JP5264773B2 - Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリール−１ｈ−インドール−２−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 - Google Patents

Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリール−１ｈ−インドール−２−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 Download PDF

Info

Publication number
JP5264773B2
JP5264773B2 JP2009545975A JP2009545975A JP5264773B2 JP 5264773 B2 JP5264773 B2 JP 5264773B2 JP 2009545975 A JP2009545975 A JP 2009545975A JP 2009545975 A JP2009545975 A JP 2009545975A JP 5264773 B2 JP5264773 B2 JP 5264773B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cycloalkyl
alkylene
alkyl
aryl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2009545975A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2010516662A (ja
JP2010516662A5 (ja
Inventor
デユボワ，ローラン
エバノ，ヤニク
マランダ，アンドレ
マロワゼル，クリステイアン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of JP2010516662A publication Critical patent/JP2010516662A/ja
Publication of JP2010516662A5 publication Critical patent/JP2010516662A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5264773B2 publication Critical patent/JP5264773B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Description

本発明の主題は、ＴＲＰＶ１（またはＶＲ１）型の受容体に対してインビトロおよびインビボでの拮抗活性を示す、Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリール−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドから誘導された化合物である。
本発明の第１の主題は、下記の一般式（Ｉ）に相当する化合物に関する。
本発明のもう１つの主題は、一般式（Ｉ）の化合物の調製のための方法に関する。
本発明のもう１つの主題は、特に薬剤または医薬組成物における、一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）に相当する
Figure 0005264773
 ［式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５またはアリール基（該アリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロもしくはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）を表し；
Ｗは、１、２、３または４位で窒素原子に結合している式：
Figure 0005264773
 の縮合二環式基を表し；
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環を表し；
Ａの１つまたは複数の炭素原子は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、オキソまたはチオ基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されており；
Ａの１つまたは複数の窒素原子は、該窒素がオキソ基で置換された炭素原子に隣接している場合にＲ６で場合によって置換されており、またはその他の場合にＲ７で場合によって置換されており；
Ｙは、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−チオフルオロアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基（該アリールおよびアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロもしくはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されているヘテロアリールを表し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基を表し；またはＲ１およびＲ２は、これらに結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはホモピペラジニル基を形成し、この基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基で場合によって置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基を表し；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはアリール基を表し；
Ｒ６は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基を表し；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−（ＣＯ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−もしくはアリール基を表す。］。
一般式（Ｉ）の化合物において：
−複素環ＡまたはヘテロアリールＹの１つまたは複数の硫黄原子は、酸化形（Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）であってよく；
−複素環ＡまたはヘテロアリールＹの１つまたは複数の窒素原子は、酸化形（Ｎ−酸化物）であってよい。
本発明の文脈において、基Ｗの例として、インドリル、イソインドイル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリニル、イソベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ジヒドロイソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロベンズ［ｂ］アゼピニル、テトラヒドロベンズ［ｃ］アゼピニル、テトラヒドロベンズ［ｄ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［１，４−ｂ］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［１，４−ｅ］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［１，４−ｂ］オキサゼピニルまたはテトラヒドロベンゾ［１，４−ｂ］チアゼピニル基に言及することができる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１のサブグループは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４もしくはＮＲ３ＳＯ２Ｒ５基を表す化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２のサブグループは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基を表す化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第３のサブグループは、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４が、水素原子を表す化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第４のサブグループは、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４が、水素原子を表し、Ｘ２が、ハロゲン原子、より詳しくはフッ素原子を表す化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第５のサブグループは、Ｗが、１、２、３または４位で窒素原子に結合している式：
Figure 0005264773
 の縮合二環式基を表し、
Ｗが、インドリル、イソインドイル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリニル、イソベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ジヒドロイソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロベンズ［ｂ］アゼピニル、テトラヒドロベンズ［ｃ］アゼピニル、テトラヒドロベンズ［ｄ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［１，４−ｂ］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［１，４−ｅ］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［１，４−ｂ］オキサゼピニル、テトラヒドロベンゾ［１，４−ｂ］チアゼピニル基から選択され；前記基Ｗの１つまたは複数の炭素および／または窒素原子は、一般式（Ｉ）において定義されたように場合によって置換されている化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第６のサブグループは、Ｗが、インドリル基を表し；
前記基Ｗの１つまたは複数の炭素および／または窒素原子は、一般式（Ｉ）において定義されたように場合によって置換されている化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第７のサブグループは、
Ｗが、ベンズイミダゾリルおよびインドリル基から選択され；および／または
Ａの１つまたは複数の炭素原子が、１つまたは複数のＣ１−Ｃ６−アルキル基、または特にメチル基で場合によって置換されており；および／または
Ａの１つまたは複数の窒素原子が、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、または特にメチル基を表す）Ｒ７で場合によって置換されている化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第８のサブグループは、
Ｗが、ベンズイミダゾール−５−イルおよびインドール−５−イル基から選択され；および／または
Ａの１つまたは複数の炭素原子が、１つまたは複数のＣ１−Ｃ６−アルキル基、より詳しくはメチルで場合によって置換されており；および／または
Ａの１つまたは複数の窒素原子が、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、より詳しくはメチルを表す）Ｒ７で場合によって置換されている化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第９のサブグループは、
Ｙが、１つまたは複数のＣ１−Ｃ６−アルキル基、より詳しくはメチルで場合によって置換されているピリジニルを表す化合物からなる。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ＷおよびＹが、同時に、化合物の上記のサブグループにおいて定義された通りである化合物は、第１０のサブグループを形成する。
本発明の文脈において：
−ｔおよびｚが、１から７の値を取り得るＣｔ−Ｃｚは、ｔからｚ個の炭素原子を有し得る炭素鎖を意味すると理解され、例えば、Ｃ１−Ｃ３は、１から３個の炭素原子を有し得る炭素鎖を意味すると理解され；
−アルキルは、飽和、直鎖または分枝鎖、脂肪族基を意味すると理解される。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンチル基などに言及することができ；
−アルキレンは、飽和、直鎖または分枝鎖、二価アルキル基を意味すると理解され、例えば、Ｃ１−３アルキレン基は、直鎖または分枝鎖である１から３個の炭素原子の二価の炭素鎖、より詳しくはメチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンを表し；
−アルキレンオキシは、酸素原子を含むアルキレンを意味すると理解され；
−シクロアルキルは、環状炭素基を意味すると理解される。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基などに言及することができ；
−フルオロアルキルは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基を意味すると理解され；
−アルコキシルは、アルキル基が上記に定義された通りである−Ｏ−アルキル基を意味すると理解され；
−シクロアルコキシルは、シクロアルキル基が上記に定義された通りである−Ｏ−シクロアルキル基を意味すると理解され；
−フルオロアルコキシルは、１個または複数の水素原子がフッ素原子で置換されているアルコキシル基を意味すると理解され；
−チオアルキルは、アルキル基が上記に定義された通りである−Ｓ−アルキル基を意味すると理解され；
−チオフルオロアルキルは、１個または複数の水素原子がフッ素原子で置換されているチオアルキル基を意味すると理解され；
−アリールは、６および１０個の間の炭素原子を含む芳香族環式基を意味すると理解される。アリール基の例として、フェニルまたはナフチル基に言及することができ；
−複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１から５個のヘテロ原子を含む、芳香族の、部分不飽和または飽和の５から１２員の基を意味すると理解され；複素環の例として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはトリアジニル基に言及することができ；
−ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１から８個のヘテロ原子を含む、芳香族の、５から１４員の、単環、二環または三環式複素環式基を意味すると理解され；
単環式ヘテロアリールの例として、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはトリアジニル基に言及することができ；
二環式ヘテロアリールの例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチアゾリル、イソキノリニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニル基に言及することができ；
三環式ヘテロアリールの例として、ピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾリル、チアゾロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾリルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾリル基に言及することができ；
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると理解され；
−「オキソ」は、「＝Ｏ」を意味すると理解され；
−「チオ」は、「＝Ｓ」を意味すると理解される。
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含み得る。これらは、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体またはジアステレオ異性体、さらにラセミ混合物を含めたこれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。
これらの塩は、薬学的に許容される酸を用いて有利に調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離において有用な他の酸の塩も本発明の一部を形成する。
一般式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち、水の１個または複数分子または溶媒との結合または会合の形態で存在することがある。このような水和物および溶媒和物も本発明の一部を形成する。
本明細書の以下において、用語「脱離基」は、電子対の脱離を伴って異方性結合（ｈｅｔｅｒｏｌｙｔｉｃ ｂｏｎｄ）を開裂させることによって、分子から容易に分裂し得る基を意味すると理解される。従って、この基は、例えば置換反応中に、別の基で容易に置き換えられ得る。このような脱離基は、例えば、ハロゲン化物またはメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテートなどの活性化ヒドロキシル基である。脱離基およびさらにこれらの調製のための参考の例は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１に記載されている。
本発明に従って、一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１により図解されたプロセスに従って調製され得る。
スキーム１によれば、一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、一般式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ｄは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル基を表す。）の、一般式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｙは、一般式（Ｉ）において定義されたとおりであり、ＬＧは、脱離基を表し、またはＬＧは、ヒドロキシル基を表す。）との反応によって得ることができる。
この反応は、炭酸カリウムまたはリン酸三カリウムなどの塩基の存在下で、好ましくは、触媒量の（ヨウ化銅などの）金属塩および（１，２−ジメチルアミノシクロヘキサンなどの）添加剤の存在下で実施し得る（Ｂｕｃｈｗａｌｄ Ｓ．Ｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００４、６９、５５７８−５５８７）。
次いで、一般式（Ｉ）の化合物は、上記で得られた一般式（ＩＶ）の化合物の、一般式（Ｖ）の化合物のアミド（ここで、Ｗは、一般式（Ｉ）において定義された通りである。）との、トルエンなどの溶媒の還流下での反応によって得られる。一般式（Ｖ）の化合物のアミドは、一般式（Ｖ）のアミンにトリメチルアルミニウムを事前に作用させることによって調製される。
Figure 0005264773
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４は、シアノ基またはアリールを表す。）は、文献に記載されたまたは当業者に知られた方法に従って、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の対応する化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４は、脱離基、例えば臭素を表す。）に対して実施される、パラジウムなどの金属により触媒されるカップリング反応によって得ることができる。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２基を表す。）は、文献に記載されたまたは当業者に知られた方法に従って、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の対応する化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４は、シアノ基を表す。）から得ることができる。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４は、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表す。）は、文献に記載されたまたは当業者に知られた方法に従って、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の対応する化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４は、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル基を表す。）の酸化によって得ることができる。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４は、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４またはＮＲ３ＳＯ２Ｒ５基を表す。）は、文献に記載されたまたは当業者に知られた方法に従って、例えば、還元および次いでのアシル化またはスルホニル化によって、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の対応する化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４は、ニトロ基を表す。）から得ることができる。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４は、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４またはＮＲ３ＳＯ２Ｒ５基を表す。）は、文献に記載されたまたは当業者に知られた方法に従って、塩基、ホスフィンおよびパラジウムベースの触媒の存在下での、それぞれ、アミン、アミドまたはスルホンアミドとのカップリング反応によって一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の対応する化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４は、例えば、臭素原子を表す。）から得ることができる。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４は、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２基を表す。）は、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ １９９０、４５、３４６に記載されたものと類似の方法によって、または文献に記載されたもしくは当業者に知られた方法に従って得ることができる。
一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７は、水素原子を表す。）は、例えば、パラジウムにより触媒される水素化によって、または文献に記載されたもしくは当業者に知られた任意の方法によって、一般式（Ｉ）の化合物（ここで、例えば、Ｒ７は、フェニルメチル基を表す。）から得ることができる。
前述において、
−一般式（ＩＩ）の化合物は、市販されており、または文献に記載された多数の方法に従って調製される（例えば、Ｄ．Ｋｎｉｔｔｅｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８５、２、１８６；Ｔ．Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、３６（９）、１２９１；特開２００１−１５１７７１公報）。
−式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されており、または当業者に知られた方法を用いて入手できる。
−化合物（Ｖ）および他の反応物は、（これらの調製方法が記載されていない場合）、市販されており、または文献に記載されている（例えば、ＷＯ０３／０４９７０２、ＷＯ０３／０６８７４９）。
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を記載している。本実施例は、限定するものではなく、単に本発明を例示するものである。例示された化合物の番号は、表１に記載された番号を指す。微量元素分析、ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）分析ならびにＩＲおよび／またはＮＭＲスペクトルによって、得られた化合物の構造が確認される。
（化合物Ｎｏ．１０）
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１．１ エチル５−フルオロ−１−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
４．３５ｇ（２１ｍｍｏｌ）のエチル５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート、４．２９ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４，６−ジメチルピリジン、９．３６ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム、０．６６ｍｌ（４．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメチルアミノシクロヘキサン、０．２ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のヨウ化銅および２１ｍｌの無水トルエンを圧力管に添加する。この管を閉じ、反応混合物を１１０℃で５日間撹拌する。この時間の後、混合物を水の１００ｍｌの溶液に注ぎ、媒体のｐＨを酢酸の添加によってｐＨ５に調節する。１００ｍｌの酢酸エチルを添加する。有機相を分離し、５０ｍｌの水および５０ｍｌの飽和水性塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を分取クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製する。５．５６ｇの期待生成物が得られ、この生成物は、合成の続きでそのまま使用される。
１．２ Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．１０）
１．５４ｍｌのトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）を、１９．２ｍｌの無水トルエン中の０．３４ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（国際公開第２００２／０５９１１０号パンフレット）の溶液にアルゴン下で添加する。５０℃で１５分間撹拌後、段階１．１において得られた０．６ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）のエチル５−フルオロ−１−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを添加する。反応混合物を４時間環流し、次いで周囲温度で一晩撹拌する。これを１５０ｇの氷および７０ｍｌの酢酸エチルに注ぐ。水相を分離し、３０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、５０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、５０ｍｌの水で２回、次いで５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回連続的に洗浄する。有機相を、最終的に硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を分取クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）によって精製する。０．７１ｇの固体が得られ、この固体を減圧下で乾燥する。
Ｍ．ｐ．：１３０−１４０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：２．４（ｓ，３Ｈ）；２．５７（ｓ，３Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；７．１５（ｍ，７Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；８．７（ｓ，交換可能 １Ｈ）。
以下の化合物を実施例１に記載されたものと類似の方法によって調製した。
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：３．７０（ｓ，３Ｈ）；６．３３（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｍ，２Ｈ）；７．１８（ｍ，４Ｈ）；７．３２（ｍ，３Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｓ，２Ｈ）。
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：３．７９（ｓ，３Ｈ）；６．４１（ｄ，１Ｈ）；７．０９（ｍ，３Ｈ）；７．２１（ｍ，３Ｈ）；７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．８２（ｍ，３Ｈ）；８．７（ｓ，２Ｈ）。
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．７３（ｓ，３Ｈ）；６．３１（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｍ，７Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｔ×ｄ，１Ｈ）；８．５２（ｍ，１Ｈ）；１０．４１（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．４）
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：２．５０（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；７．１９（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．５１（ｍ，４Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，２Ｈ）；１０．５１（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．５）
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：２．５０（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；７．１１（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，７Ｈ）；７．８４（ｄ，１Ｈ）；８．０２（ｔ×ｄ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，１Ｈ）；１０．４９（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．６）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：２．５５（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；７．２１（ｍ，２Ｈ）；７．４１（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−１−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．７）
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：２．４０（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；６．３２（ｄ，１Ｈ）；７．１１（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，７Ｈ）；７．５３（ｄ×ｄ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｄ，１Ｈ）；１０．３８（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．８）
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；７．１０（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，６Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）；１０．４５（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．９）
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：２．５５（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；６．３４（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，８Ｈ）；７．５９（ｄ×ｄ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，１Ｈ）；１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−１−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．１１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：２．４１（ｓ，３Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；６．４１（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，４Ｈ）；７．３（ｍ，５Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；８．５８（ｓ，１Ｈ）。
本発明による一般式（Ｉ）のいくつかの化合物の化学構造および物理的性質が表１に示されている。本表において、「Ｍ．ｐ．」の列は、摂氏温度（℃）での生成物の融点を記載している。
Figure 0005264773
本発明の化合物をインビトロでの薬理試験にかけ、この薬理試験は、治療活性を有する物質としてのこれらの利益を実証した。
ラットＤＲＧへのカプサイシンにより誘発された電流の阻害の試験
−ラット後根神経節（ＤＲＧ）細胞の初代培養：
ＤＲＧのニューロンは、ＴＲＰＶ１受容体を天然に発現する。
新生児ラットＤＲＧの初代培養物を、１日齢ラットから調製する。解剖後すぐに、神経節をトリプシン処理し、これらの細胞を穏やかな粉砕によって機械的に解離する。細胞を、１０％のウシ胎仔血清、２５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭグルタミン、１００μｇ／ｍｌのゲンタマイシンおよび５０ｎｇ／ｍｌのＮＧＦを含有するＥａｇｌｅ基礎培養培地中に再懸濁し、次いで、ラミニンで被覆されたカバーガラス上に付着させ（１カバーガラスあたり０．２５×１０６個の細胞）、次いで、これらのカバーガラスを１２ウェルＣｏｒｎｉｎｇディッシュに置く。細胞を、５％のＣＯ２および９５％の空気を含む加湿雰囲気において３７℃で温置する。非ニューロン細胞の増殖を防ぐために、シトシンβ−Ｄ−アラビノシド（１μＭ）を培養後４８時間に添加する。培養の７−１０日後に、カバーガラスをパッチクランプ試験用の実験チャンバー中に移す。
−電気生理学的解析：
細胞試料を収容している測定チャンバー（体積８００μｌ）を、Ｈｏｆｆｍａｎ光学系（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｃｏｎｔｒａｓｔ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を備えた倒立顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ ＩＭＴ２）のステージに置き、４００×の倍率で観測する。チャンバーは、８個の入口を有し、ポリエチレンチューブ（開口５００μｍ）からなるその単一の出口が試験中の細胞から少なくとも３ｍｍに置かれる溶液のディストリビューターを用いて連続的に重力によって注入（２．５ｍｌ／分）される。パッチクランプ技術の「全細胞」構成を使用した。ホウケイ酸ガラスピペット（抵抗５−１０Ｍオーム）を、３Ｄ圧電マイクロマニピュレーター（Ｂｕｒｌｅｉｇｈ、ＰＣ１０００）を用いて細胞の近くに運ぶ。全体の電流（膜電位は−６０ｍＶに設定）を、Ｐｃｌａｍｐ８ソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で制御されたＰＣに接続したＡｘｏｐａｔｃｈ １Ｄ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）により記録する。電流プロットを紙に記録し、同時にデジタル的に記録（サンプリング周波数１５から２５Ｈｚ）し、これをＰＣのハードディスク上で取得する。
１マイクロモルのカプサイシン溶液の適用は、ＤＲＧ細胞（電圧は−７０ｍＶに設定）についての侵入陽イオン電流を生じる。受容体の脱感作を最小化するために、カプサイシンの２つの適用の間の１分の最低間隔を守る。制御期間（カプサイシン単独応答の安定化）の後、試験化合物を、４から５分の時間、所与の濃度（１０ｎＭまたは０．１ｎＭの濃度）で単独で適用し、この間、いくつかのカプサイシン＋化合物の試験を実施する（最大阻害を得る。）。結果は対照カプサイシン応答の阻害の％として表される。
カプサイシン応答（１μＭ）の阻害の百分率は、１０ｎＭから０．１ｎＭの濃度で試験された本発明の大部分の活性化合物について２０％および１００％の間である（表２の実施例を参照されたい）。
従って、本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１型の受容体の有効なインビトロ拮抗剤である。
Figure 0005264773
これらの試験の結果は、本発明の大部分の活性化合物は、ＴＲＰＶ１受容体の刺激を阻害することを示している。
従って、本発明の化合物は、薬剤の調製、特にＴＲＰＶ１型の受容体が関与する疾患の予防または治療用の薬剤の調製のために使用され得る。
従って、その態様のもう１つによれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩、またはさらに前記化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む薬剤である。
これらの薬剤は、療法において、特に、痛みおよび炎症、慢性の痛み、神経障害性の痛み（外傷性の痛み、糖尿病性の痛み、代謝性の痛み、感染症に関連した痛み、毒性の痛み、抗癌剤治療または医原性治療により誘発された痛み）、（骨）関節炎の痛みまたはリウマチ痛、線維筋痛、背痛、癌に関連した痛み、三叉神経痛、頭痛、片頭痛、歯痛、火傷、日焼け、咬傷または刺傷、ヘルペス後神経痛、筋肉痛、神経圧迫（中枢および／または末梢）、骨髄および／または脳損傷、虚血（骨髄および／または脳の）、神経変性、出血性血管障害（骨髄および／または脳の）または脳卒中後の痛みの予防および／または治療において用いられる。
本発明の化合物は、糖尿病などの代謝性障害の予防および／または治療にも使用され得る。
本発明の化合物は、膀胱の機能亢進、膀胱反射亢進、膀胱不安定、失禁、頻尿、尿失禁、膀胱炎、腎疝痛、骨盤過敏症および骨盤痛などの泌尿器障害の予防および／または治療用の薬剤の調製に使用され得る。
本発明の化合物は、外陰部痛、卵管炎または月経困難に伴う痛みなどの婦人科の障害の予防および／または治療用の薬剤の調製に使用され得る。
これらの生成物は、胃・食道逆流障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、機能性消化不良、大腸炎、ＩＢＳ、クローン病、膵炎、食道炎または胆石疝痛などの胃腸障害の予防および／または治療用の薬剤の調製にも使用され得る。
同様に、本発明の生成物は、喘息、咳、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、気管支収縮および炎症性障害などの呼吸器障害の予防および／または治療用にも使用され得る。これらの生成物は、乾癬、掻痒、皮膚、眼または粘膜の過敏状態、ヘルペスおよび帯状ヘルペスの予防および／または治療用にも使用され得る。
本発明の化合物は、うつ病の治療にも使用され得る。
本発明の化合物は、多発性硬化症などの中枢神経系の疾患の治療にも使用され得る。
その態様のもう１つによれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１種の本発明による化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の有効量、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
前記賦形剤は、薬剤形態および所望の投与の方法に従って、当業者に知られた通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の活性成分、またはこの可能な塩、溶媒和物もしくは水和物は、上記に記載された障害または疾患の予防または治療のために、標準の薬剤賦形剤との混合物としての単位投与形態で動物およびヒトに投与され得る。
適切な単位投与形態は、錠剤、軟質または硬質ゼラチンのカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液などの経口形態、舌下、口腔、気管内、眼内および鼻内投与形態、吸入による投与用の形態、局所、経皮、皮下、筋内または静脈内投与形態、直腸投与形態およびインプラントを含む。局所適用について、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用され得る。
一例として、錠剤形態における本発明による化合物の単位投与形態は、次の成分を含み得る。
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカラメロースナトリウム ６．０ｍｇ
コーンスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
前記単位形態は、ガレヌス形態による、体重１ｋｇあたり０．００１から３０ｍｇの活性成分の連日投与を可能にする用量を含む。
より高い用量またはより低い用量が適切である特定の場合が存在することもあり、このような用量は、本発明の範囲から逸脱するものではない。通常の慣行に従って、各患者にとって適切な用量は、投与の方法ならびに前記患者の体重および感受性に従って医師によって決定される。
その態様のもう１つによれば、本発明は、上記に示された疾患の治療方法にも関し、この方法は、本発明による化合物、またはこの薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物の１つの有効量の患者への投与を含む。

Claims (13)

  1. 塩基、酸付加塩または水和物もしくは溶媒和物の形態の、一般式（Ｉ）：
    Figure 0005264773
     ［式中：
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５またはアリール基（該アリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロもしくはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）を表し；
    Ｗは、１、２、３または４位で窒素原子に結合している式：
    Figure 0005264773
     の縮合二環式基を表し；
    Ａは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環を表し；
    Ａの１つまたは複数の炭素原子は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、オキソまたはチオ基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されており；
    Ａの１つまたは複数の窒素原子は、前記窒素がオキソ基で置換された炭素原子に隣接している場合にＲ６で場合によって置換されており、またはその他の場合にＲ７で場合によって置換されており；
    Ｙは、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−チオフルオロアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基（前記アリールおよびアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロもしくはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されているヘテロアリールを表し；
    Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基を表し；またはＲ１およびＲ２は、これらに結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはホモピペラジニル基を形成し、この基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基で場合によって置換されており；
    Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基を表し；
    Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはアリール基を表し；
    Ｒ６は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基を表し；
    Ｒ７は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−（ＣＯ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−もしくはアリール基を表し；
    前記複素環Ａまたは前記ヘテロアリールＹの１つまたは複数の硫黄原子は、酸化形であってよく；
    前記複素環Ａまたは前記ヘテロアリールＹの１つまたは複数の窒素原子は、酸化形であってよい。］
    の化合物。
  2. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基を表すことを特徴とする、塩基、酸付加塩または水和物もしくは溶媒和物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｘ１、Ｘ３およびＸ４が、水素原子を表すことを特徴とする、塩基、酸付加塩または水和物もしくは溶媒和物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｘ１、Ｘ３およびＸ４が、水素原子を表し、Ｘ２が、ハロゲン原子を表すことを特徴とする、塩基、酸付加塩または水和物もしくは溶媒和物の形態の、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｗが、１、２、３または４位で窒素原子に結合している式：
    Figure 0005264773
     の縮合二環式基を表し；
    Ｗが、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリニル、イソベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ジヒドロイソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロベンズ［ｂ］アゼピニル、テトラヒドロベンズ［ｃ］アゼピニル、テトラヒドロベンズ［ｄ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［１，４−ｂ］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［１，４−ｅ］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［１，４−ｂ］オキサゼピニル、テトラヒドロベンゾ［１，４−ｂ］チアゼピニル基から選択され；前記基Ｗの（１つまたは複数の）炭素および／または窒素原子は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義されたように場合によって置換されていることを特徴とする、塩基、酸付加塩または水和物もしくは溶媒和物の形態の、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｗが、ベンズイミダゾリルおよびインドリル基から選択され；Ａの１つまたは複数の炭素原子が、１つまたは複数のＣ１−Ｃ６−アルキル基で場合によって置換されており；Ａの１つまたは複数の窒素原子が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表すＲ７によって場合によって置換されていることを特徴とする、塩基、酸付加塩または水和物もしくは溶媒和物の形態の、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｗが、ベンズイミダゾール−５−イルおよびインドール−５−イル基から選択され；Ａの１つまたは複数の炭素原子が、１つまたは複数のＣ１−Ｃ６−アルキル基で場合によって置換されており；Ａの１つまたは複数の窒素原子が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表すＲ７によって場合によって置換されていることを特徴とする、塩基、酸付加塩または水和物もしくは溶媒和物の形態の、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｙが、１つまたは複数のＣ１−Ｃ６−アルキル基で場合によって置換されているピリジニルを表すことを特徴とする、塩基、酸付加塩または水和物もしくは溶媒和物の形態の、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 一般式（ＩＶ）：
    Figure 0005264773
     の化合物
    ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＹは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りであり、Ｄは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル基を表す。］が、溶媒の還流下で一般式（Ｖ）：
    Figure 0005264773
     の化合物のアミド
    ［式中、Ｗは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りである。］と反応させられ、一般式（Ｖ）の化合物のアミドが、一般式（Ｖ）のアミンにトリメチルアルミニウムを事前に作用させることによって調製されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
  10. 請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩またはさらに水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬剤。
  11. 請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物およびさらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
  12. ＴＲＶ１型の受容体が関与する疾患の予防または治療用の薬剤の調製のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  13. 痛み、炎症、代謝障害、泌尿器障害、婦人科の障害、胃腸障害、呼吸器障害、乾癬、掻痒、皮膚、眼または粘膜の過敏状態、ヘルペス、帯状ヘルペス、多発性硬化症およびうつ病の予防または治療用の薬剤の調製のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
JP2009545975A 2007-01-19 2008-01-17 Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリール−１ｈ−インドール−２−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 Expired - Fee Related JP5264773B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0700357A FR2911604B1 (fr) 2007-01-19 2007-01-19 Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR07/00357 2007-01-19
PCT/FR2008/000055 WO2008107544A1 (fr) 2007-01-19 2008-01-17 Derives de n-(heteroaryl)-1-heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2010516662A JP2010516662A (ja) 2010-05-20
JP2010516662A5 JP2010516662A5 (ja) 2013-05-02
JP5264773B2 true JP5264773B2 (ja) 2013-08-14

Family

ID=38283097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009545975A Expired - Fee Related JP5264773B2 (ja) 2007-01-19 2008-01-17 Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリール−１ｈ−インドール−２−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7868024B2 (ja)
EP (1) EP2125787B1 (ja)
JP (1) JP5264773B2 (ja)
AR (1) AR064937A1 (ja)
CL (1) CL2008000127A1 (ja)
ES (1) ES2624795T3 (ja)
FR (1) FR2911604B1 (ja)
PE (1) PE20081689A1 (ja)
TW (1) TW200900058A (ja)
UY (1) UY30874A1 (ja)
WO (1) WO2008107544A1 (ja)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1314733A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
FR2888847B1 (fr) 2005-07-22 2007-08-31 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteriaryl)-1-heteorarylalkyl-1h-indole-2- carboxamides, leur preparation et application en therapeutique
FR2926556B1 (fr) * 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926555B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926554B1 (fr) * 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
PT3176170T (pt) 2012-06-13 2019-02-05 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
PE20152033A1 (es) 2013-04-19 2016-01-21 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicicliclos como inhibidores de fgfr
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EP3617205B1 (en) 2015-02-20 2021-08-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN112867716A (zh) 2018-05-04 2021-05-28 因赛特公司 Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法
CA3099116A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JOP20220083A1 (ar) 2019-10-14 2023-01-30 Incyte Corp حلقات غير متجانسة ثنائية الحلقة كمثبطات لـ fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2024026290A1 (en) * 2022-07-25 2024-02-01 Cayman Chemical Company Incorporated NOVEL HETEROCYCLES AS sPLA2-X INHIBITORS

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE430742T1 (de) 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
JP2005518371A (ja) 2001-12-10 2005-06-23 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療に於けるこれらの使用
DE60325025D1 (de) * 2002-02-15 2009-01-15 Glaxo Group Ltd Modulatoren des vanilloidrezeptors
US7531558B2 (en) * 2003-02-14 2009-05-12 Glaxo Group Limited Carboxamide derivatives
US7544803B2 (en) * 2004-01-23 2009-06-09 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
FR2874015B1 (fr) * 2004-08-05 2006-09-15 Sanofi Synthelabo Derives de n-(1h-indolyl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2888847B1 (fr) * 2005-07-22 2007-08-31 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteriaryl)-1-heteorarylalkyl-1h-indole-2- carboxamides, leur preparation et application en therapeutique
FR2897061B1 (fr) * 2006-02-03 2010-09-03 Sanofi Aventis Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques contenant un motif benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
PE20081689A1 (es) 2008-12-31
UY30874A1 (es) 2008-09-02
EP2125787A1 (fr) 2009-12-02
AR064937A1 (es) 2009-05-06
CL2008000127A1 (es) 2008-05-23
JP2010516662A (ja) 2010-05-20
ES2624795T3 (es) 2017-07-17
US7868024B2 (en) 2011-01-11
FR2911604B1 (fr) 2009-04-17
TW200900058A (en) 2009-01-01
FR2911604A1 (fr) 2008-07-25
EP2125787B1 (fr) 2017-03-01
US20090306143A1 (en) 2009-12-10
WO2008107544A1 (fr) 2008-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5264773B2 (ja) Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリール−１ｈ−インドール−２−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途
US8354425B2 (en) Azabicyclic carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
AU2007279166B2 (en) N-(aminoheteroaryl)-1H-indole-2-carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
JP5490723B2 (ja) Ｎ−アザ二環式カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用
US8604050B2 (en) Bicyclic derivatives of azabicyclic carboxamides, preparation thereof and therapeutic use thereof
JP5508287B2 (ja) シラニル基で置換されたインドール−２−カルボキサミドおよびアザインドール−２−カルボキサミドの誘導体、この調製、およびこの治療的使用
TWI401256B (zh) 包含苯并咪唑單元之三環ｎ-雜芳基甲醯胺衍生物，其製備及其治療用途
JP5281890B2 (ja) Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリールアルキル−１ｈ−インドール−２−カルボキサミド誘導体、その調製およびその使用
KR101288698B1 (ko) Ｎ-(헤테로아릴)-１ｈ-인돌-2-카르복스아미드 유도체 및바닐로이드 ｔｒｐｖ１ 수용체 리간드로서의 그의 용도
KR20090033885A (ko) Ｎ-(아미노헤테로아릴)-1ｈ-인돌-2-카르복스아미드 유도체,및 그의 제조법 및 치료 용도
JP4938012B2 (ja) Ｎ（アリールアルキル）−１ｈ−ピロロピリジン−２−カルボキサミド誘導体、その調製およびその治療目的使用
US8044066B2 (en) Derivatives of pyrrolopyridine-2-carboxamides, preparation thereof and therapeutic application thereof
EA017808B1 (ru) Производные трициклических n-гетероарилкарбоксамидов, их получение и их применение в терапии

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20101221

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20121105

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20121205

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20121211

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130307

A524 Written submission of copy of amendment under section 19 (pct)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20130307

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130409

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130430

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees