CN102143956A - 吲哚-2-甲酰胺和氮杂吲哚-2-甲酰胺的被硅烷基团取代的衍生物、其制备和其治疗用途 - Google Patents

吲哚-2-甲酰胺和氮杂吲哚-2-甲酰胺的被硅烷基团取代的衍生物、其制备和其治疗用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中：G1、G2、G3和G4彼此独立地为C-X基团或氮原子；G1、G2、G3和G4中的一个并且G1、G2、G3和G4中的至多一个为其中X为-Si(X1)(X2)(X3)基团的C-X基团；n为0、1、2或3；Y为任选地被取代的芳基或杂芳基；Z1、Z2、Z3、Z4彼此独立地为氮原子或C(R6)基团，至少一个为氮原子并且至少一个为C(R6)基团；Z为环状氨基或非环状氨基；所述化合物可以为碱形式或与酸的加成盐形式、以及水合物或溶剂化物形式。本发明还涉及通式(I)的化合物的制备方法及其治疗用途。

Description

吲哚-2-甲酰胺和氮杂吲哚-2-甲酰胺的被硅烷基团取代的衍生物、其制备和其治疗用途
本发明的主题是得自被硅烷基团(silanyl group)取代的吲哚-2-甲酰胺和氮杂吲哚-2-甲酰胺的化合物，其对TRPV1(或VR1)受体呈现出体外和体内拮抗或激动活性。
本发明的第一主题涉及相当于下面的通式(I)的化合物。
本发明的另一主题涉及用于制备通式(I)的化合物的方法。
本发明的另一主题涉及通式(I)的化合物尤其在药物或药物组合物中的用途。
本发明的化合物相当于通式(I)：
Figure BPA00001228323500011
其中：
G1、G2、G3和G4彼此独立地为C-X基团或氮原子；
X选自氢原子、卤素原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-、C1-C6-氟烷氧基、氰基、C1-C6-烷硫基、NR1R2、芳基-C1-C6-亚烷基-O、芳基、杂芳基或-Si(X1)(X2)(X3)基团；所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基和C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-基团任选地被羟基、C1-C6-烷氧基或NR4R5基团取代；所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
G1、G2、G3和G4中的一个并且G1、G2、G3和G4中的至多一个为其中X为-Si(X1)(X2)(X3)基团的C-X基团；
X1、X2和X3彼此独立地为C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基、羟基、芳基或杂芳基；
X1、X2、X3的芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
X1、X2、X3的C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基和C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：羟基、C1-C6-烷氧基、芳基-O-、NR1R2、芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
X1和X2还可与携带它们的硅原子一起形成4～7元环，所述4～7元环任选地含有选自O、S和N的杂原子；
n等于0、1、2或3；
Y为芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-、C1-C6-氟烷氧基、氰基、C1-C6-烷硫基、巯基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、C(O)NR1R2、SO2NR1R2、SF5、硝基、OCONR1R2、NR3COR4、NR3CONR1R2、NR1R2、NR3SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；所述芳基和芳基-C1-C6-亚烷基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
Z1、Z2、Z3、Z4彼此独立地为氮原子或C(R6)基团，至少一个相当于氮原子并且至少一个相当于C(R6)基团；存在于环中的所述氮原子或所述各氮原子中的一个定义为1位的氮，其在相对于该参照氮处于2位或4位的碳原子被氧代(oxo)或硫代(thio)基团取代时任选地被R7取代；
Z为
下式的经由氮原子连接的环状胺：
Figure BPA00001228323500021
其中：
A为任选地被一个或两个R8基团取代的C1-C7-亚烷基；
B为任选地被一个或两个R9基团取代的C1-C7-亚烷基；
L为键，或者硫、氧或氮原子；所述氮原子任选地被R10或R11基团取代；
所述环状胺Z的碳原子任选地被一个或多个可彼此相同或不同的R12基团取代；
或者，为式NRaRb的经由氮原子连接的非环状胺，其中Ra和Rb彼此独立地为氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-、C1-C6-氟烷氧基、C1-C6-烷基-C(O)-、HO-C(O)-C1-C6-亚烷基、C1-C6-烷基-O-C(O)-C1-C6-亚烷基、芳基或杂芳基，Ra和Rb可任选地被一个或多个可彼此相同或不同的Rc基团取代；
Rc为卤素原子、或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-、C1-C6-氟烷氧基、C1-C6-烷硫基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、氰基、C(O)NR1R2、NR1R2、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5、OC(O)NR1R2、NR3COOR5、NR3CONR1R2、NR3SO2NR1R2、羟基、巯基、氧代、硫代、芳基-C1-C6-亚烷基、芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
R1和R2彼此独立地为氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基、芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；或R1和R2与携带它们的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂
Figure BPA00001228323500031
基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基或高哌嗪基，该基团任选地被C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基、芳基或杂芳基取代，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
R3和R4彼此独立地为
氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基、芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
或者R3和R4一起形成(C2-C5)亚烷基；
或者R1和R3一起形成(C2-C5)亚烷基；
R5为C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基、芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
或者R3和R5一起形成(C2-C5)亚烷基；
R6为氢或卤素原子、或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-、C1-C6-氟烷氧基、C1-C6-烷硫基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、羟基、巯基、氧代、硫代、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
R7为氢原子、或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-、C1-C6-氟烷氧基、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
定义R8、R9和R10使得：
两个R8基团可一起形成键或C1-C6-亚烷基；
两个R9基团可一起形成键或C1-C6-亚烷基；
R8和R9可一起形成键或C1-C6-亚烷基；
R8和R10可一起形成键或C1-C6-亚烷基；
R9和R10可一起形成键或C1-C6-亚烷基；
R11为氢原子、或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-、C1-C6-氟烷氧基、羟基、C1-C6-烷基-CO-、COOR5，C(O)NR1R2、芳基-C1-C6-亚烷基、芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
R12为氟原子、任选地被R13基团取代的C1-C6-烷基；C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-环烷-1，1-二基、任选地在氮原子上被R11基团取代的C3-C7-杂环烷-1，1-二基；C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-、C1-C6-氟烷氧基、CO2H、C(O)O-C1-C6-烷基、C(O)NR1R2、NR1R2、NR3COR4、OC(O)NR1R2、NR3COOR5、NR3CONR1R2、羟基、巯基、氧代、硫代、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；所述芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
R13为C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-、C(O)NR1R2、NR1R2、NR3COR4、OC(O)NR1R2、NR3COOR5或羟基。
在通式(I)的化合物中，所述氮原子可为氧化形式(N-氧化物)。
作为取代或未取代的胺Z的非限制性实例，可提及甲胺、乙胺、2-甲氧基乙基胺、2-羟基乙基胺、环丙胺、羟胺、2-(N，N-二甲基氨基)乙基胺、二甲胺、异丙胺、N-乙基甲基胺、2，5-二甲基吡咯烷、3-羟基吡咯烷、3-乙氧基吡咯烷、3，3-二氟吡咯烷、3，3-二氟氮杂环丁烷、3-羟基氮杂环丁烷、脯氨酸、吖丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂
Figure BPA00001228323500051
吗啉、硫吗啉、哌嗪、高哌嗪、氮杂双环[3.1.0]己烷、氮杂双环[3.2.0]庚烷、氮杂双环[3.3.0]辛烷、八氢呋喃并吡咯(octahydrofuropyrrole)、八氢吡咯并吡咯、八氢吲哚、八氢异吲哚、八氢吡咯并吡啶、十氢喹啉、十氢异喹啉、十氢萘啶、八氢吡啶并吡嗪、氮杂双环[3.1.1]庚烷、二氮杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂双环[3.2.1]辛烷、二氮杂双环[3.2.1]辛烷和氮杂双环[3.3.1]壬烷。
在本发明的上下文中：
-表述“Ct-Cz，其中t和z可具有1～7的值”意在表示可含有t～z个碳原子的基于碳的链；例如，“C1-C3”意在表示可含有1～3个碳原子的基于碳的链；
-术语“烷基”意在表示：直链或支链饱和脂肪族基团。作为实例，可提及甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等基团；
-术语“亚烷基”意在表示：直链或支链饱和二价烷基，例如C1-3-亚烷基为含有1～3个碳原子的直链或支链二价的基于碳的链，例如亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基或亚丙基；
-术语“环烷基”意在表示：环状基于碳的基团。作为实例，可提及环丙基、环丁基、环戊基、环己基等基团；
-术语“杂环烷基”意在表示：含有1～2个选自O、S或N的杂原子的3～7元环状基团；
-术语“环烷-1，1-二基”或“杂环烷-1，1-二基”意在表示：如下类型的基团：
Figure BPA00001228323500061
其中D为环烷基或杂环烷基；
-术语“氟烷基”意在表示：其中的一个或多个氢原子已经被氟原子取代的烷基；
-术语“烷氧基”意在表示：-O-烷基，其中烷基如上面所定义；
-术语“环烷氧基”意在表示：-O-环烷基，其中环烷基如上面所定义；
-术语“氟烷氧基”意在表示：其中的一个或多个氢原子已经被氟原子取代的烷氧基；
-术语“烷硫基”意在表示：-S-烷基，其中烷基如上面所定义；
-术语“芳基”意在表示：包含6～10个碳原子的环状芳香基。作为芳基的实例，可提及苯基或萘基；
-术语“杂芳基”意在表示：含有1～8个选自O、S或N的杂原子的5～14元芳族单环、双环或三环基团。
作为单环杂芳基的实例，可提及咪唑基、吡唑基、噻唑基、
Figure BPA00001228323500062
唑基、异噻唑基、异
Figure BPA00001228323500063
唑基、呋喃基、噻吩基、
Figure BPA00001228323500064
二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或三嗪基；
作为双环杂芳基的实例，可提及吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure BPA00001228323500071
唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻唑基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基或喹喔啉基；
作为三环杂芳基的实例，可提及吡啶并[1，2-a]苯并咪唑基、噻唑并[1，2-a]苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]苯并咪唑基、嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑基或吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑基；
-术语“硅烷基(silanyl)”意在表示：-Si(X1)(X2)(X3)基团，其中X1、X2和X3如通式(I)中所定义；
-术语“卤素原子”意在表示：氟、氯、溴或碘；
-“氧代”表示“＝O”；
-“硫代”表示“＝S”。
式(I)的化合物可包含一个或多个非对称碳原子。它们可因此以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体以及它们的混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的一部分。
式(I)的化合物可以碱形式或与酸的加成盐形式存在。这样的加成盐形成本发明的一部分。
这些盐有利地用可药用的酸制备，但是可用于例如纯化或分离式(I)的化合物的其它酸的盐也形成本发明的一部分。
通式(I)的化合物也可以水合物或溶剂化物形式，即，以与一个或多个水分子或与溶剂缔合或组合的形式存在。这种水合物和溶剂化物也构成本发明的一部分。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，化合物的第一个亚组由符合下列条件的化合物构成：
G1、G2、G3和G4中的一个为其中X为-Si(X1)(X2)(X3)基团的C-X基团；G1、G2、G3和G4中的其它的为CH基团；
X1、X2和X3彼此独立地为C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基或芳基。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，化合物的第二个亚组由符合下列条件的化合物构成：
G1、G2、G3和G4中的一个为其中X为-Si(X1)(X2)(X3)基团的C-X基团；G1、G2、G3和G4中的其它的为CH基团；
X1、X2和X3彼此独立地为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基或苯基。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，化合物的第三个亚组由符合下列条件的化合物构成：
n等于1。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，化合物的第四个亚组由符合下列条件的化合物构成：
Y为芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素原子或C1-C6-氟烷基的基团取代。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，化合物的第五个亚组由符合下列条件的化合物构成：
Y为苯基或吡啶基；所述苯基任选地被一个或多个选自氟原子或CF3基团的基团取代。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，化合物的第六个亚组由符合下列条件的化合物构成：
Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地为氮原子或C(R6)基团，一个相当于氮原子并且其它的相当于C(R6)基团；R6为氢原子。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，化合物的第七个亚组由符合下列条件的化合物构成：
Z4为氮原子并且Z1、Z2和Z3为CH基团。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，化合物的第八个亚组由符合下列条件的化合物构成：
Z为下式的经由氮原子连接的环状胺：
Figure BPA00001228323500081
其中：
A为任选地被一个或两个R8基团取代的C1-C7-亚烷基；
B为任选地被一个或两个R9基团取代的C1-C7-亚烷基；
L为键，或者硫、氧或氮原子；所述氮原子任选地被R10或R11基团取代；
所述环状胺Z的碳原子任选地被一个或多个可彼此相同或不同的R12基团取代；
R8、R9、R10、R11和R12如通式(I)中所定义。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，化合物的第九个亚组由符合下列条件的化合物构成：
Z为下式的经由氮原子连接的环状胺：
Figure BPA00001228323500091
其中：
A为C1-C7-亚烷基；
B为C1-C7-亚烷基；
L为键，或者硫、氧或氮原子；所述氮原子任选地被R11基团取代；
所述环状胺Z的碳原子任选地被一个或多个可彼此相同或不同的R12基团取代；
R11和R12如通式(I)中所定义。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，化合物的第十个亚组由符合下列条件的化合物构成：
Z为下式的经由氮原子连接的环状胺：
Figure BPA00001228323500092
其中：
A为C1-C7-亚烷基；
B为C1-C7-亚烷基；
L为键；
所述环状胺Z的碳原子任选地被一个或多个可彼此相同或不同的R12基团取代；
R12如通式(I)中所定义。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，化合物的第十一个亚组由符合下列条件的化合物构成：
Z为下式的经由氮原子连接的环状胺：
其中：
A为C1-C3-亚烷基；
B为C1-C3-亚烷基；
L为键；
所述环状胺Z的碳原子任选地被一个或多个可彼此相同或不同的R12基团取代；
R12为羟基。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，化合物的第十二个亚组由符合下列条件的化合物构成：
Z为氮杂环丁烷基或吡咯烷基；
所述环状胺Z的碳原子任选地被一个或多个可彼此相同或不同的R12基团取代；
R12为羟基。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，化合物的第十三个亚组由符合下列条件的化合物构成：
Z为式NRaRb的经由氮原子连接的非环状胺，其中Ra和Rb彼此独立地为氢原子或C1-C6-烷基。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，化合物的第十四个亚组由符合下列条件的化合物构成：
Z为式NRaRb的经由氮原子连接的非环状胺，其中Ra和Rb彼此独立地为C1-C6-烷基，更尤其是甲基。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，化合物的第十五个亚组由符合下列条件的化合物构成：将上面给出的G1、G2、G3和G4、n、Y、Z1、Z2、Z3、Z4和Z的定义组合。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，化合物的第十六个亚组由符合下列条件的化合物构成：
G1、G2、G3和G4中的一个为其中X为-Si(X1)(X2)(X3)基团的C-X基团；G1、G2、G3和G4中的其它的为CH基团；
X1、X2和X3彼此独立地为C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基或芳基；
n等于1；
Y为芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素原子或C1-C6-氟烷基的基团取代；
Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地为氮原子或C(R6)基团，一个相当于氮原子并且其它的相当于C(R6)基团；R6为氢原子；
Z为：
下式的经由氮原子连接的环状胺：
Figure BPA00001228323500111
其中：
A为C1-C3-亚烷基；
B为C1-C3-亚烷基；
L为键；
所述环状胺Z的碳原子任选地被一个或多个可彼此相同或不同的R12基团取代；
R12为羟基；
或者式NRaRb的经由氮原子连接的非环状胺，其中Ra和Rb彼此独立地为氢原子或C1-C6-烷基。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，尤其可提及下列化合物：
1.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-三甲基硅烷基(silyl)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
2.N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
3.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
4.N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
5.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-7-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
6.N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-7-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
7.N-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-5-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
8.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-(乙基)二甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
9.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-(环己基)二甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
10.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
11.N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
12.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-(二苯基)甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
13.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
14.N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
15.N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-三甲基硅烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
16.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡啶-3-基]-6-三甲基硅烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
17.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-三乙基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
18.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-叔丁基(二甲基)硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
19.N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-(环己基)二甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
20.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-苯基二甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
21.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-(异丙基)二甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
22.N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-(甲基)二乙基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，化合物的第十七个亚组由符合下列条件的化合物构成：
G1、G2、G3和G4彼此独立地为C-X基团；
X选自氢原子或-Si(X1)(X2)(X3)基团；
G1、G2、G3和G4中的一个并且G1、G2、G3和G4中的至多一个为其中X为-Si(X1)(X2)(X3)基团的C-X基团；
X1、X2和X3彼此独立地为C1-C6-烷基。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，化合物的第十八个亚组由符合下列条件的化合物构成：n等于1，并且Y为任选地被一个或多个卤素原子、更尤其是氟原子取代的芳基、更尤其是苯基。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，化合物的第十九个亚组由符合下列条件的化合物构成：Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地为氮原子或C(R6)基团，一个相当于氮原子并且其它的相当于C(R6)基团；其中R6为氢原子。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，化合物的第二十个亚组由符合下列条件的化合物构成：
Z为下式的经由氮原子连接的环状胺：
Figure BPA00001228323500131
其中：
A为任选地被一个或两个R8基团取代的C1-C7-亚烷基；
B为任选地被一个或两个R9基团取代的C1-C7-亚烷基；
L为键，或者硫、氧或氮原子；所述氮原子任选地被R10或R11基团取代；
所述环状胺Z的碳原子任选地被一个或多个可彼此相同或不同的R12基团取代。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，化合物的第二十一个亚组由符合下列条件的化合物构成：
Z为下式的经由氮原子连接的环状胺：
Figure BPA00001228323500141
该环状胺可为氮杂环丁烷基；
所述环状胺Z的碳原子任选地被R12基团取代；R12为羟基。
在作为本发明主题的通式(I)的化合物中，化合物的第二十二个亚组由符合下列条件的化合物构成：
G1、G2、G3和G4彼此独立地为C-X基团；
X选自氢原子或-Si(X1)(X2)(X3)基团；
G1、G2、G3和G4中的一个并且G1、G2、G3和G4中的至多一个为其中X为-Si(X1)(X2)(X3)基团的C-X基团；
X1、X2和X3彼此独立地为C1-C6-烷基；
n等于1；
Y为任选地被一个或多个卤素原子、更尤其是氟原子取代的芳基、更尤其是苯基；
Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地为氢原子或C(R6)基团，一个相当于氮原子并且其它的相当于C(R6)基团；其中R6为氢原子；
Z为下式的经由氮原子连接的环状胺：
Figure BPA00001228323500142
该环状胺为氮杂环丁烷基；
所述环状胺Z的碳原子任选地被R12基团取代；其中R12为羟基。
在后文中，术语“离去基团”意在表示可以通过异裂键断裂(脱离一对电子)而容易地从分子上断开的基团。该基团可以由此在例如取代反应中容易地被另一基团代替。这样的离去基团为，例如，卤素或活化羟基例如甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯硫酸根、三氟甲磺酸根、醋酸根等。在“Advances inOrganic Chemistry”，J.March，第五版，Wiley Interscience，2001中给出了离去基团的例子和制备它们的参考文献。
按照本发明，通式(I)的化合物可以按照通过如下的反应路线1说明的方法制备。
按照反应路线1，通式(IV)的化合物可通过使通式的化合物(II)(其中G1、G2、G3和G4如通式(I)中所定义并且B为C1-C6-烷氧基)与通式(III)的化合物(其中Y和n如通式(I)中所定义并且LG为离去基团或LG为羟基)反应获得。
在反应路线1中，当定义通式(III)的化合物使得n等于1、2或3并且LG为离去基团例如氯、溴或碘原子时，通式的化合物(IV)的形成反应可以在碱例如氢化钠或碳酸钾的存在下，在极性溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或丙酮中进行(n＝1：Kolasa T.，Bioorg.Med.Chem.1997，5(3)507，n＝2：Abramovitch R.，Synth.Commun.，1995，25(1)，1)。
当定义通式(III)的化合物使得n等于1、2或3并且LG为羟基时，通式(IV)的化合物可以通过如下获得：使通式(II)的化合物与通式(III)的化合物在膦例如三苯基膦和反应物例如偶氮二甲酸二乙酯的存在下、在于溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中形成的溶液中反应(O.Mitsonobu，Synthesis，1981，1-28)。
反应路线1
Figure BPA00001228323500161
类似地，通式(IV)的化合物可以通过如下获得：使通式(II)的化合物与通式(III)的化合物在负载于树脂上的膦和反应物例如偶氮二甲酸二异丙酯的存在下、在于溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中形成的溶液中反应。
当定义通式(III)的化合物使得n等于0并且LG为离去基团例如氯、溴或碘原子时，通式(IV)的化合物的形成反应可通过应用和修改由S.L.Buchwald等人(J.Am.Chem.Soc.，2001，123，7727and 2002，124，11684)所描述的方法进行，该反应优选在惰性气氛下、在碱性介质例如在三磷酸钾的存在下、在铜盐例如碘化亚铜(copper iodide)的存在下、任选地在添加剂例如N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺的存在下、整个在有机溶剂例如甲苯中进行。
通式(IV)的化合物(其中B为C1-C6-烷氧基)可以在于溶剂例如乙醇中形成的溶液中、通过碱例如氢氧化钠或氢氧化钾的作用转化为通式(IV)的化合物(其中B为羟基)。通式(IV)的化合物(其中B为羟基)可以随后在溶剂例如二氯甲烷中、通过氯化剂例如亚硫酰氯的作用转化为通式(IV)(其中B为氯原子)的化合物。
通式(VI)的化合物可以随后例如通过如下获得：使如上所述获得的通式(IV)的化合物(其中B为氯原子)与通式(V)的胺(其中Z1、Z2、Z3和Z4如通式(I)中所定义并且W为卤素例如氯原子)在溶剂例如二氯乙烷、甲苯或四氢呋喃中反应。
通式(VI)的化合物还可以通过如下获得：使如上所述获得通式(IV)的化合物(其中B为羟基)与通式(V)的胺(其中Z1、Z2、Z3和Z4如通式(I)中所定义并且W为卤素原子例如氯原子)在偶联剂例如氰基膦酸二乙酯或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺的存在下、任选地在碱例如三乙胺的存在下、在溶剂例如二甲基甲酰胺中反应。
通式(I)的化合物可例如通过如下获得：使如上所述获得的通式的化合物(IV)(其中B为氯原子)与通式(V)的胺(其中W＝Z并且Z、Z1、Z2、Z3和Z4如通式(I)中所定义)在溶剂例如二氯乙烷、甲苯或四氢呋喃中反应。
通式的化合物(I)还可以通过如下获得：使如上所述获得的通式(IV)的化合物(其中B为羟基)与通式(V)的胺(其中W＝Z并且Z、Z1、Z2、Z3和Z4如通式(I)中所定义)在偶联剂例如氰基膦酸二乙酯或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺的存在下、以及任选地在碱例如三乙胺的存在下、在溶剂例如二甲基甲酰胺中反应。
通式(I)的化合物还可以通过如下获得：使通式(VI)的化合物在式Z-H的胺(其中Z如通式(I)中所定义)的存在下、在没有溶剂的情况下或者在溶剂例如N-甲基吡咯烷酮中反应，或者应用和修改S.L.Buchwald等人(J.Am.Chem.Soc.，2001，123，7727 and 2002，124，11684)所描述的方法，该方法优选在惰性气氛中、在碱性介质中例如在三磷酸钾的存在下、在铜盐例如碘化亚铜的存在下、任选地在添加剂例如N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺的存在下、整个在有机溶剂例如甲苯中进行，或者应用和修改由Hartwig等人描述的方法(Angewandte Chemie，2005，44，1371-1375)，该方法例如在碱和催化量的基于钯的催化剂例如二乙酸钯、以及膦的存在下进行。
当未描述反应路线1的通式(II)的化合物(其中G1、G2、G3和G4如通式(I)中所定义并且B为C1-C6-烷氧基)的制备方法时，它们可以通过例如按照反应路线2中说明的方法获得。
反应路线2
Figure BPA00001228323500181
通式(II)的化合物是如下制备的：从通式(VII)的被硅烷基团取代的芳族或杂芳族醛(其中G1、G2、G3和G4如通式(I)中所定义)开始，通过与通式(VIII)的叠氮基乙酸烷基酯(其中B为C1-C6-烷氧基，例如叠氮基乙酸乙酯)在碱例如乙醇钠的存在下、在溶剂例如乙醇或甲醇中反应，以产生通式(IX)的叠氮基-2-肉桂酸烷基酯。随后在溶剂的回流下，例如在二甲苯或甲苯中，通过修改文献(Hemetsberger et al Monatsh.Chem.，1969，100，1599and 1970，101，161；P.Roy et al Synthesis.，2005，16，2751-2757；R.Guilard et al J.杂cyclic.Chem.，1981，18，1365-1377；W.Rees et al J.Chem.Soc，perkin trans 1 1984，2189-2196；P.Molina et al J.org.Chem.，2003，68(2)，489-499；C.Moody et al J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1984，2189-2196；J.Sawyer et al J.Med.Chem，2005，48，893-896；D.Tanner Synlett 2006，18，3140-3144)中所描述的方案，将叠氮基-2-肉桂酸烷基酯转化为吲哚酯或氮杂吲哚酯。
或者，按照反应路线2，通式(II)的化合物的形成可通过如下达到：按照修改文献(Tom G.Drivers et al J.Am.Chem.Soc.，2007，129，7500-7501；J.Sawyer et al J.Med.Chem，2005，48，893-896)中所描述的方案，在铑二聚体络合物的存在下、在溶剂例如甲苯中、在25℃～60℃的温度下，使通式(IX)的叠氮基-2-肉桂酸烷基酯分解。
通式的化合物(II)的硅烷基团还可以通过如下引入：在乙硅烷例如六甲基乙硅烷、催化量的金属络合物(优选钯络合物，例如四(三苯基膦)合钯)、以及碱的存在下，在溶剂例如甲苯中，在20℃与该溶剂的沸点之间的温度下，使在会引入硅烷基团的位置上被卤素例如溴或碘取代的相应的吲哚酯或氮杂吲哚酯反应。
还可以通过如下引入通式(II)的化合物的硅烷基团：在硅烷例如三乙基硅烷、催化量的金属络合物(优选钯络合物，例如二(三-叔丁基膦)合钯)、以及碱例如三磷酸钾的存在下，在溶剂例如N-甲基-2-吡咯烷酮中，在接近20℃的温度下，使在会引入硅烷基团的位置上被卤素例如碘取代的相应的吲哚酯或氮杂吲哚酯反应(修改文献Yoshinori Yamanoi et al J.org.Chem.，2005，70(23)，9607-9609以及所引用的参考文献中所描述的方案)。
当通式(VII)的被硅烷基团取代的芳族或杂芳族醛不能商购时，它们可从在会引入硅烷基团的位置例如被卤素原子例如溴或碘取代的相应的芳族或杂芳族醛(优选以缩醛的形式屏蔽)开始，例如通过如下获得：
-在催化量的金属络合物(优选钯络合物，例如四(三苯基膦)合钯)的存在下，在没有溶剂的情况下或者在溶剂(优选极性溶剂，例如六甲基磷酰胺)中，在碱例如碳酸钾的存在下，在20℃与该溶剂的沸点之间的温度下，与乙硅烷例如六甲基乙硅烷反应(修改下列文献中所描述的方案：J.Babin et al J.organometal.Chem.，1993，446(1-2)，135-138；E.Shirakawa et al Chem.Commun.，2000，1895-1896；L.Goossen et al Synlett，2000，1801-1803；H.Matsumoto et al J.organometal.Chem.，1975，85，C1；FR2677358)；
-在强碱例如甲醇钾或甲醇钠的存在下，在极性溶剂例如六甲基磷酸三酰胺(HMPT)中，在接近20℃的温度下，与乙硅烷例如六甲基乙硅烷反应(修改下列文献中所描述的方案：A.I Meyers et al J.org.Chem.，1977，42(15)，2654-2655；K.Ishimaru et al heterocycles.，2001，55(8)，1591-1597)；
-在催化量的金属络合物(优选钯络合物，例如二(三-叔丁基膦)合钯)、以及碱例如三磷酸钾的存在下，在溶剂例如N-甲基-2-吡咯烷酮中，在接近20℃的温度下，与硅烷例如三乙基硅烷反应(修改文献Yoshinori Yamanoi et alJ.org.Chem.，2005，70(23)，9607-9609和所引用的参考文献中描述的方法)。
当按照反应路线2的通式(VII)的被硅烷基团取代的芳族或杂芳族醛不能商购时，它们还可以从在会引入硅烷基团的位置被二卤代的芳族化合物或杂芳族化合物(例如二溴代衍生物)开始，通过与有机金属化合物例如正丁基锂进行交换而获得。由此形成的金属芳族化合物或杂芳族化合物可以随后与有机卤硅烷反应或者通过修改文献中所描述的方法转化为甲酰化衍生物。该反应优选在-110℃与环境温度之间的低温下，在溶剂例如醚或THF中进行(修改下列文献中所描述的方法：Bao-Hui Ye et al Tetrahedron.，2003，59，3593-3601；P.Pierrat et al Synlett 2004，13，2319-2322；K.T.Warner et alheterocycles 2002，58，383；D.Deffieux et al J.organometal.Chem.，1994，13(6)，2415-2422；WO2005080328；S.G.Davies et al J.Chem.Soc，perkin trans 11991，501；G.Queguiner et al J.Org.Chem.，1981，46，4494-4497；G.Breton etal.Tetrahedron 2000，56(10)，1349-1360；S.De Montis et al.Tetrahedron 2004，60(17)，3915-3920；L.Buchwald et al J.Am.Chem.Soc.，1998，120，4960-4976)。
按照反应路线3，通式(I)的化合物的G1、G2、G3或G4的硅烷基团还可以通过从通式的化合物(X)开始而引入，其中A1、A2、A3和A4彼此独立地为C-X基团或氮原子；X如通式(I)中所定义；A1、A2、A3和A4中的一个并且A1、A2、A3和A4中的至多一个为C-q基团，其中q为在会引入硅烷基团的位置上的卤素原子，例如碘或溴。例如，该反应可以在硅烷例如三乙基硅烷、催化量的金属络合物(优选钯络合物，例如二(三-叔丁基膦)合钯)、以及碱例如三磷酸钾的存在下，优选在惰性气氛下，在溶剂例如N-甲基-2-吡咯烷酮中，在接近20℃的温度下进行，或者通过应用和修改Yoshinori Yamanoi等人的J.org.Chem.，2005，70(23)，9607-9609以及引用的参考文献所描述的方法进行。
反应路线3
Figure BPA00001228323500201
如上所定义的通式(X)的化合物可例如通过如下获得：与上述通式(I)的化合物的制备类似，或者修改文献(WO2007010138)中描述的或者本领域技术人员已知的方案。
通式(I)的化合物(其中Z为相当于NH2基团的非环状胺NRaRb)可以按照本领域技术人员已知的和文献(Greene，Wuts，Protective groups in organicsynthesis，Wiley-Interscience)中所描述的条件由通式(I)的前体(其中NRaRb＝NH-GP，GP相当于保护基团例如乙酰基或叔丁氧基羰基)获得。
通式(I)的包含CO2H基团的化合物可以按照本领域技术人员已知的和文献(Greene，Wuts，Protective groups in organic synthesis，Wiley-Interscience)中所描述的条件由通式(I)的前体(其包含CO2GP基团，GP相当于羧酸-保护基团例如甲基或叔丁基)获得。
通式(I)的包含CH2OH基团的化合物可以按照本领域技术人员已知的条件由通式(I)的包含CO2烷基的化合物，例如，通过在还原剂例如硼氢化钠的存在下、在溶剂例如四氢呋喃中反应而获得。
通式(III)的化合物能商购，描述于文献(Carling R.W.et al J.Med.Chem.2004(47)，1807-1822或Russel M.G.N.et al.J.Med.Chem.2005(48)，1367-1383)中，或者可使用本领域技术人员已知的方法得到。
当没有描述制备通式的化合物(V)和其它反应物的方法时，它们能商购或者描述于文献(例如，WO2005028452、WO2002048152、WO2006040522、WO2004052869、WO2004062665、WO2005035526、WO2004110986、heterocycles 1977，6(12)，1999-2004)中。
按照其另一方面，本发明的主题还在于通式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)和(IVf)的化合物。这些化合物用作用于合成式(I)的化合物的中间体。
Figure BPA00001228323500211
酸(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)和(IVf)按照实施例1、3、5、10、13和15中所描述的方法制备。
下列实施例描述按照本发明的许多化合物的制备。这些实施例不是限制性的，仅仅说明本发明。举例说明的化合物的编号请参考在表1中给出的那些。元素微量分析、LC-MS(液相色谱-质谱联用)分析、IR光谱或NMR谱确认所获得的化合物的结构。
实施例1(化合物1)
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
1.1  2-叠氮基-3-(4-三甲基硅烷基苯基)丙烯酸乙酯
将1.26g(54.96mmol)钠和30ml无水乙醇引入到装有磁力搅拌器并保持在氮气气氛下的100ml圆底烧瓶中。在环境温度下搅拌该反应混合物直至获得均匀溶液。将含有16.83ml(54.96mmol)叠氮基乙酸乙酯(34％，在CH2Cl2中)和5g(27.48mmol)4-三甲基硅烷基苯甲醛的5ml乙醇溶液逐滴加到该溶液中，冷却至-10℃。随后将该反应混合物在0℃下搅拌4小时。通过在剧烈搅拌下添加100ml氯化铵溶液(30％水溶液)使反应介质水解。用50ml乙酸乙酯萃取产物三次。用20ml水洗涤合并的有机相两次，用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所得的油状物，用庚烷和二氯甲烷的混合物进行洗脱。分离出4.96g黄色的油状物形式的预期产物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：7.6(d，2H)；7.35(d，2H)；6.7(s，1H)；4.1(q，2H)；1.1(t，3H)；0(s，9H)。
1.2  6-三甲基硅烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将0.17g(0.16mmol)七氟丁酸二铑二聚体络合物添加到保持在惰性气氛下的1.0g(3.14mmol)在步骤1.1中获得的2-叠氮基-3-(4-三甲基硅烷基苯基)丙烯酸乙酯在20ml无水甲苯中的溶液中。然后在70℃下搅拌反应混合物12小时。在回到环境温度之后，通过硅胶过滤反应混合物，用乙酸乙酯进行洗脱。随后减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用庚烷和二氯甲烷的混合物进行洗脱。分离出0.61g米色粉末形式的预期产物。
Mp＝127-129℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：11.7(s，1H)；7.41(dd，1H)；7.39(d，1H)；6.97(dd，1H)；6.88(d，1H)；4.1(q，2H)；1.1(t，3H)；0.0(s，9H)。
1.3.  6-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将0.9g(3.44mmol)按照步骤1.2中所描述的方案获得的6-三甲基硅烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在5ml无水DMF中的溶液逐滴添加到保持在惰性气氛下的0.15g(3.79mmol)氢化钠在5ml无水DMF中的悬浮液(60％)中。在环境温度下搅拌反应混合物2小时。随后在环境温度下逐滴添加0.82g(4.13mmol)3-氟苄基溴。然后在环境温度下搅拌反应混合物20小时，然后用100ml水和醚的混合物(1/1)稀释。通过沉降分离所得的混合物并用30ml醚萃取水相。用水洗涤合并的有机相三次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所得的油状物，用庚烷和乙酸乙酯的混合物进行洗脱。分离出0.89g预期产物。
Mp＝87-88℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：7.65(m，1H)；7.35(s，1H)；7.32-7.1(m，3H)；6.9-6.6(m，3H)；5.80(s，2H)；4.25(q，2H)；1.3(t，3H)；0.2(s，9H)。
1.4  6-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸(化合物IVa)
将0.85g(2.30mmol)在步骤1.3中获得的5-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在15ml乙醇中的溶液和5ml 1N氢氧化钠在回流下搅拌4小时。在这段时间之后，减压浓缩反应混合物，然后吸收(take up)在50ml水中。通过连续添加1N盐酸而在pH 1下酸化介质。通过过滤收取沉淀物，用水洗涤，然后减压干燥。由此分离出0.65g预期产物，该产物在随后的步骤中原样使用。
Mp＝189-191℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：13.1(宽峰，1H)；7.7(m，2H)；7.3(m，3H)；7.1(m，1H)；6.9(m，2H)；5.9(s，2H)；0.35(s，9H)。
1.5  2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基吡啶
将4.7g(80.76mmol)氮杂环丁烷逐滴添加到在20℃下搅拌的27.9g(0.201mol)碳酸钾和11g(67.3mmol)2-氯-5-硝基吡啶在100ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将混合物在20℃下搅拌5分钟，然后在70℃下搅拌6小时。在这段时间之后，将悬浮液倒入300ml水和300ml乙酸乙酯的混合物中。分离出水相，然后用200ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用250ml水洗涤三次，然后用硫酸钠干燥并减压浓缩。获得11.7g固体形式的预期产物。
Mp＝132-134℃
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.92(d，1H)；8.09(dxd，1H)；6.07(d，1H)；4.12(m，4H)；2.46(五重峰，2H)。
1.6  3-氨基-6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶
将11.5g(64.18mmol)在先前的步骤中制备的2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基吡啶和1g Pd/C(10％)在400ml乙醇中的悬浮液在20℃下在5个大气压的氢气气氛下剧烈搅拌4小时。在这段时间之后，通过硅藻土缓冲垫过滤混合物，然后减压浓缩。由此获得9.3g预期产物，该产物在随后的合成中原样使用。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：7.57(d，1H)；6.92(dxd，1H)；6.2(d，1H)；4.46(宽峰，2H)；3.78(m，4H)；2.25(五重峰，2H)。
1.7  N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物1)
向在20℃下搅拌的在惰性气氛下的0.2g(0.59mmol)在步骤1.4中制备的6-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸在5ml DMF中的溶液中添加114mg(0.59mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)和81mg(0.59mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)。将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟。将131mg(0.88mmol)在步骤1.6中制备的3-氨基-6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶添加到反应混合物中。在20℃下搅拌16小时之后，将反应混合物倒入30ml饱和NaHCO3水溶液和30ml乙酸乙酯中。通过沉降分离所得的混合物并用20ml乙酸乙酯萃取水相。将合并的水相用30ml水洗涤三次，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所获得的产物，用二氯甲烷和甲醇的混合物进行洗脱。在减压蒸发溶剂之后获得的固体物用异丙醚在回流下洗涤，在热的条件下过滤，然后减压干燥。由此分离出170mg预期产物。
Mp＝208-210℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.2(s，1H)；8.28(d，1H)；7.75(dd，1H)；7.6(d，1H)；7.58(s，1H)；7.2(m，3H)；7.0-6.8(m，3H)；6.3(d，1H)；5.8(s，2H)；3.8(t，4H)；2.2(m，2H)；0.15(s，9H)。
实施例2(化合物2)
N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
2.1  2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基吡啶
将0.311g(2.84mmol)3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐、0.3g(1.89mmol)2-氯-5-硝基吡啶和0.41ml(2.84mmol)三乙胺在10ml二甲基甲酰胺中的混合物在100℃下加热过夜。在这段时间之后，将悬浮液倒入30ml水和30ml乙酸乙酯的混合物中。分离出水相，然后用20ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用25ml水洗涤三次，然后用硫酸钠干燥并减压浓缩。由此获得0.34g固体形式的预期产物，其将在后续的合成中原样使用。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：8.95(s，1H)；8.21(dxd，1H)；6.41(d，1H)；5.85(d，1H)；4.62(m，1H)；4.37(m，2H)；3.9(m，2H)。
2.2  3-氨基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶
将0.34g(1.74mmol)在先前步骤中制备的2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基吡啶和9mg Pd/C(10％)在10ml乙醇中的悬浮液在5个大气压的氢气气氛中在20℃下剧烈搅拌4小时。在这段时间之后，将混合物通过硅藻土缓冲垫过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所得产物，用二氯甲烷和甲醇的混合物进行洗脱。由此获得0.1g预期产物，其将在后续合成中原样使用。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：7.58(s，1H)；6.91(d，1H)；6.22(d，1H)；5.48(宽峰，1H)；4.48(宽峰，3H)；3.98(m，2H)；3.49(m，2H)。
2.3  N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物2)
向在惰性气氛下的在20℃下搅拌的0.2g(0.59mmol)在步骤1.4中制备的6-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸在5ml DMF中的溶液中添加114mg(0.59mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)和81mg(0.59mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)。在环境温度下搅拌反应混合物15分钟。随后将145mg(0.88mmol)在步骤2.2中制备的3-氨基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶添加到反应混合物中。在20℃下搅拌20小时之后，将反应混合物倒入30ml饱和NaHCO3水溶液和30ml乙酸乙酯的混合物中。通过沉降分离所得的混合物并用20ml乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用30ml水洗涤三次，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所获得的产物，用二氯甲烷和甲醇的混合物进行洗脱。用异丙醚对在减压蒸发溶剂之后获得的固体物进行重结晶。由此分离出175mg的预期产物。
Mp＝188-189℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.15(s，1H)；8.25(d，1H)；7.7(dd，1H)；7.6(d，1H)；7.55(s，1H)；7.3-7.18(m，3H)；7.0-6.75(m，3H)；6.3(d，1H)；5.85(s，2H)；5.5(d，1H)；4.45(m，1H)；4.0(m，2H)；3.5(m，2H)；0.15(s，9H)。
实施例3(化合物3)
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
3.1  1-溴-3-三甲基硅烷基苯
用30分钟在搅拌下向冷却至-78℃并保持在氮气气氛下的10g(42.39mmol)1，3-二溴苯在80ml无水Et2O中的溶液中逐滴添加26.49ml(42.39mmol)BuLi(1.5M/己烷)溶液。在-78℃下再搅拌30分钟之后，向反应混合物中逐滴引入5.96ml(46.63mmol)TMSCl。在该温度下保持搅拌90分钟，随后通过添加15ml水使反应混合物水解。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取产物。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液(2×25ml)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化反应粗产物，用庚烷进行洗脱，以分离出9.3g无色油状物形式的预期的1-溴-3-三甲基硅烷基苯。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：5.75(s，1H)，7.46(m，1H)，7.4(m，1H)，7.22(t，1H)，0.2(s，9H)。
3.2  3-三甲基硅烷基苯甲醛
在搅拌下并且用30分钟向冷却至0℃并且保持在氮气气氛下的5g(21.89mmol)按照步骤3.1中所描述的方案制备的1-溴-3-三甲基硅烷基苯在40ml无水Et2O中的溶液中逐滴添加16.36ml(26.18mmol)BuLi(1.6N/己烷)。该搅拌在0℃下再继续进行30分钟，然后在环境温度下保持90分钟。随后向反应混合物中引入稀释在17ml无水Et2O中的2.69ml(34.91mmol)DMF。在环境温度下搅拌3小时之后，通过连续添加10ml浓HCl溶液和100ml水使反应混合物在0℃下水解。用3×50ml CH2Cl2萃取产物。将合并的有机相用100ml水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过在硅胶柱上的快速色谱法纯化反应粗产物，用10～20％的CH2Cl2的庚烷溶液的梯度进行洗脱，以得到1.82g黄色油状物形式的预期的3-三甲基硅烷基苯甲醛。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.01(s，1H)；8.0(s，1H)；7.85(d，1H)；7.8(d，1H)；7.5(dd，1H)0.3(s，9H)
3.3  2-叠氮基-3-(3-三甲基硅烷基苯基)丙烯酸乙酯
向保持在氮气气氛下并且冷却至-10℃的2g(87.5mmol)钠在30ml无水EtOH中的溶液中逐滴添加稀释在3ml EtOH中的31.4ml(87.5mmol)叠氮基乙酸乙酯(34％，在CH2Cl2中)和3.9g(21.87mmol)按照步骤3.2中所描述的程序制备的3-三甲基硅烷基苯甲醛的混合物。将反应混合物在0℃下搅拌4小时。随后通过在剧烈搅拌下添加100ml NH4Cl水溶液(30％)而使该反应混合物水解。用3×50ml EtOAc萃取水相。将合并的有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化反应粗产物，用庚烷和CH2Cl2的等度混合物(isocratic mixture)(80/20)进行洗脱。由此分离出1.7g黄色油状物形式的预期的2-叠氮基-3-(3-三甲基硅烷基苯基)丙烯酸乙酯。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：7.9(d，1H)；7.8(s，1H)；7.4(d，1H)；7.3(dd，1H)；6.9(s，1H)；4.2(q，2H)；1.2(t，3H)；0.15(s，9H)。
MS：[MH]+＝289。
3.4  5-三甲基硅烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
向保持在惰性气氛下的1.7g(5.90mmol)按照步骤3.3中所描述的程序制备的2-叠氮基-3-(3-三甲基硅烷基苯基)丙烯酸乙酯在25ml无水甲苯中的溶液中添加0.62g(0.59mmol)七氟丁酸二铑(II)二聚体络合物。将反应混合物在40℃下搅拌7小时。向反应混合物中添加第二部分的0.62g(0.59mmol)七氟丁酸二铑(II)二聚体络合物，同时保持搅拌并且在40℃下加热又1小时。在回到环境温度之后，用硅胶过滤反应混合物，用甲苯进行洗脱。随后减压浓缩滤液。将获得的呈绿色的固体物在最小量的庚烷中研磨几次，直至获得白色粉末。对该白色粉末进行减压干燥以得到0.87g白色粉末形式的预期的5-三甲基硅烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
Mp＝114-115℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：11.7(s，1H)；7.7(s，1H)；7.35(d，1H)；7.25(d，1H)；7.0(s，1H)；4.2(q，2H)；1.2(t，3H)；0.15(s，9H)。
LC-MS：260([M-H]-，Rt＝5.05分钟)。
3.5  5-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在环境温度下向保持在惰性气氛下的0.4g(1.53mmol)按照步骤3.4中所描述的方案获得的5-三甲基硅烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和0.64g(4.59mmol)碳酸钾在15ml无水乙腈中的悬浮液中缓慢地添加0.32g(1.68mmol)3-氟苄基溴和100mg(0.31mmol)溴化四丁基铵。将反应混合物在回流下搅拌2小时。在这段时间之后，将冷却的悬浮液过滤通过玻璃料(frit)并用乙腈进行漂洗。通过在硅胶柱上的快速色谱法纯化在减压蒸发滤液之后获得的反应粗产物，用5～15％的醚的庚烷溶液的梯度进行洗脱。由此分离出0.5g预期的5-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
Mp＝80-82℃
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.9(s，1H)；7.5-7.1(m，4H)；6.9(m，2H)；6.75(m，1H)；5.8(s，2H)；4.3(q，2H)；1.35(t，3H)；0.3(s，9H)。
LC-MS：370([M+H]+，Rt＝6.22分钟)。
3.6  5-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸(化合物IVb)
将0.6g(1.62mmol)在步骤3.5中获得的5-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在10ml无水甲醇和2.44ml 1N氢氧化钾中的溶液在回流下搅拌4小时。在这段时间之后，减压浓缩反应混合物，然后吸收在50ml水中。通过连续添加1N盐酸在pH 1下酸化介质。通过过滤收取沉淀物，用水洗涤，然后减压干燥。由此获得0.53g预期的产物，该产物在随后的步骤中原样使用。
Mp＝177-178℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：13.1(宽峰，1H)；7.9(s，1H)；7.4(d，1H)；7.4(m，3H)；7.1(m，1H)；6.85(m，2H)；5.9(s，2H)；0.3(s，9H)。
3.7  N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物3)
向在惰性气氛下在20℃下搅拌的0.16g(0.47mmol)按照步骤3.6中所描述的方案制备的5-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸在10mlDMF中的溶液添加98mg(0.51mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和69mg(0.51mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)。将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟。随后向反应混合物中添加84mg(0.56mmol)按照步骤1.6中所描述的方案制备的3-氨基-6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶。在20℃下搅拌16小时之后，将反应混合物倒入30ml饱和NaHCO3水溶液和30mlEtOAc的混合物中。用20ml EtOAc萃取水相。将合并的有机相用3×30ml水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压浓缩。将在减压蒸发溶剂之后获得的固体物用异丙醚在回流下洗涤，在热的条件下过滤，然后减压干燥。由此分离出75mg预期的产物。
Mp＝212-213℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.1(s，1H)；8.2(s，1H)；7.75(s，1H)；7.7(d，1H)；7.4(d，1H)；7.3(s，1H)；7.35(d，1H)；7.2(q，1H)；6.9(t，1H)；6.8(d，1H)；6.75(d，1H)；6.25(d，1H)；5.8(s，2H)；3.8(t，4H)；2.2(m，2H)；0.15(s，9H)
LC-MS：473([M+H]+，Rt＝1.28分钟)。
实施例4(化合物4)
N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
向在惰性气氛下在20℃下搅拌的0.2g(0.59mmol)按照步骤3.6中所描述的方案制备的5-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸在6mlDMF中的溶液中添加123mg(0.64mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)和87mg(0.64mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)。将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟。随后向反应混合物中添加145mg(0.88mmol)在步骤2.2中制备的3-氨基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶。在20℃下搅拌16小时之后，将反应混合物倒入30ml饱和NaHCO3水溶液和30ml乙酸乙酯的混合物中。通过沉降分离所得的混合物并用20ml乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用30ml水洗涤三次，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所获得的产物，用二氯甲烷和甲醇的混合物进行洗脱。用异丙醚对在减压蒸发溶剂之后获得的固体物进行重结晶。由此分离出200mg预期的产物。
Mp＝207-208℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.1(s，1H)；8.2(s，1H)；7.72(s，1H)；7.7(d，1H)；7.4(d，1H)；7.25(m，2H)；7.2(m，1H)；6.9(m，1H)；6.8(m，2H)；6.3(d，1H)；5.8(s，2H)；5.5(d，1H)；4.4(m，1H)；4.0(m，2H)；3.5(m，2H)；0.2(s，9H)
LC-MS：489([M+H]+，Rt＝1.25分钟)。
实施例5(化合物5)
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-7-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
5.1  7-三甲基硅烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在顶上安装有冷凝器和滴液漏斗并且保持在惰性气氛下的三颈烧瓶中，使70ml二甲苯回流。随后逐滴添加0.7g(2.42mmol)按照步骤3.3中所描述的程序制备的2-叠氮基-3-(3-三甲基硅烷基苯基)丙烯酸乙酯在1ml二甲苯中的溶液。将反应混合物在搅拌下再回流1小时。在回到环境温度之后，通过在硅胶柱上的快速色谱法纯化在减压蒸发溶剂之后获得的反应粗产物，用0～20％的乙醚在庚烷中的溶液的梯度进行洗脱。由此分离出两种区域异构(regioisomeric)产物：170mg白色粉末形式的5-三甲基硅烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和150mg油状物形式的预期的7-三甲基硅烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.8(s，1H)；7.7(d，1H)；7.4(d，1H)；7.2(s，1H)；7.1(m，1H)；4.3(q，2H)；1.3(t，3H)；0.4(s，9H)。
LC-MS：260([M-H]-，Rt＝5.48分钟)。
5.2  7-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在环境温度下向保持在惰性气氛下的0.75g(2.87mmol)按照步骤5.1中所描述的方案获得的7-三甲基硅烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和1.18g(8.61mmol)碳酸钾在50ml无水乙腈中的悬浮液中缓慢添加0.42ml(3.44mmol)3-氟苄基溴。将反应混合物在回流下搅拌18小时。在这段时间之后，将冷却的悬浮液过滤通过玻璃料，然后用乙腈漂洗。通过在硅胶柱上的快速色谱法纯化在蒸发滤液之后获得的反应粗产物，用10～50％的二氯甲烷的庚烷溶液的梯度进行洗脱。由此分离出0.67g预期的7-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：7.8(d，1H)；7.5(d，1H)；7.2(m，2H)；6.95(m，2H)；6.35(m，2H)；5.9(s，2H)；4.1(q，2H)；1.1(t，3H)；0.2(s，9H)。
LC-MS：370([M+H]+，Rt＝6.15分钟)。
5.3  7-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸(化合物IVc)
向0.5g(1.35mmol)在步骤5.2中获得的7-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在30ml甲醇、水和二氧六环的混合物(v/v/v)中添加0.23g(4.06mmol)氢氧化钾。在回流下搅拌3小时之后，将反应混合物减压浓缩1/3，然后吸收在10ml水中。通过连续添加1N盐酸在pH 1下酸化介质。通过过滤收取沉淀物，用水洗涤，然后减压干燥。由此分离出0.37g预期的产物，该产物在随后的步骤中原样使用。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：12.6(宽峰，1H)；7.6(d，1H)；7.3(d，1H)；7.2(s，1H)；7.0(m，2H)；6.75(m，1H)；6.2(m，1H)；6.1(d，1H)；5.8(s，2H)；0.05(s，9H)。
LC-MS：342([M+H]+，Rt＝1.48分钟)。
5.4  N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-7-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物5)
向在惰性气氛下在20℃下搅拌的0.5g(1.46mmol)按照步骤5.3中所描述的方案制备的7-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸在10mlDMF中的溶液添加0.28g(1.46mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.2g(1.46mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)。将反应混合物在环境温度下搅拌20分钟。随后向反应混合物中添加0.33g(2.20mmol)按照步骤1.6中所描述的方案制备的3-氨基-6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶。在20℃下搅拌18小时之后，将反应混合物倒入30ml饱和NaHCO3水溶液和30mlEtOAc的混合物中。用20ml EtOAc萃取水相。将合并的有机相用3×30ml水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压浓缩。通过在硅胶柱上的快速色谱法纯化在减压蒸发溶剂之后获得的固体物，用2～10％的MeOH的CH2Cl2溶液的梯度进行洗脱。随后使分离出的产物沉淀，然后用己烷和异丙醚的混合物在回流下洗涤，在热的条件下过滤，然后减压干燥。由此分离出147mg预期的产物。
Mp＝160-162℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：9.9(s，1H)；8.0(s，1H)；7.7(d，1H)；7.5(d，1H)；7.3(d，1H)；7.2(s，1H)；7.0(m，2H)；6.8(m，1H)；6.25(d，1H)；6.15(m，2H)；5.8(s，2H)；3.7(t，4H)；2.1(m，2H)；0.15(s，9H)。
LC-MS：473([M+H]+，Rt＝1.25分钟)。
实施例6(化合物6)
N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-7-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物6)
按照与步骤5.4中所述类似的方法通过如下制备化合物6：在5ml二甲基甲酰胺中，在87mg(0.44mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)和61mg(0.44mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，使0.15g(0.44mmol)按照步骤5.3中所描述的方案制备的7-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸与109mg(0.66mmol)按照步骤2.2中所描述的方案制备的3-氨基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶反应。由此获得27mg预期的产物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：9.9(s，1H)；8.0(s，1H)；7.7(d，1H)；7.5(d，1H)；7.3(d，1H)；7.2(s，1H)；7.0(m，2H)；6.8(m，1H)；6.25(d，1H)；6.15(m，2H)；5.8(s，2H)；5.5(d，1H)；4.4(m，1H)；4.0(m，2H)；3.5(m，2H)；0.15(s，9H)。
LC-MS：489([M+H]+，Rt＝1.3分钟)。
Mp＝215-217℃.
实施例7(化合物7)
N-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-5-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照与步骤5.4中所述类似的方法通过如下制备化合物7：在10ml二甲基甲酰胺中，在185mg(0.97mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)和131mg(0.97mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，使0.3g(0.88mmol)按照步骤步骤3.6中所描述的方案制备的5-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸与181mg(1.32mmol)3-氨基-6-(二甲基氨基)吡啶反应。通过硅胶柱色谱法纯化所获得的产物，用二氯甲烷和丙酮的混合物进行洗脱。用异丙醇重结晶在减压蒸发溶剂之后获得的固体物。由此分离出200mg预期的产物。
Mp＝204-205℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.2(s，1H)；8.4(s，1H)；7.9(m，2H)；7.55(d，1H)；7.4(m，2H)；7.3(m，1H)；7.0(m，1H)；6.9(m，2H)；6.65(d，1H)；5.9(s，2H)；3.0(s，6H)；0.25(s，9H)。
LC-MS：461([M-H]-，Rt＝1.3分钟)。
实施例8(化合物8)
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-(乙基)二甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
8.1  5-碘-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在0℃下向保持在惰性气氛下的0.26g(6.63mmol)氢化钠(60％)在10ml无水DMF中的悬浮液中逐滴添加2.0g(6.03mmol)5-碘-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(根据文献Synthetic Communications(2003)33(14)，2423-2427中所描述的方案获得)在10ml无水DMF中的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。随后在0℃下逐滴添加1.37g(7.24mmol)3-氟苄基溴。随后在环境温度下搅拌反应混合物18小时，然后用水和乙酸乙酯的200ml混合物(1/1)进行稀释。通过沉降分离所得的混合物并用2×30ml乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所得的油状物，用庚烷和乙酸乙酯的混合物进行洗脱。分离出1.87g预期的产物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：8.15(s，1H)；7.6(d，1H)；7.5(d，1H)；7.35(s，1H)；7.3(m，1H)；7.1(m，1H)；6.85(m，2H)；5.9(s，2H)；4.3(q，2H)；1.3(t，3H)。
LC-MS：424([M+H]+，Rt＝1.65)。
8.2  5-碘-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸
在回流下搅拌1.00g(2.36mmol)在步骤8.1中获得的5-碘-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和0.4g(7.09mmol)氢氧化钾在30ml甲醇、二氧六环和水的混合物(v/v/v)中的溶液3小时。在这段时间之后，减压浓缩反应混合物，然后吸收在10ml水中。通过连续添加1N盐酸在pH 1下酸化介质。通过过滤收取沉淀物，用水洗涤，然后减压干燥。由此分离出0.69g预期产物，该产物在随后的步骤中原样使用。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：13.2(宽峰，1H)；8.1(s，1H)；7.5(d，1H)；7.4(d，1H)；7.25(m，2H)；7.0(m，1H)；6.8(m，2H)；5.8(s，2H)。
LC-MS：394([M-H]-，Rt＝3.5)。
8.3  N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-碘-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
向在惰性气氛下在20℃下搅拌的0.6g(1.52mmol)在步骤8.2中制备的5-碘-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸在15ml DMF中的溶液添加0.29g(1.52mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)和0.2g(1.52mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)。将反应混合物在环境温度下搅拌20分钟。随后向反应混合物中添加0.25g(1.67mmol)按照步骤1.6中所描述的方案制备的3-氨基-6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶。在20℃下搅拌18小时之后，将反应混合物倒入50ml水和50ml乙酸乙酯的混合物中。通过沉降分离所得的混合物并用20ml乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用30ml水洗涤三次，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。随后使分离出的产物沉淀，然后用异丙醚在回流下洗涤，在热的条件下过滤，然后减压干燥。由此分离出0.47g预期的产物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.3(s，1H)；8.35(s，1H)；8.2(s，1H)；7.85(d，1H)；7.55(d，1H)；7.45(d，1H)；7.3(m，2H)；7.05(m，1H)；6.9(m，2H)；6.4(d，1H)；5.9(s，2H)；3.9(t，4H)；2.3(五重峰，2H)。
LC-MS：527([M+H]+，Rt＝5.07)。
8.4  N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-(乙基)二甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物8)
向保持在惰性气氛下的0.15g(0.28mmol)按照步骤8.3中所描述的方案制备的N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-碘-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺和0.18g(0.85mmol)三磷酸钾在2ml无水1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中的悬浮液添加27mg(0.31mmol)(乙基)二甲基硅烷和15mg(0.03mmol)二(三-叔丁基膦)合钯。然后在环境温度下在惰性气氛下搅拌反应混合物6小时，然后用40ml水和乙酸乙酯的混合物(1/1)进行稀释。通过沉降分离所得的混合物并用2×10ml乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所得的油状物，用庚烷和乙酸乙酯的混合物进行洗脱。分离出108mg预期的产物。
Mp＝188-189℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.25(s，1H)；8.4(s，1H)；7.85(m，2H)；7.6(d，1H)；7.35(m，3H)；7.1(m，1H)；6.9(m，2H)；6.4(d，1H)；5.9(s，2H)；3.9(t，4H)；2.3(五重峰，2H)；0.95(t，3H)；0.75(q，2H)；0.3(s，6H)。
LC-MS：487([M+H]+，Rt＝1.37)。
实施例9(化合物9)
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-(环己基)二甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物9)
按照与步骤8.4中所述类似的方法通过如下制备化合物9：在2ml无水1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，在0.18g(0.85mmol)三磷酸钾和15mg(0.03mmol)二(三-叔丁基膦)合钯的存在下，使0.15g(0.28mmol)按照步骤8.3中所描述的方案制备的N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-碘-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺与44mg(0.31mmol)(环己基)二甲基硅烷反应。由此获得93mg白色固体形式的预期产物。
Mp＝202-203℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.25(s，1H)；8.4(s，1H)；7.8(m，2H)；7.5(d，1H)；7.35(m，3H)；7.0(m，1H)；6.9(m，2H)；6.4(d，1H)；5.9(s，2H)；3.9(t，4H)；2.3(五重峰，2H)；1.65(m，5H)；1.3-0.7(m，6H)；0.25(s，6H)。
LC-MS：541([M+H]+，Rt＝1.56)。
实施例10(化合物10)
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
10.1  6-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在环境温度下向保持在惰性气氛下的0.5g(1.91mmol)根据步骤1.2中所描述的方案获得的6-三甲基硅烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在8ml无水甲苯中的溶液添加0.52ml(3.83mmol)3-(三氟甲基)苯基甲醇和0.92g(3.83mmol)(氰基亚甲基)三丁基正膦(CMBP)。将反应混合物在110℃下搅拌15小时并浓缩至干燥。随后连续几轮的在硅胶柱上的快速色谱法纯化反应粗产物，得到0.72g油状物形式的6-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：7.49-7.45(m，2H)；7.36-7.33(m，2H)；7.25(t，1H)；7.12(s，1H)；7.04-7.00(m，2H)；5.73(s，2H)；4.04(q，2H)；1.03(t，3H)；0.00(s，9H)。
LC-MS：420([M+H]+，Rt＝3.57)。
10.2  6-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸(化合物IVd)
向0.31g(0.73mmol)在步骤10.1中获得的6-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在10ml乙醇中的溶液添加0.125g(2.18mmol)氢氧化钾在1ml水中的溶液。在85℃下搅拌两小时之后，将反应混合物减压浓缩，然后吸收在10ml水中。通过连续添加1N盐酸在pH 5下酸化介质。通过过滤收取沉淀物，用水洗涤，然后减压干燥。由此分离出0.24g预期的产物，该产物在随后的步骤中原样使用。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：13.2(宽峰，1H)；7.7(m，2H)；7.6(m，2H)；7.5(m，1H)；7.3(m，3H)；6.0(s，2H)；1.2(s，9H)。
10.3  N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物10)
按照与步骤8.3中所述类似的方法通过如下制备化合物10：在2ml二甲基甲酰胺中，在59mg(0.31mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)和45mg(0.31mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，使0.11g(0.28mmol)按照步骤10.2中所描述的方案制备的6-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸与46mg(0.31mmol)按照步骤1.6中所描述的方案制备的3-氨基-6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶反应。
Mp＝167-168℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.25(s，1H)；8.35(d，1H)；7.85(dd，1H)；7.7(m，2H)；7.65(s，1H)；7.6(m，1H)；7.5(t，1H)；7.45(m，1H)；7.35(s，1H)；7.25(d，1H)；6.4(d，1H)；6.0(s，2H)；3.95(t，4H)；2.3(m，2H)；0.2(s，9H)。
LC-MS：523([M+H]+，Rt＝1.42分钟)。
实施例11(化合物11)
N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物11)
按照与步骤8.3中所述类似的方法通过如下制备化合物11：在2ml二甲基甲酰胺中，在59mg(0.31mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDAC)和45mg(0.31mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，使0.11g(0.28mmol)按照步骤10.2中所描述的方案制备的6-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸与按照步骤2.2中所描述的方案制备的51mg(0.31mmol)3-氨基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶反应。获得0.21g预期的产物。
Mp＝183-184℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.3(s，1H)；8.4(d，1H)；7.85(m，1H)；7.7(m，2H)；7.65(s，1H)；7.6(m，1H)；7.5(t，1H)；7.45(m，1H)；7.35(s，1H)；7.25(d，1H)；6.4(d，1H)；6.0(s，2H)；5.6(d，1H)；4.6(m，1H)；4.15(m，2H)；3.65(m，2H)；0.25(s，9H)。
LC-MS：539([M+H]+，Rt＝1.37分钟)。
实施例12(化合物12)
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-(二苯基)甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照与步骤8.4中所述类似的方法通过如下制备化合物12：在2ml无水1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，在0.18g(0.84mmol)三磷酸钾和15mg(0.03mmol)二(三-叔丁基膦)合钯的存在下，使0.15g(0.28mmol)按照步骤8.3中所描述的方案制备的N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-碘-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺与167mg(0.84mmol)二苯基甲基硅烷反应。获得19mg预期的产物。
Mp＝98-100℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.25(s，1H)；8.4(s，1H)；7.85(m，2H)；7.65-7.25(m，14H)；7.05(m，1H)；6.95(m，2H)；6.4(d，1H)；5.9(s，2H)；3.95(m，4H)；2.3(m，2H)；0.9(s，3H)。
LC-MS：597([M+H]+，Rt＝1.51)。
实施例13(化合物13)
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物13)
13.1  5-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在环境温度下向保持在惰性气氛下的0.49g(1.87mmol)按照步骤3.4中所描述的方案获得的5-三甲基硅烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在8ml无水甲苯中的溶液添加0.51ml(3.749mmol)3-(三氟甲基)苯基甲醇和0.9g(3.749mmol)(氰基亚甲基)三丁基正膦(CMBP)。将反应混合物在110℃下搅拌15小时，然后浓缩至干燥。随后通过在硅胶柱上的快速色谱法纯化反应粗产物，用己烷和乙酸乙酯的混合物进行洗脱，得到0.73g预期的5-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：7.90(s，1H)；7.62-7.57(m，2H)；7.51-7.43(m，3H)；7.40(s，1H)；7.17(d，1H)；5.92(s，2H)；4.28(q，2H)；1.26(t，3H)；0.27(s，9H)。
LC-MS：420([M+H]+，Rt＝3.62)。
13.2  5-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸(化合物IVe)
向0.31g(0.73mmol)在步骤13.1中获得的5-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在10ml乙醇中的溶液添加0.125g(2.18mmol)氢氧化钾在1ml水中的溶液。在85℃下搅拌两小时之后，将反应混合物减压浓缩，然后吸收在10ml水中。通过连续添加1N盐酸在pH 5下酸化介质。通过过滤收取沉淀物，用水洗涤，然后减压干燥。由此分离出0.22g预期的产物，该产物在随后的步骤中原样使用。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：12.9(宽峰，1H)；7.8(s，1H)；7.5(m，2H)；7.4(m，2H)；7.3(d，1H)；7.2(s，1H)；7.1(d，1H)；5.85(s，2H)；1.2(s，9H)。
13.3  N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物13)
按照与步骤8.3中所述类似的方法通过如下制备化合物13：在6ml二甲基甲酰胺中，在57mg(0.30mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)和43mg(0.30mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，使0.105g(0.27mmol)按照步骤13.2中所描述的方案制备的5-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸与44mg(0.30mmol)按照步骤1.6中所描述的方案制备的3-氨基-6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶反应。获得95mg预期的产物。
Mp＝199-200℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.25(s，1H)；8.3(s，1H)；7.9(s，1H)；7.8(d，1H)；7.55(m，3H)；7.5(m，1H)；7.4(m，2H)；7.3(d，1H)；6.3(d，1H)；5.9(s，2H)；3.9(t，4H)；2.3(五重峰，2H)；0.25(s，9H)。
LC-MS：523([M+H]+，Rt＝1.50分钟)。
实施例14(化合物14)
N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物14)
按照与步骤8.3中所述类似的方法通过如下制备化合物14：在6ml二甲基甲酰胺中，在54mg(0.28mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)和41mg(0.28mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，使0.1g(0.26mmol)按照步骤13.2中所描述的方案制备的5-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸与46mg(0.28mmol)按照步骤2.2中所描述的方案制备的3-氨基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶反应。获得100mg预期的产物。
Mp＝217-218℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.25(s，1H)；8.2(d，1H)；7.75(s，1H)；7.7(dd，1H)；7.45-7.35(m，4H)；7.5(m，1H)；7.3(m，2H)；7.2(m，1H)；6.3(d，1H)；5.85(s，2H)；5.45(d，1H)；4.4(m，1H)；4.0(m，2H)；3.55(m，2H)；0.0(s，9H)。
LC-MS：539([M+H]+，Rt＝1.40分钟)。
实施例15(化合物15)
N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-三甲基硅烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物15)
15.1.  6-三甲基硅烷基-1-[(4-吡啶基)甲基)]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在环境温度下向保持在惰性气氛下的0.5g(1.91mmol)按照步骤1.2中所描述的方案获得的6-三甲基硅烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在8ml无水甲苯中的溶液添加0.42g(3.82mmol)4-吡啶基甲醇和0.92g(3.826mmol)(氰基亚甲基)三丁基正膦(CMBP)。将反应混合物在110℃下搅拌15小时，然后浓缩至干燥。随后通过在硅胶柱上的快速色谱法纯化反应粗产物，用庚烷和乙酸乙酯的混合物进行洗脱，得到0.644g黄色固体形式的预期的6-三甲基硅烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：8.2(d，2H)；7.49(d，1H)；7.42(s，1H)；7.15(s，1H)；7.05(d，1H)；6.70(d，2H)；5.68(s，2H)；4.01(q，2H)；1.01(t，3H)；0.00(s，9H)。
LC-MS：353([M+H]+，Rt＝2.63)。
15.2  6-三甲基硅烷基-1-[(4-吡啶基)甲基)]-1H-吲哚-2-羧酸(化合物IVf)
向0.22g(0.62mmol)在步骤15.1中获得的0.22g(0.62mmol)6-三甲基硅烷基-1-[(4-吡啶基)甲基)]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在10ml乙醇中的溶液添加0.11g(1.87mmol)氢氧化钾在1ml水中的溶液。在85℃下搅拌两小时之后，将反应混合物减压浓缩，然后吸收在10ml水中。通过连续添加1N盐酸在pH 5下酸化介质。通过过滤收取沉淀物，用水洗涤，然后减压干燥。由此分离出0.19g预期的产物，该产物在随后的步骤中原样使用。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：8.2(d，2H)；7.4(d，1H)；7.3(s，1H)；7.0(d，1H)；6.9(s，1H)；6.8(d，2H)；5.8(s，2H)；0.95(s，9H)。
15.3  N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-三甲基硅烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物15)
按照与步骤8.3中所述类似的方法通过如下制备化合物15：在2ml二甲基甲酰胺中，在61mg(0.32mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)和46mg(0.32mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，使94mg(0.29mmol)按照步骤15.2中所描述的方案制备的6-三甲基硅烷基-1-[(4-吡啶基)甲基)]-1H-吲哚-2-羧酸与53mg(0.32mmol)按照步骤2.2中所描述的方案制备的3-氨基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶反应。获得80mg预期的产物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.2(s，1H)；8.45(d，2H)；8.35(s，1H)；7.85(d，1H)；7.75(d，1H)；7.6(s，1H)；7.45(s，1H)；7.3(d，1H)；7.0(d，2H)；6.4(d，1H)；5.95(s，2H)；5.6(d，1H)；4.6(m，1H)；4.15(m，2H)；3.65(m，2H)；0.25(s，9H)。
LC-MS：472([M+H]+，Rt＝0.91分钟)。
实施例16(化合物16)
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-三甲基硅烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照与步骤8.3中所述类似的方法通过如下制备化合物16：在2ml二甲基甲酰胺中，在62mg(0.32mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)和47mg(0.32mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，使95mg(0.29mmol)按照步骤15.2中所描述的方案制备的6-三甲基硅烷基-1-[(4-吡啶基)甲基)]-1H-吲哚-2-羧酸与48mg(0.32mmol)3-氨基-6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶反应。获得95mg预期的产物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.25(s，1H)；8.5(d，2H)；8.35(s，1H)；7.85(d，1H)；7.75(d，1H)；7.6(s，1H)；7.45(s，1H)；7.3(d，1H)；7.0(d，2H)；6.4(d，1H)；5.95(s，2H)；3.9(t，4H)；2.3(五重峰，2H)；0.25(s，9H)。
LC-MS：456([M+H]+，Rt＝0.95分钟)。
实施例17(化合物17)
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-三乙基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
17.1  5-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在0℃下向保持在惰性气氛下的0.96g(24.24mmol)氢化钠(60％)在15ml无水DMF中的悬浮液逐滴添加5.0g(18.65mmol)5-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在25ml无水DMF中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。随后在0℃下逐滴添加4.23g(2.75mmol)3-氟苄基溴。然后在环境温度下搅拌反应混合物18小时，然后用200ml水和乙酸乙酯的混合物(1/1)进行稀释。通过沉降分离所得的混合物并且用2×30ml乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所得的油状物，用庚烷和乙酸乙酯的混合物进行洗脱。分离出5.76g预期的产物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：8.0(s，1H)；7.6(d，1H)；7.45(d，1H)；7.35(s，1H)；7.3(m，1H)；7.05(m，1H)；6.85(m，2H)；5.9(s，2H)；4.3(q，2H)；1.3(t，3H)。
LC-MS：376([M+H]+，Rt＝11.8)。
17.2  5-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸
在回流下搅拌1.5g(3.99mmol)在步骤17.1中获得的5-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和0.67g(11.96mmol)氢氧化钾在45ml甲醇、二氧六环和水的混合物(v/v/v)中的溶液3小时。在这段时间之后，将反应混合物减压浓缩，然后吸收在10ml水中，通过连续添加1N盐酸在pH 1下酸化介质。通过过滤收取沉淀物，用水洗涤，然后减压干燥。由此分离出1.17g的预期产物，该产物在随后的步骤中原样使用。
LC-MS：346([M-H]-，Rt＝3.37分钟)。
17.3  N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
向在惰性气氛下在20℃下搅拌的1.4g(4.02mmol)在步骤17.2中制备的5-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸在20ml DMF中的溶液添加0.77g(4.02mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)和0.54g(4.02mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)。将反应混合物在环境温度下搅拌20分钟。随后向反应混合物中添加0.66g(4.42mmol)按照步骤1.6中所描述的方案制备的3-氨基-6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶。在20℃下搅拌18小时之后，将反应混合物倒入50ml水与50ml乙酸乙酯的混合物中。通过沉降分离所得的混合物并且用20ml水萃取水相。将合并的有机相用30ml水洗涤三次，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。随后使所分离的产物沉淀，然后用异丙醚在回流下洗涤，在热的条件下过滤，然后减压干燥。由此分离出11.46g预期的产物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.4(s，1H)；8.38(d，1H)；8.0(d，1H)；7.85(dd，1H)；7.6(d，1H)；7.45-7.25(m，3H)；7.05(dt，1H)；6.9(m，2H)；6.4(d，1H)；5.9(s，2H)；3.9(t，4H)；2.3(五重峰，2H)。
LC-MS：479([M+H]+，Rt＝1.39分钟)。
17.4  N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-三乙基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物17)
按照与步骤8.4中所述类似的方法通过如下制备化合物17：在2ml无水1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，在0.2g(0.94mmol)三磷酸钾和16mg(0.03mmol)二(三-叔丁基膦)合钯的存在下，使0.15g(0.31mmol)按照步骤17.3中所描述的方案制备的N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺与110mg(0.93mmol)三乙基硅烷反应。获得26mg预期的产物。
Mp＝166-168℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.2(s，1H)；8.4(d，1H)；7.85(m，2H)；7.55(d，1H)；7.35(m，3H)；7.05(m，1H)；6.95(m，2H)；6.4(d，1H)；5.9(s，2H)；3.9(t，4H)；2.3(五重峰，2H)；1.65(m，5H)；0.95(m，9H)；0.8(m，6H)。
LC-MS：515([M+H]+，Rt＝1.55)。
实施例18(化合物18)
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-叔丁基(二甲基)硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照与步骤8.4中所述类似的方法通过如下制备化合物18：在2ml无水1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，在0.2g(0.94mmol)三磷酸钾和16mg(0.03mmol)二(三-叔丁基膦)合钯的存在下，使0.15g(0.31mmol)按照步骤17.3中所描述的方案制备的N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺与108mg(0.93mmol)叔丁基二甲基硅烷反应。获得28mg预期的产物。
Mp＝110-112℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.2(s，1H)；8.4(d，1H)；7.85(m，2H)；7.55(d，1H)；7.4-7.3(m，3H)；7.05(m，1H)；6.95(m，2H)；6.4(d，1H)；5.9(s，2H)；3.9(t，4H)；2.3(五重峰，2H)；0.9(s，9H)；0.3(s，6H)。
LC-MS：515([M+H]+，Rt＝1.53)。
实施例19(化合物19)
N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-(环己基)二甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
19.1  N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-碘-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照与步骤5.4中所述类似的方法通过如下制备该化合物：在5ml二甲基甲酰胺中，在145mg(0.76mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)和105mg(0.76mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，使0.3g(0.76mmol)按照步骤8.2中所描述的方案制备的5-碘-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸与148mg(0.91mmol)3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶反应。获得290mg预期的产物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.3(s，1H)；8.4(d，1H)；8.15(s，1H)；7.85(dd，1H)；7.55(d，1H)；7.45(d，1H)；7.3(m，2H)；7.05(m，1H)；6.95(m，2H)；6.45(d，1H)；5.9(s，2H)；3.4(m，4H)；1.9(m，4H)。
LC-MS：541([M+H]+，Rt＝1.25)。
19.2  N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-(环己基)二甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物19)
按照与步骤8.4中所述类似的方法通过如下制备该化合物19：在2ml无水1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，在0.18g(0.83mmol)三磷酸钾和14mg(0.027mmol)二(三-叔丁基膦)合钯的存在下，使0.15g(0.28mmol)按照步骤19.1中所描述的方案制备的N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-碘-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺与120mg(0.83mmol)环己基二甲基硅烷反应。获得41mg预期的产物。
Mp＝192-194℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.2(s，1H)；8.4(d，1H)；7.85(m，2H)；7.55(d，1H)；7.4-7.3(m，3H)；7.05(m，1H)；6.95(m，2H)；6.45(d，1H)；5.9(s，2H)；3.4(m，4H)；2.0(m，4H)；1.7(m，4H)；1.15(m，6H)；0.8(m，1H)；0.3(s，6H)。
LC-MS：555([M+H]+，Rt＝1.64)。
实施例20(化合物20)
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-(苯基)二甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物20)
按照与步骤8.4中所述类似的方法通过如下制备化合物20：在3ml无水1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，在0.30g(1.42mmol)三磷酸钾和24mg(0.05mmol)二(三-叔丁基膦)合钯的存在下，使0.25g(0.28mmol)按照步骤8.3中所描述的方案制备的N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-碘-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺与71mg(0.52mmol)苯基二甲基硅烷反应。获得140mg白色固体形式的预期产物。
Mp＝200-202℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.2(s，1H)；8.4(s，1H)；7.85(m，2H)；7.55(m，3H)；7.45-7.25(m，6H)；7.05(m，1H)；6.95(m，2H)；6.4(d，1H)；5.9(s，2H)；3.95(t，4H)；2.3(五重峰，2H)；0.6(s，6H)。
LC-MS：535([M+H]+，Rt＝1.44)。
实施例21(化合物21)
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-(异丙基)二甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照与步骤8.4中所述类似的方法通过如下制备化合物21：在2ml无水1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，在0.2g(0.94mmol)三磷酸钾和16mg(0.03mmol)二(三-叔丁基膦)合钯的存在下，使0.15g(0.31mmol)按照步骤17.3中所描述的方案制备的N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺与95mg(0.93mmol)二甲基(异丙基)硅烷反应。获得23mg预期的产物。
Mp＝179-180℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.25(s，1H)；8.35(s，1H)；7.85(m，2H)；7.55(m，1H)；7.3(m，3H)；7.05(m，1H)；6.95(m，2H)；6.4(d，1H)；5.9(s，2H)；3.9(m，4H)；2.3(m，2H)；0.9(m，7H)；0.3(s，6H)。
LC-MS：501([M+H]+，Rt＝1.49)。
实施例22(化合物22)
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-(甲基)二乙基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照与步骤8.4中所述类似的方法通过如下制备化合物22：在2ml无水1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，在0.2g(0.94mmol)三磷酸钾和16mg(0.03mmol)二(三-叔丁基膦)合钯的存在下，使0.15g(0.31mmol)按照步骤17.3中所描述的方案制备的N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺与95mg(0.93mmol)二乙基(甲基)硅烷反应。获得13mg预期的产物。
Mp＝171-173℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.2(s，1H)；8.35(s，1H)；7.85(m，2H)；7.55(m，1H)；7.35(m，3H)；7.05(m，1H)；6.95(m，2H)；6.4(d，1H)；5.9(s，2H)；3.9(m，4H)；2.3(m，2H)；0.95(m，6H)；0.8(m，4H)；0.25(s，3H)。
LC-MS：501([M+H]+，Rt＝1.50)。
下表1说明按照本发明的通式(I)的一些化合物的化学结构和物理性质。
在该表中：
-通式(I)的化合物定义为n等于1；
-“Mp(℃)或[MH]+”这列相应地给出了产物的熔点(单位为摄氏度(℃))或它们在LC-MS中的质量峰；用于测定表1的化合物15和16的质量峰的液相色谱法如下：
装置：UPLC/TOF
流动相：A＝H2O+0.05％TFA并且B＝ACN+0.035％TFA
梯度3分钟：至：98％A    T1.6至T2.1分钟：100％B     T2.5至T3分钟：98％A
流速：1.0ml/min-T°柱子＝40℃-注射2μL
柱子为Acquity BEH C18(50×2.1mm；1.7μm)
-各化合物为游离碱的形式；
-“CH3”相当于甲基，“Et”相当于乙基，
“cHex”相当于环己基，“tertBu”相当于叔丁基，“Ph”相当于苯基，“iPr”相当于异丙基。
表1
Figure BPA00001228323500461
Figure BPA00001228323500462
Figure BPA00001228323500471
Figure BPA00001228323500481
对本发明的化合物进行体外和体内药理学试验，其说明它们作为具有治疗活性的物质的价值。
本发明的化合物还具有水溶性特性，这促进在体内的良好活性。
辣椒碱在大鼠DRG上所引起电流的抑制试验
-大鼠背根神经节(DRG)细胞的原始培养物：
DRG神经元天然地表达TRPV1受体。
新出生大鼠DRG的原始培养物是由1天大的大鼠幼崽制备的。简要地说，解剖之后，将神经节胰蛋白酶化，并通过受控的研磨来机械性地分离细胞。将细胞再悬浮在Eagle基础培养基中(含有10％胎儿小牛血清，25mMKCl，2mM谷氨酰胺，100μg/ml庆大霉素和50ng/ml NGF)，然后沉积到涂覆有层粘连蛋白的盖玻片上(每个盖玻片上0.2×106个细胞)，然后将该盖玻片放入Corning 12孔盘中。在37℃下、在含有5％CO2和95％空气的湿润氛围中培养细胞。在置于培养基之后48小时，加入胞嘧啶β-D-阿拉伯糖苷(1μM)，以便防止非神经元细胞的生长。培养7-10天之后，将盖玻片转移到实验舱中，进行膜片钳研究。
-电生理学：
将含有细胞制品的测定舱(体积800μl)置于倒装显微镜(OlympusIMT2)(配备Hoffman光学系统(Modulation Contrast，New York))的平台上，以400倍的放大倍数进行观察。借助于溶液分配器(具有8个入口并且其唯一的出口由聚乙烯管(孔径500μm)组成并置于距离研究细胞至少3mm处)，通过重力连续地灌入(2.5ml/min)舱中。应用膜片钳技术的“全细胞”模式。借助于3D压电式微型机械手(Burleigh，PC1000)，将硼硅酸玻璃滴管(电阻5-10MOhm)移近细胞。用Axopatch 1D扩大器(Axon Instruments，Foster City，California，与通过Pclamp8软件控制的PC(Axon Instrument)连接)记录总电流(膜电位固定在-60mV)。将电流图记录在纸上，同时进行数字化(取样频率15至25Hz)，并在PC的硬盘驱动器上获得。
在DRG细胞(电压固定在-70mV)上应用微摩尔的辣椒碱溶液，引起进入正离子电流。为了将受体的去敏作用减到最小，在两次应用辣椒碱之间1分钟的最小时期进行观察。在对照期(单独辣椒碱反应的稳定化)之后，以给定的浓度(10nM或0.1nM的浓度)单独应用试验化合物4～5分钟的时间，在此期间，进行一些辣椒碱+化合物试验(获得最大抑制)。结果用对照辣椒碱反应的％抑制来表示。
对于本发明的最具活性的化合物(以10nM至0.1nM的浓度进行试验)，辣椒碱反应(1μM)的抑制百分数在20％和100％之间(见表2中的实例)。
因此，本发明的化合物是TRPV1型受体的有效体外拮抗剂。
表2
  化合物编号   在DRG小块中的％抑制
  2   84％(1nM)
  3   95％(10nM)
这些试验的结果表明本发明的最具活性的化合物妨碍由TRPV1受体的刺激所诱导的效果。
本发明的化合物可因此用于制备药物，尤其用于制备用于预防或治疗与TRPV1型受体有关的病理的药物。
因而，按照其另一方面，本发明的主题是包含式(I)的化合物、或所述化合物的可药用盐、或者水合物或溶剂化物的药物。
这些药物可用于治疗，尤其是预防和治疗疼痛和炎症，慢性疼痛，神经性疼痛(损伤相关的疼痛，糖尿病性疼痛，代谢性疼痛，感染相关的疼痛或毒性疼痛，或抗癌剂或医原性治疗引起的疼痛)，(骨)关节炎疼痛，风湿性疼痛，肌纤维痛，背痛，癌症相关的疼痛，面神经痛，头痛，偏头痛，牙疼痛，灼伤性疼痛，晒斑疼痛，兽咬伤或虫咬疼痛，疱疹后神经痛，肌肉疼痛，压迫神经(中枢和/或周围神经)造成的疼痛，脊柱和/或脑外伤造成的疼痛，(脊髓和/或脑)局部缺血造成的疼痛，神经变性性疼痛，(脊髓和/或脑)出血性中风和中风后疼痛。
本发明的化合物可以用于制备用于预防和/或治疗泌尿科病症，例如，膀胱机能亢进，膀胱反射过强，膀胱不稳定，失禁，尿急迫，尿失禁，膀胱炎，肾绞痛，骨盆超敏反应和骨盆疼痛的药物。
本发明的化合物可以用于制备用于预防和/或治疗妇科病症，例如，外阴痛(vulvodynia)，与输卵管炎或痛经有关的疼痛的药物。
这些产品也可以用于制备用于预防和/或治疗胃肠道病症，例如，胃-食道回流病症，胃溃疡，十二指肠溃疡，机能性消化不良，大肠炎，IBS，克罗恩病(Crohn’s disease)，胰腺炎，食管炎或胆绞痛的药物。
本发明的化合物也可以用于制备用于预防和/或治疗代谢失调例如糖尿病的药物。
类似地，本发明的产品可以用于预防和/或治疗呼吸障碍，例如，哮喘，咳嗽，COPD，支气管收缩和炎症性病症。这些产品也可以用于预防和/或治疗牛皮癣，瘙痒，皮肤、眼睛或粘膜刺激，疱疹和带状疮疹。
本发明的化合物也可以用于制备用于治疗抑郁症的药物。
本发明的化合物也可以用于治疗中枢神经系统疾病，例如多发性脑硬化。
本发明的化合物也可以用于治疗癌症。
按照其另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的按照本发明的化合物。这些药物组合物含有有效量的至少一种按照本发明的化合物或所述化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用赋形剂。
按照药物形式和目标给药方法、从本领域技术人员已知的常见赋形剂中选择所述赋形剂。
在本发明的用于口服，舌下，皮下，肌注，静脉内，表面局部(topical)，局部(local)，气管内，鼻内，透皮或直肠给药的药物组合物中，上式(I)的活性成分或者其任选的盐、溶剂化物或水合物可以以与常规药物赋形剂的混合物形式的单位给药形式给予动物和人，用于预防或治疗上述病症或疾病。
合适的单位给药形式包括：口服形式，例如片剂、软或硬胶囊、粉剂、颗粒剂和口服液剂或混悬剂，舌下、口腔、气管内、眼内和鼻内给药形式，吸入给药形式，表面局部形式，透皮形式，皮下形式，肌注或静脉内给药形式，直肠给药形式和植入物。对于表面局部应用，按照本发明的化合物可以以乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂形式使用。
作为实例，片剂形式的按照本发明化合物的单位给药形式可包含下列组份：
按照本发明的化合物  50.0mg
甘露糖醇            223.75mg
交联羧甲纤维素钠    6.0mg
玉米淀粉            15.0mg
羟基丙基甲基纤维素  2.25mg
硬脂酸镁            3.0mg
所述单位剂型每天每kg体重给予0.001至30mg活性成分，按照盖仑剂型。
可能有更高或更低剂量是合适的具体情况：这种剂量不背离本发明的范围。按照通常实践，按照给药方法、所述患者的重量和反应，由医生确定适合于每个患者的剂量。
按照其另一方面，本发明还涉及治疗如上所述病变的方法，该方法包括：给予患者有效量的按照本发明的化合物、或者其可药用盐、水合物或溶剂化物。

Claims (19)

1.相当于式(I)的化合物
Figure FPA00001228323400011
其中：
G1、G2、G3和G4彼此独立地为C-X基团或氮原子；X选自氢原子、卤素原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-、C1-C6-氟烷氧基、氰基、C1-C6-烷硫基、NR1R2、芳基-C1-C6-亚烷基-O、芳基、杂芳基或-Si(X1)(X2)(X3)基团；所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基和C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-基团任选地被羟基、C1-C6-烷氧基或NR4R5基团取代；所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
G1、G2、G3和G4中的一个并且G1、G2、G3和G4中的至多一个为其中X为-Si(X1)(X2)(X3)基团的C-X基团；
X1、X2和X3彼此独立地为C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基、羟基、芳基或杂芳基；
X1、X2、X3的芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
X1、X2、X3的C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基和C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：羟基、C1-C6-烷氧基、芳基-O-、NR1R2、芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
X1和X2还可与携带它们的硅原子一起形成4～7元环，所述4～7元环任选地含有选自O、S和N的杂原子；
n等于0、1、2或3；
Y为芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-、C1-C6-氟烷氧基、氰基、C1-C6-烷硫基、巯基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、C(O)NR1R2、SO2NR1R2、SF5、硝基、OCONR1R2、NR3COR4、NR3CONR1R2、NR1R2、NR3SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；所述芳基和芳基-C1-C6-亚烷基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
Z1、Z2、Z3、Z4彼此独立地为氮原子或C(R6)基团，至少一个相当于氮原子并且至少一个相当于C(R6)基团；存在于环中的所述氮原子或所述各氮原子中的一个定义为1位的氮，其在相对于该参照氮处于2位或4位的碳原子被氧代或硫代基团取代时任选地被R7取代；
Z为
下式的经由氮原子连接的环状胺：
Figure FPA00001228323400021
其中：
A为任选地被一个或两个R8基团取代的C1-C7-亚烷基；
B为任选地被一个或两个R9基团取代的C1-C7-亚烷基；
L为键，或者硫、氧或氮原子；所述氮原子任选地被R10或R11基团取代；
所述环状胺Z的碳原子任选地被一个或多个可彼此相同或不同的R12基团取代；
或式NRaRb的经由氮原子连接的非环状胺，其中Ra和Rb彼此独立地为氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-、C1-C6-氟烷氧基、C1-C6-烷基-C(O)-、HO-C(O)-C1-C6-亚烷基、C1-C6-烷基-O-C(O)-C1-C6-亚烷基、芳基或杂芳基，Ra和Rb可任选地被一个或多个可彼此相同或不同的Rc基团取代；
Rc为卤素原子、或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-、C1-C6-氟烷氧基、C1-C6-烷硫基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、氰基、C(O)NR1R2、NR1R2、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5、OC(O)NR1R2、NR3COOR5、NR3CONR1R2、NR3SO2NR1R2、羟基、巯基、氧代、硫代、芳基-C1-C6-亚烷基、芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
R1和R2彼此独立地为氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基、芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；或者R1和R2与携带它们的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂
Figure FPA00001228323400031
基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基或高哌嗪基，该基团任选地被C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基、芳基或杂芳基取代，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
R3和R4彼此独立地为
氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基、芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
或者R3和R4一起形成(C2-C5)亚烷基；
或者R1和R3一起形成(C2-C5)亚烷基；
R5为C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基、芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
或者R3和R5一起形成(C2-C5)亚烷基；
R6为氢或卤素原子、或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-、C1-C6-氟烷氧基、C1-C6-烷硫基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、羟基、巯基、氧代、硫代、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
R7为氢原子、或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-、C1-C6-氟烷氧基、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
定义R8、R9和R10使得：
两个R8基团可一起形成键或C1-C6-亚烷基；
两个R9基团可一起形成键或C1-C6-亚烷基；
R8和R9可一起形成键或C1-C6-亚烷基；
R8和R10可一起形成键或C1-C6-亚烷基；
R9和R10可一起形成键或C1-C6-亚烷基；
R11为氢原子、或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-、C1-C6-氟烷氧基、羟基、C1-C6-烷基-CO-、COOR5、C(O)NR1R2、芳基-C1-C6-亚烷基、芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
R12为氟原子、任选地被R13基团取代的C1-C6-烷基；C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-环烷-1，1-二基、任选地在氮原子上被R11基团取代的C3-C7-杂环烷-1，1-二基；C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-、C1-C6-氟烷氧基、CO2H、C(O)O-C1-C6-烷基、C(O)NR1R2、NR1R2、NR3COR4、OC(O)NR1R2、NR3COOR5、NR3CONR1R2、羟基、巯基、氧代、硫代、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；所述芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、C1-C6-氟烷氧基、硝基或氰基；
R13为C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-、C(O)NR1R2、NR1R2、NR3COR4、OC(O)NR1R2、NR3COOR5或羟基；
通式(I)的化合物的氮原子可为
氧化形式；
所述化合物为碱形式或与酸的加成盐形式、以及水合物或溶剂化物形式。
2.按照权利要求1的式(I)的化合物，其特征在于
G1、G2、G3和G4中的一个为其中X为-Si(X1)(X2)(X3)基团的C-X基团；G1、G2、G3和G4中的其它的为CH基团；
X1、X2和X3彼此独立地为C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基或芳基；所述化合物为碱形式或与酸的加成盐形式、以及水合物或溶剂化物形式。
3.按照权利要求1或2的式(I)的化合物，其特征在于n等于1；所述化合物为碱形式或与酸的加成盐形式、以及水合物或溶剂化物形式。
4.按照权利要求1～3中任一项的式(I)的化合物，其特征在于Y为芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素原子或C1-C6-氟烷基的基团取代；所述化合物为碱形式或与酸的加成盐形式、以及水合物或溶剂化物形式。
5.按照权利要求1～4中任一项的式(I)的化合物，其特征在于Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地为氮原子或C(R6)基团，一个相当于氮原子并且其它的相当于C(R6)基团；R6为氢原子；
所述化合物为碱形式或与酸的加成盐形式、以及水合物或溶剂化物形式。
6.按照权利要求1～5中任一项的式(I)的化合物，其特征在于
Z为下式的经由氮原子连接的环状胺：
Figure FPA00001228323400061
其中：
A为任选地被一个或两个R8基团取代的C1-C7-亚烷基；
B为任选地被一个或两个R9基团取代的C1-C7-亚烷基；
L为键，或者硫、氧或氮原子；所述氮原子任选地被R10或R11基团取代；
所述环状胺Z的碳原子任选地被一个或多个可彼此相同或不同的R12基团取代；
R8、R9、R10、R11和R12如按照权利要求1的通式(I)中所定义；
所述化合物为碱形式或与酸的加成盐形式、以及水合物或溶剂化物形式。
7.按照权利要求1～6中任一项的式(I)的化合物，其特征在于
Z为下式的经由氮原子连接的环状胺：
Figure FPA00001228323400062
其中：
A为C1-C3-亚烷基；
B为C1-C3-亚烷基；
L为键；
所述环状胺Z的碳原子任选地被一个或多个可彼此相同或不同的R12基团取代；
R12为羟基；
所述化合物为碱形式或与酸的加成盐形式、以及水合物或溶剂化物形式。
8.按照权利要求1～5中任一项的式(I)的化合物，其特征在于Z为式NRaRb的经由氮原子连接的非环状胺，其中Ra和Rb彼此独立地为氢原子或C1-C6-烷基；所述化合物为碱形式或与酸的加成盐形式、以及水合物或溶剂化物形式。
9.按照权利要求1～8中任一项的式(I)的化合物，其特征在于
G1、G2、G3和G4中的一个为其中X为-Si(X1)(X2)(X3)基团的C-X基团；G1、G2、G3和G4中的其它的为CH基团；
X1、X2和X3彼此独立地为C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基或芳基；
n等于1；
Y为芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素原子或C1-C6-氟烷基的基团取代；
Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地为氮原子或C(R6)基团，一个相当于氮原子并且其它的相当于C(R6)基团；
R6为氢原子；
Z为：
下式的经由氮原子连接的环状胺：
Figure FPA00001228323400071
其中：
A为C1-C3-亚烷基；
B为C1-C3-亚烷基；
L为键；
所述环状胺Z的碳原子任选地被一个或多个可彼此相同或不同的R12基团取代；
R12为羟基；
或者，为式NRaRb的经由氮原子连接的非环状胺，其中Ra和Rb彼此独立地为氢原子或C1-C6-烷基；
所述化合物为碱形式或与酸的加成盐形式、以及水合物或溶剂化物形式。
10.按照权利要求1的式(I)的化合物，选自：
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-7-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-7-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-5-三甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-(乙基)二甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-(环己基)二甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
1N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-(二苯基)甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-三甲基硅烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-6-三甲基硅烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)吡啶-3-基]-6-三甲基硅烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-三乙基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-叔丁基(二甲基)硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-5-(环己基)二甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-苯基二甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-(异丙基)二甲基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-(甲基)二乙基硅烷基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。
11.制备权利要求1～10中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于使通式(IV)的化合物
Figure FPA00001228323400091
其中G1、G2、G3和G4、Y和n如按照权利要求1的通式(I)中所定义并且B为氯原子，
与通式(V)的胺在溶剂中反应，
Figure FPA00001228323400092
其中W＝Z并且Z、Z1、Z2、Z3和Z4如按照权利要求1的通式(I)中所定义。
12.制备权利要求1～10中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于
使通式(IV)的化合物
Figure FPA00001228323400093
其中G1、G2、G3和G4、Y和n如按照权利要求1的通式(I)中所定义并且B为羟基，
与通式(V)的胺在溶剂中、在偶联剂和任选的碱的存在下反应，
其中W＝Z并且Z、Z1、Z2、Z3和Z4如按照权利要求1的通式(I)中所定义。
13.制备权利要求1～10中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于使通式(VI)的化合物
Figure FPA00001228323400102
其中G1、G2、G3和G4、Y、n、Z1、Z2、Z3和Z4如按照权利要求1的通式(I)中所定义并且W为卤素原子，
与式Z-H的胺反应，其中Z如按照权利要求1的通式(I)中所定义。
14.按照权利要求1～10中任一项的式(I)的化合物的制备方法，其特征在于使通式(X)的化合物
Figure FPA00001228323400103
其中Y、n、Z、Z1、Z2、Z3和Z4如按照权利要求1的通式(I)中所定义并且A1、A2、A3和A4彼此独立地为C-X基团或氮原子；X如通式(I)中所定义；A1、A2、A3和A4中的一个并且A1、A2、A3和A4中的至多一个为C-q基团，其中q为在会引入硅烷基团的位置上的卤素原子，
与式SiH(X1)(X2)(X3)的硅烷在溶剂中、在催化量的金属络合物和碱的存在下反应，其中X1、X2和X3如按照权利要求1的通式(I)中所定义。
15.化合物(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)或(IVf)：
Figure FPA00001228323400111
16.药物，其特征在于：其包含按照权利要求1～10中任一项的式(I)的化合物、或者该化合物与可药用酸的加成盐、或者式(I)的化合物的水合物或溶剂化物。
17.药物组合物，其特征在于其包含按照权利要求1～10中任一项的式(I)的化合物、或者该化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用赋形剂。
18.权利要求1～10中任一项的式(I)的化合物在制备用于预防或治疗与TRPV1型受体有关的病理的药物中的用途。
19.权利要求1～10中任一项的式(I)的化合物在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗疼痛，炎症，代谢失调，泌尿病症，妇科病症，胃肠道病症，呼吸障碍，牛皮癣，瘙痒，皮肤、眼睛或粘膜刺激，疱疹，带状疮疹，多发性脑硬化，抑郁症或癌症。
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