JP5508287B2 - シラニル基で置換されたインドール−2−カルボキサミドおよびアザインドール−2−カルボキサミドの誘導体、この調製、およびこの治療的使用 - Google Patents
シラニル基で置換されたインドール−2−カルボキサミドおよびアザインドール−2−カルボキサミドの誘導体、この調製、およびこの治療的使用 Download PDFInfo
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Description
本発明の他の課題は、一般式(I)の化合物を調製する方法に関する。
本発明の他の課題は、一般式(I)の化合物の、特に医薬品または医薬組成物における使用に関する。
G1、G2、G3およびG4は、互いに独立して、C−X基または窒素原子であり;
Xは、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルコキシル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシル、シアノ、C1−C6−チオアルキル、NR1R2、アリール−C1−C6−アルキレン−O、アリール、ヘテロアリール、もしくは−Si(X1)(X2)(X3)基から選択され;C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルコキシルおよびC3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−基は、任意にヒドロキシル、C1−C6−アルコキシルまたはNR4R5基で置換され;アリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、ならびにC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロおよびシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
Xが−Si(X1)(X2)(X3)基の場合、G1、G2、G3およびG4の1個、ならびにG1、G2、G3およびG4の多くとも1個は、C−X基であり;
X1、X2およびX3は、互いに独立して、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキル、ヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリール基であり;
X1、X2、X3のアリールまたはヘテロアリール基は、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
X1、X2、X3のC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキルおよびC3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキル基は、任意にヒドロキシル、C1−C6−アルコキシル、アリール−O−、NR1R2、アリールまたはヘテロアリール基から選択される1個以上の置換基で置換され、アリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
また、X1およびX2は、これらを担持するケイ素原子と一緒になって、任意にO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含有する4から7員環を形成することが可能であり;
nは、0、1、2または3であり;
Yは、アリールまたはヘテロアリールであり;アリールまたはヘテロアリールは、任意にハロゲン原子、またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、ヒドロキシル、C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルコキシル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシル、シアノ、C1−C6−チオアルキル、チオール、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキル、C(O)NR1R2、SO2NR1R2、SF5、ニトロ、OCONR1R2、NR3COR4、NR3CONR1R2、NR1R2、NR3SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5、アリール−C1−C6−アルキレンもしくはアリール基から選択される1個以上の置換基で置換され;アリールおよびアリール−C1−C6−アルキレンは、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
Z1、Z2、Z3、Z4は、互いに独立して、窒素原子またはC(R6)基であり、少なくとも1つは窒素原子であり、および少なくとも1つはC(R6)基であり;1位の窒素として定義される、環中に存在する窒素原子または複数の窒素原子の1個は、対照窒素に対して2または4位の炭素原子がオキソまたはチオ基で置換されている場合、任意にR7で置換され;
Zは、
窒素原子を介して結合する、式:
Aは、任意に1または2個のR8基で置換されたC1−C7−アルキレン基であり;
Bは、任意に1または2個のR9基で置換されたC1−C7−アルキレン基であり;
Lは、結合、または硫黄、酸素もしくは窒素原子であり;窒素原子は、任意にR10またはR11で置換され、
環状アミンZの炭素原子は、任意に互いに同じまたは異なってもよい1個以上のR12基で置換されている。)の環状アミン;
または窒素原子を介して結合する、式:NRaRb(式中、RaおよびRbは、互いに独立して、水素原子、またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、ヒドロキシル、C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシル、C1−C6−アルキル−C(O)−、HO−C(O)−C1−C6−アルキレン、C1−C6−アルキル−O−C(O)−C1−C6−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、RaおよびRbは、任意に互いに同じまたは異なってもよい1個以上のRc基で置換されていることが可能である。)の非環状アミンであり;
Rcは、ハロゲン原子、またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシル、C1−C6−チオアルキル、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキル、シアノ、C(O)NR1R2、NR1R2、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5、OC(O)NR1R2、NR3COOR5、NR3CONR1R2、NR3SO2NR1R2、ヒドロキシル、チオール、オキソ、チオ、アリール−C1−C6−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、アリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、アリール−C1−C6−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、アリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;またはR1およびR2は、これらを担持する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニル基を形成し、この基は、任意にC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、アリール−C1−C6−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基で置換され、アリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
R3およびR4は、互いに独立して、
水素原子、またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、アリール−C1−C6−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、アリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
またはR3およびR4は、一緒になって、(C2−C5)アルキレン基を形成し;
またはR1およびR3は、一緒になって、(C2−C5)アルキレン基を形成し;
R5は、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、アリール−C1−C6−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基であり、アリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
またはR3およびR5は、一緒になって、(C2−C5)アルキレン基を形成し;
R6は、水素もしくはハロゲン原子、またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルコキシル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシル、C1−C6−チオアルキル、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキル、ヒドロキシル、チオール、オキソ、チオ、アリール、アリール−C1−C6−アルキレンもしくはヘテロアリール基であり、アリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
R7は、水素原子、またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルコキシル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシル、アリール、アリール−C1−C6−アルキレンもしくはヘテロアリール基であり、アリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
R8、R9およびR10は、
2個のR8基は、一緒になって、結合またはC1−C6−アルキレン基を形成してもよく;
2個のR9基は、一緒になって、結合またはC1−C6−アルキレン基を形成してもよく;
R8およびR9は、一緒になって、結合またはC1−C6−アルキレン基を形成してもよく;
R8およびR10は、一緒になって、結合またはC1−C6−アルキレン基を形成してもよく;
R9およびR10は、一緒になって、結合またはC1−C6−アルキレン基を形成してもよいと定義され、
R11は、水素原子、またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルコキシル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシル、ヒドロキシル、C1−C6−アルキル−CO−、COOR5、C(O)NR1R2、アリール−C1−C6−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、アリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
R12は、フッ素原子、C1−C6−アルキル基(任意にR13基で置換される。);C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6シクロアルク−1,1−ジイル、C3−C7−ヘテロシクロアルク−1,1−ジイル(任意に窒素原子がR11基で置換される。);C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルコキシル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシル、CO2H、C(O)O−C1−C6−アルキル、C(O)NR1R2、NR1R2、NR3COR4、OC(O)NR1R2、NR3COOR5、NR3CONR1R2、ヒドロキシル、チオール、オキソ、チオ、アリール−C1−C6−アルキレンまたはアリールであり;アリールは、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
R13は、C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルコキシル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C(O)NR1R2、NR1R2、NR3COR4、OC(O)NR1R2、NR3COOR5またはヒドロキシル基である。
二環式ヘテロアリールの例示として、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチアゾリル、ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピロロ[3,2−b]ピリジニル、ピロロ[3,2−c]ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニル基が挙げられ;
三環式ヘテロアリールの例示として、ピリド[1,2−a]ベンゾイミダゾリル、チアゾロ[1,2−a]ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾリル、ピリミド[1,2−a]ベンゾイミダゾリル、またはピラジノ[1,2−a]ベンゾイミダゾリル基が挙げられる。
G1、G2、G3およびG4の1つが、C−X基(Xは、−Si(X1)(X2)(X3)基である。)であり;G1、G2、G3およびG4の他のものは、CH基であり;
X1、X2およびX3は、互いに独立して、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキルまたはアリール基である化合物によって構成される。
G1、G2、G3およびG4の1つが、C−X基(Xは、−Si(X1)(X2)(X3)基である。)であり;G1、G2、G3およびG4の他のものは、CH基であり;
X1、X2およびX3は、互いに独立して、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロヘキシルまたはフェニル基である化合物によって構成される。
nが1である化合物によって構成される。
Yは、アリールまたはヘテロアリールであり;アリールまたはヘテロアリールは、任意にハロゲン原子またはC1−C6−フルオロアルキル基から選択される1個以上の基で置換されている化合物によって構成される。
Yは、フェニルまたはピリジニルであり;フェニルは、任意にフッ素原子またはCF3基から選択される1個以上の基で置換されている化合物によって構成される。
Z1、Z2、Z3およびZ4は、互いに独立して、窒素原子またはC(R6)基であり、1つは、窒素原子であり、他のものは、C(R6)基であり;
R6は水素原子である化合物によって構成される。
Z4は、窒素原子であり、ならびにZ1、Z2およびZ3は、CH基である化合物によって構成される。
Zは、窒素原子を介して結合する、式:
Aは、任意に1または2個のR8基で置換されている、C1−C7−アルキレン基であり;
Bは、任意に1または2個のR9基で置換されている、C1−C7−アルキレン基であり;
Lは、結合、または硫黄、酸素もしくは窒素原子であり;窒素原子は、任意にR10またはR11基で置換され;
環状アミンZの炭素原子は、任意に互いに同じまたは異なってもよい1個以上のR12基で置換され;
R8、R9、R10、R11およびR12は、一般式(I)で定義した通りである。)の環状アミンである化合物によって構成される。
Zは、窒素原子を介して結合する、式:
Aは、C1−C7−アルキレン基であり;
Bは、C1−C7−アルキレン基であり;
Lは、結合、または硫黄、酸素もしくは窒素原子であり;窒素原子は、任意にR11基で置換され;
環状アミンZの炭素原子は、任意に互いに同じまたは異なってもよい1個以上のR12基で置換され;
R11およびR12は、一般式(I)で定義した通りである。)の環状アミンである化合物によって置換される。
Zは、窒素原子を介して結合する、式:
Aは、C1−C7−アルキレン基であり;
Bは、C1−C7−アルキレン基であり;
Lは、結合であり;
環状アミンZの炭素原子は、任意に互いに同じまたは異なってもよい1個以上のR12基で置換され;
R12は、一般式(I)で定義した通りである。)の環状アミンである化合物によって構成される。
Zは、窒素原子を介して結合する、式:
Aは、C1−C3−アルキレン基であり;
Bは、C1−C3−アルキレン基であり;
Lは、結合であり;
環状アミンZの炭素原子は、任意に互いに同じまたは異なってもよい1個以上のR12基で置換され;
R12は、ヒドロキシル基である。)の環状アミンである化合物によって構成される。
Zは、アゼチジニルまたはピロリジニル基であり;
環状アミンZの炭素原子は、任意に互いに同じまたは異なってもよい1個以上のR12基で置換され;
R12はヒドロキシル基である化合物によって構成される。
Zは、窒素原子を介して結合する、式:NRaRb(式中、RaおよびRbは、互いに独立して、水素原子またはC1−C6−アルキル基である。)の非環状アミンである化合物によって構成される。
Zは、窒素原子を介して結合する、式:NRaRb(式中、RaおよびRbは、互いに独立して、C1−C6−アルキル基、特にメチルである。)の非環状アミンである化合物によって構成される。
G1、G2、G3およびG4の1つが、C−X基(Xは、−Si(X1)(X2)(X3)基である。)であり;G1、G2、G3およびG4の他のものは、CH基であり;
X1、X2およびX3は、互いに独立して、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキルまたはアリール基であり;
nは、1であり;
Yは、アリールまたはヘテロアリールであり;アリールまたはヘテロアリールは、任意にハロゲン原子またはC1−C6−フルオロアルキル基から選択される1個以上の基で置換され;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、互いに独立して、窒素原子またはC(R6)基であり、1つは窒素原子であり、他のものはC(R6)基であり;
R6は、水素原子であり;
Zは、窒素原子を介して結合する、式:
Aは、C1−C3−アルキレン基であり;
Bは、C1−C3−アルキレン基であり;
Lは、結合であり;
環状アミンZの炭素原子は、任意に互いに同じまたは異なってもよい1個以上のR12基で置換され;
R12は、ヒドロキシル基である。)の環状アミン;
または窒素原子を介して結合する、式:NRaRb(式中、RaおよびRbは、互いに独立して、水素原子またはC1−C6−アルキル基である。)の非環状アミンである化合物によって構成される。
2.N−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−6−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
3.N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
4.N−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
5.N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−7−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
6.N−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−7−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
7.N−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]−5−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
8.N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(エチル)ジメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
9.N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(シクロヘキシル)ジメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
10.N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−6−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
11.N−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−6−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
12.N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(ジフェニル)メチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
13.N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
14.N−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
15.N−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−6−トリメチルシリル−1−[(ピリジン−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
16.N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル]−6−トリメチルシリル−1−[(ピリジン−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
17.N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−トリエチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
18.N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−tert−ブチル(ジメチル)シリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
19.N−[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(シクロヘキシル)ジメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
20.N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−フェニルジメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
21.N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(イソプロピル)ジメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
22.N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(メチル)ジエチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
G1、G2、G3およびG4は、互いに独立して、C−X基であり;
Xは、水素原子または−Si(X1)(X2)(X3)基から選択され;
G1、G2、G3およびG4の1つ、およびG1、G2、G3およびG4の多くとも1つは、C−X基(Xは、−Si(X1)(X2)(X3)基である。)であり;
X1、X2およびX3は、互いに独立して、C1−C6−アルキル基である化合物によって構成される。
Zは、窒素原子を介して結合する、式:
Aは、任意に1または2個のR8基で置換されているC1−C7−アルキレン基であり;
Bは、任意に1または2個のR9基で置換されているC1−C7−アルキレン基であり;
Lは、結合、または硫黄、酸素もしくは窒素原子であり;窒素原子は、任意にR10またはR11基で置換され;
環状アミンZの炭素原子は、任意に互いに同じまたは異なってもよい1個以上のR12基で置換されている。)の環状アミンである化合物によって構成される。
Zは、窒素原子を介して結合する、式:
G1、G2、G3およびG4は、互いに独立して、C−X基であり;
Xは、水素原子または−Si(X1)(X2)(X3)基から選択され;
G1、G2、G3およびG4の1つ、およびG1、G2、G3およびG4の多くとも1つは、C−X基(Xは、−Si(X1)(X2)(X3)基であり;
X1、X2およびX3は、互いに独立して、C1−C6−アルキル基である。)であり;
nは、1であり;
Yは、アリール、特にフェニルであり、任意に1個以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換され;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、互いに独立して、水素原子またはC(R6)基であり、1つは、窒素原子であり、他のものはC(R6)基(式中、R6は水素原子である。)であり;
Zは、窒素原子を介して結合する、式:
例えば、強塩基、例えば、カリウムメトキシドまたはナトリウムメトキシドの存在下、極性溶剤、例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPT)中、20℃に近い温度での、ヘキサメチルジシランのようなジシランとの反応、(文献:A.I MeyersらJ.org.Chem.,1977,42(15),2654−2655;K.IshimaruらHeterocycles.,2001,55(8),1591−1597に記載されたプロトコルの応用);
例えば、触媒量の金属複合体、好ましくは、パラジウム複合体、例えば、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム、およびトリリン酸カリウムのような塩基の存在下、N−メチル−2−ピロリジノンのような溶剤中、20℃に近い温度での、トリエチルシランのようなシランとの反応(文献:Yoshinori YamanoiらJ.org.Chem.,2005,70(23),9607−9609および引用参考文献に記載されたプロトコルの応用)。
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−6−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
1.1.エチル2−アジド−3−(4−トリメチルシリルフェニル)プロペノエート
ナトリウム1.26g(54.96mmol)と無水エタノール30mlとを磁気攪拌器を備える100ml丸底フラスコに導入し、窒素雰囲気下に保つ。反応混合物を、均質な溶液が得られるまで、周辺温度で攪拌する。エタノール5mlにエチルアジドアセテート(CH2Cl2中34%)16.83ml(54.96mmol)と4−トリメチルシリルベンズアルデヒド5g(27.48mmol)とを含有する溶液をこの溶液に滴下し、−10℃に冷却する。引き続き、反応混合物を0℃で4時間攪拌する。塩化アンモニウム溶液(30%水溶液)100mlを激しく攪拌しながら加えることによって、反応媒体を加水分解する。生成物を酢酸エチル50mlで3回抽出する。合わせた有機相を水20mlで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製(溶出をヘプタンおよびジクロロメタンの混合物で行う。)する。目的生成物4.96gを、黄色油状物の形態で単離する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.6(d,2H);7.35(d,2H);6.7(s,1H);4.1(q,2H);1.1(t,3H);0(s,9H)。
ジロジウムヘプタフルオロブチレートダイマー複合体0.17g(0.16mmol)を、1.1段階で得たエチル2−アジド−3−(4−トリメチルシリルフェニル)プロペノエート1.0g(3.14mmol)の乾燥トルエン20ml溶液に加え、不活性雰囲気下に保つ。次いで、反応混合物を70℃で12時間攪拌する。周辺温度に戻した後、反応混合物をシリカゲルでろ過(溶出を酢酸エチルで行う。)する。引き続き、ろ液を減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製(溶出をヘプタンおよびジクロロメタンの混合物で行う。)する。目的生成物0.61gをベージュ色の形態で単離する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):11.7(s,1H);7.41(dd,1H);7.39(d,1H);6.97(dd,1H);6.88(d,1H);4.1(q,2H);1.1(t,3H);0.0(s,9H)。
1.2段階に記載するプロトコルに従って得たエチル6−トリメチルシリル−1H−インドール−2−カルボキシレート0.9g(3.44mmol)の乾燥DMF5ml溶液を、水素化ナトリウム(60%)0.15g(3.79mmol)の乾燥DMF5ml懸濁液に滴下し、不活性雰囲気下に保つ。反応混合物を周辺温度で2時間攪拌する。引き続き、3−フルオロベンジルブロミド0.82g(4.13mmol)を周辺温度で滴下する。次いで、反応混合物を周辺温度で20時間攪拌し、次いで水およびエーテル(1/1)の混合物100mlで希釈する。得られた混合物を沈殿によって分離し、水相をエーテル30mlで抽出する。合わせた有機相を3回水洗し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製(溶出をヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で行う。)する。目的生成物0.89gを単離する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.65(m,1H);7.35(s,1H);7.32−7.1(m,3H);6.9−6.6(m,3H);5.80(s,2H);4.25(q,2H);1.3(t,3H);0.2(s,9H)。
1.3段階で得たエチル5−トリメチルシリル−l−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシレート0.85g(2.30mmol)のエタノール15mlおよび1N水酸化ナトリウム5mlの溶液を、還流させながら、4時間攪拌する。この時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水50mlに取る。1N塩酸の連続添加により、溶媒をpH1の酸性とする。析出物をろ過により回収し、水洗し、次いで減圧下で乾燥する。このようにして、目的生成物0.65gを単離し、生成物をそのまま次の段階に使用する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):13.1(broad peak,1H);7.7(m,2H);7.3(m,3H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);0.35(s,9H)。
アゼチジン4.7g(80.76mmol)を、20℃で攪拌した、炭酸カリウム27.9g(0.201mol)および2−クロロ−5−ニトロピリジン11g(67.3mmol)のジメチルホルムアミド100ml懸濁液に滴下する。混合物を20℃で5分攪拌し、次いで70℃で6時間攪拌する。この後、懸濁液を水300mlおよび酢酸エチル300mlの混合物に注ぎ入れる。水相を分離し、次いで酢酸エチル200mlで抽出する。有機相を合わせ、水250mlで3回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。このようにして、目的生成物11.7gを固体の形態で得る。
1H NMR (CDCl3),δ(ppm):8.92(d,1H);8.09(dxd,1H);6.07(d,1H);4.12(m,4H);2.46(quint.,2H)。
前の段階で調製した2−(アゼチジン−1−イル)−5−ニトロピリジン11.5g(64.18mmol)および10%Pd/C1gの400mlエタノール懸濁液を、20℃で水素5気圧下4時間激しく攪拌する。この後、混合物をセライト緩衝体でろ過し、次いで減圧下で濃縮する。このようにして、目的生成物9.3gを得、生成物をそのまま次の合成に使用する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.57(d,1H);6.92(dxd,1H);6.2(d,1H);4.46(broad peak,2H);3.78(m,4H);2.25(quint.,2H)。
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)114mg(0.59mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)81mg(0.59mmol)を、1.4段階で調製した6−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸0.2g(0.59mmol)のDMF5ml溶液(不活性雰囲気下20℃で攪拌)に加える。反応混合物を周辺温度で15分攪拌する。引き続き、1.6段階で調製した3−アミノ−6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン131mg(0.88mmol)を、反応混合物に加える。20℃で16時間攪拌した後、反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液30mlおよび酢酸エチル30mlの混合物に注ぎ入れる。得られた混合物を沈殿によって分離し、水相を酢酸エチル20mlで抽出する。合わせた有機相を、水30mlで3回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。得られた生成物をシリカカラムクロマトグラフィで精製(溶出をジクロロメタンおよびメタノールの混合物で行う。)する。溶剤を減圧下で蒸発させて得られた固体を、還流させながら、イソプロピルエーテルで洗浄し、高温条件下でろ過し、次いで減圧下で乾燥する。このようにして、目的生成物170mgを単離する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.2(s,1H);8.28(d,1H);7.75(dd,1H);7.6(d,1H);7.58(s,1H);7.2(m,3H);7.0−6.8(m,3H);6.3(d,1H);5.8(s,2H);3.8(t,4H);2.2(m,2H);0.15(s,9H)。
N−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−6−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
2.1 2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−ニトロピリジン
ジメチルホルムアミド10ml中の3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩0.311g(2.84mmol)、2−クロロ−5−ニトロピリジン0.3g(1.89mmol)、およびトリエチルアミン0.41ml(2.84mmol)の混合物を、100℃で一晩加熱する。この後、懸濁液を、水30mlおよび酢酸エチル30mlの混合物に注ぎ入れる。水相を分離し、次いで酢酸エチル20mlで抽出する。有機相を合わせ、水25mlで3回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。このようにして、目的生成物0.34gを固体の形態で得、これをそのまま次の合成に使用する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.95(s,1H);8.21(dxd,1H);6.41(d,1H);5.85(d,1H);4.62(m,1H);4.37(m,2H);3.9(m,2H)。
前の段階で調製した2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−ニトロピリジン0.34g(1.74mmol)および10%Pd/C9mgのエタノール10ml懸濁液を、20℃で水素5気圧下4時間激しく攪拌する。この後、混合物をセライト緩衝材でろ過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた生成物をシリカカラムクロマトグラフィで精製(溶出をジクロロメタンおよびメタノールの混合物で行う。)する。このようにして、目的生成物0.1gを得、生成物をそのまま次の合成に使用する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.58(s,1H);6.91(d,1H);6.22(d,1H);5.48(broad peak,1H);4.48(broad peak,3H);3.98(m,2H);3.49(m,2H)。
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)114mg(0.59mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)81mg(0.59mmol)を、1.4段階で調製した6−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸0.2g(0.59mmol)のDMF5ml溶液(不活性雰囲気下20℃で攪拌)に加える。反応混合物を周辺温度で15分攪拌する。引き続き、2.2段階で調製した3−アミノ−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン145mg(0.88mmol)を反応混合物に加える。20℃で20時間攪拌した後、反応混合物を、NaHCO3の飽和水溶液30mlおよび酢酸エチル30mlの混合物に注ぎ入れる。得られた混合物を沈殿によって分離し、水相を酢酸エチル20mlで抽出する。合わせた有機相を水30mlで3回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。得られた生成物をシリカカラムクロマトグラフィで精製(溶出をジクロロメタンおよびメタノールの混合物で行う。)する。減圧下溶剤の蒸発後に得た固体を、イソプロピルエーテルから再結晶する。このようにして、目的生成物175mgを単離する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.15(s,1H);8.25(d,1H);7.7(dd,1H);7.6(d,1H);7.55(s,1H);7.3−7.18(m,3H);7.0−6.75(m,3H);6.3(d,1H);5.85(s,2H);5.5(d,1H);4.45(m,1H);4.0(m,2H);3.5(m,2H);0.15(s,9H)。
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
3.1 1−ブロモ−3−トリメチルシリルベンゼン
BuLi(1.5M/ヘキサン)の溶液26.49ml(42.39mmol)を、攪拌しながら、30分かけて1,3−ジブロモベンゼン10g(42.39mmol)の無水Et2O80ml溶液に滴下し、−78℃に冷却し、窒素雰囲気下に保つ。−78℃でさらに30分攪拌した後、TMSCl5.96ml(46.63mmol)を反応混合物に滴下する。この温度で90分攪拌を維持し、引き続き、水15mlを加えることにより、反応混合物を加水分解する。生成物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出する。合わせた有機相をNaCl(2×25ml)の飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下蒸発させる。粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製(溶出をヘプタンで行う。)し、目的の1−ブロモ−3−トリメチルシリルベンゼン9.3gを、無色油状物の形態で単離する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):5.75(s,1H),7.46(m,1H),7.4(m,1H),7.22(t,1H),0.2(s,9H)。
BuLi(1.6N/ヘキサン)16.36ml(26.18mmol)を、攪拌しながら30分かけて、3.1段階に記載したプロトコルに従って調製した1−ブロモ−3−トリメチルシリルベンゼン5g(21.89mmol)の無水Et2O40ml溶液に滴下し、0℃に冷却し、窒素雰囲気下に保つ。攪拌を0℃でさらに30分続け、次いで、周辺温度で90分保つ。引き続き、無水Et2O17mlで希釈したDMF2.69ml(34.91mmol)を、反応混合物に導入する。周辺温度で3時間攪拌した後、濃HCl溶液10mlおよび水100mlを順番に加えることにより、反応混合物を0℃で加水分解する。生成物をCH2Cl2 50mlで3回抽出する。合わせた有機相を、水100mlで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下蒸発させる。粗反応生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィで精製(溶出をヘプタン中CH2Cl2 10から20%の勾配で行う。)し、目的の3−トリメチルシリル−ベンズアルデヒド1.82gを黄色油状物の形で得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.01(s,1H);8.0(s,1H);7.85(d,1H);7.8(d,1H);7.5(dd,1H) 0.3(s,9H)
3.3 エチル2−アジド−3−(3−トリメチルシリルフェニル)プロペノエート
エチルアジドアセテート(CH2Cl2中34%)31.4ml(87.5mmol)および3.2段階に記載した方法に従って調製した3−トリメチルシリルベンズアルデヒド3.9g(21.87mmol)の混合物を、EtOH3mlで希釈し、ナトリウム2g(87.5mmol)の無水EtOH30ml溶液に滴下し、窒素雰囲気下に保ち、−10℃に冷却する。反応混合物を0℃で4時間攪拌する。引き続き、NH4Cl(30%)の水溶液100mlを激しく攪拌しながら加えることにより、これを加水分解する。水相をEtOAc50mlで3回抽出する。合わせた有機相を水洗し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮する。粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製(溶出をヘプタンおよびCH2Cl2(80/20)の均一濃度混合物で行う。)する。このようにして、目的のエチル2−アジド−3−(3−トリメチルシリルフェニル)プロペノエート1.7gを黄色油状物の形態で単離する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.9(d,1H);7.8(s,1H);7.4(d,1H);7.3(dd,1H);6.9(s,1H);4.2(q,2H);1.2(t,3H);0.15(s,9H)。
ジロジウム(II)ヘプタフルオロブチレートダイマー複合体0.62g(0.59mmol)を、3.3段階に記載した方法に従って調製したエチル2−アジド−3−(3−トリメチルシリルフェニル)プロペノエート1.7g(5.90mmol)の乾燥トルエン25ml溶液に加え、不活性雰囲気下に保つ。反応混合物を40℃で7時間攪拌する。ジロジウム(II)ヘプタフルオロブチレートダイマー複合体0.62g(0.59mmol)の第二部分を、攪拌を維持しながら反応混合物に加え、40℃でさらに1時間加熱する。周辺温度に戻した後、反応混合物をシリカゲルでろ過(溶出をトルエンで行う。)する。引き続き、ろ液を減圧下で濃縮する。得られた緑がかった固体を、白色粉末が得られるまで、ヘプタン最小量で数回粉砕する。これを減圧下で乾燥し、目的のエチル5−トリメチルシリル−1H−インドール−2−カルボキシレート0.87gを白色粉末の形態で得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):11.7(s,1H);7.7(s,1H);7.35(d,1H);7.25(d,1H);7.0(s,1H);4.2(q,2H);1.2(t,3H);0.15(s,9H)。
3−フルオロベンジルブロミド0.32g(1.68mmol)およびテトラブチル−アンモニウムブロミド100mg(0.31mmol)を、周辺温度で、3.4段階に記載したプロトコルに従って得たエチル5−トリメチルシリル−1H−インドール−2−カルボキシレート0.4g(1.53mmol)および炭酸カリウム0.64g(4.59mmol)の乾燥アセトニトリル15ml懸濁液にゆっくり加え、不活性雰囲気下に保つ。反応混合物を還流させながら2時間攪拌する。この後、冷却した懸濁液をフリットでろ過し、アセトニトリルで濯ぐ。ろ液の減圧下蒸発で得た粗反応生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィで精製(溶出をヘプタン中エーテル5から15%の勾配で行う。)する。このようにして、目的のエチル5−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシレート0.5gを単離する。
1H NMR (CDCl3),δ(ppm):7.9(s,1H);7.5−7.1(m,4H);6.9(m,2H);6.75(m,1H);5.8(s,2H);4.3(q,2H);1.35(t,3H);0.3(s,9H)。
3.5段階で得たエチル5−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシレートの0.6g(1.62mmol)の無水エタノール10mlおよび1N水酸化ナトリウム2.44ml溶液を、還流させながら、4時間攪拌する。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水50mlに取る。1N塩酸の連続的な添加により、溶媒をpH1の酸性とする。析出物をろ過により回収し、水洗し、次いで減圧下で乾燥する。このようにして、目的生成物0.53gを得、生成物をそのまま次の段階に使用する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):13.1(broad peak,1H);7.9(s,1H);7.4(d,1H);7.4(m,3H);7.1(m,1H);6.85(m,2H);5.9(s,2H);0.3(s,9H)。
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)98mg(0.51mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)69mg(0.51mmol)を、3.6段階に記載したプロトコルに従って調製した5−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸0.16g(0.47mmol)のDMF10ml溶液(不活性雰囲気下20℃で攪拌)に加える。反応混合物を周辺温度で15分攪拌する。引き続き、1.6段階に記載したプロトコルに従って調製した3−アミノ−6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン84mg(0.56mmol)を、反応混合物に加える。20℃で16時間攪拌した後、反応混合物を、NaHCO3の飽和水溶液30mlおよびEtOAc30mlの混合物に注ぎ入れる。水相をEtOAc20mlで抽出する。合わせた有機相を水30mlで3回洗浄し、Na2SO4で脱水し、次いで減圧下で濃縮する。減圧下溶剤を蒸発させて得た固体を、還流させながら、イソプロピルエーテルで洗浄し、高温条件下でろ過し、次いで減圧下で乾燥する。このようにして、目的生成物75mgを単離する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.1(s,1H);8.2(s,1H);7.75(s,1H);7.7(d,1H);7.4(d,1H);7.3(s,1H);7.35(d,1H);7.2(q,1H);6.9(t,1H);6.8(d,1H);6.75(d,1H);6.25(d,1H);5.8(s,2H);3.8(t,4H);2.2(m,2H);0.15(s,9H)
LC−MS:473([M+H]+,Rt=1.28分)。
N−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)123mg(0.64mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)87mg(0.64mmol)を、3.6段階に記載したプロトコルに従って調製した5−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸0.2g(0.59mmol)のDMF6ml溶液(不活性雰囲気下20℃で攪拌)に加える。反応混合物を周辺温度で15分攪拌する。引き続き、2.2段階で調製した3−アミノ−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン145mg(0.88mmol)を、反応混合物に加える。20℃で16時間攪拌した後、反応混合物を、NaHCO3の飽和水溶液30mlおよび酢酸エチル30mlの混合物に注ぎ入れる。得られた混合物を沈殿によって分離し、水相を酢酸エチル20mlで抽出する。合わせた有機相を水30mlで3回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。得られた生成物をシリカカラムクロマトグラフィで精製(溶出をジクロロメタンおよびメタノールの混合物で行う。)する。減圧下溶剤の蒸発後に得た固体を、イソプロピルエーテルから再結晶する。このようにして、目的生成物200mgを単離する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.1(s,1H);8.2(s,1H);7.72(s,1H);7.7(d,1H);7.4(d,1H);7.25(m,2H);7.2(m,1H);6.9(m,1H);6.8(m,2H);6.3(d,1H);5.8(s,2H);5.5(d,1H);4.4(m,1H);4.0(m,2H);3.5(m,2H);0.2(s,9H)
LC−MS:489([M+H]+,Rt=1.25分)。
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−7−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
5.1 エチル7−トリメチルシリル−1H−インドール−2−カルボキシレート
キシレン70mlを、冷却管および滴下ロートを備える3口フラスコ内で還流し、不活性雰囲気下に保つ。引き続き、3.3段階に記載した方法に従って調製したエチル2−アジド−3−(3−トリメチルシリルフェニル)プロペノエート0.7g(2.42mmol)のキシレン1ml溶液を滴下する。反応混合物を攪拌しながらさらに1時間還流する。周辺温度に戻した後、減圧下溶剤の蒸発後に得た粗反応生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィで精製(溶出をヘプタン中エチルエーテル0から20%の勾配で行う。)する。このようにして、2つの位置異性体生成物、白色粉末の形態のエチル5−トリメチルシリル−1H−インドール−2−カルボキシレート170mg、および油状物の形態の目的のエチル7−トリメチルシリル−1H−インドール−2−カルボキシレート150mgを単離する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.8(s,1H);7.7(d,1H);7.4(d,1H);7.2(s,1H);7.1(m,1H);4.3(q,2H);1.3(t,3H);0.4(s,9H)。
3−フルオロベンジルブロミド0.42ml(3.44mmol)を、周辺温度で、5.1段階に記載したプロトコルに従って得たエチル7−トリメチルシリル−1H−インドール−2−カルボキシレート0.75g(2.87mmol)および炭酸カリウム1.18g(8.61mmol)の乾燥アセトニトリル50ml懸濁液にゆっくり加え、不活性雰囲気下に保つ。反応混合物を還流しながら18時間攪拌する。この後、冷却した懸濁液をフリットでろ過し、次いでアセトニトリルで濯ぐ。減圧下ろ液の蒸発の後に得た粗反応生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィで精製(溶出をヘプタン中ジクロロメタン10から50%の勾配で行う。)する。このようにして、目的のエチル7−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシレート0.67gを単離する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.8(d,1H);7.5(d,1H);7.2(m,2H);6.95(m,2H);6.35(m,2H);5.9(s,2H);4.1(q,2H);1.1(t,3H);0.2(s,9H)。
水酸化カリウム0.23g(4.06mmol)を、5.2段階に記載したプロトコルに従って得たエチル7−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシレート0.5g(1.35mmol)のメタノール、水およびジオキサンの混合物30ml(v/v/v)溶液に加える。還流させながら3時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で1/3濃縮し、次いで水10mlに取る。1N塩酸の連続添加により、溶媒をpH1の酸性とする。析出物をろ過により回収し、水洗し、次いで減圧下で乾燥する。このようにして、目的生成物0.37gを単離し、生成物をそのまま次の段階に使用する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):12.6(broad peak,1H);7.6(d,1H);7.3(d,1H);7.2(s,1H);7.0(m,2H);6.75(m,1H);6.2(m,1H);6.1(d,1H);5.8(s,2H);0.05(s,9H)。
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)0.28g(1.46mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)0.2g(1.46mmol)を、5.3段階に記載したプロトコルに従って調製した7−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸0.5g(1.46mmol)のDMF10ml溶液(不活性雰囲気下20℃で攪拌)に加える。反応混合物を周辺温度で20分攪拌する。引き続き、1.6段階に記載したプロトコルに従って調製した3−アミノ−6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン0.33g(2.20mmol)を、反応混合物に加える。20℃で18時間攪拌した後、反応混合物を、NaHCO3の飽和水溶液30mlおよびEtOAc30mlの混合物に注ぎ入れる。水相をEtOAc20mlで抽出する。合わせた有機相を水30mlで3回洗浄し、Na2SO4で脱水し、次いで減圧下で濃縮する。減圧下溶剤の蒸発後に得た固体を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィで精製(溶出をCH2Cl2中MeOH2から10%の勾配で行う。)する。引き続き、単離された生成物を沈殿させ、次いで、還流させながら、ヘキサンおよびイソプロピルエーテルの混合物で洗浄し、高温条件下でろ過し、次いで減圧下で乾燥する。このようにして、目的生成物147mgを単離する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):9.9(s,1H);8.0(s,1H);7.7(d,1H);7.5(d,1H);7.3(d,1H);7.2(s,1H);7.0(m,2H);6.8(m,1H);6.25(d,1H);6.15(m,2H);5.8(s,2H);3.7(t,4H);2.1(m,2H);0.15(s,9H)。
N−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−7−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物No.6)
5.4段階に記載した方法に類似する方法に従って、5.3段階に記載したプロトコルに従って調製した7−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸0.15g(0.44mmol)を、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)87mg(0.44mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)61mg(0.44mmol)の存在下、ジメチルホルムアミド5ml中で、2.2段階に記載したプロトコルに従って調製した3−アミノ−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン109mg(0.66mmol)で反応させることにより、化合物No.6を調製した。目的生成物27mgを得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):9.9(s,1H);8.0(s,1H);7.7(d,1H);7.5(d,1H);7.3(d,1H);7.2(s,1H);7.0(m,2H);6.8(m,1H);6.25(d,1H);6.15(m,2H);5.8(s,2H);5.5(d,1H);4.4(m,1H);4.0(m,2H);3.5(m,2H);0.15(s,9H)。
(実施例7(化合物No.7))
N−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]−5−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
5.4段階に記載した方法に類似する方法に従って、3.6段階に記載したプロトコルに従って調製した5−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸0.3g(0.88mmol)を、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)185mg(0.97mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)131mg(0.97mmol)の存在下、ジメチルホルムアミド10ml中で、3−アミノ−6−(ジメチルアミノ)ピリジン181mg(1.32mmol)と反応させることによって、化合物No.7を調製した。得られた生成物をシリカカラムクロマトグラフィで精製(溶出をジクロロメタンおよびアセトンの混合物で行う。)する。減圧下溶剤の蒸発後に得た固体を、イソプロピルアルコールから再結晶する。このようにして、目的生成物200mgを単離する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.2(s,1H);8.4(s,1H);7.9(m,2H);7.55(d,1H);7.4(m,2H);7.3(m,1H);7.0(m,1H);6.9(m,2H);6.65(d,1H);5.9(s,2H);3.0(s,6H);0.25(s,9H)。
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(エチル)ジメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
8.1 エチル5−ヨード−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシレート
エチル5−ヨード−1H−インドール−2−カルボキシレート(文献、Synthetic Communications(2003)33(14),2423−2427に記載のプロトコルに従って得た)2.0g(6.03mmol)の乾燥DMF10ml溶液を、0℃で、水素化ナトリウム(60%)0.26g(6.63mmol)の乾燥DMF10ml懸濁液に滴下し、不活性雰囲気下に保つ。反応混合物を周辺温度で1時間攪拌する。引き続き、3−フルオロベンジルブロミド1.37g(7.24mmol)を0℃で滴下する。次いで、反応混合物を周辺温度で18時間攪拌し、次いで水および酢酸エチル(1/1)の混合物200mlで希釈する。得られた混合物を沈殿によって分離し、水相を酢酸エチル30mlで2回抽出する。ついで、合わせた有機相を3回水洗し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製(溶出をヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で行う。)する。このようにして、目的生成物1.87gを単離する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.15(s,1H);7.6(d,1H);7.5(d,1H);7.35(s,1H);7.3(m,1H);7.1(m,1H);6.85(m,2H);5.9(s,2H);4.3(q,2H);1.3(t,3H)。
8.1段階で得たエチル5−ヨード−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシレート1.00g(2.36mmol)、および水酸化カリウム0.4g(7.09mmol)のメタノール、ジオキサンおよび水の混合物(v/v/v)30ml溶液を、還流させながら、3時間攪拌する。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水10mlに取る。1N塩酸の連続添加により、溶媒をpH1の酸性とする。析出物をろ過により回収し、水洗し、次いで減圧下で乾燥する。このようにして、目的生成物0.69gを単離し、生成物をそのまま次の段階に使用する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):13.2(broad peak,1H);8.1(s,1H);7.5(d,1H);7.4(d,1H);7.25(m,2H);7.0(m,1H);6.8(m,2H);5.8(s,2H)。
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)0.29g(1.52mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)0.2g(1.52mmol)を、8.2段階で調製した5−ヨード−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸0.6g(1.52mmol)のDMF15ml溶液(不活性雰囲気下20℃で攪拌)に加える。反応混合物を周辺温度で20分攪拌する。引き続き、1.6段階に記載したプロトコルに従って調製した3−アミノ−6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン0.25g(1.67mmol)を、反応混合物に加える。20℃で18時間攪拌した後、反応混合物を、水50mlおよび酢酸エチル50mlの混合物に注ぎ入れる。得られた混合物を沈殿によって分離し、水相を酢酸エチル20mlで抽出する。合わせた有機相を水30mlで3回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。引き続き単離生成物を析出させ、次いでイソプロピルエーテルで還流させながら洗浄し、高温条件下でろ過し、次いで減圧下で乾燥する。このようにして、目的生成物0.47gを単離する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.3(s,1H);8.35(s,1H);8.2(s,1H);7.85(d,1H);7.55(d,1H);7.45(d,1H);7.3(m,2H);7.05(m,1H);6.9(m,2H);6.4(d,1H);5.9(s,2H);3.9(t,4H);2.3(quint.,2H)。
(エチル)ジメチルシラン27mg(0.31mmol)およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム15mg(0.03mmol)を、8.3段階に記載したプロトコルに従って調製したN−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−ヨード−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.15g(0.28mmol)およびトリリン酸カリウム0.18g(0.85mmol)の乾燥1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)2ml懸濁液に加え、不活性雰囲気下に保つ。次いで、反応混合物を不活性雰囲気下周辺温度で6時間攪拌し、次いで水および酢酸エチル(1/1)の混合物40mlで希釈する。得られた混合物を沈殿によって分離し、水相を酢酸エチル10mlで2回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製(溶出をヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で行う。)する。目的生成物108mgを単離する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.25(s,1H);8.4(s,1H);7.85(m,2H);7.6(d,1H);7.35(m,3H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);6.4(d,1H);5.9(s,2H);3.9(t,4H);2.3(quint.,2H);0.95(t,3H);0.75(q,2H);0.3(s,6H)。
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(シクロヘキシル)ジメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物No.9)
8.4段階に記載した方法に類似する方法に従って、8.3段階に記載したプロトコルに従って調製したN−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−ヨード−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.15g(0.28mmol)を、トリリン酸カリウム0.18g(0.85mmol)およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム15mg(0.03mmol)の存在下、乾燥1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)2ml中で、(シクロヘキシル)ジメチルシラン44mg(0.31mmol)と反応させることによって、化合物No.9を調製した。目的生成物93mgを白色固体の形態で得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.25(s,1H);8.4(s,1H);7.8(m,2H);7.5(d,1H);7.35(m,3H);7.0(m,1H);6.9(m,2H);6.4(d,1H);5.9(s,2H);3.9(t,4H);2.3(quint.,2H);1.65(m,5H);1.3−0.7(m,6H);0.25(s,6H)。
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−6−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
10.1 エチル6−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキシレート
3−(トリフルオロメチル)フェニルメタノール0.52ml(3.83mmol)および(シアノメチレン)トリブチルホスホラン(CMBP)0.92g(3.83mmol)を、周辺温度で、1.2段階に記載したプロトコルに従って得たエチル6−トリメチルシリル−1H−インドール−2−カルボキシレート0.5g(1.91mmol)の乾燥トルエン8ml溶液に加え、不活性雰囲気下に保つ。反応混合物を110℃で15時間攪拌し、次いで濃縮乾固する。引き続き、粗反応生成物を、シリカゲルカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィの連続したラウンドにより精製し、目的のエチル6−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキシレート0.72gを油状物の形態で得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.49−7.45(m,2H);7.36−7.33(m,2H);7.25(t,1H);7.12(s,1H);7.04−7.00(m,2H);5.73(s,2H);4.04(q,2H);1.03(t,3H);0.00(s,9H)。
水酸化カリウム0.125g(2.18mmol)の水1ml溶液を、10.1段階で得たエチル6−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキシレート0.31g(0.73mmol)のエタノール10ml溶液に加える。85℃で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水10mlに取る。1N塩酸の連続添加により、溶媒をpH5の酸性とする。析出物をろ過により回収し、水洗し、次いで減圧下で乾燥する。このようにして、目的生成物0.24gを単離し、生成物をそのまま次の段階に使用する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):13.2(broad peak,1H);7.7(m,2H);7.6(m,2H);7.5(m,1H);7.3(m,3H);6.0(s,2H);1.2(s,9H)。
8.3段階に記載した方法に類似する方法に従って、10.2段階に記載したプロトコルに従って調製した6−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸0.11g(0.28mmol)を、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)59mg(0.31mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)45mg(0.31mmol)の存在下、ジメチルホルムアミド2ml中で、1.6段階に記載したプロトコルに従って調製した3−アミノ−6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン46mg(0.31mmol)と反応させることによって、化合物No.10を調製した。目的生成物200mgを得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.25(s,1H);8.35(d,1H);7.85(dd,1H);7.7(m,2H);7.65(s,1H);7.6(m,1H);7.5(t,1H);7.45(m,1H);7.35(s,1H);7.25(d,1H);6.4(d,1H);6.0(s,2H);3.95(t,4H);2.3(m,2H);0.2(s,9H)。
N−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−l−イル)ピリジン−3−イル]−6−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物No.11)
8.3段階に記載した方法に類似する方法に従って、10.2段階に記載したプロトコルに従って調製した6−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸0.11g(0.28mmol)を、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(EDAC)59mg(0.31mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)45mg(0.31mmol)の存在下、ジメチルホルムアミド2ml中で、2.2段階に記載したプロトコルに従って調製した3−アミノ−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−l−イル)ピリジン51mg(0.31mmol)と反応させることによって、化合物No.11を調製した。目的生成物0.21gを得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.3(s,1H);8.4(d,1H);7.85(m,1H);7.7(m,2H);7.65(s,1H);7.6(m,1H);7.5(t,1H);7.45(m,1H);7.35(s,1H);7.25(d,1H);6.4(d,1H);6.0(s,2H);5.6(d,1H);4.6(m,1H);4.15(m,2H);3.65(m,2H);0.25(s,9H)。
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(ジフェニル)メチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
8.4段階に記載した方法に類似する方法に従って、8.3段階に記載したプロトコルに従って調製したN−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−ヨード−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.15g(0.28mmol)を、トリリン酸カリウム0.18g(0.84mmol)およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム15mg(0.03mmol)の存在下、乾燥1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)2ml中で、ジフェニルメチルシラン167mg(0.84mmol)と反応させることによって、化合物No.12を調製した。目的生成物19mgを得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.25(s,1H);8.4(s,1H);7.85(m,2H);7.65−7.25(m,14H);7.05(m,1H);6.95(m,2H);6.4(d,1H);5.9(s,2H);3.95(m,4H);2.3(m,2H);0.9(s,3H)。
LC−MS:597([M+H]+,Rt=1.51)。
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物No.13)
13.1 エチル5−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキシレート
3−(トリフルオロメチル)フェニルメタノール0.51ml(3.749mmol)および(シアノメチレン)トリブチルホスホラン(CMBP)0.9g(3.749mmol)を、周辺温度で、3.4段階に記載したプロトコルに従って得たエチル5−トリメチルシリル−1H−インドール−2−カルボキシレート0.49g(1.87mmol)の乾燥トルエン8ml溶液に加え、不活性雰囲気下に保つ。反応混合物を110℃で15時間攪拌し、次いで濃縮乾固する。引き続き、粗反応生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィで精製(溶出をヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で行う。)し、目的のエチル5−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキシレート0.73gを得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):7.90(s,1H);7.62−7.57(m,2H);7.51−7.43(m,3H);7.40(s,1H);7.17(d,1H);5.92(s,2H);4.28(q,2H);1.26(t,3H);0.27(s,9H)。
水酸化カリウム0.125g(2.18mmol)の水1ml溶液を、13.1段階で得たエチル5−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキシレート0.31g(0.73mmol)のエタノール10ml溶液に加える。85℃で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水10mlに取る。1N塩酸の連続添加により、溶媒をpH5の酸性とする。析出物をろ過により回収し、水洗し、次いで減圧下で乾燥する。このようにして、目的生成物0.22gを単離し、生成物をそのまま次の段階に使用する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):12.9(broad peak,1H);7.8(s,1H);7.5(m,2H);7.4(m,2H);7.3(d,1H);7.2(s,1H);7.1(d,1H);5.85(s,2H);1.2(s,9H)。
8.3段階に記載した方法に類似する方法に従って、13.2段階に記載したプロトコルに従って調製した5−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸0.105g(0.27mmol)を、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)57mg(0.30mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)43mg(0.30mmol)の存在下、ジメチルホルムアミド6ml中で、1.6段階に記載したプロトコルに従って調製した3−アミノ−6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン44mg(0.30mmol)と反応させることによって、化合物No.13を調製した。目的生成物95mgを得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.25(s,1H);8.3(s,1H);7.9(s,1H);7.8(d,1H);7.55(m,3H);7.5(m,1H);7.4(m,2H);7.3(d,1H);6.3(d,1H);5.9(s,2H);3.9(t,4H);2.3(quint.,2H);0.25(s,9H)。
N−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物No.14)
8.3段階に記載した方法に類似する方法に従って、13.2段階に記載したプロトコルに従って調製した5−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸0.1g(0.26mmol)を、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)54mg(0.28mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)41mg(0.28mmol)の存在下、ジメチルホルムアミド6ml中で、2.2段階に記載したプロトコルに従って調製した3−アミノ−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン46mg(0.28mmol)と反応させることによって、化合物No.14を調製した。目的生成物100mgを得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.25(s,1H);8.2(d,1H);7.75(s,1H);7.7(dd,1H);7.45−7.35(m,4H);7.5(m,1H);7.3(m,2H);7.2(m,1H);6.3(d,1H);5.85(s,2H);5.45(d,1H);4.4(m,1H);4.0(m,2H);3.55(m,2H);0.0(s,9H)。
N−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−6−トリメチルシリル−1−[(ピリジン−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物No.15)
15.1.エチル6−トリメチルシリル−1−[(4−ピリジニル)メチル)]−1H−インドール−2−カルボキシレート
4−ピリジニルメタノール0.42g(3.82mmol)および(シアノメチレン)トリブチルホスホラン(CMBP)0.92g(3.826mmol)を、周辺温度で、1.2段階に記載したプロトコルに従って得たエチル6−トリメチルシリル−1H−インドール−2−カルボキシレート0.5g(1.91mmol)の乾燥トルエン8ml溶液に加え、不活性雰囲気下に保つ。反応混合物を110℃で15時間攪拌し、次いで濃縮乾固する。引き続き、粗反応生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィで精製(溶出をヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で行い、目的のエチル6−トリメチルシリル−1−[(ピリジン−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシレート0.644gを黄色固体の形態で得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.2(d,2H);7.49(d,1H);7.42(s,1H);7.15(s,1H);7.05(d,1H);6.70(d,2H);5.68(s,2H);4.01(q,2H);1.01(t,3H);0.00(s,9H)。
水酸化カリウム0.11g(1.87mmol)の水1ml溶液を、15.1段階で得たエチル6−トリメチルシリル−1−[(4−ピリジニル)メチル)]−1H−インドール−2−カルボキシレート0.22g(0.62mmol)のエタノール10ml溶液に加える。85℃で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水10mlに取る。1N塩酸の連続添加により、溶媒をpH5の酸性とする。析出物をろ過により回収し、水洗し、次いで減圧下で乾燥する。このようにして、目的生成物0.19gを単離し、生成物をそのまま次の段階に使用する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.2(d,2H);7.4(d,1H);7.3(s,1H);7.0(d,1H);6.9(s,1H);6.8(d,2H);5.8(s,2H);0.95(s,9H)。
8.3段階に記載した方法に類似する方法に従って、15.2段階に記載したプロトコルに従って調製した6−トリメチルシリル−1−[(4−ピリジニル)メチル)]−1H−インドール−2−カルボン酸94mg(0.29mmol)を、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)61mg(0.32mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)46mg(0.32mmol)の存在下、ジメチルホルムアミド2ml中で、2.2段階に記載したプロトコルに従って調製した3−アミノ−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン53mg(0.32mmol)と反応させることによって、化合物No.15を調製した。目的生成物80mgを得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.2(s,1H);8.45(d,2H);8.35(s,1H);7.85(d,1H);7.75(d,1H);7.6(s,1H);7.45(s,1H);7.3(d,1H);7.0(d,2H);6.4(d,1H);5.95(s,2H);5.6(d,1H);4.6(m,1H);4.15(m,2H);3.65(m,2H);0.25(s,9H)。
(実施例16(化合物No.16))
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−6−トリメチルシリル−1−[(ピリジン−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
8.3段階に記載した方法に類似する方法に従って、15.2段階に記載したプロトコルに従って調製した6−トリメチルシリル−1−[(4−ピリジニル)メチル)]−1H−インドール−2−カルボン酸95mg(0.29mmol)を、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)62mg(0.32mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)47mg(0.32mmol)の存在下、ジメチルホルムアミド2ml中で、1.6段階に記載したプロトコルに従って調製した3−アミノ−6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン48mg(0.32mmol)と反応させることによって、化合物No.16を調製した。目的生成物95mgを得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.25(s,1H);8.5(d,2H);8.35(s,1H);7.85(d,1H);7.75(d,1H);7.6(s,1H);7.45(s,1H);7.3(d,1H);7.0(d,2H);6.4(d,1H);5.95(s,2H);3.9(t,4H);2.3(quint.,2H);0.25(s,9H)。
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−トリエチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
17.1 エチル5−ブロモ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシレート
エチル5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキシレート5.0g(18.65mmol)の乾燥DMF25ml溶液を、0℃で、水素化ナトリウム(60%)0.96g(24.24mmol)の乾燥DMF15ml懸濁液に滴下し、不活性雰囲気下に保つ。反応混合物を周辺温度で1時間攪拌する。引き続き、3−フルオロベンジルブロミド4.23g(2.75mmol)を0℃で滴下する。次いで、反応混合物を周辺温度で18時間攪拌し、次いで水および酢酸エチル(1/1)の混合物200mlで希釈する。得られた混合物を沈殿によって分離し、水相を酢酸エチル30mlで2回抽出する。合わせた有機相を3回水洗し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製(溶出をヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で行う。)する。目的生成物5.76gを単離する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):8.0(s,1H);7.6(d,1H);7.45(d,1H);7.35(s,1H);7.3(m,1H);7.05(m,1H);6.85(m,2H);5.9(s,2H);4.3(q,2H);1.3(t,3H)。
17.1段階で得たエチル5−ブロモ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシレート1.5g(3.99mmol)および水酸化カリウム0.67g(11.96mmol)のメタノール、ジオキサンおよび水の混合物(v/v/v)45ml溶液を、還流させながら、3時間攪拌する。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水10mlに取る。1N塩酸の連続添加により、溶媒をpH1の酸性とする。析出物をろ過により回収し、水洗し、次いで減圧下で乾燥する。このようにして、目的生成物1.17gを単離し、生成物をそのまま次の段階に使用する。
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)0.77g(4.02mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)0.54g(4.02mmol)を、17.2段階で調製した5−ブロモ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸1.4g(4.02mmol)のDMF20ml溶液(不活性雰囲気下20℃で攪拌)に加える。反応混合物を周辺温度で20分攪拌する。引き続き、1.6段階に記載したプロトコルに従って調製した3−アミノ−6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン0.66g(4.42mmol)を、反応混合物に加える。20℃で18時間攪拌した後、反応混合物を水50mlおよび酢酸エチル50mlの混合物に注ぎ入れる。得られた混合物を沈殿によって分離し、水相を酢酸エチル20mlで抽出する。合わせた有機相を水30mlで3回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。引き続き、単離した生成物を沈殿させ、次いで、還流させながらイソプロピルエーテルで洗浄し、高温条件下でろ過し、次いで減圧下で乾燥する。このようにして、目的生成物11.46gを単離する。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.4(s,1H);8.38(d,1H);8.0(d,1H);7.85(dd,1H);7.6(d,1H);7.45−7.25(m,3H);7.05(dt,1H);6.9(m,2H);6.4(d,1H);5.9(s,2H);3.9(t,4H);2.3(quint.,2H)。
8.4段階に記載した方法に類似する方法に従って、17.3段階に記載したプロトコルに従って調製したN−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−ブロモ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.15g(0.31mmol)を、トリリン酸カリウム0.2g(0.94mmol)およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム16mg(0.03mmol)の存在下、乾燥1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)2ml中で、トリエチルシラン110mg(0.93mmol)と反応させることによって、化合物No.17を調製した。目的生成物26mgを得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.2(s,1H);8.4(d,1H);7.85(m,2H);7.55(d,1H);7.35(m,3H);7.05(m,1H);6.95(m,2H);6.4(d,1H);5.9(s,2H);3.9(t,4H);2.3(quint.,2H);1.65(m,5H);0.95(m,9H);0.8(m,6H)。
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−tert−ブチル(ジメチル)シリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
8.4段階に記載した方法に類似する方法に従って、17.3段階に記載したプロトコルに従って調製したN−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−ブロモ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.15g(0.31mmol)を、トリリン酸カリウム0.2g(0.94mmol)およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム16mg(0.03mmol)の存在下、乾燥1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)2ml中で、tert−ブチルジメチルシラン108mg(0.93mmol)と反応させることによって、化合物No.18を調製した。目的生成物28mgを得た。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.2(s,1H);8.4(d,1H);7.85(m,2H);7.55(d,1H);7.4−7.3(m,3H);7.05(m,1H);6.95(m,2H);6.4(d,1H);5.9(s,2H);3.9(t,4H);2.3(quint.,2H);0.9(s,9H);0.3(s,6H)。
N−[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(シクロヘキシル)ジメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
19.1 N−[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−ヨード−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
5.4段階に記載した方法に類似する方法に従って、8.2段階に記載したプロトコルに従って調製した5−ヨード−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸0.3g(0.76mmol)を、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)145mg(0.76mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)105mg(0.76mmol)の存在下、ジメチルホルムアミド5ml中で、3−アミノ−6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン148mg(0.91mmol)と反応させることによって、化合物を調製した。目的生成物290mgを得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.3(s,1H);8.4(d,1H);8.15(s,1H);7.85(dd,1H);7.55(d,1H);7.45(d,1H);7.3(m,2H);7.05(m,1H);6.95(m,2H);6.45(d,1H);5.9(s,2H);3.4(m,4H);1.9(m,4H)。
8.4段階に記載した方法に類似する方法に従って、19.1段階に記載したプロトコルに従って調製したN−[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−ヨード−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.15g(0.28mmol)を、トリリン酸カリウム0.18g(0.83mmol)およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム14mg(0.027mmol)の存在下、乾燥1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)2ml中で、シクロヘキシルジメチルシラン120mg(0.83mmol)と反応させることによって、化合物No.19を調製した。目的生成物41mgを得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.2(s,1H);8.4(d,1H);7.85(m,2H);7.55(d,1H);7.4−7.3(m,3H);7.05(m,1H);6.95(m,2H);6.45(d,1H);5.9(s,2H);3.4(m,4H);2.0(m,4H);1.7(m,4H);1.15(m,6H);0.8(m,1H);0.3(s,6H)。
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(フェニル)ジメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド(化合物No.20)
8.4段階に記載した方法に類似する方法に従って、8.3段階に記載したプロトコルに従って調製したN−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−ヨード−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.25g(0.28mmol)を、トリリン酸カリウム0.30g(1.42mmol)およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム24mg(0.05mmol)の存在下、乾燥1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)3ml中で、フェニルジメチルシラン71mg(0.52mmol)と反応させることによって、化合物No.20を調製した。目的生成物140mgを白色固体の形態で得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.2(s,1H);8.4(s,1H);7.85(m,2H);7.55(m,3H);7.45−7.25(m,6H);7.05(m,1H);6.95(m,2H);6.4(d,1H);5.9(s,2H);3.95(t,4H);2.3(quint.,2H);0.6(s,6H)。
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(イソプロピル)ジメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
8.4段階に記載した方法に類似する方法に従って、17.3段階に記載したプロトコルに従って調製したN−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−ブロモ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.15g(0.31mmol)を、トリリン酸カリウム0.2g(0.94mmol)およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム16mg(0.03mmol)の存在下、乾燥1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)2ml中で、ジメチル(イソプロピル)シラン95mg(0.93mmol)と反応させることによって、化合物No.21を調製した。目的生成物23mgを得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.25(s,1H);8.35(s,1H);7.85(m,2H);7.55(m,1H);7.3(m,3H);7.05(m,1H);6.95(m,2H);6.4(d,1H);5.9(s,2H);3.9(m,4H);2.3(m,2H);0.9(m,7H);0.3(s,6H)。
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(メチル)ジエチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
8.4段階に記載した方法に類似する方法に従って、17.3段階に記載したプロトコルに従って調製したN−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−ブロモ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.15g(0.31mmol)を、トリリン酸カリウム0.2g(0.94mmol)およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム16mg(0.03mmol)の存在下、乾燥1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)2ml中で、ジエチル(メチル)シラン95mg(0.93mmol)と反応させることによって、化合物No.22を調製した。目的生成物13mgを得る。
1H NMR(DMSO D6),δ(ppm):10.2(s,1H);8.35(s,1H);7.85(m,2H);7.55(m,1H);7.35(m,3H);7.05(m,1H);6.95(m,2H);6.4(d,1H);5.9(s,2H);3.9(m,4H);2.3(m,2H);0.95(m,6H);0.8(m,4H);0.25(s,3H)。
一般式(I)の化合物に関し、nは1と定義する。
移動相:A=H2O+0.05%TFA、およびB=ACN+0.035%TFA
勾配3分:T0:98%A T1.6からT2.1分:100%B T2.5からT3分:98%A
流速:1.0ml/分−T°カラム=40℃−注入2μL
カラムAcquity BEH C18(50×2.1mm;1.7μm)
化合物は遊離塩基の形態にある。
ラット後根神経節(DRG)細胞の初代培養:
DRGのニューロンは、本質的にTRPV1受容体を発現する。
細胞標品を含有する測定容器(体積:800μl)を、Hoffmanレンズ(Modulation Contrast,New York)を備える倒立顕微鏡(Olympus IMT2)の台に置き、倍率×400で観察する。容器を、8個の入り口の付いた溶液分配装置を使用して重力によって連続的に潅流し(2.5ml/分)、ポリエチレンチューブ(開口500μm)で構成された1個の出口を、試験細胞から少なくとも3mmの所に配置する。パッチクランプ法の「全細胞」配置を使用した。ホウケイ酸塩ガラスピペット(抵抗:5から10Mオーム)を、3D圧電微調整装置(Burleigh,PC1000)を用いて、細胞の近くまで動かす。全体の電流(−60mVに固定された膜電位)をAxopatch 1D増幅器(Axon Instruments,Foster市,California)で記録し、Pclamp8ソフトウェア(Axon Instruments)でコントロールされたPCに接続する。電流トレースを紙に記録し、同時にデジタル化し(サンプリング周波数15から25Hz)、PCのハードドライブに取得する。カプサイシンのマイクロモル溶液を適用することにより、DRG細胞(−70mVに固定された電圧)上に、内部カチオン電流が起こる。受容体の感度低下を最小限にするために、カプサイシンの2回の適用の間を、最低1分間取る。制御時間(カプサイシン応答のみの安定化)の後、試験化合物のみを所定の濃度(10nMまたは0.1nMの濃度)で4から5分間適用し、その間、数種のカプサイシン+化合物試験を行う(最大の阻害の取得)。結果を、コントロールカプサイシン応答に対する%阻害として表わす。
マンニトール 223.75mg
ナトリウムクロスカルメロース 6.0mg
トウモロコシデンプン 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
前記単位形態は、生薬形態に従って、活性成分0.001から30mg/体重1kgを毎日投与することを可能にするような服用量を含有する。より高いまたはより低い用量が適正な特別の場合があり、このような投与量は、本発明の範囲を逸脱しない。通常の手段によれば、各患者に適正な用量は、投与の方法、ならびに前記患者の体重および応答に従って、医者によって決定される。
Claims (19)
- 塩基、または酸との付加塩の形態、またならびに水和物または溶媒和物の形態にある、
式(I):
(式中、
G1、G2、G3およびG4は、互いに独立して、C−X基または窒素原子であり;
Xは、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルコキシル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシル、シアノ、C1−C6−チオアルキル、NR1R2、アリール−C1−C6−アルキレン−O、アリール、ヘテロアリール、もしくは−Si(X1)(X2)(X3)基から選択され;C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルコキシルおよびC3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−基は、任意にヒドロキシル、C1−C6−アルコキシルまたはNR4R5基で置換され;アリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、ならびにC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
G1、G2、G3およびG4のうちちょうど1つが、C−Si(X 1 )(X 2 )(X 3 )基であり;
X1、X2およびX3は、互いに独立して、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキル、ヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリール基であり;
X1、X2、X3のアリールまたはヘテロアリール基は、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
X1、X2、X3のC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキルおよびC3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキル基は、任意にヒドロキシル、C1−C6−アルコキシル、アリール−O−、NR1R2、アリールまたはヘテロアリール基から選択される1個以上の置換基で置換され、アリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
また、X1およびX2は、これらを担持するケイ素原子と一緒になって、任意にO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含有する4から7員環を形成することが可能であり;
nは、0、1、2または3であり;
Yは、アリールまたはヘテロアリールであり;アリールまたはヘテロアリールは、任意にハロゲン原子、またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、ヒドロキシル、C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルコキシル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシル、シアノ、C1−C6−チオアルキル、チオール、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキル、C(O)NR1R2、SO2NR1R2、SF5、ニトロ、OCONR1R2、NR3COR4、NR3CONR1R2、NR1R2、NR3SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5、アリール−C1−C6−アルキレンもしくはアリール基から選択される1個以上の置換基で置換され;アリールおよびアリール−C1−C6−アルキレンは、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
Z1、Z2、Z3、Z4は、互いに独立して、窒素原子またはC(R6)基であり、少なくとも1つは窒素原子であり、および少なくとも1つはC(R6)基であり;1位の窒素として定義される、環中に存在する窒素原子または複数の窒素原子の1個は、この対照窒素に対して2または4位の炭素原子がオキソまたはチオ基で置換されている場合、任意にR7で置換され;
Zは、
窒素原子を介して結合する、式:
Aは、任意に1または2個のR8基で置換されたC1−C7−アルキレン基であり;
Bは、任意に1または2個のR9基で置換されたC1−C7−アルキレン基であり;
Lは、結合、または硫黄、酸素もしくは窒素原子であり;窒素原子は、任意にR10またはR11で置換され、
環状アミンZの炭素原子は、任意に互いに同じまたは異なってもよい1個以上のR12基で置換されている。)の環状アミン;
または窒素原子を介して結合する、式:NRaRb(式中、RaおよびRbは、互いに独立して、水素原子、またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、ヒドロキシル、C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシル、C1−C6−アルキル−C(O)−、HO−C(O)−C1−C6−アルキレン、C1−C6−アルキル−O−C(O)−C1−C6−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、RaおよびRbは、任意に互いに同じまたは異なってもよい1個以上のRc基で置換されていることが可能である。)の非環状アミンであり;
Rcは、ハロゲン原子、またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシル、C1−C6−チオアルキル、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキル、シアノ、C(O)NR1R2、NR1R2、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5、OC(O)NR1R2、NR3COOR5、NR3CONR1R2、NR3SO2NR1R2、ヒドロキシル、チオール、オキソ、チオ、アリール−C1−C6−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、アリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、アリール−C1−C6−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、アリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;またはR1およびR2は、これらを担持する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニル基を形成し、この基は、任意にC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、アリール−C1−C6−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基で置換され、アリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
R3およびR4は、互いに独立して、
水素原子、またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、アリール−C1−C6−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、アリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
またはR3およびR4は、一緒になって、(C2−C5)アルキレン基を形成し;
またはR1およびR3は、一緒になって、(C2−C5)アルキレン基を形成し;
R5は、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、アリール−C1−C6−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基であり、アリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
またはR3およびR5は、一緒になって、(C2−C5)アルキレン基を形成し;
R6は、水素もしくはハロゲン原子、またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルコキシル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシル、C1−C6−チオアルキル、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキル、ヒドロキシル、チオール、オキソ、チオ、アリール、アリール−C1−C6−アルキレンもしくはヘテロアリール基であり、アリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
R7は、水素原子、またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルコキシル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシル、アリール、アリール−C1−C6−アルキレンもしくはヘテロアリール基であり、アリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
R8、R9およびR10は、
2個のR8基は、一緒になって、結合またはC1−C6−アルキレン基を形成してもよく;
2個のR9基は、一緒になって、結合またはC1−C6−アルキレン基を形成してもよく;
R8およびR9は、一緒になって、結合またはC1−C6−アルキレン基を形成してもよく;
R8およびR10は、一緒になって、結合またはC1−C6−アルキレン基を形成してもよく;
R9およびR10は、一緒になって、結合またはC1−C6−アルキレン基を形成してもよい
と定義され、
R11は、水素原子、またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルコキシル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシル、ヒドロキシル、C1−C6−アルキル−CO−、COOR5、C(O)NR1R2、アリール−C1−C6−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、アリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
R12は、フッ素原子、C1−C6−アルキル基(任意にR13基で置換される。);C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6シクロアルク−1,1−ジイル、C3−C7−ヘテロシクロアルク−1,1−ジイル(任意に窒素原子がR11基で置換される。);C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルコキシル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシル、CO2H、C(O)O−C1−C6−アルキル、C(O)NR1R2、NR1R2、NR3COR4、OC(O)NR1R2、NR3COOR5、NR3CONR1R2、ヒドロキシル、チオール、オキソ、チオ、アリール−C1−C6−アルキレンまたはアリールであり;アリールは、任意にハロゲン、およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルコキシル、C1−C6−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換され;
R13は、C1−C6−アルコキシル、C3−C7−シクロアルコキシル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C(O)NR1R2、NR1R2、NR3COR4、OC(O)NR1R2、NR3COOR5またはヒドロキシル基である。)。 - G1、G2、G3およびG4の1つは、C−X基(Xは、−Si(X1)(X2)(X3)基である。)であり;G1、G2、G3およびG4の他のものは、CH基であり;
X1、X2およびX3は、互いに独立して、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキルまたはアリール基であることを特徴とする、塩基、または酸との付加塩の形態、またならびに水和物または溶媒和物の形態にある、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - nが1であることを特徴とする、塩基、または酸との付加塩の形態、またならびに水和物または溶媒和物の形態にある、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- Yは、アリールまたはヘテロアリールであり;アリールまたはヘテロアリールは、任意にハロゲン原子またはC1−C6−フルオロアルキル基から選択される1個以上の基で置換されていることを特徴とする、塩基、または酸との付加塩の形態、またならびに水和物または溶媒和物の形態にある、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- Z1、Z2、Z3およびZ4は、互いに独立して、窒素原子またはC(R6)基であり、1つは窒素原子であり、および他のものはC(R6)基であり;R6は水素原子であることを特徴とする、塩基、または酸との付加塩の形態、またならびに水和物または溶媒和物の形態にある、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- Zは、窒素原子を介して結合する、式:
Aは、任意に1または2個のR8基で置換されたC1−C7−アルキレン基であり;
Bは、任意に1または2個のR9基で置換されたC1−C7−アルキレン基であり;
Lは、結合、または硫黄、酸素もしくは窒素原子であり;窒素原子は、任意にR10またはR11基で置換され;
環状アミンZの炭素原子は、任意に互いに同じまたは異なってもよい1個以上のR12基で置換され;
R8、R9、R10、R11およびR12は、請求項1の一般式(I)に定義する通りである。)
の環状アミンである
ことを特徴とする、塩基、または酸との付加塩の形態、またならびに水和物または溶媒和物の形態にある、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - Zは、窒素原子を介して結合する、式:NRaRb(式中、RaおよびRbは、互いに独立して、水素原子、またはC1−C6−アルキル基である。);
の非環状アミンであることを特徴とする、塩基、または酸との付加塩の形態、またならびに水和物または溶媒和物の形態にある、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - G1、G2、G3およびG4の1つは、C−X基(Xは、−Si(X1)(X2)(X3)基である。)であり;G1、G2、G3およびG4の他のものは、CH基であり;
X1、X2およびX3は、互いに独立して、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキルまたはアリール基であり;
nは、1であり;
Yは、アリールまたはヘテロアリールであり;アリールまたはヘテロアリールは、任意にハロゲン原子またはC1−C6−フルオロアルキル基から選択される1個以上の基で置換され;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、互いに独立して、窒素原子またはC(R6)基であり、1つは窒素原子であり、および他のものはC(R6)基であり;
R6は、水素原子であり;
Zは、
窒素原子を介して結合する、式:
Aは、C1−C3−アルキレン基であり;
Bは、C1−C3−アルキレン基であり;
Lは、結合であり;
環状アミンZの炭素原子は、任意に互いに同じまたは異なってもよい1個以上のR12基で置換され;
R12は、ヒドロキシル基である。)の環状アミン;
または窒素原子を介して結合する、式:NRaRb(式中、RaおよびRbは、互いに独立して、水素原子またはC1−C6−アルキル基である。)
の非環状アミンである
ことを特徴とする、塩基、または酸との付加塩の形態、またならびに水和物または溶媒和物の形態にある、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−6−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−6−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−7−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−7−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]−5−トリメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(エチル)ジメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(シクロヘキシル)ジメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
1N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−6−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−6−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(ジフェニル)メチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−トリメチルシリル−1−[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−6−トリメチルシリル−1−[(ピリジン−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル]−6−トリメチルシリル−1−[(ピリジン−4−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−トリエチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−tert−ブチル(ジメチル)シリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(シクロヘキシル)ジメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−フェニルジメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(イソプロピル)ジメチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−[6−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(メチル)ジエチルシリル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を調製する方法であって、一般式(X)
の化合物を、触媒量の金属複合体および塩基の存在下、溶剤中で、式:SiH(X1)(X2)(X3)(式中、X1、X2およびX3は、請求項1の一般式(I)に定義する通りである。)のシランと反応させることを特徴とする、方法。 - 請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、もしくは医薬的に許容される酸とのこの化合物の付加塩、または式(I)の化合物の水和物または溶媒和物を含むことを特徴とする、医薬品。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびに少なくとも1種の医薬的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
- TRPV1型受容体が関与する病態を予防および治療するための医薬品の調製のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 疼痛、炎症、代謝障害、泌尿器障害、婦人科の障害、胃腸障害、呼吸障害、乾癬、そう痒、皮膚、眼性もしくは粘膜過敏、ヘルペス、帯状疱疹、多発性硬化症、うつ状態または癌を予防または治療するための医薬品の調製のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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