其具有下述特征：
黄色固体，熔点123-124℃(苯)，
1H NMR(DMSO-d6，δppm)：4.09(s，3H)；7.51-7.58(m，2H)；7.76(m，1H)；7.82-7.85(m，1H)；7.97(m，1H)；8.15-8.17(m，1H)。
1f)2-异丙基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮
向达到回流的在实施例1c中制备的产物(16.3mmol；3.0g)在二
Figure BDA0000043997640000191
烷(150ml)中的溶液中，加入金属钾(14.8mmol；580mg)，并回流搅拌混合物，直到观察到金属完全消失(约2小时)。冷却后，加入2-碘丙醇(16.3mmol；2.77g)和18-冠-6醚(14.8mmol；3.92g)，并将混合物回流5小时30分钟。然后加入另一份2-碘丙醇(8.1mmol；1.38g)，并将反应混合物回流搅拌另外15小时。冷却后，在减压下去除二
Figure BDA0000043997640000192
烷，并将残余物溶解于醋酸乙酯(100ml)，用饱和NaCl溶液(3×50ml)洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥，并在减压下去除溶剂，得到粗产物，将其在氧化铝柱上色谱分离(用醋酸乙酯洗脱)。得到0.9g(24％)产物，其具有下述特征：
白色固体，熔点189-190℃(甲苯)，
1H  NMR(DMSO-d6，δppm)：1.48(d，6H)；4.52(m，1H)；7.02-7.20(m，3H)；7.63-7.70(m，2H)；7.77(m，1H)；10.62(s，1H)。
1g)4-氯-2-异丙基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉
(式IV的化合物：R1＝CH(CH3)2；R2＝H)
将在实施例1f中制备的产物(4.4mmol；1.0g)、磷酰氯(14.3ml)和三乙胺(1.1ml)的混合物在120℃维持25分钟。冷却后，将反应混合物小心地倒在冰上，并用醋酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有机相，并用饱和NaCl溶液(1×50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(3×50ml)、然后再用饱和NaCl溶液(3×50ml)洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。在二氧化硅柱上纯化得到的粗产物(用氯仿洗脱)，得到0.9g(91％)终产物，其具有下述特征：
黄色固体，熔点70-72℃(环己烷)，
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.64(d，6H)；4.59(m，1H)；7.46-7.49(m，3H)；7.55(m，1H)；7.93-7.98(m，2H)。
2a)1-丁基-4-哌啶甲醇
(式V的化合物：R3＝CH2CH2CH3)
将4-哌啶甲酸乙酯(31.8mmol；5.0g)、无水碳酸钾(63.6mmol；8.8g)和1-溴丁烷(31.8mmol；4.36g)在无水乙醇(63ml)中的混合物回流搅拌3小时。冷却后，通过过滤去除碳酸酯，并在减压下蒸发滤液。得到7.68g油形式的4-丁基4-哌啶甲酸乙酯，其不经进一步纯化用于以后的反应。将该产物溶于无水乙醚(32ml)中，并逐滴加入冷却至0℃的氢化铝锂(41.3mmol；1.57g)在相同溶剂(20ml)中的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌15小时。冷却至0℃后，小心地加入冰，并通过过滤去除由此形成的氢氧化物。分离两相后，醚相经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，得到5.1g(94％)最终化合物，为澄清油。
1H NMR(CDCl3，δppm)：0.89(t，3H)；1.26-1.32(m，4H)；1.44-1.51(m，3H)；1.72(d，2H)；1.89-1.95(m，2H)；2.29-2.33(m，3H)；2.94-2.97(m，2H)；3.46(d，2H)。
2b)4-(2-苯乙基)4-哌啶甲酸乙酯
将4-哌啶甲酸乙酯(64mmol；10.0g)、无水碳酸钾(192mmol；26.5g)和苯乙基溴(77mmol，14.25g)在无水的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物在70℃搅拌5小时30分钟。冷却后，用水(300ml)稀释反应混合物，并用醋酸乙酯(3×200ml)萃取。用饱和NaCl溶液(3×100ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。得到粗产物，将其在氧化铝柱上纯化(用2/1的正己烷/醋酸乙酯洗脱)，得到14.0g(84％)纯产物，为黄色油。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.22-1.27(t，3H)；1.75-1.85(m，2H)；1.92-1.96(m，1H)；2.09-2.14(t，2H)；2.26-2.33(m，1H)；2.57-2.61(m，2H)；2.79-2.83(m，2H)；2.95-2.98(m，2H)；4.10-4.16(q，2H)。
2c)1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇
(式V的化合物：R3＝CH2Ph)
向在0℃的氢化铝锂(70mmol；2.66g)在无水THF(40ml)中的悬浮液中，逐滴加入4-(2-苯乙基)4-哌啶甲酸乙酯(54mmol；14.0g)在相同溶剂(130ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌10分钟。冷却至0℃后，小心地加入冰，并通过过滤去除由此形成的氢氧化物。在减压下去除THF后，用醋酸乙酯(3×100ml)萃取水相。用饱和NaCl溶液(3×100ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。得到粗产物，将其在氧化铝柱上纯化(用醋酸乙酯洗脱)，得到7.9g(67％)纯产物，其具有下述特征：
黄色固体，熔点89-90℃(环己烷)，
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.25-1.43(m，2H)；1.50-1.58(m，2H)；1.76-1.79(m，2H)；2.03-2.09(m，2H)；2.59-2.64(m，2H)；2.82-2.87(m，2H)；3.05-3.08(m，2H)；3.52(m，2H)；7.18-7.31(m，5H)。
2d)4-哌啶甲醇
向在0℃的氢化铝锂(8.3mmol；310mg)在无水THF(5ml)中的悬浮液中，逐滴加入4-哌啶甲酸乙酯(6.4mmol；1.0g)在无水THF(5ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌35分钟。冷却至0℃后，小心地加入含水乙醇(95％)，并通过过滤去除由此形成的氢氧化物。有机相经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，得到1.34g(100％)纯产物，为油。
1H NMR(DMSO-d6，δppm)：1.09-1.18(m，2H)；1.50(m，1H)；1.66-1.69(m，2H)；2.53-2.61(m，3H)；3.05-3.08(m，2H)；3.25(d，2H)；4.60(s，1H)。
2e)N-苯基-2-(4-羟甲基哌啶-1-基)乙酰胺
(式V的化合物：R3＝CONHPh)
向4-哌啶甲醇(9.65mmol；1.15g)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液中，加入2-氯-N-苯基乙酰胺(11.6mmol；1.97g)和无水碳酸钾(29mmol；4.0g)。将混合物在70℃搅拌2小时30分钟。冷却后，用水(15ml)稀释反应混合物，并用醋酸乙酯(3×50ml)萃取。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。在二氧化硅柱上色谱分离残余物(用1/1的氯仿/醋酸乙酯混合物洗脱)，得到420mg(27％)纯产物，其具有下述特征：
白色固体，熔点93-95℃(苯)
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.34-1.38(m，2H)；1.58(m，1H)；1.81(m，2H)；2.10(m，1H)；2.24-2.28(m，2H)；2.93-2.96(m，2H)；3.12(s，2H)；3.54(d，2H)。
2f)4-苄基4-哌啶甲酸乙酯
将4-哌啶甲酸乙酯(65mmol；10.2g)、无水碳酸钾(195mmol；26.9g)和苄基溴(78mmol；13.36g)在无水的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物在70℃搅拌18小时。冷却后，用水(300ml)稀释反应混合物，并用醋酸乙酯(3×200ml)萃取。用饱和NaCl溶液(3×100ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。得到粗产物，将其在氧化铝柱上纯化(用氯仿洗脱)，得到13.84g(86％)纯产物，为黄色油。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.28-1.32(t，3H)；1.81(m，4H)；2.07-2.12(m，2H)；2.34(m，1H)；2.91(m，2H)；3.55(m，2H)；4.15-4.21(m，2H)；7.31-7.38(m，5H)。
2g)(1-苄基-4-哌啶基)甲醇
(化合物VI)
向在0℃的氢化铝锂(72mmol；2.7g)在无水THF(40ml)中的溶液中，逐滴加入4-苄基4-哌啶甲酸乙酯(55mmol；13.7g)在相同溶剂(130ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌20分钟。冷却至0℃后，小心地加入冰，并通过过滤去除由此形成的氢氧化物。在减压下去除四氢呋喃后，用醋酸乙酯(3×100ml)萃取水相。用饱和NaCl溶液(3×100ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。得到粗产物，将其在氧化铝柱上纯化(用醋酸乙酯洗脱)，得到10.25g(90.5％)纯产物，为油。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.29-1.39(m，2H)；1.53-1.56(m，1H)；1.74-1.78(m，2H)；1.86(s，1H)；1.99-2.05(m，2H)；2.94-2.98(m，2H)；3.52-3.56(m，4H)；7.30-7.38(m，5H)。
3)4-[(1-丁基哌啶-4-基)甲基氧]-2-甲基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉
(式I的化合物：R1＝CH3；R2＝H；R3＝CH2CH2CH3)
向在石蜡中的60％NaH(6.72mmol；270mg)在无水的N，N-二甲基甲酰胺(14ml)中的悬浮液中，逐滴加入(1-丁基-4-哌啶基)甲醇(6.72mmol；1.14g)溶于无水的N，N-二甲基甲酰胺(14ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌10分钟。将由此形成的醇盐逐滴加入预热至146℃的在实施例1e中制备的产物(1.92mmol；470mg)在无水的N，N-二甲基甲酰胺(14ml)中的溶液。将反应混合物在146℃搅拌1小时10分钟。冷却后，将混合物倒在冰上，并用醋酸乙酯(3×50ml)萃取。用饱和NaCl溶液(3×20ml)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。在氧化铝柱上色谱分离残余物(使用氯仿作为洗脱液)，得到520mg(71％)纯产物，其具有下述特征：
固体，熔点83-85℃(苯/环己烷)，
1H NMR(CDCl3，δppm)：0.97(t，3H)；1.35-1.59(m，6H)；1.90-2.07(m，5H)；2.37(m，2H)；3.03(m，2H)；3.99(s，3H)；4.49(d，2H)；7.28-7.49(m，4H)；7.75(m，1H)；7.88(m，1H)。
4)4-{[1-(2-苯基)乙基哌啶-4-基]甲氧基}-2-甲基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉
(式I的化合物：R1＝CH3；R2＝H；R3＝CH2Ph)
向在石蜡中的60％NaH(8.05mmol；320mg)在无水的N，N-二甲基甲酰胺(16ml)中的悬浮液中，逐滴加入1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇(8.05mmol；1.77g)在无水的N，N-二甲基甲酰胺(16ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌10分钟。将由此形成的醇盐逐滴加入预热至146℃的在实施例1e中制备的产物(2.3mmol；500mg)在无水的N，N-二甲基甲酰胺(16ml)中的溶液。将反应混合物在146℃搅拌7小时30分钟。冷却后，将反应混合物倒在冰上，并用醋酸乙酯(3×50ml)萃取。用饱和NaCl溶液(3×20ml)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。在氧化铝柱上色谱分离残余物(用4/1的正己烷/醋酸乙酯洗脱)，得到620mg(68％)纯产物，其具有下述特征：
固体，熔点90-92℃(苯/环己烷)，
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.67(m，2H)；1.94-1.97(m，3H)；2.17(m，2H)；2.69(m，2H)；2.90(m，2H)；3.15(m，2H)；3.98(s，3H)；4.49(d，2H)；7.20-7.42(m，9H)；7.74(m，1H)；7.88(m，1H)。
5)4-{[1-(2-苯基)乙基哌啶-4-基]甲氧基}-2-异丙基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉
(式I的化合物：R1＝CH(CH3)2；R2＝H；R3＝CH2Ph)
向在石蜡中的60％NaH(7.7mmol；310mg)在无水的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的悬浮液中，逐滴加入1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲醇(7.7mmol；1.69g)在无水的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌10分钟。将由此形成的醇盐逐滴加入预热至146℃的在实施例1g中制备的产物(2.2mmol；540mg)在无水的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液。将反应混合物在146℃搅拌1小时。冷却后，将混合物倒在冰上，并用醋酸乙酯(3×50ml)萃取。用饱和NaCl溶液(3×20ml)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。在氧化铝柱上色谱分离残余物(用4/1的正己烷/醋酸乙酯混合物洗脱)，得到680mg(73％)纯产物，其具有下述特征：
固体，熔点90-93℃(正己烷)，
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.61-1.66(m，8H)；1.94(m，3H)；2.12(m，2H)；2.65(m，2H)；2.86(m，2H)；3.12(m，2H)；4.49(d，2H)；4.54(m，1H)；7.21-7.45(m，9H)；7.74(m，1H)；7.90(m，1H)。
5a)4-{[1-(2-苯基)乙基哌啶-4-基]甲氧基}-2-异丙基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉盐酸化物
通过将氯化乙酰(2.67mmol；200mg)逐滴加入10ml在冰浴中冷却的甲醇，制备盐酸甲醇(hycrochloric methanol)溶液。将溶液轻轻搅拌几分钟，随后逐滴加入在实施例5中制备的产物(2.34mmol；1.0g)在甲醇(5.0ml)中的溶液。一旦加入结束，将混合物在0℃搅拌45分钟，然后加入无水乙醚(约200ml)，直到观察到盐沉淀。滤出得到的盐，用无水乙醚(3×2ml)洗涤，并在真空下在45℃干燥6小时。得到630mg(58％)纯产物，其具有下述特征：
固体，熔点138-140℃(异丙基醚/异丙醇)
1H NMR(DMSO-d6，δppm)：1.57(d，J＝6.59Hz，6H)；1.79-2.29(m，5H)；2.86-3.47(m，6H)；3.63(d，J＝11.71Hz，2H)；4.55(d，J＝4.03Hz；2H)；4.68(七重峰，J＝6.59Hz；1H)；7.20-7.48(m，7H)；7.80(bs，1H)；7.95-8.16(m，3H)；10.93(bs，1H)。
6)N-苯基-2-{4-[2-甲基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉-4-基氧甲基]哌啶-1-基}乙酰胺
(式I的化合物：R1＝CH3；R2＝H；R3＝CONHPh)
向在石蜡中的60％NaH(30.8mmol；1.23g)在无水的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)中的悬浮液中，逐滴加入N-苯基-2-(4-羟甲基哌啶-1-基)乙酰胺(30.8mmol；7.65g)在无水的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌10分钟。将由此形成的醇盐逐滴加入预热至146℃的在实施例1e中制备的产物(8.8mmol；1.9g)在无水的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液。将反应混合物在146℃搅拌3小时30分钟。冷却后，将混合物倒在冰上，并用醋酸乙酯(3×150ml)萃取。用饱和NaCl溶液(3×100ml)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。在氧化铝柱上色谱分离残余物(用2/1的正己烷/醋酸乙酯混合物洗脱)，得到2.9g(77％)纯产物，为油。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.65(m，2H)；2.04(m，3H)；2.45(m，2H)；3.10(m，2H)；3.26(s，2H)；4.03(s，3H)；4.56(d，2H)；7.17(t，J＝7.6Hz；1H)；7.33-7.48(m，6H)；7.66(d，J＝7.6Hz；2H)；7.80(m，1H)；7.95(m，1H)。
6a)N-苯基-2-{4-[2-甲基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉-4-基氧甲基]哌啶-1-基}乙酰胺盐酸化物
通过将氯化乙酰(1.32mmol；100mg)逐滴加入5ml在冰浴中冷却的甲醇，制备盐酸甲醇溶液。将反应混合物轻轻搅拌几分钟，随后逐滴加入在实施例6中制备的胺(1.2mmol；500mg)在甲醇(3.5ml)中的溶液。一旦加入结束，将混合物在0℃搅拌45分钟，然后加入无水乙醚(约100ml)，直到观察到盐沉淀。在室温研磨过夜后，滤出得到的盐，用无水乙醚(3×2ml)洗涤，并在真空下在45℃干燥2天。如此得到420mg(75％)纯产物，其具有下述特征：
固体，熔点163-165℃(甲醇)，
1H NMR(DMSO-d6，δppm)：1.66-2.41(m，5H)；3.10-3.32(m，2H)；3.63(d，J＝11.39Hz；2H)；4.01(s，3H)；4.19(d，J＝3.80Hz；2H)；4.53(d，J＝5.61Hz；2H)；7.12(t，J＝7.35Hz；1H)；7.28-7.50(m，4H)；7.59-7.93(m，5H)；8.03(dd，J＝7.43；1.65Hz；1H)；10.14(bs，1H)；11.02(s，1H)。
7)4-[(1-苄基哌啶-4-基)甲基氧]-2-甲基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉
(式VII的化合物：R1＝CH3；R2＝H)
(式I的化合物：R1＝CH3，R2＝H，R3＝Ph)
向在石蜡中的60％NaH(16.1mmol；650mg)在无水的N，N-二甲基甲酰胺(32ml)中的悬浮液中，逐滴加入(1-苄基-4-哌啶基)甲醇(16.1mmol；3.32g)在无水的N，N-二甲基甲酰胺(32ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌10分钟。将由此形成的醇盐逐滴加入预热至146℃的在实施例1e中制备的产物(4.6mmol；1.0g)在无水的N，N-二甲基甲酰胺(32ml)中的溶液。将反应混合物在该温度搅拌1小时30分钟。冷却后，将混合物倒在冰上，并用醋酸乙酯(3×100ml)萃取。用饱和NaCl溶液(3×50ml)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。在氧化铝柱上色谱分离残余物(用1/1的氯仿/石油醚混合物洗脱)，得到1.45g(81.5％)纯产物，为油。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.58-1.59(m，2H)；1.91-2.11(m，5H)；2.94-3.02(m，2H)；3.59(s，2H)；4.02(s，3H)；4.50(d，2H)；7.31-7.39(m，4H)；7.77(m，1H)；7.92(2m，2H)。
8)4-[(1-哌啶-4-基)甲基氧]-2-甲基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉
(式II的化合物：R1＝CH3；R2＝H)
向在实施例7中制备的产物(.35mmol；1.34g)在甲醇(150ml)中的溶液中，加入10％炭载钯(200mg)。在H2气氛下在室温和压力下，将混合物搅拌4天，每3小时使H2流穿过，每24小时加入10％炭载钯(200mg)。在滤纸上滤出钯后，在减压下去除溶剂，得到残余物，将其在氧化铝柱上色谱分离(用2/1的氯仿/甲醇混合物洗脱)。如此得到410mg(40％)纯产物，为油。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.47-1.57(m，2H)；1.91-2.29(m，5H)；3.11-3.28(m，2H)；4.03(s，3H)；4.46-4.51(d，2H)；7.30-7.47(m，4H)；7.78(m，1H)；7.94(m，1H)。
8a)4-(2-氯乙基)苯甲酸乙酯
向4-(2-氯乙基)苯甲酸(52.5mmol；9.7g)在无水乙醇(57ml)中的悬浮液中，加入浓硫酸(3.0ml)。将混合物回流搅拌2小时30分钟。冷却后，在减压下去除乙醇，并将得到的粗产物溶于氯仿(200ml)中。首先用1N NaOH(100ml)、然后用饱和NaCl溶液(3×100ml)洗涤有机相。经无水硫酸钠干燥后，在减压下去除溶剂，如此得到12.0g(100％)纯产物，为浅黄色油。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.42(t，3H)；2.74(t，2H)；3.34(t，2H)；4.39(q，2H)；7.55(m，2H)；8.04(m，2H)。
8b)4-(2-溴乙基)苯胺
向4-硝基-1-(2-溴乙基)苯(13mmol；3.0g)在醋酸乙酯(200ml)中的溶液中，加入10％炭载钯(500mg)。将得到的悬浮液置于H2气氛下在70psi在室温的Parr氢化器中4小时。在该阶段结束时，通过滤纸过滤悬浮液，并在减压下蒸发溶剂，得到2.81g胺(46.8％)，为油，其不经进一步纯化用于以后反应。
8c)N-[4-(2-溴乙基)苯基]乙酰胺
向放在冰浴中30分钟的在实施例8b中制备的4-(2-溴乙基)苯胺(1.0g；5mmol)在吡啶(1.2ml)和醋酸酐(1.27g；12.4mmol)中的悬浮液中，加入1N HCl。用醋酸乙酯(3×200ml)萃取混合物。用饱和NaCl溶液(3×300ml)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。在二氧化硅柱上纯化得到的粗产物(用醋酸乙酯洗脱)，得到620mg(51％)产物：
固体，熔点135-136℃(苯)，
1H NMR(CDCl3，δppm)：2.25(s，3H)；3.19(t，2H)；3.59(t，2H)；7.22(d，2H)；7.50(d，2H)。
8d)4’-(2-溴乙基)甲磺酸苯胺
向4-氨基苯乙基溴(5mmol；1.0g)在无水THF(25ml)中的溶液中，加入三乙胺(6.6mmol；0.744g；0.81ml)。向放在冰浴中的混合物中，加入甲磺酰氯(6mmol，0.687g；0.46ml)。将混合物在室温搅拌45分钟，然后用水稀释，用1N HCl酸化至酸性pH，并用醋酸乙酯萃取。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，并经无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，得到1.18g粗产物，为黄色油。在氧化铝柱上色谱分离粗产物(用1/1的醋酸乙酯/氯仿混合物洗脱)，得到580mg(41％)产物，其具有下述特征：
固体，熔点115-116℃(甲苯/己烷)，
1H NMR(CDCl3，δppm)：3.07(s，3H)；3.21(t，2H)；3.61(t，2H)；6.40(s，1H)；7.25-7.29(m，4H)。
8e)4-(2-溴乙基)苯甲醇
向冷却至0℃的LiAlH4(4.5mmol；0.172g)在无水THF(5.0ml)中的悬浮液中，逐滴加入4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯(1.0g；4.1mmol)在无水THF(10.0ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌5分钟，加入冰后，通过Büchner过滤器过滤。在减压下去除溶剂，并用醋酸乙酯(3×100ml)萃取残余物。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。如此得到800mg(82.6％)纯产物，为油。
1H NMR(CDCl3，δppm)：3.22(t，2H)；3.62(t，2H)；4.72(s，2H)；7.25-7.39(m，4H)。
8f)4-(甲氧基甲基)苯乙基溴
向冷却至0℃的在石蜡中的60％NaH(13.9mmol；0.56g)在THF(20ml)中的悬浮液中，首先逐滴加入在冰浴中的4-(2-溴乙基)苯甲醇(9.25mmol；1.99g)在THF(20ml)中的溶液，随后加入碘代甲烷(13.9mmol；1.972g；0.86ml)。将混合物在室温搅拌1小时30分钟，然后将它倒入水中，并用醋酸乙酯萃取。用饱和NaCl溶液(3×20ml)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。在氧化铝柱上色谱分离残余物，用醋酸乙酯洗脱，得到1.38g产物，为油(65％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：3.24(t，2H)；3.44(s，2H)；3.64(t，2H)；4.50(s，3H)；7.25-7.47(m，4H)。
8g)异苯并二氢吡喃-1-酮
向在室温搅拌的异苯并二氢吡喃(5.0g；37.3mmol)在二氯甲烷(465ml)中的溶液中，在15分钟内加入1∶3比例的高锰酸钾和二氧化锰(74.60g)的均匀混合物。将得到的悬浮液在室温放置18小时。通过Büchner过滤器过滤悬浮液。在减压下蒸发溶剂，得到4.42g粗产物(80％)，其不经进一步纯化用于以后反应。
8h)2-(2-氯乙基)苯甲酸甲酯
将在实施例8g中制备的异苯并二氢吡喃-1-酮(3.0g；20.2mmol)和PCl5(20.4mmol)的混合物在150℃恒温维持30分钟。蒸发由此形成的POCl3，然后加入甲醇(15ml)。将反应混合物在室温搅拌3小时。蒸发溶剂，得到粗产物，将其在二氧化硅柱上色谱分离，用1/3的醋酸乙酯/正己烷混合物洗脱。如此得到2.16g(54％)纯产物，为油。
1H NMR(CDCl3，δppm)：3.23(t，2H)；3.71(t，2H)；3.95(s，3H)；7.32-7.35(m，2H)；8.04-8.06(m，2H)。
8i)4-(2-溴乙基)苯磺酰氯
向放置在0℃温度的2-溴乙基苯(10.0g；54mmol)在16ml氯仿中的溶液中，逐滴加入氯磺酸(162mmol，18.87g；10.82ml)在11ml氯仿中的溶液。在0℃15分钟后，将反应物在室温维持3小时。将反应混合物倒在冰上，并用氯仿萃取水相。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，并经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到12.34g粗产物，通过二氧化硅柱上的色谱法进行纯化，用氯仿洗脱(76％产率)。得到的产物不经进一步纯化用于以后反应。
8j)4-(2-溴乙基)苯磺酰胺
向冷却至0℃的在实施例8i中制备的4-氯磺酰基-1-(2-溴乙基)苯(4.0g；15.2mmol)在THF(1.76ml；15.2mmol)中的溶液中，加入氢氧化铵溶液(1.51g；30.4mmol，1.71ml)。立即开始反应。用水稀释反应混合物，并通过Gooch过滤器过滤，得到7.0g粗产物，通过二氧化硅柱上的色谱法进行纯化，使用氯仿作为洗脱液。如此得到570mg(18％产率)产物，其具有下述特征：
白色固体，熔点115-116℃(乙醇)，
1H NMR(CDCl3，δppm)：3.24(t，2H)；3.58(t，2H)；7.37(d，2H)；7.91(d，2H)。
9)4-{[1-(2-(4-吗啉基)乙基)哌啶-4-基]甲基氧}-2-甲基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉
(式I的化合物：R1＝CH3；R2＝H；R3＝CH2-N-吗啉)
向在实施例8中制备的产物(1.3mmol；380mg)在无水乙醇(12ml)中的溶液中，加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸化物(1.3mmol；240mg)和碳酸氢钠(3.64mmol；310mg)。将混合物回流搅拌3小时15分钟。冷却后，在减压下去除溶剂。将残余物溶解于水(50ml)中，并用醋酸乙酯(3×50ml)萃取。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，得到480mg(90％)产物，为油。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.61(m，2H)；1.89-1.97(m，3H)；2.13(m，2H)；2.56(m，4H)；2.63(m，4H)；3.09(m，2H)；3.78(m，4H)；4.03(s，3H)；4.49(d，2H)；7.32-7.46(m，4H)；7.78(m，1H)；7.93(m，1H)。
9a)4-{[1-(2-(4-吗啉基)乙基)哌啶-4-基]甲基氧}-2-甲基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉盐酸化物
通过将氯化乙酰(1.68mmol；120mg)逐滴加入3.2ml在冰浴中冷却的甲醇，制备盐酸甲醇溶液。将混合物轻轻搅拌几分钟，随后逐滴加入在实施例9中制备的胺(0.76mmol；310mg)在甲醇(4.2ml)中的溶液。一旦加入结束，将混合物在0℃搅拌45分钟，然后加入无水乙醚(约65ml)，直到观察到溶剂沉淀。研磨2天后，滤出得到的盐，用石油醚(3×2ml)洗涤，并在真空下在45℃干燥1天。如此得到150mg(41％)纯产物，其具有下述特征：
黄色固体，熔点190-192℃(异丙基醚/异丙醇)，
1H NMR(DMSO-d6，δppm)：1.71-2.01(m，2H)；2.16-2.48(m，3H)；2.94-3.14(m，4H)；3.19-3.39(m，4H)；3.57(t，J＝7.31Hz；2H)；3.81(d，J＝12.57Hz；2H)；3.97(t，J＝4.38Hz；3H)；4.01(s，3H)；4.42(d，J＝5.70Hz；2H)；7.42(d，J＝1.75Hz，1H)；7.45-7.58(m，4H)；7.61(s，1H)；7.78(d，J＝7.75Hz；1H)。
10)4-[(1-(4-硝基苯乙基)哌啶-4-基)甲基氧]-2-甲基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉
(化合物I：R1＝CH3；R2＝H；R3＝CH2-C6H4-(4-NO2))
向在实施例8中制备的产物(2.2mmol；0.65g)在DMF(5ml)中的溶液中，加入4-硝基苯乙基溴(2.6mmol；0.61g)和K2CO3(6.6mmol；0.91g)。将混合物在70℃搅拌2小时45分钟。冷却后，用水(20ml)稀释混合物，并用醋酸乙酯(3×30ml)萃取。用饱和NaCl溶液(3×50ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，得到粗产物，将其在二氧化硅柱上色谱分离(用10/1的氯仿/甲醇混合物洗脱)，得到0.62g(62％)纯产物，其具有下述特征：
黄色固体，熔点157-159℃(甲苯/环己烷)，
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.65(m，2H)；2.00(m，3H)；2.19(m，2H)；2.72(t，J＝8.2Hz；2H)；3.02(t，J＝8.2Hz；2H)；3.12(m，2H)；4.03(s，3H)；4.53(d，2H)；7.32-7.47(m，6H)；7.78(m，1H)；7.93(2dd，J＝8.1Hz；J＝1.1Hz；2H)；8.20(d，J＝8.7Hz；2H)。
11)4-[(1-(4-氨基苯乙基)哌啶-4-基)甲基氧]-2-甲基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉
(式I的化合物：R1＝CH3；R2＝H；R3＝CH2-C6H4-(4-NH2))
向在实施例10中制备的产物(1.4mmol；0.61g)在醋酸乙酯(100ml)中的溶液中，加入10％炭载钯(200mg)。在H2气氛下在室温和压力下，将混合物搅拌4小时。然后加入另一份10％炭载钯(100mg)，并在H2气氛下在室温和压力下，将混合物放置19小时，每3小时使H2流穿过。然后在Merck RP18柱上在真空下过滤混合物，以去除钯，并在减压下去除溶剂，得到0.57g(99％)纯产物，其具有下述特征：
黄色固体，熔点150-152℃(甲苯/环己烷)，
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.69(m，2H)；1.98(m，3H)；2.21(m，2H)；2.69(m，2H)；2.87(m，2H)；3.20(m，2H)；3.64(bs，2H)；4.04(s，3H)；4.53(d，2H)；6.69(d，J＝8.4Hz；2H)；7.07(d，J＝8.4Hz；2H)；7.32-7.47(m，4H)；7.79(dd，J＝7.7Hz，J＝1.2Hz；2H)；7.93(2dd，J＝7.7Hz；J＝1.2Hz；2H)。
11a)4-[(1-(4-氨基苯乙基)哌啶-4-基)甲基氧]-2-甲基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉盐酸化物
通过将氯化乙酰(1.86mmol；140mg)逐滴加入7.0ml在冰浴中冷却的甲醇，制备盐酸甲醇溶液。将混合物轻轻搅拌几分钟，随后逐滴加入在实施例11中制备的胺(0.84mmol；350mg)在甲醇(5.6ml)中的溶液。一旦加入结束，将混合物在0℃搅拌45分钟，然后加入无水乙醚(约70ml)，直到观察到盐沉淀。研磨3小时后，滤出盐，用乙醚(3×2ml)洗涤，并在真空下在45℃干燥2天。如此得到390mg(95％)纯产物，其具有下述特征：
黄色固体，熔点165-167℃(异丙基醚/异丙醇)，
1H NMR(DMSO-d6，δppm)：1.66-1.94(m，2H)；1.96-2.29(m，3H)；2.86-3.89(m，8H)；4.00(s，3H)；4.49(d，J＝6.04Hz；2H)；7.22-7.46(m，6H)；7.63-7.76(m，2H)；7.80(d，J＝1.83Hz；1H)；8.01(dd，J＝7.50；1.65Hz；1H)；10.00(bs，3H)；10.68(bs，1H)。
12)4-[2-[4-[O-(2-甲基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉-4-基]甲氧基哌啶-1-基]乙基]苯甲酸乙酯
(式I的化合物：R1＝CH3；R2＝H；R3＝CH2-C6H4-(4-CO2Et))
将在实施例8中制备的产物(1.79mmol；0.53g)、在实施例8a中制备的4-(2-氯乙基)苯甲酸乙酯(8.97mmol；1.91g)、NaI(8.97mmol；1.34g)和三乙胺(8.97mmol；0.91g；125ml)在2-丁酮(22ml)中的混合物回流搅拌12小时。冷却后，将混合物倒入水(200ml)中，并用醋酸乙酯(2×50ml)萃取。用1N HCl(3×50ml)萃取合并的有机相，以萃取最终的胺，为固体盐酸化物形式。合并由此形成的固体和酸相，并用碳酸钠处理成碱性pH，并用醋酸乙酯(3×50ml)再次萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，并在减压下去除溶剂。在氧化铝柱上色谱分离如此得到的粗产物(使用氯仿作为洗脱液)，得到430mg(51％)纯产物，其具有下述特征：
褐色油，
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.44(t，3H)；1.65(m，2H)；1.98(m，3H)；2.18(m，2H)；2.70(t，2H)；2.97(t，2H)；3.14(m，2H)；4.01(s，3H)；4.42(q，2H)；4.52(d，2H)；7.32-7.46(m，6H)；7.78(dd，J＝8.1Hz；J＝1.1Hz；2H)；7.92(dd，J＝8.1Hz；J＝1.1Hz；2H)；8.02(d，J＝8.4Hz；2H)。
12a)4-[2-[4-[O-(2-甲基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉-4-基]甲氧基哌啶-1-基]乙基]苯甲酸
(式I的化合物：R1＝CH3；R2＝H；R3＝CH2-C6H4-(4-CO2H))
向在实施例12中制备的产物(0.42mmol；0.2g)在2.4ml 1/1的THF/EtOH中的溶液中，加入1N NaOH(1.02mmol，1.0ml)。将混合物在室温搅拌17小时。然后加入1N HCl至pH 7，并滤出如此形成的固体。如此得到50mg(27％)纯的最终产物。
固体，熔点155-166℃(乙醇)，
1H NMR(DMF-d7，δppm)：1.53(m，2H)；1.93(m，3H)；2.23(m，2H)；2.74(m，2H)；2.97(m，2H)；3.17(m，2H)；4.13(s，3H)；4.48(d，2H)；7.36(m，1H)；7.43(m，1H)；7.49(d，J＝8.1Hz；2H)；7.62(d，J＝1.9Hz；2H)；7.83(d，J＝1.9Hz；2H)；7.70(m，1H)；8.08(m，1H)；8.01(d，J＝8.1Hz；2H)。
13)4-[(1-(4-乙酰氨基苯乙基)哌啶-4-基)甲基氧]-2-甲基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉
(式I的化合物：R1＝CH3；R2＝H；R3＝CH2-C6H4-(4-NHCOCH3))
向在实施例8中制备的产物(1.5mmol；440mg)在2-丁酮(20ml)中的溶液中，加入在实施例8c中制备的4’-乙酰氨基-2-溴乙基苯(380mg；1.6mm0l)。将混合物回流1.5小时。然后加入三乙胺(161mg；1.6mmol；0.2ml)，将混合物搅拌1.5小时，然后冷却至室温，用水稀释，并用2-丁酮萃取。有机相经无水Na2SO4干燥。最后，在减压下去除溶剂，得到粗产物，将其在Al2O3柱上色谱分离，用醋酸乙酯洗脱，得到250mg(40％)产物，其具有下述特征：
固体，熔点145-146℃(乙醇/己烷)，
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.64-1.76(m，4H)；1.99-2.02(m，2H)；2.23-2.24(s，3H)；2.93-2.95(m，2H)；2.97(m，2H)；3.26(m，2H)；4.04(s，3H)；4.53-4.54(d，2H)；7.18(m，1H)；7.22-7.24(m，2H)；7.35(m，1H)；7.39(m，3H)；7.77-7.79(m，1H)；7.93(dd，1H)。
14)4-[(1-(4-甲磺酰基酰氨基苯乙基)哌啶-4-基)甲基氧]-2-甲基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉
(式I的化合物：R1＝CH3；R2＝H；R3＝CH2-C6H4-(4-NHSO2CH3))
向在实施例8中制备的产物(1.17mmol；345mg)在2-丁酮(14mg)中的溶液中，加入在实施例8d中制备的4-(甲磺酰基酰氨基)苯乙基溴(360mg，1.29mmol)。将混合物回流30分钟，然后加入三乙胺(130mg；1.29mmol；0.2ml)，将混合物搅拌3小时。然后使混合物达到室温，用水稀释，并用2-丁酮萃取。有机相经无水Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，得到粗产物，将其在Al2O3柱上色谱分离，用醋酸乙酯洗脱。如此得到330mg产物(38％)，其具有下述特征：
固体，熔点110-111℃(甲苯)，
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.31(s，1H)；1.70(m，2H)；1.86(m，3H)；2.23-2.24(m，4H)；2.67-2.69(m，2H)；2.87-2.89(m，2H)；3.04(s，3H)；3.13-3.16(d，2H)；4.04(s，3H)；4.52-4.53(d，2H)；7.34-7.35(m，1H)；7.39(m，1H)；7.44(m，1H)；7.77-7.80(dd，1H)；7.93(dd，1H)。
15)4-[(1-(4-羟甲基苯乙基)哌啶-4-基)甲基氧]-2-甲基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉
(式I的化合物：R1＝CH3；R2＝H；R3＝CH2-C6H4-(4-CH2OH))
向在实施例8中制备的产物(3.3mmol；990mg)在2-丁酮(33.5ml)中的溶液中，加入在实施例8e中制备的4’-羟甲基-2-溴乙基苯(800mg；3.7mmol)。将溶液回流30分钟，然后加入三乙胺(130mg；1.29mmol；0.2ml)，将混合物搅拌2小时。然后加入另一份乙胺(3.3mmol；0.33g)，并在另外2小时后，使反应混合物达到室温，用水稀释，并用2-丁酮萃取。有机相经无水Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，将其在Al2O3柱上色谱分离，用醋酸乙酯洗脱。如此得到0.67g产物(48.5％)，其具有下述特征：
固体，熔点145-146℃(苯/环己烷)，
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.31(s，1H)；1.64(m，2H)；1.84(m，3H)；1.99(m，3H)；2.10-2.15(m，3H)；2.64-2.68(m，2H)；2.87-2.92(m，2H)；3.14(d，2H)；4.03(s，3H)；4.53(d，2H)；4.72(d，2H)；7.26-7.28(m，2H)；7.32-7.38(m，5H)；7.44(m，1H)；7.78-7.80(dd，1H)；7.93(dd，1H)。
16)4-[(1-(4-甲氧基甲基苯乙基)哌啶-4-基)甲基氧]-2-甲基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉
(式I的化合物：R1＝CH3；R2＝H；R3＝CH2-C6H4-(4-CH2OCH3))
向在实施例8中制备的产物(3.3mmol；990mg)在2-丁酮(33.5ml)中的溶液中，加入在实施例8f中制备的4，-甲氧基甲基-2-溴乙基苯(800mg；3.7mmol)。将溶液回流30分钟，然后加入三乙胺(130mg；1.29mmol；0.2ml)，将混合物搅拌1.5小时。然后加入另一份乙胺(3.3mmol；0.33g)，并在另外2小时后，使反应混合物达到室温，用水稀释，并用2-丁酮萃取。有机相经无水Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，将其在Al2O3柱上色谱分离，用醋酸乙酯洗脱。如此得到0.67g产物(48.5％)，其具有下述特征：
固体，熔点102-105℃(异丙醇/己烷)，
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.61-1.68(m，2H)；1.96-1.99(m，3H)；1.84(m，3H)；1.99(m，3H)；2.10-2.15(m，3H)；2.64-2.68(m，2H)；2.11-2.14(m，2H)；2.64-2.68(m，2H)；2.87-2.92(m，2H)；3.12-3.14(d，2H)；3.44(s，3H)；4.03(s，3H)；4.48(s，2H)；4.51-4.54(d，2H)；7.25(m，2H)；7.32-7.34(m，4H)；7.36-7.39(m，2H)；7.42-7.45(dd，1H)；7.78-7.80(dd，1H)；7.92-7.94(dd，1H)。
17)2-[2-[4-[O-(2-甲基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉-4-基]甲氧基哌啶-1-基]乙基]苯甲酸甲酯
(式I的化合物：R1＝CH3；R2＝H；R3＝CH2-C6H4-(2-COOCH3))
将在实施例8中制备的产物(3.31mmol；1.0g)和在实施例8h中制备的2-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯(3.64mmol；0.74g)在2-丁酮(35ml)中的混合物回流30分钟。加入三乙胺(4.0mmol；0.4g；0.56ml)后，将反应混合物回流搅拌72小时。冷却后，用水(50ml)稀释混合物，然后用2-丁酮(2×50ml)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，并在减压下去除溶剂。通过二氧化硅柱上的色谱法纯化如此得到的粗产物，用醋酸乙酯洗脱，得到450mg(30％)纯产物，其具有下述特征：
黄色油，
1H  NMR(CDCl3，δppm)：1.28(m，1H)；1.65-1.68(m，2H)；1.96-1.98(m，3H)；2.26(m，2H)；2.70-2.74(m，2H)；3.17-3.29(m，4H)；3.92(s，3H)；3.99(s，3H)；4.50(dd，2H)；7.27-7.36(m，5H)；7.39-7.48(m，2H)；7.75(dd，1H)；7.88-7.92(m，2H)。
17a)2-[2-[4-[O-(2-甲基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉-4-基]甲氧基哌啶-1-基]乙基]苯甲酸
(式I的化合物：R1＝CH3；R2＝H；R3＝CH2-C6H4-(2-COOH))
向在实施例17中制备的产物(0.74mmol；0.34g)在3.4ml 1/1的THF/EtOH中的溶液中，加入1N NaOH(1.4ml)。将溶液在室温搅拌12小时，然后加入冰醋酸至pH 6。滤出得到的固体，得到产物(50％产率)，其具有下述特征：
固体，熔点165℃(醋酸乙酯)，
1H NMR(DMF-d7，δppm)：1.30(m，2H)；1.51(m，2H)；1.79-1.82(m，1H)；2.51(m，5H)；2.87-2.92(m，2H)；3.07-3.10(m，2H)；3.98(s，3H)；4.35(d，2H)；7.23-7.37(m，5H)；7.57-7.62(m，3H)；7.72(d，1H)；7.96(dd，1H)。
18)4-[(1-(4-磺酰氨基苯乙基)哌啶-4-基)甲基氧]-2-甲基-2H-吡咯并[3，4-c]喹啉
(式I的化合物：R1＝CH3；R2＝H；R3＝CH2-C6H4-(4-SO2NH2))
将在实施例8中制备的产物(3.37mmol；0.99g)和在实施例8j中制备的4-磺酰氨基-1-(2-溴乙基)苯(3.78mmol；1.00g)在2-丁酮(34ml)中的混合物回流10分钟。加入三乙胺(3.64mmol；0.188g；0.52ml)后，将反应混合物回流搅拌35分钟。冷却后，用水(50ml)稀释混合物，然后用2-丁酮(2×50ml)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，并在减压下去除溶剂。得到粗产物，将其在氧化铝柱上色谱分离，用醋酸乙酯洗脱，然后在二氧化硅柱上色谱分离，用10/1的醋酸乙酯/甲醇混合物洗脱。如此得到140mg(11％)产物，其具有下述特征：
橙色固体；熔点169℃分解(甲苯)，
1H NMR(DMSO-d6，δppm)：1.18-1.36(m，2H)；1.85(m，3H)；2.01-2.26(m，2H)；3.07(m，2H)；3.71-3.92(m，2H)；3.98(s，3H)；4.43(m，2H)；7.27-7.36(m，2H)；7.55-7.60(m，3H)；7.73(m，2H)；7.97(m，2H)。
制剂实施例
实施例1
含有本发明的化合物12a作为有效成分的片剂具有下述组成：
有效成分        50mg
乳糖一水合物    161mg
去水磷酸氢钙    161mg
微晶纤维素      95mg
玉米淀粉        30mg
羧甲基淀粉钠    24mg
聚维酮          11mg
硬脂酸镁        3mg
实施例2
含有本发明的化合物12a作为有效成分的安瓿具有下述组成：
有效成分        25mg
山梨醇          qs等渗溶液
水              qs 100ml
实施例3
含有本发明的化合物12a作为有效成分的颗粒剂形式的药物组合物具有下述组成：
有效成分        50mg
麦芽糖醇        1300mg
甘露醇          2700mg
蔗糖            1000mg
柠檬酸          20mg
阿司帕坦        20mg
调味剂          200mg

Claims (18)

1.式(I)的化合物、其与药学上可接受的有机酸或无机酸的酸加成盐，或其与药学上可接受的有机碱或无机碱的碱加成盐:
Figure FDA0000370199890000011
其中：
R1是氢原子、直链或支链烷基，所述烷基含有1-6个碳原子，或烷基烷氧基，所述烷基烷氧基具有1-6个碳原子；
R2是氢原子、卤素原子或者直链或支链烷基，所述烷基含有1-3个碳原子；
R3是(i)氢原子；(ii)直链或支链烷基，其含有1-6个碳原子；(iii)烷基烷氧基，其含有1-6个碳原子；(iv)芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述烷基含有1-3个碳原子，所述芳基是选自苯的基团，所述杂芳基是选自吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、
Figure FDA0000370199890000012
唑、异
Figure FDA0000370199890000013
唑和噻唑的基团，且所述芳基或杂芳基可以被1或2个取代基取代，所述取代基可以相同或不同地选自卤素原子、含有1-3个碳原子的烷基、含有1-3个碳原子的烷氧基、含有1-3个碳原子的羟烷基、-OH、-NR’R”、-NO2、-CF3、-CO2R’、R’CON(R”)-、R’SO2N(R”)-和R’R”NSO2-，其中R’和R”可以相同或不同地是氢原子或含有1-3个碳原子的烷基；(v)RivRvNCO(CH2)n-，其中n是0-2的整数，且Riv和Rv可以相同或不同地是氢原子、含有1-3个碳原子的烷基、选自苯和萘的芳基或选自吡啶、喹啉、异喹啉、吡嗪、喹喔啉、嘧啶、喹唑啉、哒嗪、噌啉、呋喃、苯并呋喃、异苯并呋喃、吡咯、吲哚、异吲哚、噻吩、苯并噻吩、异苯并噻吩、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、唑、苯并
Figure FDA0000370199890000022
唑、异
Figure FDA0000370199890000023
唑、苯并异唑、噻唑和苯并噻唑的杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基可以相同或不同地选自卤素原子、含有1个碳原子的烷基、-OH、-NH2；和(vi)Cγ-(CH2)m-，其中m是0-2的整数，且Cγ是包含至少一个选自N和O的杂原子的饱和5-或6-元杂环基团，所述杂环基任选地被含有1个碳原子的烷基N-取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢原子或者直链或支链烷基，所述烷基含有1-6个碳原子，R2是氢原子或卤素原子，且R3是(i)氢原子；(ii)含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；(iii)芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述烷基含有1-3个碳原子，所述芳基是选自苯的基团，所述杂芳基是选自吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、
Figure FDA0000370199890000025
唑、异
Figure FDA0000370199890000026
唑和噻唑的基团，且所述芳基或杂芳基可以被1或2个取代基取代，所述取代基可以相同或不同地选自卤素原子、含有1-3个碳原子的烷基、含有1-3个碳原子的烷氧基、含有1-3个碳原子的羟烷基、-OH、-NR’R”、-NO2、-CO2R’、R’CON(R”)-、R’SO2N(R”)-和R’R”NSO2-，其中R’和R”可以相同或不同地是氢原子或含有1-3个碳原子的烷基；(iv)RivRvNCO(CH2)n-，其中n是0-2的整数，且Riv和Rv可以相同或不同地是氢原子、选自苯和萘的芳基或选自吡啶、喹啉、异喹啉、吡嗪、喹喔啉、嘧啶、喹唑啉、哒嗪、噌啉、呋喃、苯并呋喃、异苯并呋喃、吡咯、吲哚、异吲哚、噻吩、苯并噻吩、异苯并噻吩、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、
Figure FDA0000370199890000027
唑、苯并
Figure FDA0000370199890000028
唑、异
Figure FDA0000370199890000029
唑、苯并异
Figure FDA00003701998900000210
唑、噻唑和苯并噻唑的杂芳基；和(v)Cγ-(CH2)m-，其中m是0-2的整数，且Cγ是选自下述的饱和杂环基团：吗啉、哌啶、N-甲基哌嗪和吡咯烷。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是直链或支链烷基，所述烷基含有1-6个碳原子，R2是氢原子，且R3是(i)含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；(ii)芳基烷基，其中所述烷基含有1-3个碳原子，所述芳基是选自苯的基团，且其可以被取代基取代，所述取代基选自含有1-3个碳原子的烷氧基、含有1-3个碳原子的羟烷基、-NR’R”、-CO2R’、R’CON(R”)-、R’SO2N(R”)-和R’R”NSO2-，其中R’和R”可以相同或不同地是氢原子或含有1-3个碳原子的烷基；(iii)RivRvNCO(CH2)n-，其中n是0-2的整数，且Riv和Rv可以相同或不同地是氢原子或选自苯和萘的芳基；和(iv)Cγ-(CH2)m-，其中m是0-2的整数，且Cγ是吗啉或哌啶残基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3表示在下表中:
Figure FDA0000370199890000031
Figure FDA0000370199890000041
5.药物制剂，包含有效量的根据权利要求1-4中任一项定义的式(I)的化合物或其酸加成盐或碱加成盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求5的药物制剂，其中所述药物制剂包含一定量的式(I)的化合物或其酸加成盐或碱加成盐，从而确保0.001至100mg/kg/天的以游离形式表示的式(I)化合物的给药水平。
7.制备式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐的方法，
Figure FDA0000370199890000042
其中R1、R2和R3具有在权利要求1-4中任一项中定义的含义，其特征在于，所述方法包括式(II)化合物：
Figure FDA0000370199890000051
与式(III)化合物之间的反应:
其中R1、R2和R3具有上述的含义，且X表示卤素原子。
8.根据权利要求7的制备方法，其中所述反应在有机碱或无机碱化合物存在下在有机溶剂中进行。
9.根据权利要求7和8中任一项的制备方法，其中所述反应在有选自下述的活化剂存在下进行：碘化钾、碘化钠、碘化铯、碘化四丁基铵和碘化三甲基苯铵。
10.制备式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐的方法，
Figure FDA0000370199890000053
其中R1、R2和R3具有在权利要求1-4中任一项中定义的含义，其特征在于，所述方法包括式(IV)化合物:
Figure FDA0000370199890000061
与式(V)化合物的反应:
Figure FDA0000370199890000062
其中R1、R2和R3具有上述含义。
11.根据权利要求10的制备方法，其中所述反应在有碱性化合物存在下在偶极非质子有机溶剂中进行。
12.制备式(II)化合物的方法:
Figure FDA0000370199890000063
其中R1和R2具有在权利要求1-4中任一项中定义的含义，其特征在于，它包括:
(1)式(IV)化合物:
Figure FDA0000370199890000071
与式(VI)化合物的反应:
Figure FDA0000370199890000072
其中R1和R2具有上述的含义，得到式(VII)化合物:
Figure FDA0000370199890000073
和
(2)式(VII)化合物的哌啶氮的去苄基反应，得到式(II)化合物，所述反应通过氢化进行。
13.根据权利要求12的制备方法，其中所述反应(1)在有选自氢氧化钠和氢化钠的碱性化合物存在下，在选自酮类、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二
Figure FDA0000370199890000074
烷和乙腈的偶极非质子有机溶剂中进行，且所述反应(2)在有炭载钯催化剂存在下在氢气氛下在醇溶剂中进行。
14.式(II)的化合物:
其中：
R1是氢原子、直链或支链烷基，所述烷基含有1-6个碳原子，或烷基烷氧基，所述烷基烷氧基含有1-6个碳原子；且
R2是氢原子、卤素原子或者直链或支链烷基，所述烷基含有1-3个碳原子。
15.式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐在制备药物中的用途:
Figure FDA0000370199890000082
其中R1、R2和R3具有在权利要求1-4中任一项中定义的含义。
16.式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐用于制备药物组合物的用途，
Figure FDA0000370199890000091
其中R1、R2和R3具有在上述权利要求1-4中任一项中定义的含义，所述药物组合物用于治疗肠能动性障碍和中枢神经系统障碍、尿失禁障碍和心律失常障碍。
17.式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐用于制备药物组合物的用途，
其中R1、R2和R3具有在权利要求1-4中任一项中定义的含义，所述药物组合物用于治疗慢性疼痛。
18.根据权利要求17的用途，所述化合物用于制备用于治疗下述疾病的药物组合物：由糖尿病、癌症、免疫缺陷、创伤、局部缺血、多发性硬化、坐骨神经痛、三叉神经痛和疱疹后综合征造成的神经性疼痛。
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