BRPI0614066A2 - derivados de n-(arilalquil)-1h-pirrolpiridina-2-carboxamidas, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica - Google Patents

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BRPI0614066A2
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BR
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aryl
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alkylene
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Laurent Dubois
Yannick Evanno
Andre Malanda
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Sanofi Aventis
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Abstract

DERIVADOS DE N-(ARILALQUIL)-1H-PIRROLPIRIDINA-2-CARBOXAMIDAS, O RESPECTIVO PREPARO E A RESPECTIVA APLICAçãO EM TERAPêUTICA. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (1): na qual n é igual a 0,1, 2 ou 3; o núcleo pirrolpiridina é um grupo pirrol[3,2-b]piridina, um grupo pirrol[3,2-c]piridina, um grupo pirrol[2,3-c]piridina ou um grupo pirrol[2,3-b]piridina; o núcleo pirrolpiridina sendo eventualmente substituído em posição carbonada 4, 5, 6 e/ou 7 por um ou vários substituintes X, idênticos ou diferentes um do outro, Z~1~, Z~2~, Z~3~, Z~4~ e Z~5~ representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou de halogênio ou um grupo C~1~-C~6~-alquila, C~3~-C~7~-cicloalquila, C~3~-C~7~-cicloalquil-C~1~-C~3~-alquileno, C~1~-C~6~-fluoroalquila, C~1~-C~6~-alcoxila, C~1~-C~6~-fluoroalcoxila, ciano, C(O)NR~1~ R~2~, nitro, NR~1~ R~2~, C~1~ -C~6~-tioalquila, -S(O)-C~1~-C~6~-alquila, -S(O)~2~-C~1~ -C~6~- alquila, SO~2~NR~1~R~2~, NR300R4, NR~3~SO~2~R~5~, aril-C~1~-C~6~-alquileno ou arila, a arila e o aril-C~1~-C~6~-alquileno sendo eventualmente substituidos; W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula: ligado ao átomo de nitrogênio pelas posições 1, 2, 3 ou 4; A representa um heterociclo eventualmente substituído de 5 a 7 cadeias, compreendendo de um a três heteroátomos escolhidos dentre O, S ou N; no estado de base ou de sal de adição, assim como no estado de hidrato ou de solvato. Processo de preparo e aplicação em terapêutica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE N-(ARILALQUIL)-1 H-PIRROLPIRIDINA-2-CARBOXAMIDAS, O RES-PECTIVO PREPARO E A RESPECTIVA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA".
A presente invenção refere-se a compostos derivados deN-(arilalquil)-1H-pirrolpiridina-2-carboxamidas, que apresentam uma atividade .antagonista in vitro e in vivo para os receptadores de tipo TRPV1 (ou VR1).
Um primeiro objeto da invenção refere-se aos compostos quecorrespondem à fórmula geral (I) a seguir.
Um outro objeto da invenção refere-se aos processos de preparodos compostos de fórmula geral (I).
Um outro objeto da invenção refere-se à utilização dos compos-tos de fórmula geral (I), notadamente em medicamentos ou em composiçõesfarmacêuticas.
Os compostos da invenção correspondem à fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual
η é igual a O, 1, 2 ou 3;
o núcleo pirrolpiridina é um grupo pirrol[3,2-b]piridina, um grupo pirrol[3,2-c]piridina, um grupo pirrol[2,3-c]piridina ou um grupo pirrol[2,3-b]piridina;
o núcleo pirrolpiridina sendo eventualmente substituído em posi-ção carbonada 4, 5, 6 e/ou 7 por um ou vários substituintes X, idênticos oudiferentes um do outro, escolhidos dentre um átomo de halogênio ou umgrupo Ci-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C3-alquileno, C1-C6-fluoroalquila, Ci-C6-alcoxila, Ci-C6-fluoroalcoxila, ciano, C(O)NRiR2, nitro,NR1R2, CrCe-tioalquila, -S(0)-Ci-C6-alquila, -S(O)2-Ci-C6-alquila,SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 ou arila, a arila sendo eventualmentesubstituída por um ou váriossubstituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C3-alquileno, CrC6-fluoroalquila, C1-C6-alcoxila, C-i-C6-fluoroalcoxila, nitro ou ciano;
Z1l Z2, Z3, Z4 e Z5 representam, independentemente um do outro,um átomo de hidrogênio ou de halogênio ou um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, Cs-C^cicloalquil-CrCs-alquileno, C-i-C6-fluoroalquila, C1-C6-alcoxila, CrC6-fluoroalcoxila, ciano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, C1-C6-tioalquila, -S(O)-C1-C6-alquila, -S(0)2-CrC6-alquila, SO2NR1R2, NR3COR4,NR3SO2R5, aril-C-i-C6-alquileno ou arila, a arila e o aril-CrCe-alquileno sendoeventualmente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentreum halogênio, um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-CrC3-alquileno, C-i-Ce-fluoroalquila, CrC6-alcoxila, CrC6-fluoroalcoxila, nitroou ciano;
R1 e R2 representam, independentemente um do outro, um áto-mo de hidrogênio ou um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-CrCs-alquileno, aril-CrC6-alquileno ou arila; ou R1 e R2 formam,juntos, com o átomo de nitrogênio que os comportam, um grupo azetidina,pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopipe-razina, esse grupo sendo eventualmente substituído por um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-CrC3-alquileno, aril-Ci-Ce-alquileno ou arila;
R3 e R4 representam, independentemente um do outro, um áto-mo de hidrogênio ou um grupo C1-Ceralquila, aril-CrCeralquileno ou arila;
R5 representa um grupo CrC6-alquila ou arila;
W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula:
<formula>formula see original document page 3</formula>
ligado ao átomo de nitrogênio pelas posições 1, 2, 3 ou 4;
A representa um heterociclo de 5 a 7 cadeias, compreendendode um a três heteroátomos escolhido(s)dentre O, S ou N;0(s) átomo(s) de carbono(s) de A sendo eventualmente substitu-ídos por um ou vários grupos escolhidos dentre um átomo de hidrogênio ouum grupo Ci-C6-alquila, C3-C7-CiCloaIquiIa, C3-C7-cicloalquila -Ci -C3-alquileno, Ci-C6-fluoroalquila, arila, aril-Ci-C6-alquileno, oxo ou tio;
0(s) átomo(s) de nitrogênio de A sendo eventualmente substitu-ídos por R6 quando o nitrogênio é adjacente a um átomo de carbono substi-tuído por um grupo oxo, ou por R7 nos outros casos;
R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci -C3-alquileno, CrC6-fluoroalquila, arila -Ci-C6-alquileno ou arila;
R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-CrC3-alquileno, CrC6-fluoroalquila, aril-CrC6-alquileno, CrC6-alquila -C(O), C3-C7-cicloalquila -CrC3-alquileno -(CO)-, CrC6-fluoroalquil- C(O)-, C3-C7-cicloalquila -C(O)-, arilaC(O)-, arila, CrC6-alquileno -C(O)-, CrC6-alquila -S(O)2-, CrC6-fluoroalquila -S(O)2-, C3-C7-cicloalquila -S(O)2-, C3-C7-cicloalquila -CrC3-alquileno-S(0)2-, aril-S(0)2- ou arila -CrC6-alquileno -S(O)2- ou arila.
Nos compostos de fórmula geral (I):
- o(s) átomo(s) de enxofre do heterociclo A podem estar sob aforma oxidada (S(O) ou S(0)2);
o(s) átomo(s) de nitrogênio do heterociclo A podem estar sob aforma oxidada (N-óxido);
- o átomo de nitrogênio em posição 4, 5, 6 ou 7 da pirrolpiridinapode estar sob a forma oxidada (N-óxido).
No âmbito da invenção, podem-se citar a título de grupo W osgrupos indolinila, isoindolinila, indolila, isoindolila, benzofuranila, diidrobenzo-furanila, benzotiofenila, diidrobenzotiofenila, benzoxazolila, diidrobenzoxazo-linila, isobenzofuranila, diidroisobenzofuranila, benzimidazolila, diidrobenzi-midazolila, indazolila, benzotiazolila, isobenzotiazolila, diidroisobenzotiazoli-Ia, benzotriazolila, quinoleinila, diidroquinoleinila, tetraidroquinoleinila, isoqui-noleinila, diidroisoquinoleinila, tetraidroisoquinoleinila, benzoxazinila, diidro-benzoxazinila, benzotiazinila, diidrobenzotiazinila cinolinila, quinazolinila, dii-droquinazolinila, tetraidroquinazolinila, quinoxalinila, diidroquinoxalinila, te-traidroquinoxalinila,
ftalazinila, diidroftalazinila, tetraidroftalazinila, tetraidrobenz[b]azepinila, te-traidrobenz[c]azepinila, tetraidrobenz[d]azepinila, tetraidrobenzo[b][1,4]-diazepin-ila, tetraidrobenzo[e][1,4] diazepinila, tetraidrobenzo[b][1,4] oxaze-pinila ou tetraidrobenzo[b][1,4] tiazepinila;
esses grupos podendo ser eventualmente substituídos conforme definido nafórmula geral (I).
Dentre os compostos de fórmula geral (I), objetos da invenção,um primeiro subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais η é igual a 1 ou 2.
Dentre os compostos de fórmula geral (I), objetos da invenção,um segundo subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais o núcleo pirrolpiridina é um grupo pirrol[3,2-b]piridina, um grupo pir-rol[3,2-c]piridina, um grupo pirrol[2,3-c]piridina ou um grupo pirrol[2,3-bjpiridina;
o núcleo pirrolpiridina sendo eventualmente substituído em posição carbo-nada 4, 5, 6 e/ou 7 por um ou vários substituintes X, idênticos ou diferentesum do outro, escolhidos dentre um átomo de hidrogênio ou de halogênio, porExemplo um flúor, um bromo ou um cloro, ou um grupo CrC6-alquila, porExemplo metila, propila, isopropila, sec-butila, terciobutila, pentila, C3-C7-cicloalquila, por Exemplo um ciclopentila ou ciclohexila, CrC6-fluoroalquila,por Exemplo um grupo trifluorometila, C1-C6- alcoxila, por Exemplo uma me-toxila ou etoxila, CrC6- fluoroalcoxila, por exemplo, um grupo trifIuorometoxi-Ia, nitro, NRiR2, Ci-C6-tioalquila, por exemplo, um tiometila, -S(O)-CrC6-alquila, -S(0)2-Ci-C6-alquila, por exemplo, um -S(O)2-CH3, ou arila, por E-xemplo fenila; Ri e R2 representam, independentemente um do outro, umátomo de hidrogênio.
Dentre os compostos de fórmula geral (I), objetos da invenção,um terceiro subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais o núcleo pirrolpiridina é um grupo pirrol[3,2-b]piridina, um grupo pir-rol[3,2-c]piridina, um grupo pirrol[2,3-c]piridina ou um grupo pirrol[2,3-b]piridina;
O núcleo pirrolpiridina sendo eventualmente substituído em po-sição carbonada 4, 5, 6 e/ou 7, por Exemplo em posição carbonada 5, porum ou vários substituintes X, idênticos ou diferentes um do outro, por Exem-pio por um substituinte X, escolhidos dentre um átomo de halogênio, por E-xemplo um átomo de cloro ou de flúor, ou um grupo Ci-C6-fluoroalquila, porExemplo um grupo trifluorometila, ou arila, por Exemplo fenila.
Dentre os compostos de fórmula geral (I), objetos da invenção,um quarto subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais o núcleo pirrolpiridina é um grupo pirrol[3,2-b]piridina, um grupo pir-rol[3,2-c]piridina ou um grupo pirrol[2,3-b]piridina;
O núcleo pirrolpiridina sendo eventualmente substituído em po-sição carbonada 4, 5, 6 e/ou 7 por um ou vários substituintes X, idênticos oudiferentes um do outro, escolhidos dentre um átomo de halogênio ou umgrupo Ci-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-CrC3-alquileno, CrC6-fluoroalquila, Ci-C6- alcoxila, Ci-C6-fluoroalcoxila, ciano, C(O)NRiR2, ni-tro, NR1R2, Ci-C6-tioalquila, -S(0)-CrC6-alquila, -S(0)2-Ci-C6-alquila, SO2NRiR2, NR3COR4, NR3SO2R5 ou arila, arila sendo eventualmente substituídapor um ou vários substituintes escolhido dentre um halogênio, um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquila -CrC3-alquileno, CrC6-fluoroalquila, CrC6-alcoxila, CrC6-fluoroalcoxila, nitro ou ciano;
R-i e R2 representam, independentemente um do outro, um áto-mo de hidrogênio ou um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquil-C3-C7-cicloalquil- Ci -C3-alquileno, aril-CrC6-alquileno ou arila; ou Ri e R2 forman-do juntos, com o átomo de nitrogênio que os porta, um grupo azetidina, pirro-lidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazi-na, esse grupo sendo eventualmente substituído por um grupo CrC6-alquila,C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil- CrC3-alquileno, aril- CrC6-alquileno ouarila;
R3 e R4 representam, independentemente um do outro, um áto-mo de hidrogênio ou um grupo CrC6-alquila, aril-CrC6-alquileno ou arila;
R5 representa um grupo CrC6-alquila ou arila.Dentre os compostos de fórmula geral (I), objetos da invenção,um quinto subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais Z1, Z2, Z3, Z4 e Z5 representam, independentemente um do outro, umátomo de hidrogênio ou de halogênio, por Exemplo um átomo de flúor.
Dentre os compostos de fórmula geral (I), objetos da invenção,um sexto subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais W é escolhido dentre os grupos indolinila, indolila, isoindolila, isoindoli-nila, benzofuranila, diidrobenzofuranila, benzotiofenila, diidrobenzotiofenila,benzoxazolila, diidrobenzoxazolinila, isobenzofuranila, diidroisobenzofurani-Ia, benzimidazolila, diidrobenzimidazolila, indazolila, benzotiazolila, isobenzo-tiazolila, diidroisobenzotiazolila, benzo triazolila, quinoleinila, diidroquinoleini-la, tetraidroquinoleinila, isoquinoleinila, diidroisoquinoleinila, tetraidroisoqui-noleinila, benzoxazinila, diidrobenzoxazinila, benzotiazinila, diidrobenzotiazi-nila, cinolinilina, quinazolinila, diidroquinazolinila, quinoxalinila, tetraidroqui-nazolinila, diidroquinoxalinila, tetraidroquinoxalinila, ftalazinila, diidroftalazini-la, tetraidroftalazinila, tetraidrobenz[b]azepinila, tetraidrobenz[c]azepinila,tetraidrobenz[d]azepinila, tetraidrobenzo[b][1,4]diazepinila, tetraidroben-zo[e][1,4]diazepinila; tetraidrobenzo[b][1,4]oxazepinila ou tetraidroben-zo[b][1,4]tiazepinila;
o(s) átomo(s) de carbono e/ou de nitrogênio desse grupo W sendo eventu-almente substituído(s) conforme definido na fórmula geral (I).
Dentre os compostos de fórmula geral (I), objetos da invenção,um sétimo subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula:
<formula>formula see original document page 7</formula>
ligado ao átomo de nitrogênio pelas posições 1, 2, 3 ou 4;
A representa um heterociclo de 5 a 7 cadeias, compreendendode um a três heteroátomos escolhido(s) dentre O, S ou N;
e W é escolhido dentre os grupos indolila, benzimidazolila, tetra- hidroquinoleinila, quinoleinila, benzotiazolila;
e/ou o(s) átomo(s) de carbono(s) de A sendo eventualmente substituído(s)por um ou vários grupos escolhidos dentre um átomo de hidrogênio ou umgrupo Ci-C6-alquila, por Exemplo metila, ou um grupo oxo; e/ou
o(s) átomo(s) de nitrogênio de A sendo eventualmente substituí-do) por R6, quando o nitrogênio fica adjacente a um átomo de carbonosubstituído por um grupo oxo, ou por R7 nos outros casos;
R6 representa um átomo de hidrogênio;
R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo CrC6-alquila, por Exemplo metila.
Os compostos para os quais ao mesmo tempo η, X, Z1, Z2, Z3,Z4, Z5, e W são tais como definidos nos subgrupos de compostos de fórmulageral (I) acima, formam um oitavo subgrupo.
Dentre os compostos de fórmula geral (I), objetos da invenção,um nono subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais:
η é igual a O, 1, 2, ou 3;
o núcleo pirrolpiridina é um grupo pirrol[3,2-b]piridina, um grupopirrol[3,2-c]piridina, um grupo pirrol[2,3-c]piridina, ou um grupo pirrol[2,3-bjpiridina;
o núcleo pirrolpiridina sendo eventualmente substituído em posição carbo-nada 4, 5, 6 e/ou 7 por um ou vários substituintes X, idênticos ou diferentesum do outro, escolhidos dentre um átomo de halogênio ou um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci -C3-alquileno, CrC6-fluoroalquila, CrC6- alcoxila, CrC6- fluoroalcoxila, ciano, C(O) NRiR2, nitro,NR1R2, CrC6-tioalquila, -S(0)-CrC6-alquila, -S(0)2-CrC6-alquila, SO2NRiR2, NR3COR4, NR3SO2R5 ou arila, arila sendo eventualmente substituídapor um ou vários substituintes escolhido dentre um halogênio, um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil- CrC3-alquileno, CrC6-fluoroalquila, CrC6-alcoxila, CrC6-fluoroalcoxila, nitro ou ciano;
Z1, Z2, Z3, Z4 e Z5 representam, independentemente um do outro,um átomo de hidrogênio ou de halogênio, ou um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil- C1-C3^lquileno, Ci-C6-fluoroalquila, C1-C6-alcoxila, Ci-C6-fluoroalcoxila, ciano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, C1-C6-tioalquila, -S(O)-C1-CfTaIquiIa, -S(0)2-CrC6-alquila, SO2NR1R2, NR3COR4,NR3SO2R5, aril-CrCe-alquileno ou arila, arila e aril-CrC6-alquileno sendoeventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos dentreum halogênio, um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C-i-C3-alquileno, CrC6-fluoroalquila, C-i-C6-alcoxila, CrC6-fluoroalcoxila, nitroou ciano;
R1 e R2 representam, independentemente um do outro, um áto-mo de hidrogênio ou um grupo CrC6-alquilam C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-CrCs-alquileno, aril-CrC6-alquileno ou arila; ou R1 e R2 formamjuntos, com o átomo de nitrogênio que os porta, um grupo azetidina, pirroli-dina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazi-na, esse grupo sendo eventualmente substituído por um grupo CrC6-alquila,C3-C7-cicloalquila, C3-C7-Cicloalquil-C1 -C3-alquileno, aril-CrC6-alquileno ouarila;
R3 e R4 representam, independentemente um do outro, um áto-mo de hidrogênio ou um grupo Ci-C6-alquila ou arila;
R5 representa um grupo C1-C6^lquila, aril-CrC6~alquileno ouarila;
W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula:
<formula>formula see original document page 9</formula>
ligado ao átomo pelas posições 1, 2, 3 ou 4;
A representa um heterociclo de 5 a 7 cadeias, compreendendode um a três heteroátomos escolhido dentre O, S ou N;
o(s) átomo(s) de carbono(s) de A sendo eventualmente substitu-ído) por um ou vários grupos escolhidos dentre um átomo de hidrogênio ouum grupo CrCe-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C-i-C3-alquileno,CrC6-fluoroalquila, arila, aril-CrCe-alquileno, oxo ou tio;o(s) átomo(s) de nitrogênio de A sendo eventualmente substituí-do^) por R6 quando o nitrogênio está adjacente a um átomo de carbonosubstituído por um grupo oxo, ou por R7 nos outros casos;
R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C3-alquileno, CrC6-fluoroalquila, aril-CrC6-alquileno ou arila;
R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci -C3-alquileno, CrC6-fluoroalquila, aril-CrC6-alquileno, CrC6-alquil-c(0)-, C3-C7-cicloalquil-CrC3-alquileno-(CO)-, CrC6-fIuoroaIquiI-C(O)-, C3-C7-cicloalquil-C(0)-, aril-C(O)-,aril-CrC6-alquileno-C(0)-, CrC6-alquil-S(0)2-, CrC6-fluoroalquil-S(0)2-, C3-C7-cicloalquil-S(0)2-, C3-C7-cicloalquil-Ci -C3-alquileno-S(0)2-, aril-S(0)2- ouarila-CrC6-alquileno-S(0)2- ou arila.
à condição que
quando Z1, Z2, Z3, Z4 e Z5 representam simultaneamente átomos de hidrogê-nio e quando o núcleo pirrolpiridina é uma pirrol[3,2-b]piridina eventualmentesubstituída, então η é igual a 2 ou 3.
Dentre os compostos de fórmula geral (I), objetos da invenção,podem-se citar os seguintes compostos:
-N-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[2,3-c]-piridin-2-carboxamida;
-N-(1 -metil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-carboxamida;
-N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-cloro-1 -[(3-fluorofenil)me-til]-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-carboxamida;
-N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-carboxamida;
-N-(2-metil-1 H-benzotiazol-5-il)-5-flúor-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-carboxamida;
-N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1 -[(3-fluorofenil)me-til]-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-carboxamida;
-N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-fenil-1 -[(3-fluorofenil)me-til]-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-carboxamida;
-N-(1 -metil-1 H-indol -5-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
-N-(1 -metil-1 H-benzimidazol-5-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol-[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinoleÍn-7-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-carboxamida;
-N-(quinolein-7-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
-N-(1 -metil-1 H-indol -5-il)-1 -(fenilmetil)-l H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
-N-(1 -metil-1 H-indol -5-il)-1 -(feniletil)-l H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[2,3-b]-piridin-2-carboxamida;
-N-(1 -metil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
-N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1 -[(3-fluoro-fenil)metil]-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
-N-(1 -metil-1 H-indol -5-il)-5-trifluorometil-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
-N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
-N-0,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1 -[(3-fluorofenil-)metil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
-N-0,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[3,2-c]piridin-2-carboxamida;
-N-(1 -metil-1 H-benzimidazol-5-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol-[3,2-b]piridin-2-carboxamida
-N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1 -[(3-fluoro-fenil)metil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-carboxamida;
N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[3,2-b]piridin-2-carboxamida;
-N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[3,2-b]piridin-2-carboxamida;
-N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-1-(fenil)-1 H-pirrol[2,3-b]pi-ridin-2-carboxamida.
Dentre os compostos de fórmula geral (I), objetos da invenção,um subgrupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula geral (I'):
<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual:
η é igual a 1, 2 ou 3;
o núcleo pirrolpiridina é um grupo pirrol[3,2-b]piridina, um grupopirrol[3,2-c]piridina, um grupo pirrol[2,3-c]piridina ou um grupo pirrol[2,3-b]piridina;
o núcleo pirrolpiridina sendo eventualmente substituído em posi-ção carbonada 4, 5, 6 e/ou 7 por um ou vários substituintes X, idênticos oudiferentes um do outro, escolhidos dentre um átomo de halogênio ou umgrupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C3-alquileno, C1-C6-fluoroalquila, CrC6- alcoxila, Ci-C6-fluoroalcoxila, ciano, C(O)NR1R2, ni-tro, NRiR2, Ci-C6-tioalquila, -S(O)-Ci-C6-alquila, -S(0)2-Ci-C6-alquila, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3 SO2R5 ou arila, arila sendo eventualmente substituí-da por um ou vários substituinte s escolhido dentre um halogênio, um grupoCrC6-alquila, C3-C7-Cicloalquila, C3-C7-cicloalquil- CrC3-alquileno, C1-C6-fluoroalquila, Ci-C6-alcoxila, CrC6- fluoroalcoxila, nitro ou ciano;
Z1, Z2, Z3, Z4 e Z5 representam, independentemente um do outro,um átomo de hidrogênio ou de halogênio ou um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil- CrC3-alquileno, Ci-C6-fluoroalquila, C1-C6-alcoxila, CrC6-fluoroalcoxila, ciano, C(O)NRiR2, nitro, NR1R2, CrC6-tioalquila, -S(0)-CrC6-alquila, -S(0)2-CrC6-alquila, SO2NR1R2, NR3COR4,NR3SO2R5, arila -CrC6--alquileno ou arila, arila e aril-CrC6-alquileno sendoeventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos dentreum halogênio, um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-CrC3-alquileno, CrC6-fluoroalquila, CrC6-alcoxila, CrC6-fluoroalcoxila, nitroou ciano;
R1 e R2 representam, independentemente um do outro, um áto-mo de hidrogênio ou um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil- CrC3-alquileno, aril-CrC6-alquileno ou arila; ou Ri e R2 formandoconjunto, com o átomo de nitrogênio que os porta, um grupo azetidina, pirro-lidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazi-na, esse grupo sendo eventualmente substituído por um grupo CrC6-alquila,C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-CrC3-alquileno, aril-CrC6-alquileno ouarila;
R3 e R4 representam, independentemente um do outro, um áto-mo de hidrogênio ou um grupo CrC6-alquila, aril-CrC6-alquileno ou arila;
R5 representa um grupo CrC6-alquila ou arila;
W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula:
<formula>formula see original document page 13</formula>
ligado ao átomo de nitrogênio pelas posições 1,2,3, ou 4;
A representa um heterociclo de 5 a 7 cadeias, compreendendode um a três heteroátomos escolhido dentre O, S ou N;o(s) átomo(s) de carbono(s) de A sendo eventualmente substituído(s) por umou vários grupos escolhidos dentre um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci -C3-alquileno, CrC6-fluoroalquila, arila, aril-CrC6-alquileno, oxo ou tio;
o(s) átomo(s) de nitrogênio de A sendo eventualmente substituí-do) por R6, quando o nitrogênio está adjacente a um átomo de carbonosubstituído por um grupo oxo, ou por R7 nos outros casos;
R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci -C3-alquileno, CrC6-fluoroalquila, aril-CrC6-alquileno ou arila;
R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-CrC6-alquileno, CrC6-fluoroalquila, aril-CrC6-alquileno, CrC6-alquil-C(0)-, C3-C7-cicloalquil-Ci -C3-alquileno-(CO)-, CrC6-fluoroalquila -C(O)-, C3-C7-cicloalquil-C(0)-, aril-C(O)-arila-CrC6-alquileno-C(0)-, Ci-C6-alquil-S(0)2-, CrC6-fluoroalquil-S(0)2-,C3-C7-cicloalquil-S(0)2-, C3-C7-cicloalquil- CrC3-alquileno-S(0)2-, aril-S(0)2-ou arila-CrC6-alquileno-S(0)2- ou arila.
Dentre os compostos de fórmula geral (Γ) objetos da invenção,um primeiro subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais η é igual a 1 ou 2.
Dentre os compostos de fórmula geral (Γ), objetos da invenção,um segundo subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais o núcleo pirrolpiridina é um grupo pirrol[2,3-c]piridina ou um grupo pir-rol[2,3-b]piridina eventualmente substituído em posição carbonada 4, 5, 6e/ou 7, por um ou vários substituintes X, idênticos ou diferentes um do outro,escolhidos dentre um átomo de hidrogênio ou de halogênio, por Exemplo umflúor, um bromo ou um cloro, ou um grupo CrC6-alquila, por Exemplo metila,propila, isopropila, secbutila, terciobutila, pentila, C3-C7-cicloalquila, por E-xemplo ciclopentila ou ciclo - hexila, CrC6- fluoroalquila, por Exemplo umgrupo trifluorometila, CrC6- alcoxila, por Exemplo metoxila ou etoxila, CrC6-fluoroalcoxila, por Exemplo um grupo trifluorometoxila, nitro, NR1R2, CrC6-tioalquila, por Exemplo tiometila, -S(O)- CrC6-alquila, -S(O)2- CrC6-alquila,por Exemplo um -S(O)2-CH3 ou arila, por Exemplo fenila; Ri e R2 represen-tam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio.Dentre os compostos de fórmula geral (Γ) objetos da invenção,um terceiro subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais o núcleo pirrolpiridina é um grupo pirrol[2,3-c]piridina ou um grupo pir-rol[2,3-b]piridina eventualmente substituído em posição carbonada 4, 5, 6e/ou 7, por Exemplo em posição carbonada 5, por um ou vários substituintesX, idênticos ou diferentes um do outro, por Exemplo um substituinte X, esco-lhidos dentre um átomo de halogênio, por Exemplo um átomo de cloro ou deflúor, ou um grupo Ci-C6-fluoroalquila, por Exemplo um grupo trifluorometila.
Dentre os compostos de fórmula geral (Γ), objetos da invenção,um quarto subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais Zi, Z2, Z3, Z4 e Z5 representam, independentemente um do outro, umátomo de hidrogênio ou de halogênio, por Exemplo um átomo de flúor.
Dentre os compostos de fórmula geral (Γ), objetos da invenção,um quinto subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais W é escolhido dentre os grupos indolinila, indolila, isoindolila, isoindoli-nila, benzofuranila, diidrobenzofuranila, benzotiofenila, diidrobenzotiofenila,benzoxazolila, diidrobenzoxazolinila, isobenzofuranila, diidroisobenzofurani-la, benzimidazolila, diidrobenzimidazolila, indazolila, benzotiazolila, isobenzo-tiazolila, diidroisobenzotiazolila, benzotriazolila, quinoleína, diidroquinoleinila,tetraidroquinoleinila, isoquinoleinila, diidro isoquinoleinila, tetraidro isoquino-leinila, benzoxazinila, diidrobenzoxazinila, benzotiazinila, diidrobenzotiazinila,cinolinila, quinazolinila, diidroquinazolinila, tetraidroquinazolinila, quinoxalini-la,diidroquinoxalinila, tetraidroquinoxalinila, ftalazinila, diidro ftalazinila, tetrai-dro ftalazinila, tetraidrobenz[b]azepinila, tetraidrobenz[c]azepinila, tetraidro[d]azepinila, tetraidrobenzo[b][1,4] diazepinila,tetraidrobenzo[e][1,4] diazepinila,tetraidrobenzo[b][1,4] oxazepinila ou tetraidrobenzo[b][1,4] tiazepinila;o(s) átomo(s) de carbono e/ou de nitrogênio desse grupo W sendo eventu-almente substituído(s) conforme definido na fórmula geral (I).
Dentre os compostos de fórmula geral (Γ) objetos da invenção,um sexto subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula:<formula>formula see original document page 16</formula>
ligado ao átomo de nitrogênio pelas posições 1, 2, 3 ou 4;
A representa um heterociclo de 5 a 7 cadeias, compreendendode um a três heteroátomos escolhido dentre O, S ou N;
e W é escolhido dentre os grupos indolila, benzimidazolila, dii-droquinoleinila, quinoleinila, benzotiazolila; e/ou
o(s) átomo(s) de carbono de A sendo eventualmente substituí-do) por um ou vários grupos escolhidos dentre um átomo de hidrogênio ouum grupo Ci-C6-alquila, por Exemplo metila; e/ou
o(s) átomo(s) de nitrogênio de A sendo eventualmente substituí-do(s) por R7;
R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6-alquila, por Exemplo metila.
Os compostos para os quais ao mesmo tempo η, X, Z1, Z2, Z3, Z4e Z5 e W são tais como definidos nos subgrupos de compostos de fórmulageral (Γ) acima, formam um sétimo subgrupo.
No âmbito da presente invenção entende-se por:-Ct-Cz onde t e ζ podem assumir os valores de 1 a 7, uma cadeiacarbonada podendo ter de t a ζ átomos de carbono, por Exemplo Ci -C3-uma cadeia carbonada que pode ter de 1 a 3 átomos de carbono;
- uma alquila: um grupo alifático saturado, linear ou ramificado. Atítulo de exemplos, podem-se citar os grupos metila, etila, propila, isopropila,butila, isobutila, terciobutila, pentila; etc;
- um alquileno: um grupo alquila divalente saturado, linear ouramificado, por Exemplo um grupo Ci-3-alquileno representa uma cadeiacarbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, linear ou ramificado, porExemplo um metileno, etileno, 1-metil etileno, propileno;
- uma cicloalquila: um grupo carbonado cíclico. A título de exem-plos, podem-se citar os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexi-Ia e etc;
- fluoroalquila: um grupo alquila do qual um ou vários átomos dehidrogênio foram substituídos por um átomo de flúor;
- uma alcoxila: um radical -O-alquila no qual o grupo alquila é talcomo anteriormente definido;
- fluoroalcoxila: um grupo alcoxila do qual um ou vários átomosde hidrogênio foram substituídos por um átomo de flúor;
- tioalquila: um radical -S-alquila no qual o grupo alquila é talcomo anteriormente definido;
- arila: um grupo aromático cíclico que compreende entre 6 e 10átomos de carbono. A título de exemplos de grupos arilas, podem-se citar osgrupos fenila ou naftila;
- heterociclo: um grupo cíclico saturado, parcialmente insaturadoou aromático de 5 a 7 cadeias, compreendendo de um a três heteroátomosescolhido dentre O, S ou N;
- um átomo de halogênio: um flúor, um cloro, um bromo ou umiodo;
- "oxo" significa "=0";
- "tio" significa "=S".
Os compostos de fórmula (I) podem comportar um ou vários á-tomos de carbono assimétricos. Eles podem, portanto, existir sob a forma deenantiômeros ou de diastereoisômeros. Esses enantiômeros, diastereoisô-meros, assim como suas misturas, aí compreendidas as misturas racêmicas,fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de basesou de sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem parte da invenção.
Esses sais são vantajosamente preparados com ácidos farma-ceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo,para a purificação ou o isolamento dos composto de fórmula (I) fazem tam-bém parte da invenção.
Os compostos de fórmula geral (I) podem se achar sob a formade hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associações ou de com-binações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Esseshidratos e solvatos fazem também parte da invenção.
No que se segue, entende-se por grupo de partida, um grupopodendo ser facilmente clivado de uma molécula por ruptura de uma ligaçãoheterolítica, com partida de um par eletrônico. Esse grupo pode assim sersubstituído facilmente por um outro grupo, quando de uma reação de substi-tuição, por exemplo. Esses grupos de partida são, por exemplo, os halogê-nios ou um grupo hidroxila ativado tal como um metanossulfonato, benze-nossulfonato, p-toluenossulfonato, triflato, acetato e etc. Exemplos de gruposde partida, assim como referências para seu preparo são dados em " Advan-ces in Organic Chemistry", J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001.
De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos defórmula geral (I), segundo o processo ilustrado pelo esquema 1 que se segue.
Segundo o esquema 1, os compostos de fórmula geral (IV) po-dem ser obtidos por reação de um composto de fórmula geral (II), na qual Xé tal como definido na fórmula geral (I) acima e B representa um grupo CrC6-alcoxila ou hidroxila, com um composto de fórmula geral (III), na qual Z-i,Z2, Z3, Z4 e Z5 e η são tais como definidos na fórmula geral (I) acima e R' re-presenta um grupo de partida ou um grupo hidroxila, quando η é igual a 1, 2,ou 3, ou R' representa um grupo de partida, quando η é igual a 0.
Quando o composto de fórmula geral (III) é definido tal como η éigual a 1, 2 ou 3 e R' representa um grupo de partida tal como um átomo debromo ou de iodo, a reação pode ser realizada em presença de uma base,tal como o hidreto de sódio ou o carbonato de potássio, em um solvente po-lar tal como a dimetilformamida, o dimetil sulfóxido ou a acetona (n = 1: Ko-Iassa T., Bioorg. Med. Chem. 1997, 5 (3) 507, η = 2: Abramovitch R., Synth.Commun., 1995, 25 (1), 1).Esquema 1
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Quando o composto de fórmula geral (III) é definido tal como η éigual a 1, 2 ou 3, e R' representa um grupo hidroxila, os compostos de fór-mula geral (IV) podendo ser obtida uma reação do composto de fórmula ge-ral (II) com um composto de fórmula geral (III) em presença de uma fosfina,tal como a trifenilfosfina e de um reagente, tal como o azodicarboxilato dedietila em solução em um solvente, tal como o diclorometano ou o tetraidro-furano (O. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28).
Quando o composto de fórmula geral (III) é definido tal que η éigual a 0, R' representa um grupo de partida tal como um átomo de cloro, debromo ou de iodo e a reação pode ser realizada a uma temperatura compre-endida entre 80 e 250°C, em presença de um catalisador à base de cobre,tal como o brometo de cobre ou o óxido de cobre, assim como de uma basetal como o carbonato de potássio (Murakami Y., Chem. Pharm. Bull., 1995,43 (8), 1281). Pode-se também utilizar as condições mais suaves, descritasem S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soe. 2002, 124, 11684.
No âmbito da invenção, os compostos de fórmula geral (IV) naqual B representa um grupo CrC6-alcoxila podem ser transformados emcompostos de fórmula geral (IV) na qual B representa um grupo hidroxila,segundo métodos conhecidos do técnico, por Exemplo em presença de umabase, tal como o hidróxido de sódio em um solvente, tal como o metanol ouo etanol.
No âmbito da invenção, os compostos de fórmula geral (IV), naqual B representa um grupo hidroxila podem ser transformados em compos-tos de fórmula geral (IV), na qual B representa um grupo CrC6-alcoxila, se-gundo métodos conhecidos do técnico, por Exemplo em presença de umácido tal como o ácido sulfúrico em um solvente, tal como o metanol ou oetanol.
No caso dos compostos de fórmula geral (IV), na qual B repre-senta um grupo Ci-C6-alcoxila, o composto de fórmula geral (I) pode ser ob-tido por reação de um composto de fórmula geral (IV), tal como obtido aci-ma, com um amideto do composto de fórmula geral (V), na qual W é tal co-mo definido na fórmula geral (I) acima, ao refluxo de um solvente, tal como otolueno. O amideto de alumínio do composto de fórmula geral (V) é prepara-do por ação prévia do trimetilalumínio sobre as aminas de fórmula geral (V).
No caso dos compostos de fórmula geral (IV), na qual B repre-senta um grupo hidroxila, a função ácido carboxílico pode previamente sertransformado em halogeneto de ácido, tal como um cloreto de ácido por a-ção do cloreto de tionila, ao refluxo de um solvente, tal como o diclorometa-no ou o dicloroetano. O composto de fórmula geral (I) é então obtido por re-ação do composto de fórmula geral (IV) na qual B representa um átomo decloro, com o compostos de fórmula geral (V), em presença de uma base talcomo a trietilamina ou o carbonato de sódio.
Alternativamente, os compostos de fórmula geral (IV), na qual Brepresenta um grupo hidroxila, podem ser acoplados com os compostos defórmula geral (V) em presença de um agente de acoplamento, tal como umdialquilcarbodiimida, o hexafluorofosfato de [(benzotriazol-1-il) óxi][tris (pirro-Iidino)] fosfônio, o dietilcianofosfonato ou qualquer outro agente de acopla-mento conhecido do técnico, em presença de uma base como a trietilamina,em um solvente, tal como a dimetilformamida.
No esquema 1, os compostos de fórmula (II), (III) e (V) e os ou-tros reagentes, quando seu modo de preparo não é descrito, estão disponí-veis no comércio, descritos na literatura ou preparados por analogia nume-rosos processos descritos na literatura (M. Nazaré et al Angew Chem Int Ed2004, 43(34), 4526 - 4528; P.M. Fresneda et al Tetrahedron Lett 2000,41(24), 4777-4780; M.H. Fisher et al J. Heterocyclic Chem 1969, 6, 775; B.Frydman et al J Am Chem Soc 1965, 87, 3530; L.N. Yakhontov TetrahedronLett 1969, 1909; G.P. Fagan et al J Med Chem 1988 31(5), 944; OSI Phar-maceuticals W02004104001; W003049702; US0149367; W003068749,US20050131012, por exemplo).
Os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) ou (I), nas quais Xrepresenta um grupo alquila podem ser obtidos por uma reação de acopla-mento, catalisada por um metal, tal como o paládio ou o ferro, realizada so-bre os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) ou (I) correspondentes, nasquais X representa um átomo de halogênio, por Exemplo um cloro, em pre-sença por Exemplo de um halogeneto de alquilmagnésio ou de um haloge-neto de alquilzinco, segundo os métodos descritos na literatura (A. Furstneret al J Am Chem Soc 2002, 124 (46), 13856; G. Quéguiner et al J Org Chem1998, 63 (9), 2892 por exemplo) ou conhecidas do técnico.
Os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) e (I), nas quais Zi, Z2,Z3l Z4 e/ou Z5 representam um grupo ciano ou uma arila, podem ser obtidospor uma reação de acoplamento, catalisada por um metal, tal como o palá-dio, realizada sobre os compostos de fórmulas gerais (II) (IV) ou (I) corres-pondentes, nas quais X, Zi, Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam, por exemplo, umátomo de bromo, em presença de cianeto de trimetil silila ou de ácido arilborônico, ou por quaisquer outros métodos que são descritos na literatura ouque são conhecidos do técnico.
Os compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV), nas quais X, Zi,Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo NRiR2, NR3COR4 ou NR3SO2R5,podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV)correspondentes, nas quais X, Zi, Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam, por exem-plo, um átomo de bromo, por reação de acoplamento respectivamente comuma amina, uma amida ou uma sulfonamida em presença de uma base, deuma fosfina e de um catalisador à base de paládio, segundo métodos quesão descritos na literatura ou que são conhecidos do técnico.
Os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) e (I), nas quais X, Z1,Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo C(O)NRiR2, podem ser obtidos apartir dos compostos de fórmulas gerais (II), (IV) ou (I) correspondentes, nasquais X, Z1, Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo ciano, segundo méto-dos que são descritos na literatura ou que são conhecidos do técnico.
Os compostos de fórmulas gerais (I), (IV) e (I), nas quais X, Zi,Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo -S(0)-alquila ou -S(0)2-alquila po-dem ser obtidos por oxidação dos compostos de fórmulas gerais (II), (IV) ou(I) correspondentes, nas quais X, Z-i, Z2, Z3, Z4 e Z5 representam um grupoCi-C6-tioalquila, segundo métodos que são descritos na literatura ou que sãoconhecidos do técnico.
Os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) e (I), nas quais X, Z1,Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo NR1R2, NR3COR4 ou NR3SO2R5podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmulas gerais (II), (IV) ou (I)correspondentes, nas quais X, Z-i, Z2, Z3, Z4 e Z5 representam um grupo ni-tro, por Exemplo por redução, depois acilação ou sulfonilação, segundo mé-todos que são descritos na literatura ou que são conhecidos do técnico.Os compostos de fórmulas gerais (II)1 (IV) e (I), nas quais X, Zi,Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo SO2NRiR2 podem ser obtidos porum método análogo àquele descrito em Pharmazie 1990, 45, 346 ou segun-do métodos que são descritos na literatura ou que são conhecidos do técnico.
Os compostos de fórmula geral (I), na qual R7 representa umátomo de hidrogênio, podem ser obtidos a partir do compostos de fórmulageral (I) na qual, por exemplo, R7 representa um grupo fenilmetila, por hidro-genação, em presença de um catalisador à base de paládio ou por quais-quer métodos que são descritos na literatura ou que são conhecidos do técnico.
Os exemplos seguintes descrevem o preparo de certos compos-tos, de acordo com a invenção. Esses exemplos não são Iimitativos e ape-nas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplifica-dos remetem àqueles dados na tabela 1. As microanálises elementares, asanálises LC-MS (cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa)os espectros I.R. ou os espectros R.M.N. confirmam as estruturas dos com-postos obtidos.
Exemplo 1 (Composto N0 1)
N-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[2,3-c]piri-din-2-carboxamida
1.1 3-(3-nitropiridin -4-il)-2-oxo propionato de etila
Em um gargalo triplo de 100 ml, munido de um agitador magné-tico e mantido sob varredura de nitrogênio, são introduzidos 3,1 g (22,44mmols) de 4-metil-3-nitropiridina e 16,39 g (112,22 mmols) de oxalato deetila. São acrescentados em seguida ao meio reacional, agitado à tempera-tura ambiente, 3,69 ml (24,69 mmols) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno.
A mistura reacional é então agitada à temperatura ambiente durante umahora, depois diluída com uma mistura de acetato de etila (150 ml), de água(100 ml) e de ácido acético (4 ml). A mistura é extraída duas vezes ao aceta-to de etila. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 100 ml de água,com 100 ml de uma solução aquosa saturada ao cloreto de sódio, secas so-bre sulfato de sódio, depois concentradas sob pressão reduzida. O brutoreacional é em seguida triturado no pentano, filtrado, depois aquecido noéter de petróleo, filtrado e seco sob pressão reduzida. Isola-se assim 3,9 g(16,37 mmols) de produto que é engajado tal qual na etapa seguinte.
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 9,4 (s, 1H); 8,9 (d, 1H); 7,4 (d, 1H)4,65 (s, 2H); 4,5 (q, 2H); 1,4 (t, 3H).
1.2 1 H-pirrol[2.3-clpiridin-2-carboxilato de etila
Método A: a uma solução de 3,9 g (16,37 mmols) de produtoobtido na etapa 1.1 em 140 ml de etanol e 60 ml de tetraidrofurano, são a-crescentados em uma vez 60 ml de uma solução aquosa saturada de cloretode amônio e 5,48 g (98,2 mmols) de pó de ferro. A mistura reacional é emseguida agitada ao refluxo durante duas horas. A solução resfriada é filtradasobre celite, que se enxagua várias vezes ao acetato de etila. Após concen-tração sob pressão reduzida do filtrado, retoma-se o resíduo pela água eacetato de etila, a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturadaao cloreto de sódio, depois seca sobre sulfato de sódio. Isola-se um primeirojato de 0,7 g (3,68 mmols) de produto. Concentra-se fase aquosa sob pres-são reduzida, retoma-se o resíduo pelo acetato de etila a quente, elimina-seo precipitado por filtragem e concentra-se de novo o filtrado. Purifica-se oresíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica-gel, purificando-secom uma mistura de heptano e de acetato de etila. são obtidos 0,7 g (3,68mmols) de produto suplementar.
Método B: a uma solução de 0,25 g (1,05 mmol) de produto obti-do na etapa 1.1 em 10 ml de etanol, são acrescentados 0,11 g (0,1 mmol) depaládio sobre carvão a 10%. A mistura reacional é hidrogenada sob umapressão de 0,2 mPa (30 Psi) durante duas horas e 30 minutos, à temperatu-ra ambiente. Após filtragem sobre fibra de vidro, o filtrado é evaporado sobpressão reduzida e o bruto reacional obtido é recristalizado no etanol paradar 0,08 g (0,42 mmol) de produto.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 8,9 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 7,7 (dd,1H); 7,2 (d, 1H); 4,4 (q, 2H); 1,4 (t, 3H).1.3 1-í(3-fluorofenil)metin-1H- pirrolí2,3-c1piridin-2-carboxilato de etila
A uma solução 2g (10,52 mmols) de produto obtido na etapa 1.2em 105 ml de tetraidrofurano seco, mantida sob atmosfera inerte, são acres-centados sucessivamente sob agitação, 2,03 g (15,77 mmols) de álcool3-fluorobenzílico, depois 4,17 g (15,77 mmols) de trifenilfosfina. São acres-centados em seguida, gota a gota, a 0°C, 2,83 g (15,77 mmols) de azodicar-boxilato de dietila. A mistura reacional é então agitada durante 20 h à tempe-ratura ambiente, depois concentrada sob pressão reduzida. Purifica-se oóleo resultante por cromatografias sucessivas sobre coluna de sílica-gel,purificando-se com uma mistura de heptano e de acetato de etila. Isola-se1,9 g (6,37 mmols) de produto.
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 8,8 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 7,6 (d, 1H);
7.2 (s, 1H); 7,1 (m, 1H); 6,85 (m, 2H); 6,65 (m, 1H); 5,8 (s, 2H); 4,3 (q, 2H);
1.3 (t, 3H).
1.4 N-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 -r(3-fluorofenil)metill-1 H-pirrolí2,3-c1piridin-2-carboxamida (composto N0 1)
É acrescentada, a frio, sob argônio e sob agitação magnética,uma solução d e 0,29 g (2,01 mmols) de 5-amino -1-metilindol em 10 ml detolueno seco a uma solução de 1,68 ml (3,35 mmols) de trimetilalumínio em5 ml de tolueno seco. Leva-se o meio reacional a 50°C, durante 15 minutos.
Depois se adicionam lentamente 0,5 g (1,68 mmol) de éster obtido na etapa1.3 em solução em 15 ml de tolueno e leva-se ao refluxo durante 20 horas. Àsolução resfriada, são acrescentados gelo, ácido clorídrico diluído, depoisacetato de etila. Coleta-se o insolúvel que se retoma com diclorometano euma solução de soda. A fase orgânica é lavada com água, seca e concen-trada sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia sobrecoluna de sílica, purificando-se com uma mistura de diclorometano e de ace-tato de etila. Tritura-se o sólido obtido pelo éter de petróleo, coleta-se porfiltragem e seca-se sob pressão reduzida. Isola-se 0,385 g de produto espe-rado.
Ponto de fusão: 213 - 214,5°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,45 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,2(d, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,3 (m, 5H); 7,0 (m, 3H); 6,4 (d, 1H); 5,95(s, 2H); 3,75 (s, 3H).
Exemplo 2 (composto N0 2)
N-(1 -metil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-carboxamida
2.1 3-(2-flúor-5-nitropiridin-4-il)-2-oxo propionato de etila
Em um gargalo triplo 100 ml, munido de um agitador magnéticoe mantido sob varredura de nitrogênio, são introduzidos 2 g (12,81 mmols)de 2-flúor-4-metil-5-nitropiridina e 9,36 g (32,03 mmols) de oxalato de etila.
São acrescentados em seguida ao meio reacional agitado à temperaturaambiente, 2,11 ml (14,09 mmols) de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno. Amistura reacional é então agitada à temperatura ambiente durante 4 horas.
Acrescenta-se em seguida uma mistura de acetato de etila (100 ml), de água(40 ml) e de ácido acético (2 ml). A mistura é extraída duas vezes ao acetatode etila. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 100 ml de uma solu-ção aquosa saturada ao cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, de-pois concentradas sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromato-grafia sobre coluna de sílica, purificando-se com uma mistura de heptano ede acetato de etila. Isola-se assim 1,53 g de produto que é engajado tal qualna etapa seguinte.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 8,9 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 6,7 (s,1H); 4,7 (s, OH); 4,3 (q, 2H); 1,3 (t, 3H); principal forma ceto-enólica.2.2. 5-flúor-1 H-pirroir2,2-clpiridin-2-carboxilato de etila
A uma solução de 0,6 g (2,34 mmols de produto obtido na etapa2.1 em 30 ml de etanol e 15 ml de tetraidrofurano, são acrescentados emuma vez 15 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e 0,39g (7,03 mmols) de pó de ferro. A mistura reacional é em seguida agitada aorefluxo durante 3 horas. A solução resfriada é filtrada sobre celite e o filtradoé enxaguado várias vezes ao metanol. Após concentração sob pressão re-duzida, retoma-se o resíduo pelo acetato de etila e água. A fase aquosa éextraída pelo acetato de etila, as fases orgânicas reunidas são lavadas com100 ml de uma solução aquosa saturada ao cloreto de sódio, depois secassobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. Sãoobtidos 0,43 g (2,06 mmols) de produto utilizado tal qual na etapa seguinte.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 12,5 (s, NH); 8,5 (s, 1H); 7,3 (s,1H); 7,1 (s, 1H); 4,4 (q,2H); 1,35 (t,3H).
2.3. 5-flúor-1-r(3-fluorofenil)metill-1H-pirrol[2,3-clpiridin-2-carboxilato de etila
A uma solução de 0,4 g (1,92 mmol) de produto obtido na etapa2.2 em 20 ml de tetraidrofurano seco, mantida sob atmosfera inerte, são a-crescentados sucessivamente sob agitação, 0,37 g (2,88 mmols) de álcool 3-fluorobenzílico, depois 0,76 g (2,88 mmols) de trifenilfosfina. Depois, sãoacrescentados, gota a gota a 0°C, 0,52 g (2,88 mmols) de azo dicarboxilatode dietila. A mistura reacional é então agitada durante 20 horas à temperatu-ra ambiente, depois concentrada sob pressão reduzida. Purifica-se o óleoresultante por cromatografia sobre coluna de sílica-gel, purificando-se comuma mistura de n-pentano e de éter. Isola-se 0,49 g (1,55 mmol) de produtoutilizado tal qual na etapa seguinte.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 8,7 (s, 1H); 8,5-7,1 (m, 6H); 5,9(s, 2H); 4,3 (q, 2H); 1,25 (t, 3H).
2.4._N-(1 -metil-1 H-benzimidazol-5-in-5-flúor-1 -r(3-fluorofenil)metill-1 H-pirrol[2,3-c1piridin-2-carboxamida (composto 2)
Em um gargalo triplo de 100 ml resfriado a 0°C e munido de umagitador magnético, são introduzidos, sob varredura de nitrogênio, 0,3 g(2,05 mmols) de 5-amino -1-metilbenzimidazol e 10 ml de tolueno seco. Aessa solução, são acrescentados em seguida, lentamente, 1,58 ml (3,16mmols) de uma solução 2M de trimetilalumínio no tolueno. A mistura reacio-nal obtida é mantida sob atmosfera de nitrogênio e agitada, deixando a tem-peratura progressivamente atingir 70°C. É acrescentada então, gota a gota,em 5 minutos, com o auxílio de uma ampola de adição, uma solução de 0,5g (1,58 mmol) de produto obtido na etapa 2.3, em 10 ml de tolueno seco. Amistura reacional é então levada ao refluxo durante duas horas. À soluçãoresfriada a 0°C são em seguida acrescentados 10 ml de ácido clorídrico 1Ne 20 ml de água gelada. Após uma hora de agitação à temperatura ambien-te, coletam-se o precipitado formado por filtragem, lava-se com água, seca-se sob pressão reduzida e recristaliza-se no isopropanol. Isola-se o produtoesperado sob a forma de um sólido amarelo.Ponto de fusão: 279 - 2810C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,6 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,15(s, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,35 (m, 3H); 6,99 (m, 3H); 5,9 (s, 2H);3,9 (s, 3H).
Exemplo 3 (composto N0 3)
N-(1,2-metil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-cloro-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-carboxamida
3.1 3-(2-cloro-5-nitropiridin-4-il)-2-oxopropionato de etila
Em um gargalo triplo de 100 ml, munido de um agitador magné-tico e mantido sob varredura de nitrogênio são introduzidos 1 g (5,79 mmols)de 2-cloro -4-metil-5-nitropiridina e 4,23 g (28,94 mmols) de oxalato de etila.
São acrescentados em seguida ao meio reacional agitado à temperaturaambiente 0,96 ml (6,4 mmols) de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno. A mis-tura reacional é então agitada à temperatura ambiente durante 1 hora depoisdiluída com uma mistura de acetato de etila (40 ml), de água (30 ml) e deácido acético (1 ml). A mistura é extraída duas vezes ao acetato de etila. Asfases orgânicas reunidas são lavadas com 100 ml de água, com 100 ml deuma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secas sobre sulfato desódio, depois concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado porcromatografia sobre coluna de sílica-gel, purificando-se com uma mistura deheptano e de acetato de etila. Isola-se assim 1,33 g (4,87 mmols) do produtoesperado sob a forma de um pó rosa.
3.2. 5-cloro-1H-pirrol[2,3-clpiridin-2-carboxilato de etila
A uma solução de 1,5 g (5,5 mmols) de produto obtido na etapa3.1 em 50 ml de etanol e 25 ml de tetraidrofurano, são acrescentados emuma vez 25 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e 0,92g (16,5 mmols) de pó de ferro. A mistura reacional é em seguida agitada aorefluxo durante 3 horas. A solução resfriada é filtrada sobre celite, o filtrado éextraído ao acetato de etila, as fases orgânicas reunidas são lavadas com100 ml de uma solução aquosa saturada ao cloreto de sódio, depois secassobre sulfato de sódio, depois secas sobre sulfato de sódio, filtradas e eva-poradas sob pressão reduzida. O produto é purificado por cromatografia pu-rificando-se com uma mistura de n-heptano e de acetato de etila. São obti-dos 0,98 g (4,36 mmols) do produto esperado sob a forma de pó branco.
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 9,25 (s, NH); 8,75 (s, 1H); 7,70 (s,1H); 7,2 (d, 1H); 4,5 (q, 2H); 1,4(t,3H).
3.3. 5-cloro-1-r(3-fluorofenil)metill-1H-pirrol[2,3-clpiridin-2-carboxilato de etila
A uma solução de 0,25 g (1,11 mmol) de produto obtido na etapa3.2, em 10 ml de tetraidrofurano seco, mantida sob atmosfera inerte, sãoacrescentados sucessivamente sob agitação, 021 g (1,67 mmol) de álcool 3-fluorobenzílico, depois 0,44 g (1,67 mmol) de trifenilfosfina. São acrescenta-dos, gota a gota, a 0°C, 0,3 g (1,67 mmol) de azodicarboxilato de dietila. Amistura reacional é então agitada durante 20 horas à temperatura ambiente,depois concentrado sob pressão reduzida. Purifica-se o óleo resultante porcromatografia sobre coluna de sílica-gel, purificando-se com uma mistura den-heptano e de acetato de etila (50/50). Isola-se 0,32 g (0,96 mmol) do pro-duto esperado sob a forma de um pó branco.
R.M.N. 1H (DMSO D6), 6 (ppm): 8,9 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,3 (s,1H); 7,25 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 6,9 (m, 2H); 5,9 (s, 2H); 4,3 (q, 2H); 1,3 (t, 3H).
3.4. ácido 5-cloro-1 -r(3-fluorofenil)metil1-1 H-pirrol[2,3-c1piridin-2-carboxílico
A uma solução de 0,3 g (0,9 mmol) de produto obtido na etapa3.3, em 10 ml de etanol, são acrescentados 0,6 ml (1,17 mmol) de uma solu-ção 2N de hidróxido de sódio. A mistura reacional é levada ao refluxo duran-te duas horas, depois concentrada a seco sob pressão reduzida. O sólidoresultante é dissolvido em 15 ml de água. O pH da solução é acidificado a0°C até pH 3 por acréscimos de ácido acético e a mistura é agitada durante30 minutos. O precipitado formado é filtrado, enxaguado várias vezes comágua, depois seco sob pressão reduzida. Isola-se 0,25 g (0,82 mmol) doproduto esperado sob a forma de um pó branco.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 8,9 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,3 (s,1H); 7,25 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 6,9 (m, 2H); 5,9 (s, 2H).3.5. N-(1.2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-cloro-1 -f(3-fluorofenil)metin-1 H-pirroir2,3-clpiridin-2-carboxamida
A uma solução de 0,25 g (0,82 mmol) de produto obtido na etapa3.4, em 20 ml de diclorometano seco, são acrescentados sucessivamente0,43 g (0,82 mmol) de hexa fluoro fosfato de [(benzo triazol-1 -il)óxi][tris (pir-rolidino)]fosfônio, depois 0,17 g (0,98 mmol) de 5-amino-1,2-dimetilbenzimi-dazol. A essa solução, são acrescentados em seguida, gota a gota, 0,45 ml(2,46 mmols) de N-N-(diisopropil) etilamina. A mistura é agitada durante du-as horas à temperatura ambiente. O precipitado rosa que se forma é filtradosobre calcinado, enxaguado várias vezes com o diclorometano, depois secosob pressão reduzida. Isola-se assim 0,15 g do produto esperado sob a for-ma de um pó branco.
Ponto de fusão: 240 - 242°C.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,75 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 7,95(s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,5 (m 2H); 7,3 (m, 2H); 6,95 (m, 3H); 5,9 (s, 2H); 3,75(s, 3H); 2,5 (s, 3H).
Exemplo 4 (composto N0 4)
Cloridrato (2:1) de N-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-carboxamida
São acrescentados, sob nitrogênio e sob agitação, 1,26 ml (2,51mmols) de trimetilalumínio (2M no tolueno) a uma solução de 0,34 g (2mmols) de 1,2- dimetil-1 H- benzimidazol em 20 ml de tolueno seco. Apósalguns minutos, é acrescentada uma solução de 0,5 g (1,68 mmol) de 1-[(3-fluorofenil)metil]- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-2- carboxilato de etila, preparado se-gundo o método descrito na etapa 1.3 do Exemplo 1, em 40 ml de toluenoseco. Aquece-se o meio reacional 3 horas ao refluxo. Após retorno à tempe-ratura ambiente, derrama-se sobre uma mistura de diclorometano e de água.
Após eliminação de um insolúvel e extração da fase aquosa por diclorome-tano, lava-se, seca-se e concentra-se sob pressão reduzida as fases orgâni-cas reunidas. Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre coluna de sílica-gel, purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol. Isola-se0,52 g (1,26 mmol) do produto esperado.Ponto de fusão: 255 - 257°C.
O sal de cloridrato correspondente é obtido colocando em rea-ção 0,5 g (1,21 mmol) de produto sob a forma de base obtido acima em so-lução em 30 ml de uma mistura diclorometano/metanol (9/1) com 0,7 ml deácido clorídrico 4N no dioxano. O sal obtido é recristalizado em uma misturaetanol/água (95/5). São obtidos 0,27 g (0,55 mmol) do produto esperado.
Ponto de fusão: 309 - 310°C.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 11,5 (s, NH); 9,6 (s, 1H); 8,4-8,5(s, 1H); 8,3 (s, 2H); 7,9 (m, 3H); 7,4 (m, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,1 (m, 2H); 6,1 (s,2H); 3,9 (s, 3H); 2,9 (s, 3H).
Exemplo 5 (composto N0 8)
N-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxamida
5.1. 2-(t-butiloxicarbonil amino)-3-metilpiridina
Em um gargalo triplo de 100 ml equipado com um agitador mag-nético, são introduzidos 31 g (142,03 mmols) de dicarbonato de ditercbutila e35 ml de hexano que se leva ao refluxo. Acrescenta-se então, gota a gotaem um período de 2 horas, uma solução de 10 g (88,77 mmols) de 2-amino -3-metilpiridina em 10 ml de acetato de etila. O refluxo é mantido durante 1hora após o fim da adição. Após retorno à temperatura ambiente, são acres-centados 20 ml de hexano e o precipitado branco formado após agitação damistura reacional é coletado por filtragem, enxaguado ao hexano e seco sobpressão reduzida. Sob 15,5 g (74,43 mmols) de cristais brancos.
R.M.N. 1H (CDCI3)1 δ (ppm): 8,3 (dd, 1H); 7,5 (dd, 1H); 7,4 (s,NH); 7,1 (ddd, 1H); 2,3 (s, 3H); 1,5 (s, 9H).
5.2. 1 H-pirroir2,3-blpiridin-2-carboxilato de etila
Em um gargalo triplo de 250 ml equipado com um agitador mag-nético e mantido sob atmosfera de nitrogênio, são introduzidos 5 g (24,01mmols) de produto obtido na etapa 5.1 e 50 ml de tetraidrofurano seco. Sãoacrescentados, gota a gota, mantendo-se a temperatura inferior a 5°C, 30 ml(48,02 mmols) de uma solução de butillítio 1,6 M no THF. Após uma hora deagitação a 0°C, o derivado Iitiado assim obtido é acrescentado a uma solu-ção de 7,08 h (48,02 mmols) de oxalato de dietila em 50 ml de tetraidrofura-no seco mantida a uma temperatura de -3 0C. Deixa-se em seguida voltar omeio reacional à temperatura ambiente. Depois o meio é derramado em umasolução de 25 ml de ácido clorídrico 6N resfriada a 0°C, mantendo-se a tem-peratura inferior a 10°C. A mistura obtida é em seguida agitada a 50°C du-rante duas horas, depois à temperatura ambiente durante a noite. O meioreacional é ajustado com pH 3 pela soda(óxido de sódio) e é extraído ao éterdietílico. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se sob pressão reduzida. São obtidos 1,8g (9,46 mmols) de produto utilizadotal qual nas etapas seguintes.
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 8,8 (dd, 1H); 8,15 (dd, 1H); 7,2 (m,2H); 4,5 (q, 2H); 1,5 (t, 3H).
5.3. 1-r(3-fluorofenil)metin-1H-pirroir2,3-blpiridin-2-carboxilato de etila
Método A: em um gargalo triplo de 500 ml equipado com um agi-tador magnético e mantido sob atmosfera de argônio, são introduzidos 1,64g (41,01 mmols) de hidreto de sódio previamente lavado com n-pentano,depois 180 ml de dimetilformamida seco. São acrescentados, por partes, 6 g(31,55 mmols) de produto obtido na etapa 5.2. Depois se leva o meio reacio-nal durante 1 hora a 50°C. Acrescenta-se em seguida, gota a gota, uma so-lução de 7,15 g (37,85 mmols) de brometo de 3-fluorobenzila em 10 ml dedimetilformamida seco. A mistura reacional é então agitada ao refluxo duran-te 16 horas. A solução resfriada é diluída em uma mistura de 200 ml de águagelada e 200 ml de acetato de etila. Após decantação, fase aquosa é extraí-da ao acetato de etila e as fases orgânicas reunidas são lavadas sucessiva-mente com 100 ml de água e 100 ml de solução aquosa saturada de cloretode sódio, secas sobre sulfato de sódio, depois concentradas sob pressãoreduzida. O óleo resultante é purificado por cromatografia sobre coluna desílica, purificando-se com uma mistura de diclorometano e de n-heptano.São obtidos 5,73 g de produto que se utiliza tal qual nas etapas seguintes.
Método B: a uma solução de 5,2 g (27,34 mmols) de produtoobtido na etapa 5.2, em 250 ml de tetraidrofurano seco, mantida sob atmos-fera inerte, são acrescentados sucessivamente sob agitação, 5,28 g (41mmols) de álcool 3-fluorobenzílico, depois 10,87 g (41 mmols) de trifenilfos-fina. São acrescentados em seguida, gota a gota a 0°C, 7,36 g (41 mmols)de azodicarboxilato de dietila. A mistura reacional é, então, agitada durante20 horas à temperatura ambiente, depois concentrada sob pressão reduzida.
Acrescenta-se uma mistura de pentano e de éter dietílico e elimina-se porfiltragem o precipitado. Após concentração sob pressão reduzida, purifica-seo óleo resultante por cromatografias sucessivas sobre coluna de sílica-gel.Isola-se 6,2 g de produto.
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 8,6 (dd, 1H); 8,1 (dd, 1H); 7,4 (s,1H); 7,2 (m, 2H); 6,95 (m, 3H); 6,0 (s, 2H); 4,4 (q, 2H); 1,4 (t, 3H).
5.4 N-(1 -metil-1 H-indol -5-il)-1 -[(3-fluorofenil)metill-1 H-pirroir2,3-blpiridin-2-carboxamida
Acrescenta-se, a frio, sob argônio e sob agitação magnética,uma solução de 0,31 g (1,75 mmol) de 5-amino -1-metilindol em 10 ml detolueno seco a uma solução de 1,75 ml (3,50 mmols) de trimetilalumínio em5 ml de tolueno seco. Leva-se o meio reacional a 50°C durante duas horas.
Depois são adicionados 0,52 g (1,75 mmol) de éster obtido na etapa 5.3 emsolução no tolueno e leva-se ao refluxo durante 5 horas. À solução resfriada,acrescenta-se acetato de etila, água gelada, depois ácido clorídrico 1N. A-pós decantação, extrai-se a fase aquosa pelo acetato de etila. As fases or-gânicas reunidas são lavadas com água e por uma solução saturada de clo-reto de sódio, secas e concentradas sob pressão reduzida. Purifica-se o re-síduo por cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se com uma mis-tura de diclorometano e de acetato de etila. Retoma-se o sólido por uma so-lução de soda e de acetato de etila, seca-se a fase orgânica sobre sulfato desódio e concentra-se sob pressão reduzida. Tritura-se o sólido obtido peloéter de petróleo, coleta-se por filtragem e seca-se sob pressão reduzida. Iso-la-se 0,56 g do produto esperado.
Ponto de fusão: 191 - 191,5°C.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,3 (s, 1H); 8,45 (dd, 1H); 8,2(dd, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,25 (m, 3H); 6,95 (m, 3H); 6,4 (d, 1H);5,95 (s, 2H); 3,75 (s, 3H).Exemplo 6 (composto N0 9)
Cloridrato (3:2) de N-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxamida
Procede-se segundo o método descrito na etapa 5.4 do Exemplo5, a partir de 0,5 g (1,68 mmol) de -1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etila preparado segundo o método descrito na eta-pa 5.3 do Exemplo 5, de 1,68 ml (3,35 mmols) de trimetilalumínio 2M no to-Iueno e de 0,30 g (2,01 mmols) de 5-amino -1-metilbenzimidazol. Após 3horas de refluxo e uma noite à temperatura ambiente, acrescentam-se águagelada e ácido clorídrico 1N. Coleta-se o precipitado por filtragem, lava-secom água e seca-se sob pressão reduzida.
Isola-se 0,42 g (1,05 mmol) de produto que se retoma por 15 mlde éter dietílico ao qual são acrescentados 1,1 ml de ácido clorídrico 2N noéter dietílico. Agita-se uma noite à temperatura ambiente, coleta-se o sólidopor filtragem lava-se com o éter dietílico e seca-se sob pressão reduzida.São obtidos 0,48 g do produto esperado sob a forma de cloridrato.
Ponto de fusão: 171 - 177 0C.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,85 (s, NH); 9,5 (s, 1H); 8,45(m, 2H); 8,25 (dd, 1H); 7,9 (m, 2H); 7,6 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 6,9 (m, 3H); 5,9(s, 2H); 4,0 (s, 3H).
Exemplo 7 (composto N010)
N-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolein-7-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxamida
São acrescentados, por partes, sob argônio e sob agitaçãomagnética, 0,33 g (2,01 mmols) de 7-amino -3,4-diidroquinolein-2(1H)- ona auma solução de 2,51 ml (5,032 mmols) de trimetilalumínio em 20 ml de tolu-eno seco. Leva-se o meio reacional a 50°C durante 30 minutos. Depois sãoadicionados lentamente 0,5 g (1,68 mmol) de éster obtido na etapa 5.3 doExemplo 5 em solução em 5 ml de tolueno e leva-se ao refluxo durante duashoras. À solução resfriada, acrescenta-se água e ácido clorídrico diluído.
Coleta-se o precipitado por filtragem, lava-se com água e seca-se sob pres-são reduzida. Retoma-se por diclorometano, lava-se a fase orgânica comágua e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e concentra-se sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre colu-na de sílica, purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol.Isola-se 0,48 g (1,16 mmol) do produto esperado.
Ponto de fusão: 280-282°C.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,45 (s, NH); 10,1 (s, NH); 8,45(d, 1H); 8,2 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,3-6,8 (m, 7H); 5,9 (s, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,4(t, 2H).
Exemplo 8 (composto N0 11)
Cloridrato (1:1) de N-(quinolein-7-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxamida
8.1 ácido 1-í(3-fluorofenil)metin-1 H-pirroir2.3-blpiridin-2-carboxílico
Leva-se ao refluxo durante duas horas uma solução de 0,6 g(2,01 mmols) de éster obtido na etapa 5.3 e de 0,23 g (4,02 mmols) de hi-dróxido de potássio em 60 ml de metanol. Concentra-se sob pressão reduzi-da e retoma-se o resíduo pela água que se acidifica pelo ácido clorídricodiluído. Coleta-se o precipitado por filtragem, lava-se com água e seca-sesob pressão reduzida. São obtidos 0,37 g de produto que se utiliza tal qualnas etapas seguintes.
8.2: Cloridrato (1:1) de N-(quinolein-7-il)-1-f(3-fluorofenil)metill-1 H-pirrolf2.3-blpiridin-2-carboxamida
Em um balão de 100 ml munido de um agitador magnético, sãointroduzidos 0,37 g (1,37 mmol) de ácido obtido na etapa 8.1, 40 ml de diclo-rometano e 1 ml (13,69 mmols) de cloreto de tionila. A suspensão assim ob-tida é levada ao refluxo durante duas horas. Após evaporação do solvente àpressão reduzida, são acrescentados 50 ml de éter seco, 0,35 g (1,64mmol) de dicloridrato de 7-aminoquinoleína (WO 03068749) e uma soluçãode 0,58 g (5,48 mmols) de carbonato de sódio em 5 ml de água. Agita-se omeio reacional durante uma noite e evapora-se o solvente orgânico sobpressão reduzida. Acrescenta-se água, coleta-se o precipitado por filtragem.
O sólido obtido é retomado pelo diclorometano, lava-se a fase orgânica comágua e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfa-to de sódio e concentra-se sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo porcromatografia sobre coluna de sílica-gel, purificando-se com uma mistura dediclorometano e de etanol (95/5). Retoma-se o produto por 20 ml de éter die-tílico e 1 ml de ácido clorídrico 2N no éter dietílico, depois se agita a soluçãodurante uma noite. Coleta-se o sólido por filtragem, lava-se com éter dietíli-co. Lava-se de novo com etanol a quente. Após retorno à temperatura ambi-ente, coleta-se-o por filtragem e seca-se na estufa sob pressão reduzida.São obtidos 0,19 g do produto esperado.
Ponto de fusão: 260 - 262°C.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 11,2 (s, 1H); 9,15 (d, 1H); 8,9(m, 2H); 8,5 (m, 1H); 8,3 (m, 2H); 8,15 (m, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,65 (s, 1H);7,3 (m, 2H); 6,9 (m, 3H); 6,0 (s, 2H).
Exemplo 9 (composto N0 12)
-N-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 -(fenilmetil)-l H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxamida
O 1-(fenilmetil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etila é pre-viamente preparado segundo o método descrito no Exemplo 5.3B a partir doproduto obtido no Exemplo 5.2 e de álcool benzílico. Procede-se em seguidasegundo o método descrito na etapa 5.4 do Exemplo 5, a partir de 1-(fenilmetil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etila (1 eq) de trimetilalu-mínio 2M no tolueno (1,5 eq) e de 5-amino-1-metilindol (1,2 eq). Purifica-se obruto reacional por cromatografia sobre coluna de sílica-gel.
Ponto de fusão: 181 - 182°C.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,3 (1H, NH); 8,45 (d, 1H); 8,2(d, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,4-7,05 (m, 10H); 6,4 (d, 1H); 5,95 (s, 2H); 3,8 (s, 3H).
Exemplo 10 (composto N0 13)
-N-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 -(feniletil)-l H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxamida
O 1-(feniletil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etila é previ-amente preparado segundo o método descrito no Exemplo 5.3B a partir doproduto esperado no Exemplo 5.2 e de 2-feniletanol. Procede-se em seguidasegundo o método descrito na etapa 5.4 do Exemplo 5, a partir de 1-(feniletil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etila (1 eq), de trimetilalumí-nio 2M no tolueno (1,5 eq) e de 5-amino-1-metilindol (1,2 eq). Purifica-se obruto reacional por cromatografia sobre coluna de sílica-gel.Ponto de fusão: 196 - 199°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,25 (s, NH); 8,45 (d, 1H); 8,15(dd, 1H); 8,0 (s, 1H); 7,5-7,1 (m, 10H); 6,45 (d, 1H); 4,9 (t, 2H); 3,8 (s, 3H);3,05 (t, 2H).
Exemplo 11 (composto N0 14)
Cloridrato (3: 2) de N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxamida
Em um balão de 100 ml resfriado a 0°C e munido de um agitadormagnético, são introduzidos sob varredura de nitrogênio 1,68 ml (3,35mmols) de uma solução 2M de trimetilalumínio no tolueno e 20 ml de tolue-no seco, acrescenta-se em seguida, por pequenas partes, 0,33 g (2,01mmols) de 5-amino -2-metilbenzotiazol. A mistura reacional é levada a 50°Cdurante 30 min, depois se acrescenta, gota a gota em 5 min, uma soluçãode 0,5 g (1,68 mmol) de éster obtido na etapa 5.3 em 20 ml de tolueno seco.
A mistura reacional é então levada ao refluxo durante 4 horas. À soluçãoresfriada a 0°C são em seguida acrescentados 50 ml de água gelada e 20 mlde acetato de etila. Após 30 minutos de agitação, o sólido formado é elimi-nado por filtragem, lavado com água e com acetato de etila. Após decanta-ção, a fase aquosa é extraída ao acetato de etila e as fases orgânicas reuni-das são lavadas sucessivamente pela água e uma solução aquosa saturadade cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, depois concentradas sobpressão reduzida. O sólido resultante é purificado por cromatografia sobrecoluna de sílica, purificando-se com uma mistura de diclorometano e de ace-tato de etila. Prepara-se o cloridrato correspondente por tratamento comuma solução de ácido clorídrico no éter dietílico. Isola-se 0,475 g do produtoesperado.
Ponto de fusão: 211 - 212°C.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,65 (s, 1H); 8,5 (dd, 1H); 8,4(d, 1H); 8,2 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 7,75 (dd, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 6,9(m, 3H); 5,9 (s, 2H); 2,8 (s, 3Η).
Exemplo 12 (composto N0 15)
-N-(1 -metil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxamida
12.1 2-amino-3-iodo-5-fluoropiridina
Em um gargalo duplo de 500 ml, munido de um agitador magné-tico, são introduzidos 5g (44,6 mmols) de 2-amino-5-fluoropiridina, 13,9 g(44,6 mmols) de sulfato de prata e 400 ml de etanol. São acrescentados emseguida, por partes, 11,31 g (44,6 mmols) de iodo em pó. A agitação é pros-seguida à temperatura ambiente durante 24 horas. A suspensão amarelaresultante é filtrada, o precipitado é enxaguado no etanol e o filtrado é con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido é retomado em umamistura de acetato de etila (200 ml) e de uma solução de carbonato de só-dio (200 ml). Após separação, a fase orgânica é lavada sucessivamente comuma solução aquosa de tiossulfato de sódio a 25%, com uma solução aquo-sa saturada ao cloreto de sódio, depois seca sobre sulfato de sódio e con-centrada sob pressão reduzida. O sólido resultante é purificado por croma-tografia sobre coluna de sílica, purificando-se com uma mistura de n-heptanoe de acetato de etila. São obtidos 2,67 g (11,22 mmols) do produto esperado.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 7,95 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 5,9 (s, NH2).
12.2 ácido 5-flúor-1H-pirrolf2.3-blpiridin-2-carboxílico
Em um tubo chumbado de 25 ml, munido de um agitador magné-tico e mantido sob borbulhamento de argônio, são introduzidos 0,5 g (2,10mmols) de 2-amino -3-iodo -5-fluoropiridina obtido na etapa 12.1, 0,55 g (6,3mmols) de ácido pirúvico, 0,71 g (6,3 mmols) de 1,4-diazabiciclo [2.2.2] oc-tano (DABCO) e 15 ml de dimetilformamida anidro. Após alguns minutos,são acrescentados 0,05 g (0,22 mmol) de acetato de paládio. A mistura rea-cional é mantida sob agitação e sob borbulhamento de argônio, durante 20minutos, depois rapidamente chumbada e levada a 100°C, durante 2h30. Asolução resfriada é concentrada a seco sob pressão reduzida. O resíduo éem seguida retomado pelo acetato de etila (100 ml) e de água (75 ml). A fa-se orgânica é lavada na água, depois extraída por duas vezes 50 ml de umasolução aquosa de soda 2N. As fases aqueosas básicas são reunidas, res-friadas a 0°C, depois acidificadas por acréscimo de ácido clorídrico (pH 3).
Extrai-se o meio pelo acetato de etila (4 χ 50 ml), as fases orgânicas reuni-das são secas sobre sulfato de sódio, depois concentradas sob pressão re-duzida. Obtém-se 0,158 g (0,88 mmol) do produto esperado sob a forma deum pó amarelo.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 13,2 (s, 1H); 12,4 (s, 1H); 8,4 (d,1H); 7,95 (dd, 1H); 7,1 (d, 1H).
12.3 5-flúor-1H-pirroir2,3-b1piridin-2-carboxilato de etila
Em um balão de 100 ml, munido de um agitador magnético, sãointroduzidos 0,2 g (1,11 mmol) de ácido obtido na etapa 12.2 e 10 ml de eta-nol. Acrescenta-se 1 ml de ácido sulfúrico concentrado na mistura reacionalque se leva em seguida ao refluxo durante 18 horas. A solução resfriada éconcentrada a seco sob pressão reduzida, o resíduo é retomado pelo aceta-to de etila (50 ml) que se lava sucessivamente com uma solução aquosa desoda normal (2x10 ml), com água (10 ml), depois com uma solução aquosasaturada em cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de só-dio, depois concentra-se sob pressão reduzida. Isola-se 0,21 g do produtoesperado.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 12,6 (s, NH); 8,4 (d, 1H); 8,0 (dd,1H); 7,1 (d, 1H); 4,35 (q, 2H); 1,35 (t, 3H).
12.4 5-flúor -1-r(3-fluorofenil)metill-1H-pirroir2,3-b1piridin-2- carboxilato deetila
A uma solução de 0,2 g (0,96 mmol) de produto obtido na etapa12.3, em 15 ml de tetraidrofurano seco, mantido sob atmosfera inerte, sãoacrescentados sucessivamente sob agitação, 0,18 g (1,44 mmol) de álcool3-fluorobenzílico, depois 0,39 g (1,44 mmol) de trifenilfosfina. Acrescenta-seem seguida, gota a gota, a 0°C, 0,26 g (1,44 mmol) de azodicarboxilato dedietila. A mistura reacional é então agitada durante 20 horas à temperaturaambiente, depois concentrada sob pressão reduzida. Purifica-se o óleo re-sultante por cromatografia sobre coluna de sílica-gel, purificando-se comuma mistura de diclorometano e de metanol. Isola-se 0,26 g (0,82 mmol) doproduto esperado.
12.5 N-(1 -metil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1 -r(3-fluorofenil)metil1-1 H-pirrol[2,3-blpiridin-2-carboxamida
Em um gargalo triplo de 100 ml resfriado a O0C e munido de umagitador magnético, são introduzidos sob varredura de nitrogênio, 0,18 g(1,23 mmol) de 5-amino-1-metilbenzimidazol e 10 ml de tolueno seco. A es-sa solução acrescenta-se em seguida, lentamente, 0,95 ml (1,90 mmol) deuma solução 2M de trimetilalumínio no tolueno. A mistura reacional obtida émantida sob atmosfera de nitrogênio e agitada, deixando-se a temperaturaprogressivamente atingir 70°C. Acrescenta-se então, gota a gota, em 5 mi-nutos com o auxílio de uma ampola de adição, uma solução de 0,3 g (0,95mmol) de produto obtido na etapa 12.4, em 10 ml de tolueno seco. A misturareacional é então levada ao refluxo durante 5 horas, depois agitada à tempe-ratura ambiente durante à noite. À solução resfriada a 0°C são em seguidaacrescentados 20 ml de água fria seguida da adição de 10 ml de ácido clorí-drico 1N. Após uma hora de agitação, coleta-se o precipitado por filtragem,enxágua-se com água, e seca-se sob pressão reduzida. Obtém-se 0,22 g(0,53 mmol) do produto esperado sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão: 266 - 268°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 9,5 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 7,9 (s,2H); 7,5 (m, 3H); 7,3-6,8 (m, 5H); 5,9 (s, 2H); 3,95 (s, 3H).
Exemplo 13 (Composto N0 16)
N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxamida13.1 2-amino-3-iodo-5-(trifluorometil) piridina
Em um gargalo duplo de 500 ml, munido de um agitador magné-tico são introduzidos 2 g (12,34 mmols) de 2-amino-5-trifluorometil piridina,3,85 g (12,34 mmols) de sulfato de prata e 80 ml de etanol. São acrescenta-dos em seguida, por pequenas partes, ao meio reacional agitado à tempera-tura ambiente, 3,13 g (12,34 mmols) de iodo em pó. A mistura reacional é,então, agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A suspensão ama-rela resultante é filtrada, o precipitado enxaguado no etanol e o filtrado eva-porado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido é retomado com diclo-rometano (200 ml). Lava-se-a fase orgânica sucessivamente com uma solu-ção aquosa de soda a 5%, na água, depois com uma solução aquosa satu-rada ao cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se sobpressão reduzida. O sólido resultante é purificado por cromatografia sobrecoluna de sílica, purificando-se com uma mistura de n-heptano e de acetatode etila. Obtém-se 1,71 g (5,94 mmols) de produto sob a forma de pó rosa.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 8,3 (s, 1H); 8,1 (s, 1H); 6,8 (s, NH2).
13.2 ácido 5-trifluorometil-1H- pirrolf2.3-b1piridin-2-carboxílico.
Em um tubo chumbado de 25 ml, munido de um agitador magné-tico e mantido sob borbulhamento de argônio, são introduzidos 2 g (6,94mmols) de produto obtido na etapa 13.1, 1,51 g (20,83 mmols) de ácido pirú-vico, 2,41 g (20,83 mmols) de 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO) e 20ml de dimetilformamida anidra. Após alguns minutos, acrescenta-se 2 g(8,91 mmols) de acetato de paládio. A mistura reacional é mantida sob agi-tação e sob borbulhamento de argônio durante 20 minutos, depois rapida-mente chumbado e levado a 110°C durante 6 horas. A solução resfriada éconcentrada a seco sob pressão reduzida. O resíduo é retomado pelo aceta-to de etila e água. Após decantação, extrai-se a fase orgânica por duas vezes50 ml de uma solução aquosa de soda 2N. As fases aquosas básicas sãoreunidas, resfriadas a 0°C, depois acidificadas por acréscimo de ácido clorí-drico (pH 3). Extrai-se a fase aquosa pelo acetato de etila (4 χ 50 ml), as fasesorgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio, depois concentradassob pressão reduzida. Obtém-se 0,67 g (2,91 mmols) do produto esperadosob a forma de pó amarelo que se utiliza tal qual nas etapas seguintes.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 12,8 (s, 1H); 8,7 (d, 1H); 8,5 (d,1H); 7,2 (s, 1H).
13.3 5-trifluorometil-1H-pirroir2.3-b1piridin-2-carboxilato de etila
Em um balão de 100 ml, munido de um agitador magnético, sãointroduzidos 0,3 g (1,3 mmol) do ácido obtido na etapa 13.2 e 50 ml de eta-nol. A essa solução, é acrescentado 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado. Amistura reacional é em seguida levada ao refluxo durante 18 horas. A solu-ção resfriada é concentrada a seco sob pressão reduzida. O resíduo é re-tomado ao diclorometano (100 ml), lava-se a fase orgânica sucessivamentecom uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio. Seca-se sobre sul-fato de sódio, depois concentra-se sob pressão reduzida. Isola-se 0,29 g(1,12 mmol) do produto esperado sob a forma de um pó amarelo.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 12,95 (s, NH); 8,8 (d, 1H); 8,6 (d,1H); 7,3 (s, 1H); 4,4 (q, 2H); 1,35 (t, 3H).
13.4 5-trifluorometil-1 f(3-fluorofenil)metil1-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxilatode etila
A uma solução de 0,3 g (1,16 mmol) de produto obtido na etapa13.3, em 20 ml de tetraidrofurano seco, mantida sob atmosfera inerte, sãoacrescentados sucessivamente sob agitação, 0,23 g (1,74 mmol) de álcool3-fluorobenzílico, depois 0,46 g (1,74 mmol) de trifenilfosfina. São acrescen-tados em seguida, gota a gota, 0,31 g (1,74 mmol) de azodicarboxilato dedietila. A mistura reacional é então agitada durante 20 horas à temperaturaambiente, depois concentrada sob pressão reduzida. Purifica-se o óleo re-sultante por cromatografia sobre coluna de sílica-gel, purificando-se comuma mistura de heptano e de acetato de etila. Isola-se 0,34 g (0,93 mmol) doproduto esperado.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 8,9 (d, 1H); 8,7 (d, 1H); 7,5 (s,1H); 7,4-6,95 (m, 2H); 6,85 (m, 2H); 5,9 (s, 2H); 4,3 (q, 2H); 1,3 (t, 3H).
13.5_N-( 1.2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1 -í(3-fluorofenil)metin-1H-pirrol[2,3-b1piridin-2-carboxamida
Em um gargalo triplo de 100 ml resfriado a 0°C e munido de umagitador magnético, são introduzidos sob varredura de nitrogênio 0,17 g (1mmol) de 5-amino -1,2- dimetilbenzimidazol e 10 ml de tolueno seco. A essasolução acrescenta-se em seguida, lentamente, 0,77 ml (1,54 mmol) deuma solução 2M de trimetilalumínio no tolueno. A mistura reacional obtida émantida sob atmosfera de nitrogênio e agitada, deixando-se a temperaturaprogressivamente atingir 70°C. A essa temperatura, acrescenta-se, gota agota em 5 minutos, uma solução de 0,3 g (0,77 mmol) de produto obtido naetapa 13.4 em 10 ml de tolueno seco. A mistura reacional é então levada aorefluxo durante horas. À solução resfriada a 0°C são em seguida acrescen-tados 20 ml de água fria. Após 90 minutos de agitação, o precipitado que seforma é extraído três vezes ao acetato de etila (3 χ 50 ml) e as fases orgâni-cas reunidas são lavadas sucessivamente com 20 ml de uma solução aquo-sa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 40 ml de água e 20 ml de so-lução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio,depois concentradas sob pressão reduzida.
O sólido resultante é purificado por cromatografia sobre colunade sílica, purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol. Osólido obtido é recristalizado em uma mistura isopropanol/ etanol (9/1) paradar 0,23 g (0,48 mmol) do produto esperado sob a forma de cristais brancos.
Ponto defusão: 263 - 265°C.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 11 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,75 (s,1H); 8,3 (s, 1H); 7,9 (m, 2H); 7,7 (s, 1H); 7,3 (m, 1H); 6,95 (m, 3H); 5,95 (s,2H); 3,9 (s, 3H); 2,8 (s, 3H).
Exemplo 14 (composto N0 18)
N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxamida
Procede-se segundo o método descrito na etapa 13.5 do Exem-plo 13, a partir de 0,35 g (0,96 mmol) de 5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)-metil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etila (Exemplo 13.4) e de 0,17 g(1,06 mmol) de 5-amino-2-metil-benzotiazol. Isola-se 0,34 g de compostoesperado.
Ponto de fusão: 204 - 206°C.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,78 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,7 (s,1H); 8,31 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,28 (m, 1H); 6,95(m, 3H); 5,95 (d, 2H); 2,8 (s, 3H).Exemplo 15 (composto N0 19)
N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxamida
Procede-se segundo o método descrito na etapa 13.5 do Exem-pio 11, a partir de 0,4 g (1,34 mmol) de 1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etila (Exemplo 5.3) e de 0,25 g (1,61 mmol) de 5-amino -1,2-dimetil-benzimidazol. Isola-se 0,477 g de composto esperado.
Ponto de fusão: 242 - 244°C.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,49 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 5,91(s, 2H); 6,94 (m, 3H); 7,22 (m, 2H); 7,39 (m, 3H); 7,79 (s, 1H); 8,19 (dxd,1H); 8,41 (d, 1H); 10,31 (s, 1H).
Exemplo 16 (composto N0 6)
-N-(1,2-metil-benzimidazol-5-il)-5-flúor-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-carboxamida
Procede-se segundo o método descrito na etapa 2.4 do Exem-plo 2, a partir de 0,3 g (0,95 mmol) de 5-flúor-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etila (Exemplo 2.3) e de 0,183 g de (1,14mmol) de 5-amino -1,2-dimetil-benzimidazol. Isola-se 0,21 g de compostoesperado.
Ponto de fusão: 245 - 247°C.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,59 (s, 1H); 8,62 (s, 1H); 7,91(s, 1H); 7,4 (m, 5H); 7,01 (m, 3H); 5,91 (s, 2H); 3,71 (s, 3H); 2,49 (s, 3H).
Exemplo 17 (Composto N0 5)
N-(2-metil-1 H-benzotiazol-5-il)-5-flúor-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-carboxamida
Procede-se segundo o método descrito na etapa 2.4 do Exem-plo 2, a partir de 0,3 g (0,95 mmol) de 5-flúor-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etila (Exemplo 2.3) e de 0,189 mg de(1,14 mmol) de 5-amino -1,2-dimetil-benzotiazol. Isola-se 0,36 g de compos-to esperado.
Ponto de fusão: 193 - 195°C.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,87 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,32(s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,35 (m, 3H); 6,99 (m, 3H); 5,9 (s, 2H);2,79 (s, 3H).
Exemplo 18 (composto N0 7)
N-(1,2-metil-benzimidazol-5-il)-5-fenil-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-carboxamida
18.1 4-metil-5-nitro-2-fenil-piridina
Aquece-se ao refluxo durante 12 horas uma mistura de 2 g(11,59 mmols) de 2-cloro- 4-metil-5-nitro- piridina, de 1,41 g (11,59 mmols)de ácido fenil borônico, de 1,33 g (1,16 mmol) de tetraquis (trifenilfosfina)paládio e de 4 g (28,97 mmols) de carbonato de potássio em suspensão em50 ml de dioxano desgaseificado. A mistura é em seguida resfriada, diluídacom 50 ml de acetato de etila, lavada sucessivamente duas vezes com 20 mlde água, depois com 20 ml de uma solução saturada em cloreto de sódio,seca sobre sulfato de sódio, filtrada, depois concentrada sob pressão redu-zida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica(purificadores: heptano - acetato de etila), depois recristalizado em uma mis-tura isopropanol - éter isopropílico. Isola-se assim 2,19 g de um sólido ama-relo que será engajado tal qual na seqüência da síntese.
18.2 3-(5-nitro-2-fenil-piridin-4-il)-2-oxo-propionato de etila
Agita-se à temperatura ambiente, durante 4 horas, uma misturade 1,3 g (6,07 mmols) de 4-metil-3-nitro -2-fenil -piridina, obtida na etapa18.1, e de 1,01 g (6,68 mmols) de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec -7-eno em4,14 ml de oxalato de dietila. Após esse tempo, a mistura é diluída com 30ml de acetato de etila, 20 ml de água e 2 ml de ácido acético. A solução ob-tida é extraída duas vezes com 50 ml de acetato de etila. As fases orgânicasreunidas são lavadas sucessivamente duas vezes com 20 ml de água, de-pois com 20 ml de uma solução saturada em cloreto de sódio, secas sobresulfato de sódio, filtradas, depois concentradas sob pressão reduzida. O re-síduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica (purificado-res: heptano -acetato de etila). Isola-se assim 1,46 g do produto esperado,sob a forma de um sólido branco.18.3 5-fenil-1H-pirroir2.3-c]piridin-2-carboxilato de etila.
Leva-se ao refluxo durante três horas uma mistura de 1,3 g (4,3mmols) de 3-(5-nitro-2-fenil-piridin-4-il)-2-oxo-propionato de etila, obtido naetapa 18.2, e 0,71 g (12,89 mmols) de pó de ferro em uma mistura de 20 mlde uma solução saturada em cloreto de amônio, 20 ml de tetraidrofurano e40 ml de etanol. A mistura reacional é em seguida resfriada, depois filtradasobre um tampão de celite. O filtrado é concentrado em um terço de seu vo-lume sob pressão reduzida, depois extraído três vezes com 50 ml de acetatode etila. As fases orgânicas reunidas são lavadas sucessivamente duas ve-zes com 20 ml de água, depois 20 ml de uma solução saturada em cloretode sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, depois concentradas sobpressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre co-luna de sílica (purificadores: heptano - acetato de etila). Isola-se assim 0,93g do produto esperado, sob a forma de um pó bege.
18.4 5-fenil-1-[(3-fluorofenil)metil1-1H-pirroir2.3-c1piridin-2-carboxilato de etila
A uma solução, agitada a 0°C sob argônio, de 1 g (3,76 mmols)de 5-fenil -1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etila, obtido na etapa 18.3,em 30 ml de tetraidrofurano seco, são ajustados sucessivamente 0,72 g(5,63 mmols) de álcool 3-fluorobenzílico, 1,47 g (5,63 mmols) de trifenilfosfi-na, depois 1,01 g (5,63 mmols) de azodicarboxílico de dietila. A mistura é emseguida agitada durante 20 horas a 20°C, concentrado sob pressão reduzi-da, depois purificada por cromatografia sobre coluna de sílica (purificadores:heptano - acetato de etila). Isola-se assim 1,1 g do produto esperado, sob aforma de um pó branco.
18.5 N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-fenil-1 -f(3-fluorofeni0metil1-1 H-pirroir2,3-c1piridin-2-carboxilato de etila
Em um gargalo triplo de 100 ml resfriado a 0°C e munido de agi-tação magnética são introduzidos sob varredura de nitrogênio 0,217 g (1,35mmol) de 5-amino-1,2-dimetilbenzimidazol e 5 ml de tolueno seco. A essasolução, acrescenta-se em seguida, lentamente, 0,84 ml (1,68 mmol) deuma solução 2M de trimetilalumínio no tolueno. A mistura reacional obtida émantida sob atmosfera de nitrogênio e agitada, deixando-se a temperaturaprogressivamente atingir 70°C. A essa temperatura, acrescenta-se, gota agota, em 5 minutos, uma solução de 0,42 g (1,12 mmol) de 5-fenil -1-[(3-fluorofenil)metil]-1 H- pirrol[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etila, obtido na etapa18.4, em 10 ml de tolueno seco. A mistura reacional é então levada ao reflu-xo durante 4 horas. À solução resfriada a O0C são em seguida acrescenta-dos 20 ml de água fria. Após 90 minutos de agitação, a solução é extraídatrês vezes ao acetato de etila (3 χ 50 ml) e as fases orgânicas reunidas sãolavadas sucessivamente com 20 ml de uma solução aquosa saturada dehidrogenocarbonato de sódio, 40 ml de água e 20 ml de solução aquosa sa-turada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, depois concentra-das sob pressão reduzida.
O sólido resultante é triturado no éter isopropílico borbulhante,depois recristalizado em uma mistura isopropanol/metanol (9/1) para dar0,187 g do produto esperado sob a forma de um pó bege.
Ponto de fusão: 288 - 290°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,6 (s, 1H); 9,08 (s, 1H); 8,27(s, 1H); 8,1 (d, 2H); 7,98 (s, 1H); 7,41 (m, 7H); 7,01 (m, 3H); 5,98 (s, 2H);3,71 (s, 3H); 2,48 (s, 3H).
Exemplo 19 (composto N0 24)
-N-(1,2-metil-benzimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1 -[(3-fluorofenil)-metil]-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-carboxamida
19.1 3-amino -2-iodo -6-trifluorometil-piridina
São acrescentados, em várias partes, 1,56 g (6,17 mmols) deiodo a uma mistura, agitada sob argônio a 20°C, de 1 g (6,17 mmols) de 3-amino -6-trifluorometil-piridina e de 1,25 g (6,17 mmols) de sulfato de prataem 40 ml de etanol. A agitação é mantida durante 18 horas. A suspensãoamarela resultante é filtrada e enxaguada no etanol. O filtrado é concentradosob pressão reduzida, o resíduo é retomado em 100 ml de diclorometano. Afase orgânica é lavada sucessivamente com 20 ml de uma solução aquosade soda a 5%, 40 ml de água e 20 ml de solução aquosa saturada de cloretode sódio, seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida,depois purificada por cromatografia sobre coluna de sílica (purificadores:heptano - acetato de etila). lsolam--se assim 1,17 g do produto esperado quese engaja tal qual na seqüência da síntese.
19.2 ácido 5-trifluorometil-pirrol[3,2-b1piridin-2-carboxílico
Introduz-se, sob argônio, em um tubo chumbado, 0,5 g (1,74mmol) de 3-amino -2-iodo -6-trifluorometil-piridina, obtido na etapa 19.1, 0,45g (5,21 mmols) de ácido pirúvico, 0,51 ml (5,21 mmols) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano e 10 ml de dimetilformamida seco. A solução é desgaseificadaalguns minutos, depois são acrescentados 0,19 g (0,87 mmol) de acetato depaládio, fecha-se o tubo e leva-se ao refluxo a 130°C, durante 4 horas.
A solução resfriada é em seguida concentrada sob pressão re-duzida e o resíduo resultante é retomado por 100 ml de acetato de etila. Afase orgânica é lavada sucessivamente duas vezes 50 ml de uma soluçãoaquosa de soda 2N. As fases aquosas básicas são reunidas, resfriadas a0°C, acidificadas por acréscimos de ácido clorídrico, depois extraídas por 4vezes 50 ml de acetato de etila. Essas fases orgânicas são reunidas, lava-das com 20 ml de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secassobre sulfato de sódio, depois concentradas sob pressão reduzida. São obti-dos 0,22 g de produto que se utiliza tal qual na etapa seguinte.
19.3 5-trifluorometil-pirroir3,2-blpiridin-2-carboxilato de etila
Acrescenta-se 1 ml (18,71 mmols) de ácido sulfúrico concentra-do a uma solução de 0,2 g (0,87 mmol) de ácido 5-trifluorometil-pirrol[3,2-b]piridin-2-carboxílico, obtido na etapa 19.2, em 10 ml de etanol. Agita-se aorefluxo durante 20 horas, depois resfria-se a solução que se concentra sobpressão reduzida. O resíduo resultante é em seguida retomado com 50 mlde diclorometano, depois lavado sucessivamente com 20 ml de uma soluçãoaquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 40 ml de água e 20 ml desolução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio,depois concentrado sob pressão reduzida. Obtém-se 0,19 g de produto quese utiliza tal qual na etapa seguinte.19.4 1-(3-fluorobenzil)-5-trifluorometil-pirrolí3.2-blpiridin-2-carboxilato de etila
A uma solução de 0,2 g (0,77 ml) de 5-trifluorometil-pirrol[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etila, obtido na etapa 19,3, em 120 ml de tetraidro-furano seco, mantida a O0C sob argônio, são acrescentados sucessivamen-te 0,13 ml (1,16 mmol) de álcool 3-fluorobenzílico, 0,3 g (1,16 mmol) de trife-nilfosfina, depois 0,2 g (1,16 mmol) de azodicarboxilato de dietila. A misturareacional é agitada durante 20 horas a 20°C, depois concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia sobre co-luna de sílica (purificadores: heptano -acetato de etila). Isola-se assim 0,21 gdo produto esperado sob a forma de um óleo amarelo.19.5 N-( 1.2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1 -f(3-fluorofenil)-metill-1 H-pirroir3,2-blpiridin-2-carboxamida (composto N0 24)
Em um gargalo triplo de 100 ml resfriado a 0°C e munido de umagitador magnético, são introduzidos sob varredura de nitrogênio, 0,097 g (0,6mmol) de 5-amino-1,2-dimetilbenzimidazol e 5 ml de tolueno seco. A essa so-lução, é acrescentado, em seguida lentamente, 0,41 ml (0,59 mmol) de umasolução 2M de trimetilalumínio no tolueno. A mistura reacional obtida é manti-da sob atmosfera de nitrogênio e agitada, deixando-se a temperatura progres-sivamente atingir 70°C. A essa temperatura, acrescenta-se, gota a gota em 5minutos, uma solução de 0,2 g (0,55 mmols) de 1-(3-fluorobenzil)-5-trifluoro-metil-pirrol[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etila, obtido na etapa 19.4 em 100 mlde tolueno seco. A mistura reacional é então levada ao refluxo durante 18 ho-ras. À solução resfriada a O0C são em seguida acrescentados 20 ml de águafria. Após 90 minutos de agitação, a solução é extraída três vezes ao acetatode etila (3 χ 50 ml) e as fases orgânicas reunidas são lavadas sucessivamentecom 20 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio,40 ml de água e 20 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secassobre sulfato de sódio, depois concentradas sob pressão reduzida.
O sólido resultante é triturado no éter isopropílico borbulhantepara dar, após secagem, 97 mg do produto esperado sob a forma de um póamarelo-claro.
Ponto de fusão: 249 - 2510C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,6 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 7,91 (s,1H); 7,75 (d, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,49 (m, 2H); 7,31 (m, 1H); 7,01 (m, 3H); 5,95s, 2H); 3,72 (s, 3H); 2,48 (s, 3H).As tabelas 1 e 2 que se seguem ilustram as estruturas químicase as propriedades físicas de alguns compostos de fórmula geral (I), de acor-do com a invenção. A tabela 1 ilustra compostos de fórmula geral (I), na qualo núcleo pirrolpiridina é um pirrol[2,3-c]piridina eventualmente substituído. Atabela 2 ilustra compostos de fórmula geral (I), na qual o núcleo pirrolpiridinaé um pirrol[2,3-b]piridina eventualmente substituído. A tabela 3 ilustra com-postos de fórmula geral (I), na qual o núcleo pirrolpiridina é um pirrol[3,2-c]piridina eventualmente substituído. A tabela 4 ilustra compostos de fórmulageral (I), na qual o núcleo pirrolpiridina é um pirrol[3,2-b]piridina eventual-mente substituída.
Nessas tabelas:
- a coluna "PF" informa os pontos de fusão dos produtos emgraus Celsius (0C);
- na coluna "Sal/base","-" representa um composto sob a formade base livre, enquanto que "HCI" representa um composto sob a forma decloridrato e a relação entre parênteses é a relação (ácido:base);
- Ph representa um grupo fenila.
Tabela 1
<table>table see original document page 50</column></row><table>Tabela 2
<table>table see original document page 50</column></row><table>Tabela 3
<table>table see original document page 52</column></row><table>
Os compostos da invenção foram submetidos a testes farmaco-lógicos in vitro e in vivo que colocaram em evidência seu interesse comosubstâncias de atividades terapêuticas.
Teste de inibição da corrente induzida pela capsaicina sobre as DRG de rato- Cultura primária de células de gânglions de raiz dorsal (DRG)de rato:os neurônios do DRG expressam naturalmente o receptorTRPV1.
As culturas primárias de DRG de ratos novos nascidos são pre-paradas a partir de ratos de 1 dia. Em resumo, após dissecação, os gângliossão tripsinados e as células dissociadas mecanicamente por trituração feita.
As células são suspensas de novo em um meio de cultura basal Eagle, con-tendo 10% de soro de bezerro fetal, 25 mM KCI1 2 mM glutamina, 100 pg/mlgentamicina e 50 ng/ml de NGF, depois depositadas sobre lâminas de vidrorecobertas de Iaminina (0,25 χ 106 células por lâmina) que são em seguidacolocadas em caixas 12 poço Corning. As células são incubadas a 37°C ematmosfera umedecida contendo 5% de CO2 e 95% de ar. Citosina β-D- ara-binosida (1 μΜ) é acrescentada durante 48 horas após a colocação em cul-tura, para prevenir o desenvolvimento das células não neuronais. As lâminassão transferidas nas câmaras experimentais para os estudos de patch-clampapós 7-10 dias de cultura.
- Eletrofisiologia:
as câmaras de medida (volume 800 μΙ) contendo o preparo decélulas são instaladas sobre a platina de um microscópio invertido (OlympusIMT2) equipado com ópticas Hoffman (Modulation Contrats, New York) eobservadas com aumento de 400 X. AS câmaras são continuamente perfu-sadas por gravidade (2,5 ml/min) com o auxílio de um distribuidor de solu-ções aceitando 8 entradas e cuja saída única, constituída por um tubo depolietileno (abertura 500 μητι) é situada a menos de 3 mm da célula estuda-da. A configuração "célula total" da técnica de patch-clamp foi aplicada. Aspipetas em vidro borossilicatado (resistência 5-10 MOhms) são aproximadasda célula, graças a um micromanipulador piezoelétrico 3D (Burleigh,PC1000). As correntes globais (potencial de membrana fixado em -60 mV)são registradas com um amplificador Axopatch 1D (Axon Instruments, Fostercity, Californie), conectado a um PC comandado pelos softwares de Pclamp8(Axon lnstrument). Os traços de corrente são registrados em papel e simul-taneamente digitadas (freqüência de amostragem 15 a 25 Hz) e adquiridassobre o disco rígido do PC.A aplicação de uma solução de capsaicina 300 nM provocasobre as células de DRG (voltagem fixada a -70 mV) uma corrente catiônicaque entra. A fim de minimizar a dessensibilização dos receptores, o intervalode um minuto mínimo entre duas aplicações de capsaicina é respeitada. A-pós um período de controle (estabilização da resposta capsaicina sozinha),os compostos a testar são aplicados sozinhos em uma concentração deter-minada (concentração determinada (concentração de 10 nM ou de 1 nM)durante um período de 4 a 5 minutos, no decorrer das quais vários testescapsaicina + composto são realizados (obtenção da inibição máxima). Osresultados são expressos em % de inibição da resposta capsaicina controle.
As percentagens de inibição da resposta capsaicina (300 nM)estão compreendidas entre 20 e 100% para os compostos os mais ativos dainvenção testados a concentrações de 0,1 a 10 nM. Os compostos da inven-ção são, portanto, antagonistas eficazes in vitro dos receptores de tipoTRPV1.
Teste de irritação corneana dos ratos
O caráter irritante da capsaicina é facilmente observado a nívelda córnea, já que este órgão é um dos mais inervados pelas fibras C. Nessecontexto, a partir das experiências preliminares, a aplicação de uma quanti-dade muito pequena de capsaicina (2 μΙ a uma concentração de 160 μΜ) àsuperfície de córnea de um animal acarreta um certo número de comporta-mentos estereotipados ligados à irritação e que é fácil de listar. Dentre estes,anotam-se: piscar do olho, atrito do olho instilado pela pata dianteira ipsilate-ral, atrito da face com as duas patas dianteiras, esfregadela da face ipsilate-ral pela pata traseira. A duração desses comportamentos não ultrapassa os2 minutos de observação, e o animal retoma, então, sua atividade normal.
Seu aspecto é, por outro lado também normal. O rato não fica recluso emum canto com os pêlos eriçados e não desenvolve nenhum sinal observávelde sofrimento. Pode-se concluir daí que a duração da ação da capsaicinanessas doses é inferior a 2 minutos.
Sumário da metodologia
O princípio da série de experiências é de determinar se os com-postos da invenção podem influenciar a resposta comportamental induzidapor uma quantidade determinada de capsaicina. A capsaicina é inicialmentediluída a 25 mM no DMSO e diluída, para utilização final, em Tween 80 a10% no soro fisiológico. Aparece, a partir de estudos controlados que nessascondições, o solvente não tem nenhum efeito.
Na prática, o produto a testar é administrado por via oral, e, comum prazo (tempo de pré-tratamento: t) que depende dos dados de farmaco-cinética, o animal recebe a instilação ocular de 2 μΙ de uma solução de cap-saicina a 160 μΜ preparada conforme indicado acima. Durante uma obser-vação de 2 minutos segundo a instilação, o número de atritos do olho instila-do pela pata dianteira ipsilateral é listado.
Para um animal determinado, a percentagem de proteção é cal-culada conforme a seguir:
P = 100 -((número de esfregadelas observadas/número médiode esfregadelas do grupo tratado pelo solvente) X 100).
Essa percentagem de proteção é mediada para cada grupo deanimais (n = número de animais testados com o composto da invenção).
As percentagens de proteção avaliadas, nesse modelo, para oscompostos da invenção, os mais ativos, utilizados em doses de 1 a 10 mg/kg(po), estão compreendidas entre 20 e 100% (ver Exemplo na tabela 5).
Tabela 5
<table>table see original document page 55</column></row><table>
Os resultados desses testes mostram que os compostos os maisativos da invenção bloqueiam os efeitos induzidos pelo estímulo dos recep-tores TRPV1.
Os compostos da invenção podem, portanto, ser utilizados parao preparo de medicamentos, notadamente para o preparo de um medica-mento destinado a prevenir ou a tratar as patologias nas quais os receptoresde tipo TRPV1 são implicados.
Assim, segundo um outro de seus aspectos, a invenção tem porobjeto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I), ou umsal farmaceuticamente aceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato dessecomposto.
Esses medicamentos encontram emprego em terapêutica, nota-damente na prevenção e/ou no tratamento da dor e da inflamação, da dorcrônica, neuropática (traumática, diabética, metabólica, infecciosa, tóxica,induzida por um tratamento anticancerígena ou hiatrógena), (ósteo-) artrítica,reumatismal, das fibromialgias, da dor das costas, da dor ligada ao câncer,da nevralgia facial, das cefaléias, da enxaqueca, da dor dentária, da quei-madura, da queimadura solar, da mordida ou da picada, da nevralgia pós-herpética, da dor muscular, da compressão nervosa (central e/ou periférica),dos traumatismos da medula e/ou do cérebro, da isquemia (da medula e/oudo cérebro), da neurodegeneração, dos acidentes vasculares hemorrágicos(da medula e/ou do cérebro), da dor pós-acidente vascular cerebral.
Os compostos da invenção podem ser utilizados para o preparode um medicamento destinado a prevenir e/ou a tratar das disfunções uroló-gicas, tais como a hiperatividade da bexiga, a hiperflexia vesical, a instabili-dade vesical, a incontinência, a micção de urgência, a incontinência urinária,a cistitie, a cólica nefrética, a hipersensibilidade pelviana e a dor pelviana.
Os compostos da invenção podem ser utilizados para o preparode um medicamento destinado a prevenir e/ou a tratar as disfunções gineco-lógicas como a vulvodinia, as dores ligadas às salpingites, às dismenorréias.
Podem-se também utilizar esses produtos para o preparo de ummedicamento destinado a prevenir e/ou a tratar as doenças gastrointestinais,tais como reflexo gastroesofágico, a úlcera do estômago, a úlcera do duode-no, a dispepsia funcional, a colite, IBS1 o Mal de Crohn, a pancreatite, a eso-fagite, a cólica hepática.
Os compostos da invenção podem também ser utilizados para opreparo de um medicamento destinado a tratar o diabetes.
Da mesma forma, os produtos da presente invenção podem serúteis na prevenção e/ou no tratamento das doenças respiratórias, tais comoa asma, a tosse, COPD, a broncoconstrição, e as doenças inflamatórias.Esses produtos podem também ser utilizados para prevenir e/ou tratar apsoríase, o prurido as irritações dérmicas, dos olhos ou das mucosas, her-pes, zona (herpes zoster).
Os compostos da invenção podem também ser utilizados para opreparo de um medicamento destinado a tratar a depressão.
De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invençãorefere-se às composições farmacêuticas, compreendendo, como princípioativo, um composto, de acordo com a invenção. Essas composições farma-cêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto, de acordocom a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou sol-vato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceutica-mente aceitável. Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farma-cêutica e o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituaisque são conhecidos do técnico.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para aadministração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópi-ca, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativo defórmula (I) acima, ou seu sal, solvato ou hidrato eventual, pode ser adminis-trado sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientesfarmacêuticos clássicos, nos animais e nos seres humanos para a profilaxiaou o tratamento dos distúrbios ou doenças citadas acima.
As formas unitárias de administração apropriadas compreendemas formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou du-ras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas deadministração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por ina-lação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intra-muscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes.Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos de acordo com ainvenção em cremes, géis, pomadas ou loções.
A título de exemplo, uma forma unitária de administração de umcomposto, de acordo com a invenção, sob a forma de comprimido podecompreender os seguintes compostos:<table>table see original document page 58</column></row><table>
Essas formas unitárias são dosadas para permitirem uma admi-nistração diária de 0,001 a 30 mg de princípio ativo por kg de peso corporal,segundo a forma galênica.
Pode haver casos particulares em que dosagens mais elevadasou menores sejam apropriadas; essas dosagens não saem do âmbito dainvenção. Segundo a prática habitual, a dosagem apropriada a cada pacien-te é determinada pelo médico, segundo o modo de administração, o peso ea resposta desse paciente.
A presente invenção, de acordo com um outro de seus aspectos,se refere também a um método de tratamento das patologias acima indica-das que compreende a administração, em um paciente, de uma dose eficazde um composto, de acordo com a invenção, ou um de seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.

Claims (13)

1. Composto correspondente à fórmula (I): <formula>formula see original document page 59</formula> na qual:η é igual a 0, 1, 2 ou 3;o núcleo pirrolpiridina é um grupo pirrol[3,2-b]piridina, um grupo pirrol[3,2-c]piridina, um grupo pirrol[2,3-c]piridina ou um grupo pirrol[2,3-b]piridina;o núcleo pirrolpiridina sendo eventualmente substituído em po-sição carbonada 4, 5, 6 e/ou 7 por um ou vários substituintes X, idênticos oudiferentes um do outro, escolhidos dentre um átomo de halogênio ou umgrupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C3-alquileno, C1-C6-fluoroalquila, CrC6-alcoxila, Ci-C6-fluoroalcoxila, ciano, C(O)NR1R2, nitro,NR1R2, CrCe-tioalquila, -S(O)-C1-CeraIquiIa, -SÍO^-CrCe-alquila,SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2Rs ou arila, a arila sendo eventualmentesubstituída por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio,um grupo C1-C6^lquilal C3-C7-cicloalquila, C3-C7-CiCloaIquiI-C1-C3-alquileno,C1-C6-Auoroalquilal C1-Ceralcoxilal CrC6-fluoroalcoxila, nitro ou ciano;Z1, Z2, Z3, Z4 e Z5 representam, independentemente um do ou-tro, um átomo de hidrogênio ou de halogênio ou um grupo C1-C6^lquilal C3-C7-cicloalquila, QrC^cicloalquil-CrCs-alquileno, CrC6-fluoroalquila, C1-C6-alcoxila, C1-C6-Auoroalcoxila, ciano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, C1-C6-tioalquila, -S(O)-C1-CeraIquiIa, -S(0)2-CrC6-alquila, SO2NR1R2, NR3COR4,NR3SO2R5, aril-CrCe-alquileno ou arila, a arila e o aril-CrCe-alquileno sendoeventualmente substituída por um ou vários substituintes escolhidos dentreum halogênio, um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C^alquilenol C1-C6-Auoroalquilal C1-C^alcoxilal C1-C6-Auoroalcoxilal nitroou ciano;Ri e Ffe representam, independentemente um do outro, um áto-mo de hidrogênio ou um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-Ci-C3-alquileno, aril-Ci-C6-alquileno ou arila; ou Ri e R2 formam,juntos, com o átomo de nitrogênio que os comportam, um grupo azetidina,pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopipe-razina, esse grupo sendo eventualmente substituído por um grupo CrC6-alquila, C3-C7-CiCloaIquiIa, C3-C7-cicloalquil-CrC3-alquileno, aril-CrC6-alquileno ou arila;R3 e R4 representam, independentemente um do outro, um áto-mo de hidrogênio ou um grupo Ci-C6-alquila, aril-CrC6-alquileno ou arila;R5 representa um grupo CrC6-alquila ou arila;W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula: <formula>formula see original document page 60</formula> ligado ao átomo de nitrogênio pelas posições 1, 2, 3 ou 4;A representa um heterociclo de 5 a 7 cadeias, compreendendode um a três heteroátomos escolhido(s) dentre O, S ou N;o(s) átomo(s) de carbono(s) de A sendo eventualmente substitu-ído) por um ou vários grupos escolhidos dentre um átomo de hidrogênio ouum grupo Ci-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquila -CrC3-alquileno, Ci-C6-fluoroalquila, arila, aril-Ci-C6-alquileno, oxo ou tio;o(s) átomo(s) de nitrogênio de A sendo eventualmente substituí-do) por R6, quando o nitrogênio é adjacente a um átomo de carbono subs-tituído por um grupo oxo, ou por R7 nos outros casos;R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-CrC3-alquileno, CrC6-fluoroalquila, arila -CrC6-alquileno ou arila;R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-CrC3-alquileno, CrC6-fluoroalquila, aril-Ci-C6-alquileno, CrC6-alquila -C(O)1 C3-C7-cicloalquila -CrC3-alquileno -(CO)-, CrC6-fluoroalquil-C(0)-, C3-C7-cicloalquila -C(O)-, arila -C(O)-, arila, Ci-C6-alquileno-C(0)-, CrCe-alquila-S^-, CrC6-fIuoroalquila -S(O)2-, C3-C7-CiCloaIquiIa -S(O)2-, C3-C7-CiCloaIquiIa -C1 -C3-alquileno-S(0)2-,aril-S(0)2- ou arila -Ci-C6-alquileno -S(O)2- ou arila;o(s) átomo(s) de enxofre do heterociclo A podendo estar sob aforma oxidada;o átomo de nitrogênio do heterociclo A podendo estar sob a for-ma oxidada;o átomo de nitrogênio em posição 4, 5, 6 ou 7 da pirrolpiridinapode estar sob a forma oxidada;no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estadode hidrato ou de solvato.
2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de η ser igual a 1 ou 2; no estado de base ou de salde adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
3. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou-2, caracterizado pelo fato de o núcleo pirrolpiridina ser um grupo pirrol[3,2-b]piridina, um grupo pirrol[3,2-c]piridina, um grupo pirrol[2,3-c]piridina ou umgrupo pirrol[2,3-b]piridina;O núcleo pirrolpiridina sendo eventualmente substituído em po-sição carbonada 4, 5, 6 e/ou 7 por um ou vários substituintes X, idênticos oudiferentes um do outro, escolhidos dentre um átomo de hidrogênio ou dehalogênio, ou um grupo CrC6-alquila, C3-C7-cicloalquila, CrC6-fluoroalquila,C-i-Ce-alcoxila, Ci-C6- fluoroalcoxila, nitro, NRiR2, Ci-C6-tioalquila, S(O)-CrC6-alquila,-S(O)2-Ci-C6-alquila, ou arila; Ri e R2 representam, independentemente umdo outro, um átomo de hidrogênio; no estado de base ou de sal de adição aum ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
4. Composto de fórmula(l), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de o núcleo pirrolpiridina serum grupo pirrol[3,2-b]piridina, um grupo pirrol[3,2-c]piridina, um grupo pir-rol[2,3-c]piridina ou um grupo pirrol[2,3-b]piridina;O núcleo pirrolpiridina sendo eventualmente substituído em po-sição carbonada 4, 5, 6 e/ou 7 por um ou vários substituintes X, idênticos oudiferentes um do outro, escolhidos dentre um átomo de halogênio, ou umgrupo CrC6-fluoroalquila ou arila; no estado de base ou de sal de adição aum ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
5. Composto de fórmula geral (I), de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de Z1, Z2, Z3, Z4 e Z5 repre-sentarem, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou dehalogênio; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim comono estado de hidrato ou de solvato.
6. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de W ser escolhido dentre osgrupos indolinila, indolila, isoindolila, isoindolinila, benzofuranila, diidroben-zofuranila, benzotiofenila, diidrobenzotiofenila, benzoxazolila, diidrobenzoxa-zolinila, isobenzofuranila, diidrobenzofuranila, benzimidazolila, diidrobenzi-midazolila, indazolila, benzotiazolila, isobenzotiazolila, diidroisobenzotiazoli-la, benzo trazolila, quinoleinila, diidroquinoleinila, tetraidroquinoleinila, iso-quinoleinila, diidroisoquinoleinila, tetraidroisoquinoleinila, benzoxazinila, dii-drobenzoxazinila, benzotiazinila, diidrobenzotiazinila, cinolilina, quinazolinila,diidroquinazolinila, tetraidroquinazolinila, quinoxalinila, diidroquinoxalinila,tetraidroquinoxalinila, ftalazinila, diidroftalazinila, tetraidro ftalazinila, tetrai-drobenz[b]azepinila, tetraidrobenz[c] azepinila, tetraidrobenz[d]azepinila, te-traidrobenzo[b][1,4]diazepinila, tetraidrobenzo[b][1,4]tiazepinila;o(s) átomo(s) de carbono e/ou de nitrogênio desse grupo W sendo eventu-almente substituídos conforme definido na fórmula geral (I), de acordo com areivindicação 1; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assimcomo no estado de hidrato ou de solvato.
7. composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de W representar um grupobicíclico fundido de fórmula:<formula>formula see original document page 63</formula> ligado ao átomo de nitrogênio pelas posições 1, 2, 3 ou 4;A representa um heterociclo de 5 a 7 cadeias, compreendendode um a três heteroátomos escolhido(s) dentre O, S ou N;e W é escolhido dentre os grupos indolila, benzimidazolila, te-traidroquinoleinila, quinoleinila, benzotiazolila;e/ou o(s) átomo(s) de carbono(s) de A sendo eventualmente substituído(s)por um ou vários grupos escolhidos dentre um átomo de hidrogênio ou umgrupo CrC6-alquila, por Exemplo metila, ou um grupo oxo; e/ouo(s) átomo(s) de nitrogênio de A sendo eventualmente substituí-do(s) por R6, quando o nitrogênio fica adjacente a um átomo de carbonosubstituído por um grupo oxo, ou por R7 nos outros casos;R6 representa um átomo de hidrogênio;R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-Ce-alquila; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como noestado de hidrato ou de solvato.
8. Processo de preparo de um composto de fórmula (I), comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fatode se fazer reagir um composto de fórmula geral (IV) <formula>formula see original document page 63</formula> na qual Χ-ι, X2, X3, X4, Z1l Z2, Z3, Z4, Z5 e η são tais como definidos na fórmu-Ia geral (I), como definida na reivindicação 1, e B representa um grupo C1-C4- alcoxila, com um amideto do composto de fórmula geral (V) <formula>formula see original document page 63</formula><formula>formula see original document page 64</formula> na qual W é tal como definido na fórmula geral (I), como definida na reivin-dicação 1, ao refluxo de um solvente, o amideto do composto de fórmulageral(V) sendo preparado por ação prévia do trimetilalumínio sobre os com-postos de fórmula geral (V).
9. Processo de preparo de um composto de fórmula geral (I),como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelofato de se transformar um composto de fórmula geral (IV) <formula>formula see original document page 64</formula> na qual Xi, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 e η são tais como definidos na fórmu-la geral (I), como definida na reivindicação 1, e B representa um grupo hi-droxila, em cloreto de ácido por ação do cloreto de tionila ao refluxo de umsolvente, depois pelo fato de se fazer reagir, em presença de uma base, ocomposto de fórmula geral (IV) obtido, na qual X1l X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4,Z5 e η são tais como definidos na fórmula geral (I), de acordo com a reivin-dicação 1, e B representa um átomo de cloro, com o composto de fórmula geral (V) <formula>formula see original document page 64</formula> na qual W é tal como definido na fórmula geral (I), como definida na reivin-dicação 1, ou pelo fato de se efetuar uma reação de acoplamento entre umcomposto de fórmula (IV), na qual X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 e η sãotais como definidos na fórmula geral (I), como definida na reivindicação 1, eB representa um grupo hidroxila, e o composto de fórmula geral (V), na qualW é tal como definido na fórmula geral (I), como definida na reivindicação 1,em presença de um agente de acoplamento e de uma base, em um solvente.
10. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender umcomposto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações-1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou ainda um hidrato ou umsolvato do composto de fórmula (I).
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de com-preender um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ouum solvato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farma-ceuticamente aceitável.
12. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 7, para o preparo de um medicamentodestinado a prevenir ou a tratar as patologias nas quais os receptores de tipoTRPV1 são implicados.
13. Utilização de um composto de fórmula (I), de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 7, para o preparo de um medicamentodestinado a prevenir ou a tratar a dor, a inflamação, as doenças urológicas,ginecológicas, gastrointestinais, respiratórias, a psoríase, o prurido, as irrita-ções dérmicas, dos olhos ou das mucosas, herpes, zona (herpes zoster), oua tratar a depressão ou o diabetes.
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