TW200900058A

TW200900058A - N-(heteroaryl)-1-heteroaryl-1H-indole-2-carboxamide derivatives, their preparation and their therapeutic application

Info

Publication number: TW200900058A
Application number: TW097101049A
Authority: TW
Inventors: Laurent Dubois; Yannick Evanno; Andre Malanda; Christian Maloizel
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2007-01-19
Filing date: 2008-01-10
Publication date: 2009-01-01
Also published as: ES2624795T3; UY30874A1; FR2911604B1; CL2008000127A1; JP5264773B2; JP2010516662A; AR064937A1; EP2125787A1; EP2125787B1; FR2911604A1; US7868024B2; PE20081689A1; US20090306143A1; WO2008107544A1

Description

200900058 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關由Ν·(雜芳基）-1-雜芳基-1H-吲哚-2-甲醯胺所衍生的化合物，該化合物對於TRPV1(或VR1)型受體具有活體外和活體内的拮抗劑活性。【發明内容】本發明第一個主題係關於如下通式（J)化合物。本發明另一個主題係關於製備通式⑴化合物的方法。本發明另一個主題係關於通式⑴化合物的應用，特定言之用於藥劑或藥物組合物。【實施方式】本發明化合物如通式（j):

其中，Χι ' x2、χ3、或 q-C6-烷基、c3-C基、Ci-c<- ϋ柃篡、 Χ4各自獨立地代表氫原子或鹵素原子

或Ci-C6-烧基、c3-C7-環烷基、 ' S02NR,R2 . NR3COR4 ' 擇性經一個或多個選自鹵素、C3-C7-環烷基_Cl_c3-伸烷 127853.doc 200900058 基、CrCV氟烷基、CVCV燒氧基、q-cv氟烷氧基、硝美或氰基中的取代基取代； w代表下列結構式的稠合二環基： 1

經由位置1、2、3或4與氮原子鍵合； A代表含有從〇、S或N中選取的一個至三個雜原子的5至 7員雜環； A中一個或多個碳原子可選擇性經一個或多個選自氯原子或<^-(：6-烧基、c3_c7_環烧基、C3_C7_環炫基_Ci_c广伸烷基 Ci-C6-鼠院基、C^-C^-烧氧基、C3-C7-環院氧基、匸3 C*7-環院基-CrC3-伸院氧基、芳基、芳基_c]-C6_伸烧基' 側氧基或硫代基中的基團取代；當鄰接氮原子的碳原子經一個側氧基，或在其他情况下經 R7取代時’ A中一個或多個氮原子可選擇性經r6取代； y代表可選擇性經選自鹵素原子或Cl_C6_烷基、c3_C7_環烧基、C3-C7-環烷基-Cl_c3_伸烷基、Cl-c6氟烷基、羥基、 c^-cv烧氧基、Ci-CV氟烷氧基、CVCV硫氟烷基、氰基、 CXCONH、硝基、NRlR2、Cl_c6_硫烷基、sH、_s(〇)_ Ci-C6-烷基、-8(0)2-(^-(36-烷基、-s(0)-c3-c7-環烷基、 -S(0)2-、c3-c7-環烷基、SC^NR^R^、NR3COR4、 NR3SO2R5、^基-Ci_C6-伸烧基或芳基中的一個或多個基 127853.doc 200900058 團取代的雜芳某. -個或〜芳基_Cl-C6_伸烧基可選擇性經 3夕個選自鹵素或c c 、環烷基C3-cv%烷基、C3-C7- c6-氟院减、石肖基或氰基中的取代基取代； r二：R2各自獨立地代表齒素原子或cvc6-院基、c3_c7_ 广環院…3_伸烧基、芳基々C6，院基 , "々R2與其所附接之氮原子結合成氮雜環丁院

土、0比錢基"底咬基、氮雜環庚烯基、嗎琳基、硫代嗎啉基、哌嗪基或高哌嗪基，該基團可選擇性經Cl_c6_烷基c3 C7-i衣院基、c3_c7_環院基_Ci_c3·伸院基、芳基_Ci_ 匸6-伸院基或芳基取代； R3和R4各自獨立地代表氫原子或Ci_c6_烷基、芳基_Ci_ c0-伸烷基或芳基；

Rs代表C|-C6-烷基、芳基-Ci-C6-伸烷基或芳基； R6代表氫原子或Ci-C6·烷基、Cs-CV環烷基、C3-C7-環烷基-Ci-C3-伸烷基、Ci_C6_氟烷基、芳基_Ci_C6_伸烷基或芳基； R7代表氫原子或C〗-C6_烷基、Cs-CV環烷基、C3_C7-環烷基-CVC3-伸院基、C|_C6_氟烷基、芳基_Ci_c6-伸烷基、 c6-烧基-C(o)-、c3_c7_環烷基 _Ci_c3_伸烷基 _(co)_、Ci_ c6-氟烷基-C(o)-、c3-C7-環烷基-C(o)-、芳基-C(O)-、芳基-CVCV伸烷基·(：(；〇；)_、Cl-c6-烷基-s(0)2-、CVC6-氟燒基-S(0)2-、c3-c7-環烷基-s(0)2-、c3-c7-環烷基-CVC3-伸烧基-S(0)2-、芳基_S(；0)2_、芳基_Ci_c6_伸烷基_s(0)2-或芳 127853.doc -9- 200900058 基在通式（I )化合物中：雜環Α或雜芳基γ中一個或多個硫原子可呈氧化形式 (s(0)或 s(o)2); 雜環A或雜芳基γ中一個或多個氮原子可呈氧化形式（N_ 氧化物）。 f 4· κ.. 在本發明的全文中，W基團之實例可提及：十朵基、異 ^朵基、二氫«基、異二氫„基、苯#。夫喃基、二氫本并°夫喃基、苯并喧吩基、二氫苯并嘆吩基、苯并鳴嗤 ^^氫笨并^坐基、異苯并°夫味基、二氫異苯并。夫喃基、本并口米σ坐基、贫# 一虱本并味唑基、吲唑基、苯并噻唑土異本开口塞唾基、二氣異苯并售唾基、苯并三嗤基、啥啉基、二氫喹啉基、氯 Λ 卜虱哩啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、四虱異喹啉基、苯并。亞友噻嘻故+ 〜•、一虱笨并噁嗪基、苯并職土、—風本并嗟嗪基、嗜琳基、啥㈣基、二氫㈣ ::氯啥㈣基、啥。惡琳基、二…琳氮雜環庚稀基、四二四氧駄嘻基、四氯苯并⑻ 氮雜環庚稀基、四氨苯并[⑷]庚縣四風本并⑷ 开Hie]二氮雜環庚稀基、 ▲四A本基或四氫苯并Π 4 > 开[】，4_b】氧氮雜環庚烯風本并[l，4-b]硫氮雜環庚烯基。作為本發Μ題㈣切)化群由下列化合物組成，其中·χ γ中化5物的第-個子代表氣原子或齒素原子或Cl_C6；：A2、X3和I各自獨立地 1 h烷基、c3_c7•環貌基、 127853.doc 200900058 c7-環烧基-CVC3-伸烧基、Ci-CV氟烧基、q-CV燒氧基、 C1-C6-氟烷氧基、氰基、c(0)NRiR2、硝基、Nn、 C6-硫烷基、_S(0)_Cl_C6_ 烷基、•烷基' 、NR3COR4或 nr3so2r5基團。作為本發明主題的通式⑴化合物中，化合物的第二個子群由下列化合物組成，其中：Xl、X2、X3和&各自獨立地代表氫原子或鹵素原子或Cl_C6_烷基或Ci_c6_氟烷基。作為本發明主題的通式（I)化合物中，化合物的第三個子群由下列化合物組成，其中：Xl、X3和X4代表氫原子。作為本發明主題的通式⑴化合物中，化合物的第四個子群由下列化合物組成n Xl、x#X4代表氫原子且X2 代表_素原子，特定言之氟原子。作為本發明主題的通式⑴化合物中’化合物的第五個子群由下列化合物組成，其中： W代表下列結構式的稠合二環基： 1

其經由位置1、2、3或4與氮原子鍵合；係選自：w、異，朵基、二氫十朵基、異二㈣哚基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫 ί开售吩基、苯并㈣基、二氫苯并㈣基、異苯并t南土、-風異苯并咬喃基、笨并蜂唑基、二氫笨并,唑基、 127853.doc 200900058

吲唑基、苯并噻唑基、異笨并噻唑基、二氫異苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并噁嗪基、二氫苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、二氫苯并噻嗪基、噌啉基、喹唑啉基、二氫喹唑啉基、四氫喹唑啉基、喹噁啉基、二虱喧嚼《、四氫㈣琳基、时基、H秦基、四氣醜嗅基、四氫苯并[bm雜環庚烯基、四氫料[e]氮雜環庚烯基、四氫苯并[d]氮雜環庚稀基、四氫苯并[M_b]二氮雜環庚，基、四氫苯并[M_e]:氮雜環庚烯基、四氫苯并 b]氧氮雜環庚稀基或四氳苯并[Μ__氮雜環庚稀基中；’ 上述基團W中的-個或多個碳及/或氮原子可選擇性 ⑴所定義取代基取代。％作為本發明主題的通式⑴化合物中，化合物的第群由下列化合物組成’其中：贾代

.^ I，上述基團W 中的一個或多個碳及/或氮原子取代基取代。 ⑴所定義化合物的第七個子作為本發明主題的通式⑴化合物中群由下列化合物組成，其中： ’且/或經—個或多個Cl_c6_烷 w係選自苯並咪唑基和吲哚基中 A中一個或多個碳原子可選擇性基取代，或特定言之爲甲基；且/或 A中一個或多個氮原子可選擇性經R7取代 CV烷基，或特定言之爲甲基。 I代表Cl- 作為本發明主題的通式⑴化合物中，化合物的第八個子 127853.doc -12- 200900058 群由下列化合物組成，其中：w係選自苯並味嗤_5_基和巧 13朵-5-基中選取；且/或 A中一個或多個碳原子可選擇性經一個或多個Cl_C6_烷基取代，特定言之爲甲基；且/或 . A中一個或多個氮原子可選擇性經&取代，&代表Ci_

Cp烷基，特定言之爲甲基。作為本發明主題的通式⑴化合物中，化合物的第九個子 (.....% 群由化下列合物組成，其中： γ代表可選擇性經一個或多個Ci_Ce_烷基（特定言之甲基）取代的°比咬基。化合物中的Xl、X2、X3、X4、WY同時如上述化合物的個子群所定義，形成第十個子群。本發明的全文中： -Ct-cz ’其中t和Z爲選自1至7的數值，咸了解，其係指有 t至z個碳原子的碳鏈，例如：Ci_C3指有1至3個碳原子的 / ; 碳鍵； V/ -烷基指飽和之直鏈或分支鏈脂系基團。其實例可提及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基或 ' 戊基，等； -伸烷基指飽和之直鏈或分支鏈的二價烷基；例如：Cw伸烷基代表直鏈的或分支鏈的丨至3個碳原子的二價碳鏈，更特定言之爲亞甲基、伸乙基、卜甲基伸乙基或伸丙基； -伸烷基氧指含氧原子的伸烷基； -環烷基指環狀碳基團。其實例可提及環丙基、環丁基、 127853.doc -13- 200900058 環戊基或環己基等； -氟烷基指烷基中一個或多個氫原子已經氟原子取代； -烧乳基指-〇 -烧基，其中烧基如上述定義； -環烧氧基指-0-環烧基’其中環烧基如上述定義. -氟烷氧基指烷氧基中一個或多個氫原子已經氟原子取代； -硫烧基指-S-炫:基，其中院基如上述定義； -硫氟烷基指硫院基中一個或多個氫原子經氟原子取代. -芳基指含6至10個碳原子的芳香環基。芳基實例可提及苯基或萘基； -雜環指含一至五個選自〇、S或N中的雜原子的芳香族部分不飽和或飽和的5-至12-員基團；雜環實例可提及氮雜環丁烷基、吡咯烷基、旅啶基、氮雜環庚烯基、嗎啉基、硫代嗎啉基、派嗪基、高哌嗪基、二氫噁唑基、二氮售。坐基、二氫咪唑基、二氫吼咯基、四氫吡啶基、味唾基、〇比唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基 '異噁唑基、咦喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、^比α定基、°比D秦基、嘧啶基、噠唤基或三嗓基； -雜芳基指含有從0、S或N中選取的1至8個雜原子的芳香族之5-至14-員單、雙或三環雜環基團；單環雜芳基的實例可提及味°坐基、D比唾基、嘆峻基、α惡嗤基、異嗟唾基、異噁唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、三唾基、四唑基、咣啶基、"比嗪基、嘧啶基、噠嗪基或三嘻基； 127853.doc -14- 200900058 二環雜芳基實例可提及吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、笨并喧吩基、苯并11 惡也基、苯并咪嗤基、吲唾基、苯并嘆唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻唑基、異喹啉基、吡咯并 [2,3_C]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[3,2-b]吡啶、吡咯并[3,2-c]吼啶、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基或喹噁啉基；作爲二環雜芳基的實例，可提及的爲°比啶并[1，2-a]苯并咪坐基嗔°坐并U，2-a]苯并咪。坐基或咪嗤并[i,2-a]苯并咪唾基； -鹵素原子指氟、氯、溴或碘； -側氧基”指”=〇，，； -"硫代基”指" = S”。通式⑴化合物含有一個或多個不對稱碳原子。他們以對映異構體或非對映異構體形式存在。這些對映異構體或非對映異構體，和其混合物，包括消旋混合物，均成為本發明的一部分。通式（I)化合物可呈鹼形式或與酸形成的加成鹽形式存在。這種加成鹽亦為本發明的一部分。這些鹽宜使用醫藥上可接受的酸製得，但是其他例如用於純化或分離通式（I)化合物的酸鹽類亦成為本發明的— 分。 X 峠通式（I)化合物可呈水合物或溶劑化物 ^ 、 π形式存在，亦即與一個或多個水分子或溶劑組合或結合

α的形式。這種水合物和溶劑化物亦形成本發明的一部分。 Q 127853.doc -15- 200900058 下文中’術語”離去基團”指藉由裂解一個雜原子鍵使電子對分離即可脫離分子的基團。例如，在取代反應中，這種基團可輕易經其他基團取代。這種離去基團為例如：鹵離子或活性氫氧根，如甲烷磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟f基磺酸根、乙酸根，等。離去基團實例和其製法可參見"有機化學的發展··（Advanees in 〇Fganie Chemistry)，j· March，第五版，Wiley Interscience, 2〇〇ι。根據本發明，通式⑴化合物可根據下列流程圖丨描述的方法製備。根據流程圖1，通式（IV)化合物可經由通式（11)化合物（其中Χι、X2、X3和X4如通式⑴所定義且D代表c〗_c6_烷氧基）和通式（III)化合物的反應得到，其中γ如通式⑴所定義且 LG代表離去基團或lg代表羥基。

該反應可在如碳酸鉀或磷酸三鉀的鹼之存在下進行，最好在催化量的如碘化亞銅的金屬鹽，和如i，2-二甲基環己胺的添加劑之存在下進行（BuehwaldS L，L 2004, 69， 5578-5587)。 1¾後在如甲苯的溶劑中，於回流下，由以上得到的通式 (IV)化合物和通式化合物的醯胺的反應，得到通式⑴ 化β物’其中w如通式⑴所定義。通式（V)化合物的醯胺可先經由二甲基鋁與通式（V)的胺反應製得。 127853.doc -16- (II) 200900058

流程圖1

D = CfCe-烧氧基 r/LG (HI)

根據文獻中描述或習此相關技藝之人士習知之方法，可由相應的通式（I)、（II)和（IV)化合物（其中Xl、X2、&及/或 X4代表離去基團’如溴）經如：鈀的金屬所催化偶聯反應製得通式（I)、（II)和（IV)化合物（其中Χι、χ2、心及/或乂 Μ 表氰基或芳基）。 127853.doc 200900058 根據文獻中描述或習此相關技藝之人士習知之方法，可從相應通式（I)、（II)和（IV)化合物（其中Χι、、Χ3及/戍χ4 代表氰基）得到通式（1)、（11)和（1¥)化合物（其中、& 及/或Χ4代表。根據文獻中描述或習此相關技藝之人士習知之方法，可從相應的通式（I)、（11)和（1¥)化合物（其中&、&、&及/或 X4代表CVC6-硫烷基）氧化得到通式（1)、（11)和（IV)化合物 (其中 Χι、x2、X3及 / 或 x4 代表-S(0)_Ci_C6•烷基或_8(〇)2_ Ci-Cf 烧基）。根據文獻中描述或習此相關技藝之人士習知之方法，可由相應的通式（I)、（II)和（IV)化合物（其中Χι、x2、&及/或 X4代表硝基），例如：經還原及隨後的醯化或磺醯化反應，得到通式（I)、（II)和（IV)化合物（其中Χι、x2、&及/或 X4代表 NRiRs、NR3COR4或 NR3S02R5基團）。根據文獻中描述或習此相關技藝之人士習知之方法，由相應的通式（I)、（II)和（IV)化合物（其中X丨、χ2、&及/或χ4 代表例如：漢原子）分別在鹼、膦和以鈀為主之催化劑存在下，和胺、醯胺或磺醯胺進行偶聯反應，得到通式（1)、 (II)和（IV)化合物（其中X!、Χ2、χ3及/或χ4代表NRiR2、 nr3cor4或nr3so2r5)。通式（I)、（II)和（IV)化合物，其中Xl、χ2、XA，或χ4代表 SC^NR!!^基團，可類似 Pharmazie 1990，45，346 中描述的方法，或根據文獻中描述或習此相關技藝之人士習知之方法得到。 127853.doc -18- 200900058 通式⑴化合物’其中R7代表氯原子，通式（I)化合物（其中，例如： ^催化，虱化文獻中描述或習此相關技蔽7本甲基)得到，或經由前文中：^此相關技藝之人士習知之任何方法得到。 -通式（Π)化合物可自商品購得或依照文方法製得⑶如D.Knittel，Synthesis，1985^的= JP2001151771A2) T.M. Williams, j. Med Chem., 1993, 36 (9), 1291；

-通式（III)化合物可自商品購得或使用習此相關技藝之人士習知之方法得到。 -化合物（V)和其他反應物，若未說明其製備方法時，可自商品購得或說明於文獻中（例如w〇〇3〇497〇2、 WO03068749) ° 以下實例描述了本發明化合物的製法。這些實例沒有限制且只說明本發明。所例舉例化合物之編號可參見表1。由元素微量分析、LC-MS分析（液相色譜-質譜分析）和IR及/ 或NMR光譜確定所得化合物結構。實例1 (10號化合物） N-(l，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-5 -氟- l-(4,6-二曱基吡啶-2-基）-1Η-吲哚-2-曱醯胺 1.1 5-氟-1-(4,6-二甲基吡啶-2-基）-1Η-吲哚-2-甲酸乙酯在加壓管中加入4.35 g (21 mmol) 5-氟-1H-吲哚-2-曱酸乙酯，4.29 g (23.1 mmol) 2-溴-4,6-二曱基吡啶，9.36 g (44.1 mmol)磷酸三鉀，0.66 ml (4·2 mmol) 1，2-二甲基環己 127853.doc -19- 200900058 胺，0_2 g (1.05 mmol)单化細 4 0 , J辦化亞銅和21 mi無水甲苯。密封試管，於110°C授拌反庫湛人& ς 1 久應混合物5天。然後，將混合物倒入 100 ml水溶液中，添加醋酴, 0曰&調即介質pH至5。添加100 ml 乙酸乙醋。分離有機相，佑床依·序用50 ml水和50 ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後於祐酿叙1 ρ β ^ 、说％蜆鲛鈉上乾燥，過濾和減壓濃縮。殘質經製備性色譜法純化(溶離液：二氯甲烷/乙酸乙酯卜知到5·56 g所需産物’該產物即連續用於合成法。

1.2 N (1，2-一甲基_1H_苯并咪ϋ基）_5_氣小(4,6_二甲基比义_2_基）-1Η-η引哚_2_甲醯胺（1〇號化合物）在氬氣下，將1_54如三甲基銘（2 Μ甲苯溶液）加至含〇·34 g (2.U mm〇1) 5_胺基_12·二曱基_ιη苯并咪唑 (彻2002059110)之19_2 ml無水甲苯溶液中。在5代下授拌15分鐘後，加入〇.6g (1.92mmQl)步驟丄」中得到的5_氣_ 1-(4,6-二曱H定_2_基）_m令朵_2_曱酸乙醋。使反應混合物回流4 h，然後於室溫下攪拌整夜。反應混合物倒入 150 g冰和70 ml乙酸乙酯中。分離水相且用3〇 w乙酸乙酿提取2次。合併有機相並依序用5〇 n氫氧化鈉溶液2人之50 ml水，及一次之5〇 mi飽和氣化納溶液洗滌。最後取有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾和減壓濃縮。殘質經製備性色譜法純化（溶離液：二氯甲烷/甲醇）。得到〇·7ΐ g 固體’該固體於減壓下乾燥。

M.p.: 130-140〇C HNMR (CDC13), δ (ppm): 2.4 (s, 3H); 2.57 (s, 3H); 2.58 (s，3H); 3.71 (s，3H); 7.15 (m，7H); 7.6 (m，2H); 8·7 (s,可 127853.doc 200900058 交換之1H)。類似實例1描述的方法製備以下化合物： • N - (1 -甲基-1Η -0引0朵-5 -基）-5 -氣-1-(π比唆-4 -基）-1H -0引哚-2-曱醯胺（1號化合物） NMR (CDC13)，δ (ppm): 3.70 (s，3H); 6.33 (d, 1H); 6.99 (m, 2H); 7.18 (m, 4H); 7.32 (m, 3H); 7.78 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 8_70 (s, 2H)。 • N-(l -甲基-1H-吲哚-5-基）-5-氟-1-(吡啶-3-基）-1Η-吲哚-2-甲醯胺（2號化合物） !H NMR (CDC13), δ (ppm): 3.79 (s, 3H); 6.41 (d, 1H); 7.09 (m, 3H); 7.21 (m, 3H); 7.42 (m, 2H); 7.82 (m, 3H); 8.7 (s, 2H)。 • N-(l-甲基-1H-吲哚-5-基）-5-氟-1-(吡啶-2-基）-1Η-吲哚-2-甲醯胺（3號化合物） NMR (DMSO D6), δ (ppm): 3.73 (s, 3H); 6.31 (d, 1H); 7.12 (txd, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.48 (m, 7H); 7.89 (s, 1H); 7.98 (txd, 1H); 8.52 (m，1H); 10.41 (s, 1H)。 • N-(l,2-二曱基-1H-苯并咪唑-5-基）-5 -氟-1-(吡啶-4-基）-1 Η-吲哚-2-甲醯胺（4號化合物） NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 2.50 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 7.19 (txd, 1H); 7.38 (m, 2H); 7.51 (m, 4H); 7.62 (d, 1H); 7_88 (s, 1H); 8.20 (d, 2H); 10.51 (s，1H)。 • N-(l,2-二曱基-1H-苯并咪唑-5-基）-5-氟-1-(吡啶-2-基）-1 Η-吲哚-2-甲醯胺（5號化合物） 127853.doc -21 - 200900058 !H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 2.50 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 7.11 (txd, 1H); 7.45 (m, 7H); 7.84 (d, 1H); 8.02 (txd, 1H); 8.55 (d, 1H); 10.49 (s，1H)。 • 1^-(1，2-二甲基-111-苯并咪唑-5-基）-5-氟-1-(吡啶-3-基）-1H-吲哚-2-甲醯胺（6號化合物） !H NMR (CDC13), δ (ppm): 2.55 (s5 3H); 3.72 (s, 3H); 7.05 (m, 2H); 7.21 (m, 2H); 7.41 (m, 2H); 7.60 (m, 2H); 7.80 (m, 1H); 8_02 (s，1H); 8.72 (m, 2H)。 • N-(l-甲基-1H-吲哚-5-基）-5-氟-1-(4-甲基吡啶-2-基）-1H-吲哚-2-甲醯胺（7號化合物） !H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 2.40 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 6.32 (d, 1H); 7.11 (txd, 1H); 7.34 (m, 7H); 7.53 (dxd, 1H); 7.91 (s，1H); 8.39 (d，1H); 10.38 (s，1H)。 • N-(l，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基）-5-氟-1-(4-曱基吡啶-2-基）-1 Η-吲哚-2-曱醯胺（8號化合物） *H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 2.40 (s, 3H); 2.49 (s, 3H); 3.68 (s, 3H); 7.10 (txd, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.40 (m, 6H); 7.82 (s，1H); 8.38 (d, 1H); 10.45 (s，1H)。 • N-(l-甲基-1H-吲哚-5-基）-5-氟-1-(2-甲基吡啶-4-基）-1H-吲哚-2-甲醯胺（9號化合物） !H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 2.55 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 6.34 (d, 1H); 7.20 (m, 8H); 7.59 (dxd, 1H); 7.89 (s, 1H); 8.56 (d, 1H); 10.34 (s, 1H)。 • N-(l -甲基-1H-吲哚-5-基）-5-氟-1-(4,6-二甲基吡啶-2- 127853.doc -22- 200900058 基）-lH-D弓卜朵-2-甲醯胺（11號化合物） !HNMR (CDCI3), δ (ppm). 2 1 (s, 3H); 2.58 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 6.41 (d，1H); 7.〇5 ( 1H); 8.58 (s, 1H) 1TJ、（，4H); 7·3 (m, 5H); 7.86 (s, 之通式（I)化合物的化學結 "Μ·ρ.”攔出示產物熔點，下表1中列出某些根據本發明構和物理性質。在這個表格中，單位爲攝氏溫度（°c )。

表1

編號 1 2 Y 吡啶-4-基 ϋ比咬-3-基 w --- 1-甲基。弓 1-甲基吲哚-5-¾ M.p. (°C) 189-194 203 -205 3 °比。定-2-基 1-甲基吲哚-5-某 210-211 4 °比唆-4-基 1,2-二甲基笨并咪唑-5_某 226-229 5 吼咬-2-基 1,2-二甲基苯并味吨_5_某 260-261 6 °比咬-3_基 1，2-一甲基笨并哺σ坐-5-某 139-141 7 4-甲基吡啶-2-基 1-甲基吲 276 - 279 8 4-甲基吡啶-2-基 1，2-二甲基苯并味嗤_5_某 270-278 9 2-曱基吡啶-4-基 1-甲基吲口 213-216 10 4,6-二甲基吡啶-2-基 1，2-二甲基笨并咪唑-5_基 130-140 11 4,6-二甲基吡啶-2-基 1-甲基吲哚-5-基 198-199 本發明的化合物已於活體外藥理學實驗中證實這些物質具有治療活性的優點。對辣椒素於大鼠DRGs上所誘發電流的抑制實驗 -大鼠背根神經節（DRG)細胞的初級培養物： 127853.doc -23- 200900058 DRG的神經元係天然表現TRPV1受體。剛出生大鼠DRGs的初級培養物係從i天大的大鼠中製得。簡略的講，在解剖後’以胰蛋白酶處理神經節，且採用機械性溫和研碎解離其細胞。細胞再懸浮於含1 〇 %胎牛血清、25 mM KC1、2 mM穀胺醢胺、1〇〇 μ§/ιηι健大黴素 (gentamicin)和 50 ng/ml NGF 的伊格氏（Eagle’s)基礎培養基中’然後放置在塗有層粘蛋白的蓋玻片上（每片〇25χ1 〇6個細胞），然後置於12孔康寧公司（Corning)之培養皿中。細胞在37°C、含5°/。C〇2和95%空氣的濕潤條件下培養。在培養48 h後’加入胞嘧啶β—D-阿拉伯糖苷（1 μΜ)，抑制非神經元細胞的生長。在培養7-10天後，蓋玻片轉移至實驗室中進行膜片鉗研究。 -電生理學：取含細胞製備物的測量槽（體積800 μ1)置於配有Hoffman 鏡頭（紐約Modulation Contrast)的倒置顯微鏡（〇lympus IMT2)的載片臺上，並於400><放大倍數下觀察。該槽經溶液分配器，靠重力（2.5 ml/min)持續灌注，該分配器有8個進口和由一個由聚乙烯管（開口 5〇〇 μηι)組成的單一出口，且距待研究的細胞至少3 mm。採用膜片鉗技術的"全細胞" 結構。採用3D壓電陶瓷微操縱器（Burieigh，pci〇〇〇)，將矽酸硼玻璃吸液管（電阻爲5_1〇 Mohms)移近細胞。採用連接到由Pclamp8軟體（Axon Instruments)控制的個人電腦 (PC)的Axopatch 1D放大器（加利福尼亞州，Foster城市，

Axon Instruments)，記錄總電流（膜電位設定在_60 mV)。 127853.doc -24- 200900058 於紙上描記電流圖，同時進行數字化記錄（抽樣頻率爲1 5-25 Hz) ’可於個人電腦（pc)的硬盤中的取得。採用微莫耳濃度辣椒素溶液時，對DRG細胞產生輸入之陽離子電流（電壓設爲-70 mV)。爲了使受體失去敏感性之私度降至农低，在兩次使用辣椒素之間至少間隔1分鐘。經過對照試驗期（僅穩定辣椒素單一反應）後，僅施用指定濃度（濃度爲10 nM或0.1 nM)之試驗化合物，歷時4_5分鐘’這段期間進行了多次辣椒素+化合物實驗（得到最大抑制性）。其結果以相對於對照辣椒素反應的抑制％來表示。在10 nM至0_1 nM濃度下測試的大多數本發明活性化合物對辣椒素（1 μΜ)反應之抑制百分比在2〇%至1〇〇%之間 (見表2中的實例）。本發明化合物因此是TRPV1型受體的有效活體外拮抗劑。表2 化合物編號由DRG膜片甜技術測得的抑制0/。 10 70% (10 nM) 這些實驗的結果顯示大多數本發明化合物可阻斷TRpv【受體的刺激。本發明化合物因此可用於製備醫藥，特別用於製備供預防或治療與TRPV1型受體相關的病理的醫藥。 ^ 因二’依據另-態樣，本發明主題爲含有通式⑴化合物或醫藥上可接焚的0或上述化合物的纟合物或溶劑化物的 127853.doc •25- 200900058 醫藥。运些醫樂係用於醫療’特定言之用於預防及/或治療長期之神經性（外傷、糖尿病性、新陳代謝性、感染性、中毒性、由抗癌劑治療法或醫生治療法所引起的）疼痛和發炎、（骨）關節炎或風濕性之疼痛、纖維肌痛、背痛、與癌症相關的疼痛、三又神經痛、頭痛、偏頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、咬傷或刺痛、疱疹後神經痛、肌肉痛、神經壓追（中柩及/或周圍）、骨趫及/或腦外傷、局部缺血（骨髓及/ 或月旬）、神經退化、出血性血管病（骨趙及/或腦）或疼痛。本發明化合物亦用於預防及/或治療代謝失調，如病。本發明化合物可用於製備供預防及/或治療泌尿系統病邊，如膀胱機能宄進、膀胱反射宄進、膀脱不穩定失禁'急性撒尿、尿失禁、膀胱炎、腎絞痛、骨盆過敏和骨盆疼痛的醫藥。 β 本發明化合物可用於製備供預防及/或治療婦科疾病，如.外陰痛、與輪卵管炎相關的疼痛或痛經的醫藥。這人些産物亦可用於製備供預防及/或治療胃腸病變，如 =道逆流疾病、胃潰癌、十二指腸潰癌、官能性消化〈、結腸炎'IBS、克羅恩氏（Crohn，s)病、騰腺炎道火或膽石絞痛的醫藥。 < 同樣’本發明產物可用於預防及/或治療如峡# 次性疾病，尋而、咳漱、COPD(慢性阻塞性肺病）、彡知一又軋管收縮和 127853.doc -26- 200900058 炎症。這些產品亦可用於預防及/或治療乾癬、瘙癢、皮膚、眼睛或粘膜的刺激、疱疹或帶狀疱疹。本發明化合物亦可用於治療抑鬱症。本發明化合物亦可用於治療中樞神經系統疾病，如多發性硬化。根據它的另一個態樣，本發明係關於含有根據本發明的 &物作爲有效成分的醫藥組合物。這些醫藥組合物含有

2效劑量的至少一種依據本發明化合物，或該化合物之醫藥上可接党的鹽、水合物或溶劑化物’和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。上述賦形劑可根據所需醫藥形態和投藥方法，從習此相關技藝之人士習知之常用的賦形劑中選擇。

用於經口、舌下、由T Μ内皮下、肌内、靜脈、外用、局部、氣 :、鼻内'穿透皮膚或經直腸投與本發明的醫藥組合物物上述式⑴活性成分，或其視需要形成之鹽類、溶劑化 ::戈：合物可和常用之醫藥賦形劑形成混合物，以單位投 :。式投與動物和人類，供預防或治療上述的病變或疾適當的單位投藥形式包括戍硬性明®畚。栝口服用型式，>:錠片、軟性 Α更！·生明膠囊、粉末、〃禾顆拉和口服用溶液或懸浮液，經舌 Γ頌内、氧管内、眼外用、穿透皮“ 鼻内的投藥形式’經吸入、牙透皮膚、皮下、肌内腸投藥形式和植人物。根攄太旎㈣投㈣式，經直膠、軟膏或洗液供外用投藥。X明的化合物可呈乳霜、凝 127853.doc •27· 200900058 舉例說明，根據本發明的錠片型單位投藥型式可含有以下成分：根據本發明的化合物 50.0 mg 甘露糖醇 223.7 5mg 交聯羧甲纖維素鈉 6.0 mg 玉米澱粉 15.0 mg 羥丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 上述單位劑型之所含劑量將根據醫藥劑型，使每公斤體重之活性成份曰劑量爲 0.001 至 30 mg ° 可能有特殊的情况需要較高或較低的適當劑量；這種劑量不偏離發明的範_。根據慣例，可由醫師根據投藥方法和遠病人的體重和反應，來决定適於每個病人的劑量。根據另一態樣，本發明亦關於一種用於治療如上所述的病理的方法，包括對患者投與有效劑量的根據本發明化合物’或其醫藥上可接受的鹽或水合物或溶劑化物。 127853.doc -28-

Claims

200900058 十、申請專利範圍： 1. 一種通式（I)化合物：

χ»、χ2’ χ3’ χ4各自獨立地代表氫原子或函素原子或 CVCV烧基、c3_c7_環燒基、c3_c7•環烧基_Ci_C3_伸烧基、q-CV氟烷基、CVC6-燒氡基、Ci_c6_敗烷氧基、氰基、c(o)NRlR2、硝基、NRiR2、Ci_C6_硫烷基、_s(〇)_ q-CV 院基、_S ⑼ 2_Cl_C6.院基、s〇2nRiR2、NR;c〇R4 NR3S〇2R5或芳基，芳基可選擇性經一個或多個選自鹵素或cvc6-烷基、c3_c7_環烷基、C3_C7_環烷基-伸烷基、CVCV氟烷基、（^46_烷氧基、Ci_c6_氟烷氧基、硝基或氰基的取代基取代； w代表下式的稠合二環基：

其經由位置1、2、3或4與氮原子鍵合； A代表含有從〇、S或N中選取的一個至三個雜原子的 127853.doc 200900058 5-至7-員雜環； A中一個或多個碳原子可選擇性經一個或多個選自氳原子或Ci-CV烷基、c3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-CVC3-伸院基、G-CV氟烷基、Cl_c6·烧氧基、C3-C7-環烷氧基、 C3-C7-環烧基-CrCV伸烷氧基、芳基、芳基_Cl_c6_伸烷基、側氧基或硫代基中的基團取代；當鄰接氮原子的碳原子被側氧基，或在其他情况下經R7

取代時’ A中一個或多個氮原子可選擇性經R6取代； γ代表可選擇性經一個或多個選自鹵素原子或Ci_c6_烷基、c3-c7-環烧基、C3_C7_環烷基_Ci_C3,烷基、Ci_C6 氟烷基、羥基、cvcv烷氧基、Cl_c6_氟烷氧基、Ci_C6_ 硫氟烷基、氰基、c(0)NRiR2、硝基、NRiR2、Ci_c6_硫烷基、SH、-8(0X1·。烷基、_s(〇)2_Ci C6_烷基、 ⑼-C3-CV 環燒基、-s(〇)2·、C3_C7•環烧基' s〇2NRlR2、皿3COR4、NR3S〇2R5、芳基 _Ci C6 伸烧基或芳基中的㈣取代的”基；料基和U_Cl_C6伸烧基可選擇性經一個戋容佃、g 6占飞多個選自鹵素或C丨-C6-烷基、c3- C7-環烧基、C3-C7-環检糞r ρ认& 衣烷基-C丨-c3_伸烷基、Ci_C6_氟烷基、CVCV烧氧基、p 6_氟烷氧基、硝基或氰基中的取代基取代； Ri和R2各自獨立地代矣& π，丄、 r r 代表齒素原子或CK6-貌基、C3-C7· %烷基、c3-c7-環燒基夂义·伸烧基、其十艺且.·VDin 々丞-C丨-C6-伸烧基或务基，或¥R2與其所附接之氮原雜環丁烷基、吡咯烷Λ、总& w _ /、门、、、。δ成氮土0咬土、氮雜環庚烯基、嗎啉 127853.doc -2- 200900058 基、硫代嗎琳基、旅嗓基或高旅嘹基（homopiperazinyl)，該基團可選擇性經CVC6-烷基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-CrC^-伸烷基、芳基-CrCe-伸烷基或芳基取代； R3和R·4各自獨立地代表氫原子或CrCr烷基、芳基-Q-Cr伸烷基或芳基； Rs代表CVCV烷基、芳基-CVCV伸烷基或芳基； R6代表氫原子或q-CV烷基、C3-C7-環烷基、c3-C7-環烷基-Ci-CV伸烷基、CVC6·氟烷基、芳基-CkCV伸烷基或芳基； R7代表氫原子或（VC6-烷基、Cs-C7-環烷基、c3_c7_環烷基-CVCr伸烷基、Cl_C6_氟烷基、芳基_Ci_c6_伸烷基、（VCV烷基-C(O)-、（VC7_環烷基_Ci_c3_伸烷基_ (CO)-、CVC6-敗院基-c(0)-、c3-c7-環烧基 _c(0)、芳基-C(O)-、芳基-Cl-C6-伸烷基 _c(0)_、Ci_C6_ 烷基 _s(〇)2_ CrCV氟院基_s(0)2_、C3_C7_環烧基·s(〇)2_、CrC7_環芳基_s(〇)2-、芳基-cvcv伸

2. 烷基-CrCV伸烧基-S(〇)2_ 炫基-S ( Ο ) 2 -或芳基；雜核A或雜芳基γ中的—個或多個硫原子可爲氧化形式；雜環A或雜芳基γ中的—個或多個氮原子可爲氧化形式；’ 其係呈鹼形式或與酸形成加成鹽形式，且亦可呈水合或溶劑化物形式。 σ 如請求項1之式⑴化合物，其特徵在於其中Χ1、Χ2、Χ 和Χ4各自獨立代表氫原子或- 2 Γ^^ 飞鹵素原子或Ci-C6-烷基或Cl_ 6-亂烷基；其係呈鹼形式或與酸形成加成鹽形式，且亦 127853.doc 200900058 呈水合物或溶劑化物形式。 3. 如請求们之式⑴化合物，其特徵在代表氫原子；其係呈驗形式或與酸形^、Η3和X4 亦可呈水合物或溶劑化物形式。、V成鹽形式’且 4. 如請求項3之式⑴化合物，其特徵在表氫®子丨X讲矣占表 ’、中χι、和X4代 t虱原子且X2代表_素原子；其係呈驗加成鹽形式，且亦可呈水人 -/、酸形成 Χ σ物或溶劑化物形式。 I Sr:1至4中任一項之式⑴化合物，其特徵在於其中 w代表如下式的稠合環基： ΚΘ 4 其係經由位置1、2、3或4與氮原子鍵合；且㈣係選自《基、異❹基、二氫”基、異二氣 °引嗓基、苯并吱D南基、二氫苯并咬喃基、苯并嗟吩基、一氫苯并噻吩基、苯并噁唑基、二氫苯并噁唑基、異苯并夫南基 '一氫異苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氫苯并米坐基、u引嗤基、苯并嚷。坐基、異苯并喧吐基、二氫異笨并嗟唾基、苯并三嗤基、啥琳基、二氫啥淋基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并喔嘻基、二氫苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、二氫苯并噻秦基、嗜琳基（cinnoliny〗）、啥°坐淋基、二氫啥唾淋基、四氫啥唾啉基、喹噁啉基、二氫喹噁啉基、四氫喹噁啉 127853.doc 200900058 基、酞嗪基、二氫酞嗪基、四氫雜環庚縣、以料⑻氮雜環庚稀、四氫苯并Γ14Μ .烯基、四氣苯并⑷氮 w四虱本开n，4_b]二氮雜環庚稀基、，-e]—氮雜環庚烯基、四氫苯朴，叫基或四氫苯并π，4蜗氮雜環庚= 或氮原子(群)可選擇性如請求们二;::： '，生取代，其係呈鹼形式或與呈水合物或溶劑化物形式:…-形式’且亦可 m項5之式⑴化合物’其特徵在於其中該w係選自 :咪唾基或十朵基中，.A中-個或多個碳原子可選擇性經—個或多個〇1_(：6_烷美取符.于了選擇可選擇性經r7取代二:表^ 或與酸形1 基，其係呈鹼形式式。成鹽形式，且亦可呈水合物或溶劑化物形 7.如請求項6之式（1)化合物，其特徵在 —、， …^ w丹甲该W係選自本开''坐-5-基或吲哚_5_基；Α中一個或多個碳原子可選擇生個或多個仏々烧基取代；人中一個或多個氮原子可選擇性經r7取代，R7代表Ci_C6_烷基；其係呈鹼形式或與馱形成加成鹽形式，且亦可呈水合物或溶劑化形式。 _ 員1至7中任一項之式⑴化合物，其特徵在於其中該y代表選擇性經一個或多個Ci_c6_烧基取代的吼咬基；係呈鹼形式或與酸形成加成鹽形式，且亦可呈水合物或溶劑化物形式。 127853.doc 200900058 9. 一種製備如請求項1至8中任一項之式（I)化合物之方法其特徵在於由通式（IV)化合物：

(其中X!、X2、X3、X4和γ係如請求項1的通式⑴中所定義，且D代表CVC6-烷氧基），在溶劑回流下’與通式（V)化合物的醯胺反應： Η v\Tn、h (V) 其中W係如請求項1的通式⑴中所定義，可先由二甲基鋁對於通式（V)的胺反應，製得通式（V)化合物的酿胺。 10. —種藥劑，其特徵在於其含有如請求項丨至8中任一項之式⑴化合物、或式⑴化合物的醫藥上可接受的鹽、或水合物或溶劑化物。 11· -種醫藥組合物，其特徵在於其含有如請求項⑴中任 -項之式⑴化合物、或該化合物的醫藥上可接受的鹽、或水合物或溶劑化物，和至少— ) 種醫樂上可接受的賦形劑。 12 · —種如請求項1至8中任一項之彳項之式（I)化合物之用途，其係 127853.doc 200900058 用於製造供預防或治療與TRPV丨型受體相關病症的醫藥。 13.—種如請求項1至8中任一項之通式⑴化合物之用途，其係用於製造供預防或治療疼痛；發炎；代謝失調；泌尿系統病變；婦科疾病；胃腸病變；呼吸性疾病；乾癖； ’反廣、眼睛或粘膜的刺激；疱疹；帶狀疱疹；多 I性硬化症或抑鬱症之醫藥。

127853.doc 200900058 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： /

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