TW200936578A - Derivatives of indole-2-carboxamides and of azaindole-2-carboxamides substituted with a silanyl group, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents

Derivatives of indole-2-carboxamides and of azaindole-2-carboxamides substituted with a silanyl group, preparation thereof and therapeutic use thereof Download PDF

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Description

200936578 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明之主題為源自經矽烷基取代之吲哚-2-甲醯胺及 氮雜吲哚-2-曱醯胺之化合物，其展現對TRPV1(或VR1)受 體之活體外及活體内拮抗或促效活性。 【發明内容】 本發明之第一主題係關於對應於以下通式（I)之化合物。 本發明之另一主題係關於製備通式（I)化合物之方法。 本發明之另一主題係關於通式（I)化合物之用途，尤其用 於藥劑或醫藥組合物之用途。 本發明化合物對應於通式（I):
其中.
Gi、G2、g3及G4彼此獨立為C-X基或氮原子； X係選自氫原子、鹵原子或Cl-c6烷基、c3_C7環烷基、c3_ C7環烧基_Cl_c^烷基、Cl_c^烷基、Cl_c^氧基、c3· C7環烷氧基、C3_C7環烷基_Ci_c6伸烷基_〇_、Ci_c6氟烷氧 基、氰基、C〗-C6硫烷基、NR丨R2、芳基_(：丨_(：6伸烷基-〇、 芳基、雜芳基或_si(Xl)(X2)(X3)基；CiC6烧基、C3_C7環烷 基、C3-C7環院基_Cl_C3伸烷基、Ci_c6i烷基、C1_C6烷氧 基、C3-C7環烷氧基及C3_C7環烷基_Ci_c6伸烷基_〇基團視 137238.doc -4- 200936578 情沉經羥基、Ci-C：6烷氧基或NR4RS基取代；芳基及雜芳基 視情況經一或多個選自下列基團之取代基取代：南素及 烧基、C3-C7環烧基、C3-C7環院基伸炫ι基、c Cel烧基、Ci-C6烧乳基、Ci_C6氟烧氧基、硝’基或氮基. . Gl、G2、G3及G4中之一者且Gi、G2、G3及G4中之至多一 者為C-X基，其中X為-SKXMXaXXO基；
Xl、X2及X3彼此獨立為Ci-C6烧基、C3-C7環燒基、C3-C7環 烧基-C^-C6烧基、經基、芳基或雜芳基； X1 X2、X3之^基或雜务基視情況經一或多個選自下列基 團之取代基取代：鹵素及CkC6烷基、C3-C7環烷基、c3-C7 環院基-C丨-C6伸烷基、C丨-C6氟烷基、C丨-C6烷氧基、C丨-c6 氟烷氧基、硝基或氰基； X|、X2、X3之C丨-C6烧基、C3-C7環烧基及c3-c7環院基-C,-C6烷基視情況經一或多個選自下列基團之取代基取代：羥 基、C,-C6烷氧基、芳基-〇_、NRiR2、芳基或雜芳基，芳 Φ 基或雜芳基視情況經一或多個選自下列基團之取代基取 代：鹵素及C丨-C6烷基、c3-c7環烷基、c3_c7環烷基_Ci_c6 伸烷基、C「C6氟烷基、c丨_C6烷氧基、（:丨_c6氟烷氧基、硝 基或氰基； Χι與X2亦可能與承載其之矽原子一起形成視情況含有選自 〇、S及N之雜原子之4至7員環； η等於0、1、2或3 ; Υ為芳基或雜芳基；該芳基或該雜芳基視情況經一或多個 選自下列基團之取代基取代：鹵原子4Ci_C6烷基、C3_C7 137238.doc 200936578 環烷基、Cs-C7環烷基-CVC6伸烷基、CVC6氟烷基、羥 基、Ci-C6烷氧基、c3-C7環烷氧基、c3-c7環烷基-(：1-(：6伸 烧基-0-、C^-C6氟烧氧基、氰基、硫烧基、硫醇、 -S(0)-C丨-C6 燒基、烧基、c^NH、 SC^NH、SF5、硝基、ocONR^Rj、：NR3COR4、 NR3CONR,R2 ' NR!R2 ' NR3S02NRiR2 > NR3COR4 ^ NRsSOzR5、芳基-CVC：6伸烷基或芳基；芳基及芳基_Ci_Ce 伸烷基視情況經一或多個選自下列基團之取代基取代：鹵 素及C「C6烷基、c3-C7環烷基、C3-C7環烷基-Ci-C^伸烷 基、c丨-C6氟烷基、C丨-C6烷氧基、C丨-C6氟烷氧基、硝基或 氰基； Ζι、Z2、Z3、Z4彼此獨立為氮原子或C(R6)基，至少一者對 應於氮原子且至少一者對應於C(R6)基；存在於環中定義 為位置1處之氮之氮原子或該等氮原子中之一者視情況經 R7取代，同時相對於此對照氮之位置2或4處之碳原子經側 氧基或硫基取代； Z為 具有下式之經由氮原子連接之環胺： Μ /Ν-Β 其中： Α為視情況經一或兩個Rs基取代之C〗_C7伸烷基； B為視情況經一或兩個基取代之Ci_c^$烷基； L為鍵或硫原子、氧原子或氮原子；該氮原子視情況經 137238.doc -6 - 200936578 R1 〇或R1 1取代， 環胺Z之碳原子視情況經一或多個可彼此相同或不同之 R12基困取代； 或具有式NRaRb之經由氮原子連接之非環狀胺，其中Ra . 與Rb彼此獨立為氫原子或Ci-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7 環烷基-CVC6伸烷基、Ci-C6氟烷基、羥基、Cl_c6烷氧 基、C3-C7環烷基-CVC6伸烷基-〇-、C〗-C6氟烷氧基、crc6 烷基-C(O)-、H0-C(0)-C丨-C6伸烷基、C|-C6烷基-O-C(O)-魯 C〗-C0-伸烧基、芳基或雜芳基’ Ra及Rb可能視情況經一或 多個可彼此相同或不同之Rc基團取代；
Rc為鹵原子或CVC6烷基、CrC7環烷基、c3-C7環烷基-CVC6伸烷基、C,-C6氟烷基、Ci-Ce烷氧基、c3-C7環烷基-CVC6伸烷基-〇-、c丨-c6氟烷氧基、Cl_C6硫烷基、_s(〇)_ Cj-Ce 烧基、-SiOh-CVC^烷基、氣基、qcONH、 NRjR2 > S02NR,R2 s NR3COR4 ， NR3S02R5 X Φ 0C(°)NR1R2 ' NR3CO〇R5 . NRaCONR^j 、羥基、硫醇、側氧基、硫基、芳基_c^C6 伸烷基、芳基或雜芳基，芳基及雜芳基視情況經一或多個 選自下列基團之取代基取代：鹵素及Ci_c0烷基' K7環 烷基、C3-C7環烷基_Cl_c6伸烷基、Ci_c6氟烷基、烷 氧基、C丨-C6氟烧氧基、石肖基或氰基； 尺〗及1彼此獨立為氫原子或C1_C6烷基、。-心環烷美、 TC7環燒基-Cl_C6伸院基、芳基-CVQ伸烧基、芳基i雜 芳基’芳基及雜芳基視情況經一或多個選自下列基團之取 137238.doc 200936578 代基取代：鹵素及C〗-C6烷基、（VC7環烷基、c3-C7環烧 基-Ci-C6伸统基、Ci-C6氟烧基、Ci-C6院氧基、氟烧 氧基、硝基或氰基；或1^及1{_2與承載其之氮原子一起形成 °丫丁咬基、咐•咯啶基、哌啶基、氮雜卓基、嗎啉基、硫嗎 啉基、哌嗪基或高哌嗪基，此基團視情況經下列基團取 代：CVC6烷基、（：3_(：7環烷基、C3_C7環烷基_Ci_c6伸烷 基、芳基-C^-C6伸烷基、芳基或雜芳基，芳基及雜芳基視 情況經一或多個選自下列基團之取代基取代：_素及 c6院基、c3-ce烷基、c3-c7環烷基-C丨-c6伸烷基、Cl_C6 氟烷基、CrC6烷氧基、CrC：6氟烷氧基、硝基或氰基； R3與R4彼此獨立為 氫原子或(^-(：6烷基、（：3-(：7環烷基、C3-C7環烷基-CVC6伸 烧基、芳基伸烷基、芳基或雜芳基，芳基及雜芳基 視情況經一或多個選自下列基團之取代基取代：南素及 CVC6烷基、（：3-(：7環烷基、c3-c7環烷基-(：〗-(：6伸烷基、CV C6氟烷基、c^-C：6烷氧基、c〗-c6氟烷氧基、硝基或氰基； 或R3與r4共同形成（c2-c5)伸烷基； 或1^與113共同形成（c2-c5)伸烷基； 心為心-匕烷基、<：3-(：7環烷基、C3-C7環烷基-(^-(^伸坑 基、芳基-Ci-C6伸烷基、芳基或雜芳基，芳基及雜芳基視 情況經一或多個選自下列基團之取代基取代：齒素及C1_ c6烧基、c3-C7環烷基、c3-c7環烷基伸烷基、（Vc6 氟院基、烷氧基、氟烷氧基、硝基或氰基； 或R3與R5共同形成（c2-c5)伸烷基； 137238.doc -8 - 200936578 反6為氫或齒原子或Ci-C6烧基、CVC7環烧基、C3_C7環提 基烧基、Cl-Cj烷基、Cl_c^氧基、c3_c7環燒 氧基、CVC7環烧基-CVC6伸烧基-〇_、Cl_c6|l烷氧基、 c6硫烷基、烷基、-SCOL-CVCe烷基、羥基、 硫醇、側氧基、硫基、芳基、芳基_Ci_C6伸烷基或雜芳 基’ ^•基及雜芳基視情況經一或多個選自下列基團之取代 基取代：自素及CVC6炫《基、C3_(：7環院基、c3-C7環烷基一 Ci-c6伸烧基、Ci-C6氟烷基、Ci-Cs烷氧基、c〗-C6氟烷氧 基、硝基或氰基； R7為氫原子或CVC6烷基、CrC7環烷基、C3-C7環烷基_ Ci-C6伸烧基、CVC6氟烷基、CrCe烷氧基、c3-C7環烷敦 基、c3-c7環烷基-CVC6伸烷基·〇_、Cl-c6氟烷氧基、芳 基、芳基-C^-C6伸烷基或雜芳基，芳基及雜芳基視情況經 一或多個選自下列基團之取代基取代：鹵素及 基、CrC7環烧基、CVC7環燒基_Cl_C6伸烧基、Ci_C6氟烧 基、C^-C：6烷氧基、CrC：6氟烷氧基、硝基或氰基； R8、R9及Rig經定義為使得： 兩個Rs基團可共同形成鍵或（^_匸6伸烧基； 兩個R9基團可共同形成鍵或（^-(^伸烧基；
Rs與R9可共同形成鍵或心-匕伸院基； 尺8與尺1()可共同形成鍵或匸广匕伸烧基； R_9與Rio可共同形成鍵或仁丨-匕伸燒基；
Rii為氫原子或CrCe烷基、c3-C^烷基、C3-C7環烷基_ c「c6伸烷基、CVC6氟烷基、Ci_C6烷氧基、C3_C7環烷氧 137238.doc -9. 200936578 基、CVC7環烷基_Cl_C6伸烷基_〇_、C1_C6氟烷氧基、羥 基、Ci-C6烷基-CO-、CO〇R5、CCCONR^、芳基-(：】-(：6伸 烷基、芳基或雜芳基，芳基及雜芳基視情況經一或多個選 自下列基團之取代基取代：鹵素及Ci_C6烷基、C3_C7環烷 • 基、— 環烷基-CVCMt烷基、Cl_c6氟烷基、Ci_c6烷氧 基、cvc：7環烷氧基、Cl_C6氟烷氧基、硝基或氰基； R〗2為氟原子、視情況經Rn基取代2C]_C6烷基；視情況 於氮原子上經R"基取代之C3_C?環烷基、c3-c7環烷基-C广 c6伸烷基、（VC6氟烷基、CrQ環烷-1，1_二基、C3_C7雜環 烷-1，1-二基；CVC6烷氧基、c3-C7環烷氧基、c3-C7環烷 基-匸丨_(：6伸烷基-〇-、C丨-c6氟烷氧基、c〇2H、c(〇)〇_Ci_ C6烧基、C^CONH、NRjR，、NR3COR4、OC^CONR^、 NICOOR5、NR3CONRlR2、經基、硫醇、側氧基、硫 基、芳基-C〗-C6伸烧基或芳基；芳基視情況經選自下列基 團之一或多個取代基取代：鹵素及c广c6烷基、C3_C7環烷 ❹ 基、C3-C7環烧基-C〗-C6伸院基、C,-C6氟烷基、CVC6烧氧 基、C：3-C7環烧氧基、C「C6l烧氧基、硝基或氣基；
Ri3為cvc6烷氧基、C3-C7環烷氧基、c3-c7環烷基-(VC6 伸烧基-〇- 、◦(conh 、、nr3cor4、 . OCCCONR^I^、NR3COOR5或羥基。 在通式（I)之化合物中’氮原子可為氧化形式（N_氧化 物）。 經取代或未經取代之胺Z之非限制性實例可提及：甲基 胺、乙基胺、2-甲氧基乙基胺、2-羥基乙基胺、環丙基 137238.doc -10· 200936578 胺、羥基胺、2-(见沁二甲基胺基）乙基胺、二曱基胺、異 丙基胺、#-乙基甲基胺、2丨二曱基吡咯啶、3二基吡咯 唆、3-乙氧基吼咯咬、3,3-二氟η比略„定、3 3 _氟〇丫 丁咬、 3_羥基吖丁咬、脯胺酸、氮丙啶、吖丁 > ί 丁啶、吡咯啶、哌 0定、氮雜卓、喷琳、硫嗎琳、娘口表、古/上 奈向哌嗪、氮雜雙環 [3.1.0] 己烷、氮雜雙環[3.2.0]庚烷、备灿μ λ J沉玩、氮雜雙環[3.3.0]辛 烷、八氫呋喃吡咯、八氫吡咯并吡咯、八氫吲哚、八氫異 t朵、八氫》比洛并口比咬、十氫啥琳、+氣異嗜琳、十氮峰 啶、八氫咬哆吡嗪、氮雜雙環[S.i.i]庚烷、二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烧、氣雜雙環[3.2.1]辛烷、二氮雜雙環[3 21]辛 烷及氮雜雙環[3.3.1]壬烷。 在本發明之上下文中： -表述Ct-Cz ’其中t及z可具有值1至7"意欲意謂可含有t 至z個碳原子之碳基鏈，例如"Ci-C3"意欲意謂可含有i 至3個碳原子之碳基鏈；
術語"烷基"意欲意謂：直鏈或支鏈飽和脂基。舉例而 13可知及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第三丁基、戊基等基團； 術語"伸烷基"意欲意謂直鏈或支鏈飽和二價烷基，例 如<^_3伸烷基為含有1至3個碳原子之直鏈或支鏈二價碳 基鏈’例如亞甲基、伸乙基、卜甲基伸乙基或伸丙 基； 術語"環烷基"意欲意謂：環碳基基團。舉例而言，可 提及環丙基、環丁基、環戊基、環己基等基團； 137238.doc -11- 200936578 術語"雜環烷基"意欲意謂：令右 邑再3有1至2個選自〇 之雜原子的3至7員環基； 術語"雜·1，1-二基"或”雜環院·u二基"意欲意謂：
其中D為環烷基或雜環烷基；
術語"氟烧基"意欲意謂：一或多個裔© & 次多個虱原子經氟原子取 代之烷基； _術語”烷氧基"意欲意謂：烷基如上所定義之烷基； -術語"環烷氧基"意欲意謂：環烷基如上所定義之_0_環 院基； -術語"氟烷氧基"意欲意謂：一或多個氫原子經氟原子 取代之烷氧基； ' -術語"硫烷基"意欲意謂：烷基如上所定義之·s_烷基； -術語"芳基"意欲意謂：包含6與1 0個之間之碳原子的環 狀芳基。作為芳基之實例，可提及苯基或萘基； -術語"雜芳基'’意欲意謂：含有1至8個選自〇、8或仪之 雜原子的5至14員芳族單環、雙環或三環基。 單ί哀雜芳基之實例可提及咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁 唑基、異噻唑基、異噁唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑 基、嘆一唾基、二唾基、四唾基、吼唆基、吼。秦基、嘴咬 基、噠嗪基或三嗪基； 雙環雜芳基之實例可提及吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃 137238.doc -12- 200936578 基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基笨 并噻唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻唑基、吡咯并 吡啶基、吡咯并[2,3_W吡啶基、吡咯并[3,2_6]吡啶基、吡 咯并[3,2-c]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、畤啉基、喹唑啉 .基或喹喏啉基； β雜芳基之實例可提及㈣⑴^苯㈣絲嘻唾 并[1’2-闰苯并咪唑基、咪唑并[1，2_£?]苯并咪唑基嘧啶并 _ [1，2-α]苯并咪唑基或^比嗪并[12_α]苯并咪唑基； _術語"矽烷基"意欲意謂X! ' X2及&如通式⑴所定 _Si(Xi)(X2)(X3)基； _術語”函素原子”意欲意謂：氟、氣、溴或碘； -”側氧基"意謂"=〇” ； -"硫基"意謂”=s，，。 式（I)化合物可包含一或多個不對稱碳原子。因此其可以 對映異構體或非對映異構體之形式存在。此等對映異構體 m 及非對映異構體以及其混合物（包括外消旋混合物）形成本 發明之部分。 式⑴化合物可以鹼或與酸之加成鹽形式存在。該等加成 鹽形成本發明之部分。 &等鹽有利地以醫藥學上可接受之酸製備，但適用於 (例如)純化或分離式⑴化合物之其他酸之鹽亦形成本發明 之部分。 通式（I)化合物可為水合物或溶劑合物之形式亦即與一 或多個水分子或與溶劑聯合或組合之形式。該等水合物及 137238.doc ,, 200936578 溶劑合物亦形成本發明之部分β 在為本發明主題之通式⑴化合物中，化合物之第一子群 由滿足以下之化合物構成，其中： 、G2、G3及G4中之一者為c x基其中X為 -Si(X1)(X2)(X3)基；Gl、G2、化及…中其餘為⑶基； Χι、X2及X3彼此獨立為c丨-C/；焓其、r p ® 々i匕6沉基、C3-C7環烷基或芳 基。
在為本發明主題之通式⑴化合物中，化合物之第二子群 由滿足以下之化合物構成，其中： G】、G2、&及G4卜者為c_x基，其中# _si(Xi)㈤㈤ 基；G〗、G2、G3及G4中其餘為CH基； Χι、X2及X3彼此獨立為甲基、乙基、異丙基第三丁 基、環己基或苯基。 在為本發明主題之通式⑴化合物中，化合物之第三子群 由滿足以下之化合物構成，其中： η等於1。 在為本發明主題之通式（I)化合物中，化合物之第四子群 由滿足以下之化合物構成，其中： Υ為芳基或雜芳基；芳基或雜芳基視情況經一或多個選 自鹵原子或C〗-C6氟烷基之基團取代。 在為本發明主題之通式（I)化合物中，化合物之第五子群 由滿足以下之化合物構成，其中： Y為苯基或》比咬基；苯基視情況經一或多個選自氟原子 或CF3基團之基團取代。 137238.doc -14- 200936578 在為本發明主題之通式⑴化合物中，化合物之第六子群 由滿足以下之化合物構成，其中： Z1、Z2、Z3及Z4彼此獨立為氮原子或C(R6)基，一個對應 於氮原子且其餘對應於C(R6)基；R6為氫原子。 . 在為本發明主題之通式（I)化合物中，化合物之第七子群 由滿足以下之化合物構成，其中： Z4為氮原子且z〗、z2及Z3為CH基。 ❹ 在為本發明主題之通式⑴化合物中，化合物之第八子群 由滿足以下之化合物構成，其中： Z為具有下式之經由氮原子連接之環胺：
/N-B 其中： A為視情況經一或兩個基取代之Cl·。伸烷基； B為視情況經一或兩個&基取代之烷基； ® L為鍵，或硫原子、氧原子錢原子；氮原子視情況經
Rio或1^基取代； 環胺Z之碳原子視情況經—或多個可彼此相同或不同之 Rl2基團取代； R8、R9、R丨0、Rh及r12係如通式⑴中所定義。 在為本發明主題之通式⑴化合物中，化合物之第九子群 由滿足以下之化合物取代： z為具有下式之經由氮原子連接之環胺： 137238.doc •15- 200936578 Π 其中： Α為C!-C7伸烷基； B為CVC7伸烷基； 氮原子視情況經Rn L為鍵或硫原子、氧原子或氮原子； 基取代；
環胺Z之碳原子視情況經一或多個 R 1 2基團取代； 可彼此相同或不同 之 尺11及1112係如通式（I)所定義。 在為本發明主題之通式⑴化合物中，化合物之第Η 由滿足以下之化合物構成，其中： ζ為具有下式之經由氮原子連接之環胺：
其中： ❹
AgCVC?伸烷基； 8為(：1-(：7伸烷基； L為鍵； 環胺Z之碳原子視情況經一或多個可彼此相同或不同之 R12基團取代； R】2如通式（I)中所定義。 在為本發明主題之通式⑴化合物中，化合物第十一子群 由滿足以下之化合物構成，其中： 137238.doc -16- 200936578 z為具有下式之經由氮原子連接之環胺.
其中： 八為匕-心伸烷基 8為(：1-(：3伸烷基； L為鍵； 環胺Z之碳原子視情況經一或多個可彼此相同或不同之 Rl2基團取代；
Rl2為經基。 在為本發明主題之通式（I)化合物中，化合物之第十二子 群由滿足以下之化合物構成，其中： z為吖丁啶基或吡咯啶基； 環胺Z之碳原子視情況經一或多個可彼此相同或不同之 R1 2基團取代；
Rl 2為經基。 在為本發明主題之通式（I)化合物中，化合物之第十三子 群由滿足以下之化合物構成，其中： Z為具有式NRaRb之經由氮原子連接之非環狀胺，其中 Ra及Rb彼此獨立為氫原子或CrCe烷基。 在為本發明主題之通式（I)化合物中，化合物之第十四子 群由滿足以下之化合物構成，其中： z為具有式NRaRb之經由氮原子連接之非環狀胺，其中 Ra與Rb彼此獨立為烷基，更詳言之曱基。 137238.doc -17- 200936578 在為本發明主題之通式⑴化合物中，化合物之第十五子 群係由滿；^以下之化合物構成，其中；組合以上給出之 Gi、G2、G3 及 G4、η、Y、Z丨、Z2、Z3、24及2之定義。 在為本發明主題之通式⑴化合物中，化合物之第十六子 群由滿足以下之化合物構成，其中：
Gi G2 G3及G4中之一者為c_x基，其中X為·叫乂丨)(Χ2)(χ3) 基；其餘G!、G2、G3及G4為CH基； X!、X2及X3彼此獨立為C「C6烷基、C3_C7環烷基或芳基； η等於1 ; Υ為芳基或雜芳基；芳基或雜芳基視情況經一或多個選自 鹵原子或匚!-^氟炫基之基團取代； Ζ,、Ζ2、Ζ3及Ζ4彼此獨立為氮原子或c(R6)基，一個對應於 氮原子且其餘對應於C(R6)基； Κ·6為氫原子； Ζ為：
具有下式之經由氮原子連接之環胺
其中： 八為CVC3伸烷基； 8為(：1-(：3伸烷基； L為鍵； 環胺Ζ之碳原子視情況經一或多個可彼此相同或不同之Ru 基團取代； 137238.doc 18- 200936578 R1 2為經基； 或具有式NRaRb之經由氮原子連接之非環狀胺，其中Ra& Rb彼此獨立為氫原子或Cl-c6烷基。 在為本發明主題之通式（I)化合物中，尤其可提及以下化 _ 合物： 1. #_[6_(吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]-6-三甲基矽烷基_ι_[(3- 氟苯基）曱基]-1//-吲哚-2-甲醯胺； ©2_ #-[6-(3-羥基吖丁啶-1-基）吡啶三甲基矽烷基_ W(3-氟苯基）甲基]-1//•吲哚_2_甲醯胺； 3_ #-[6-(吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]巧·三甲基矽烷基-i_[(3- 氟苯基）曱基]-1//·吲哚-2-甲酿胺； 4. #-[6-(3-羥基吖丁啶-1-基）吡啶三甲基矽烷基_ 1-[(3-氟苯基）甲基]_1//_吲哚-2-甲醯胺； 5· #_[6-(吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]_7_三曱基矽烷基-1-[(3- 氟苯基）甲基]-1丑-吲哚-2-甲醯胺； φ 6, #-[6-(3·羥基吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]-7-三甲基矽烷基- i-tO-氟笨基）曱基]-i//-吲哚-2-曱醯胺； 7· #-[6-(二甲基胺基）吡啶-3-基]-5-三曱基矽烷基-1-[(3· 氟苯基）甲基]-1//_吲哚-2-甲醯胺； 8· ^[6-(吖丁啶-1-基）°比啶-3-基]-5-(乙基）二甲基矽烷基- ^[(3-氟苯基）曱基pi//·吲哚-2-甲醯胺； 9· #-[6-(吖丁啶-丨—基）吡啶-3-基]·5_(環己基）二甲基矽烷 基“-[Ρ-氟苯基）甲基]-1/Λ·吲哚-2-甲醯胺； 10· #-[6-(吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]-6-三甲基矽烷基-1-[[(3- 137238.doc -19- 200936578 二氟甲基）苯基]甲基]-1//_«»引》7朵_2-甲酿胺； 11. #·[6-(3-羥基吖丁啶-1 —基）吡啶_3_基]_6_三甲基矽烷基-卜[[(3-三氟甲基）苯基]甲基]_1Η_吲哚_2_曱醯胺； 12. 丫丁啶-1-基）〇比啶_3_基；]_5_(二苯基）甲基矽烷基-1-[(3-氟苯基）曱基]-1Η-吲哚-2-甲醯胺； 13· iV-[6-(吖丁啶-1-基）吡啶_3_基]_5_三甲基矽烷基 三氟甲基）苯基]甲基]-li/·吲哚-2-曱醯胺； 14. #-[6-(3-羥基吖丁啶-1-基）吡啶·3_基]_5_三甲基矽烷基-1-[[(3-三I甲基）苯基]曱基]-1Η-吲哚-2-甲醯胺； 15. #-[6-(3-羥基吖丁啶-1-基）吡啶_3_基]_6_三甲基矽烷基_ 1-[(吡啶-4-基）甲基]-1Η-吲哚-2-甲醯胺； 16. iV-[6-(吖丁咬_1_基）吡咬_3_基）《·比咬-3_基]_6_三曱基石夕 烷基_1_[(吡啶-4-基）甲基]-1H-吲哚-2-曱醯胺； 17. #-[6-(吖丁啶-1-基）吡啶_3_基]-5-三乙基矽烷基·ι_[(3_ 氟苯基）曱基]-1Η-吲哚-2-甲醯胺； 18. iV-[6-(吖丁啶-ΐ_基）吡啶_3_基]-5-第三丁基（二甲基）矽 烷基-l-[(3-氟苯基）曱基]-1H-吲哚-2-甲醯胺； 19. 吡咯啶-1-基）吡啶-3-基]-5-(環己基）二甲基矽烷 基-l-[(3-氟苯基）甲基]-1H-吲哚-2-曱醯胺； 20. iV-[6-(吖丁啶+基）吡啶_3_基]_5·苯基二甲基矽烷基小 [(3-氟苯基）甲基]4H-吲哚-2-甲醯胺； 21· iV-[6-(吖丁啶-卜基）吡啶_3_基]_5_(異丙基）二曱基矽烷 基-l-[(3-氟苯基）曱基]-1H·吲哚-2-曱醯胺； 22· 7V-[6-(。丫丁咬_ι_基）n比咬-3-基]-5-(甲基）二乙基石夕烧基_ 137238.doc 20- 200936578 1-[(3-氟苯基）甲基]吲哚-2_甲醯胺。 在為本發明主題之通式⑴化合物中，化合物之第十七子 群由滿足以下之化合物構成： G1、G2、G3及G4彼此獨立為C-Χ基； X係選自氫原子或-SKxaxaxj基； 、G2、G3及G4_之一者且G丨、〇2、仏及。中至多一者 為 C-Χ基’其中 X為 _Si(Xi)(X2)(X3)基； Χι、X2及X3彼此獨立為c丨-C6烷基。 在為本發明主題之通式⑴化合物中，化合物之第十八子 群係由滿足以下之化合物構成，其中；η等於丨且¥為視情 況經一或多個函原子，更詳言之氟原子取代之芳基，更^ 言之苯基。 在為本發明主題之通式⑴化合物中，化合物之第十九子 群係由滿足以下之化合物構成，其中；匕、心、&及^彼 此獨立為氮原子或Cd)基，一個對應於氮原子且其餘對 應於C(R6)基；其中R6為氫原子。 在為本發明主題之通式（I)化合物中，化合物之第二十子 群由滿足以下之化合物構成，其中： Z為具有下式之經由氮原子連接之環胺：
其中： A為視情況經一或兩個尺8基取代之(^-(^伸烷基； B為視情況經一或兩個r9基取代之C,-C7伸烧基； 137238.doc 21 200936578 L為鍵或硫原子、氧原子或氮原子；ι原子視情況經Ri〇 或R1 1基取代； 環胺Z之碳原子視情況經一或多個可彼此相同或不同之 R 1 2基團取代。 在為本發明主題之通式（I)化合物中，化合物之第二十一 子群由滿足以下之化合物構成，其中： z為具有下式之經由氮原子連接之環胺： lib Φ 此裱胺為吖丁啶基； 環胺Z之碳原子視情況經r12基取代； R1 2為經基。 在為本發明主題之通式（I)化合物中，化合物之第二十_ 子群由滿足以下之化合物構成，其中：
Gi、G2、G3及G4彼引獨立為C-X基； X係選自氫原子或-SKxax^xj基； 、G2、G3及G4中之一者且G丨' G2、G3&G4中至多一者 為 C-X基，其中 X為 _Si(x1)(x2)(x3)基； X 1、X2及X3彼此獨立為Ci_C6烧基； η等於1 ; Υ為視情況經一或多個鹵原子，更詳言之氣原子取代之芳 基’更詳言之苯基； 137238.doc •22- 200936578 、&、Z3及&彼此獨立為氫原子或C(R6)基，一個對應於 氮原子且其餘對應於C(R6)基；其中&為氫原子； Z為具有下式之經由氮原子連接之環胺：
个一 V
/N-B 此環胺為吖丁啶基； 環胺z之碳原子視情況經Ris基取代；其中Ri2為羥基。 在後文中，術語"脫離基"意欲意謂可易於藉由在失去電 子對下異質鍵斷裂而自分子分裂的基I例如，此基團可 因此易於在取代反應中經另一基團置換。該等脫離基為 (例如）齒素，或經活化羥基，諸如甲烷磺酸酯基、苯磺酸 酯基、對甲苯磺酸酯基、i氟甲磺酸酯基、乙酸酯基等。 脫離基之實例以及其製備之參考係於"
Chemistry"，J. March ’ 第 5版，Wiley Interscience，2〇〇1中 給出。 【實施方式】 根據本發明，通式（I)化合物可根據下列流程丨所說明之 方法來製備： 根據流程1，通式（IV)化合物可藉由使通式（π)化合物（其 中G,、G2、G3及G4如通式（I)中所定義且]3為(：1_(：6烷氧基） 與通式（III)化合物（其中γ&η如通式⑴中所定義且[(}為脫 離基或LG為經基）反應而獲得。 在流程1中，當通式（ΙΠ)化合物經定義為使得η等於i、2 或3且LG為諸如氣原子、溴原子或碘原子之脫離基時，形 137238.doc •23 · 200936578
成通式（ιν)化合物之反應可在諸如二甲基甲醯胺、二甲亞 砜或丙酮之極性溶劑中在諸如氫化鈉或碳酸鉀之鹼存在下 進行（n=l : Kolasa T” 5,〇〇广发.ii/ei/.CTze/w. 1997, 5 (3) 507, n=2 ： Abramovitch R., Synth. Commun., 1995, 25 (1), 1) 〇 當通式（III)之化合物經定義為使得n等於1、2或3且LG為 羥基時，通式（IV)化合物可藉由使通式（π)化合物與通式 (ΙΠ)化合物在諸如二氯曱烧或四氫呋喃的溶劑中之溶液令 在例如三苯基膦之膦及諸如偶氮二甲酸二乙酯之反應物存 在下反應而獲得（〇· Mitsunobu，办价/zeA，1981，1-28)。 流程1
Y/(CH2)、LG (III)
NaOH SOCI2
137238.doc -24- 200936578 類似地，通式（IV)化合物可藉由使通式（II)化合物與通 式（III)化合物在諸如二氯甲烷或四氫呋喃之溶劑中之溶液 中，在支撐於樹脂上之膦及諸如偶氮二甲酸二異丙基酯之 反應物存在下反應而獲得。
當通式（III)化合物經定義為使得n等於〇且LG為諸如氣原 子、溴原子或碘原子之脫離基時，形成通式（IV)化合物之 反應可藉由較佳在惰性氣氛下在鹼性介質中，例如在三填 酸鉀存在下，在諸如破化亞銅之銅鹽存在下，視情況在諸 如Ν，Ν - 一曱基環己烧-1，2 -二胺之添加劑存在下（全部均在 諸如曱苯之有機溶劑中）應用且調適S· L. Buchwald等人（乂 dm. C7z 請.〜c·，2001，M3, 7727 及 2002, _/以，1 1684)所述 之方法而進行。 可在諸如乙醇之溶劑中之溶液中藉由諸如氫氧化鈉或氫 氧化鉀之鹼的作用來將通式（IV)化合物（其中BgCi_C6烷氧 基）轉化為通式（IV)化合物（其中B為羥基）<}隨後可在諸如 二氣甲烷之溶劑中藉由諸如亞硫醯氣之氣化劑的作用，將 通式（IV)化合物（其中B為羥基）轉化為通式（Iv)化合物（其 中B為氣原子）。 隨後可（例如）藉由在諸如二氣乙烷、甲苯或四氫咬η南之 溶劑中使如上所獲通式（IV)化合物（其中3為氣原子）與通式 (V)胺（其巾Z丨、z2、z3az4如通式⑴所定義且|為諸如氯 原子之鹵素）反應而獲得通式（VI)之化合物。 通式⑽化合物亦可藉由在諸如二甲基甲酿胺之溶劑 中，在諸如氰基膦酸二乙輯或ΛΓ_(3_二甲基胺基丙基）乙 137238.doc -25- 200936578 ^炭化二践之偶合劑存在下，視情^諸*三乙胺 (t)胺^如Γ獲通式（IV)化合物（其中_基）與通式 =胺（其中Zl、Z2、Z3及Z4如通式⑴所定義且界為諸如氣 原子之齒原子）反應而獲得。
通式⑴化合物可（例如）藉由在諸如=氣乙燒、甲苯或四 氫吱喃之溶劑中使如上所獲通式（Iv)化合物（其中B為氣原 子）與通式（V)之胺（其中w=^z、Ζι、Z2、Z3AZ4如通式 ⑴所定義）反應而獲得。 通式⑴化合物亦可藉由在諸如二曱基甲醯胺之溶劑中， 在諸如氰基膦酸二乙酯或^(3·•二甲基胺基丙基乙基碳 化二亞胺之偶合劑存在下且視情況在諸如三乙胺之鹼存在 下使如上所獲通式（IV)化合物（其中B為羥基）與通式（v)之 胺（其中W-Z，且Z、z〗、Z2、Z3及Z4如通式（I)所定義）反應 而獲得。 通式（I)化合物亦可藉由在無溶劑下或在諸如N_甲基吡洛 啶酮之溶劑中在式Z-H之胺（其中Z如通式（I)所定義）存在下 使通式（VI)化合物反應，或較佳在惰性氣氛下在鹼性介質 中’例如在三磷酸鉀存在下，在諸如碘化亞銅之銅鹽存在 下’視情況在諸如二曱基環己烷-I，2-二胺之添加劑存 在下（整個均在諸如曱苯之有機溶劑中）應用且調適s. L. Buchwald等人（乂 daw. Chem. Soc., 2001, 123, 7727^2002, 724，1 1684)所述之方法，或在（例如）鹼及催化量之諸如二 乙酸鈀之基於鈀之催化劑及膦存在下應用且調適Hartwig 等人（Jwgewawi/ie C/xe/rn’e，2005，44，1371-1375)所述之方法 137238.doc -26- 200936578 而獲得。 流程1之通式（II)化含 (I)所定義且BaCrC6：)^ 如）根據流程2中所說明c （其中G!、G2、G3及G4係如通式 :氣基）在未描述其製備方法時可（例 气方法獲得。 流程2
始在諸如乙醇或曱醇之溶劑中，（例如）在諸如乙氧化鈉之 驗存在下與通式（VIII)之疊氮乙酸烷基酯（其中8為(：1-(：6烷 氧基），諸如疊氮乙酸乙酯反應得到通式（IX)之疊氮基_2_ 肉桂酸烷基酯而製備。隨後將後者在（例如）二曱苯或甲苯 之溶劑回流下藉由調適以下文獻中所述之方案而轉化為吲 φ 哚或氮雜吲哚酯（Hemetsberger等 kMonatsh. Chem,，Ί969, 100, 1599及 1970，707，161 ; P. Roy等人2005, 16，2751-275 7 ; R. Guilard 等人《/. //eierocyc/k C/zem.， 1981，18，1365-1377 ; W.Rees 等人·/· C/zem. trans 1 1984，2 1 89-2196 ; P. Molina 等人·/. org. C/zew.， 2003,仰(％>，489-499 ; C. Moody 等人 乂 c/jem. Soc., Perhw 7>α«·5. / 1984，2189-2196，J· Sawyer等人·/. Mec/. CAew., 2005, 48, 893-896 ； D. Tanner Synlett 2006, 18, 3140- 137238.doc -27- 200936578 3144) ° 或者，根據流程2，可根據文獻中所述之方案之調適， 在25 C與60 C之間之溫度下在諸如甲苯之溶劑中在姥二聚 體錯合物#在下分解通式(IX)之疊氮基_2肉桂酸烷基醋而 獲得通式（II)化合物的形成（T〇m G Drivers等人乂 Chem. Soc., 2007, 72P, 7500-7501 ; j. Sawyer^ A7. Med. CTiew·, 2005, 48, 893-896) 〇 亦可藉由在20°C與溶劑沸點之間之溫度下，在諸如甲苯 之溶劑中在諸如六甲基二矽烷之二矽烷存在下，在催化量 之金屬錯合物（較佳鈀錯合物，例如肆（三苯基膦）鈀）存在 下且在鹼存在下於應引入矽烷基之位置處使經齒素（諸如 溴或碘）取代之相應吲哚或氮雜吲哚酯反應來引入通式（π) 化合物之矽烷基。 亦可藉由在接近20°C之溫度下，在諸如小甲基_2_吡咯啶 酮之溶劑中，在諸如三乙基矽烷之矽烷存在下，在催化量 之金屬錯合物（較佳鈀錯合物’例如雙（三第三丁基膦）把） 存在下及在諸如三磷酸鉀之鹼存在下在應引入矽烷基之位 置處使經諸如碘之_素取代之相應吲哚或氮雜吲哚酯反應 而引入通式（II)化合物之矽烷基（調適文獻：Yoshinori
Yamanoi等人《/. Org. C/ϊ⑽.，2005，70 9607-9609及所 引用參考文獻中所述之方案）。 通式（VII)之經矽烷基取代之芳族或雜芳族醛在其不可購 得時可在應引入梦炫基之位置處由（例如）經諸如漠或蛾之 鹵原子取代，較佳以縮醛形式遮蔽之相應芳族或雜芳族搭 137238.doc -28- 200936578 起始獲得：例如藉由在20°c與溶劑沸點之間的溫度下’在 諸如碳酸鉀之鹼存在下’在無溶劑下或在較佳極性溶劑 (例如六甲基磷醯胺）之溶劑中’在催化量金屬錯合物（較佳 鈀錯合物，例如肆（三苯基膦）鈀）存在下，與諸如六甲基二 矽烷之二矽烷反應（調適以下文獻中所述之方案：J· Babin ψ KJ. Organometal. Chem., 1993, 446 (1-2), 135-138 ;; E. Shirakawa 等人 C/7em· Commun., 2000, 1895-1896 ; L. Goossen等人办2000，1801-1803 ; H. Matsumoto等人 J. Organometal. Chem., 1975, 85, Cl; FR2677358)； 例如藉由在接近2〇°C之溫度下，在例如六甲基磷酸三醯 胺（HMPT)之極性溶劑中，在例如甲氧化鉀或甲氧化鈉之 強鹼存在下與諸如六甲基二矽烷之二矽烷反應（調適以下 文獻中所述之方案：Α·Ι Meyers等人·/. C/2e/w·，1977, 芩2 "5」，2654-2655 ; K. Ishimaru等人//eierocjyci/e·?·，2001， 55 (8), 1591-1597)； 例如藉由在接近20°C之溫度下，在諸如N-甲基-2-吡咯啶 酮之溶劑中，在催化量金屬錯合物，較佳把錯合物（例如 雙（三第三丁基膦）鈀）存在下且在諸如三磷酸鉀之鹼存在下 與諸如三乙基矽烷之矽烷反應（調適以下文獻中所述之方 案：Yoshinori Yamanoi 等人乂 Org. Chem., 2005, 70 (23), 9607-9609及所引用之參考文獻）。 根據流程2之通式（VII)之經矽烷基取代之芳族或雜芳族 醛在其不可購得時亦可在應引入矽烷基之位置處，由相應 二鹵化芳族物或雜芳族物（諸如經二溴化之衍生物）起始藉 137238.doc -29- 200936578 由與例如正丁基鋰之有機金屬化合物交換而獲得。如此形 成之金屬芳族物或雜芳族物隨後可藉由文獻中所述方法之 調適而與有機鹵矽烷反應或轉化為甲醯化衍生物。反應較 佳在-11 〇°C與周圍溫度之間之低溫下，在諸如醚或THF之 溶劑中進行（調適描述於文獻中之方案：Bao-Hui Ye等人 Tetrahedron., 2003， 59, 3593-3601 ； P. Pierrat^ KSynlett 2004，13，2319-2322 ; K.T.Warner等人/feierocyc/e·? 2002, 5 8，3 83 ; D. Deffieux等人·/· org'flt/iomeia/· Chem., 1994, 13 0入 2415-2422 ; WO 2005080328 ; S. G. Davies 等人乂 Chem, Soc, perkin trans 1 1991, 501 ； ; G. Queguiner等人 J_ C/zew., 1981，46，4494-4497 ; G. Breton 等人
Tetrahedron 2000, 56 (10), 1349-1360 ; S. De Montis等人 Tetrahedron 2004, 60 (17), 3915-3920 ； L. Buchwald^ AJ. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 4960-4976) ° 根據流程3，通式（I)化合物之G丨、G2、G3或G4之矽烷基 亦可藉由在應引入矽烷基之位置處由通式（X)化合物（其中 Aj、A2、A3及A4彼此獨立為C-X基或氮原子；X如通式（I) 所定義；Αι、A2、A3及A4中一者且A]、A2、A3及A4中至 多一者為C-q基，其中q為諸如碘或溴之鹵原子）起始而引 入。舉例而言，反應可在接近20°C之溫度下，較佳在惰性 氣氛下在諸如N-甲基-2-吡咯啶酮之溶劑中在諸如三乙基 矽烷之矽烷存在下，在催化量金屬錯合物（較佳鈀錯合 物，例如雙（三第三丁基膦）鈀）存在下且在諸如三磷酸鉀之 驗存在下進行或藉由應用及調適Yoshinori Yamanoi等人《/. 137238.doc -30- 200936578
Org. C/zem.，2005，70 (23入9607-9609及所引用參考文獻所 述之方法而進行。
如上所定義之通式（X)化合物可（例如）類似於如上所述通
式⑴化合物之製備或藉由調適文獻（WO 2007010138)中所 述及熟習此項技術者已知之方案而獲得。 通式⑴化合物（其中Z為對應於NH2基之非環狀胺NRaRb) 可根據熟習此項技術者已知及文獻（Greene, Wuts，
Protective groups in organic synthesis, Wiley-Interscience) 中所述之條件，由通式（I)前驅物（其中NRaRb=NH-GP，GP 對應於諸如乙醯基或第三丁氧基羰基之保護基）獲得。 包含(：0211基之通式（I)化合物可根據熟習此項技術者已 知及文獻（Greene, Wuts, Protective groups in organic synthesis, Wiley-Interscience)中所述之條件，由包含 C02GP基（GP對應於羧酸保護基，諸如甲基或第三丁基）之 通式（I)前驅物獲得。 包含CH2OH基之通式（I)化合物可根據熟習此項技術者已 知之條件，（例如）藉由在諸如四氫呋喃之溶劑中在諸如氫 硼化鈉之還原劑存在下反應而由包含CH2烷基之通式（I)化 合物獲得。 137238.doc 31 200936578 通式（III)化合物為可購得的，描述於文獻中（Carling R.W.等人 J.Med.Chem. 2004 (47)，1807-1822 或 Russel >/1.〇.1^.等人>1.1^£1.(1；116111.2005 (48)，1367-1383)或可使用熟 習此項技術者已知之方法獲得。 通式（V)化合物及其他反應物在未描述其製備方法時為 可購得的或描述於文獻中（例如WO 2005028452、WO 2002048152 > WO 2006040522 ' WO 2004052869 > WO 2004062665 、WO 2005035526 、WO 20041 10986 、 ❹ T/eierocyc/es 1977，6(12)，1999-2004)。 根據其態樣中之另一者，本發明主題亦為通式（IVa)、 (IVb)、（IVc)、（IVd)、（IVe)及（IVf)化合物。此等化合物用 作式（I)化合物合成之中間物。 ❹
酸（IVa)、（IVb)、（IVc)、（IVd)、（IVe)及（IVf)係根據實 例第1、3、5、10、13及15所述之方法製備。 以下實例描述本發明之許多化合物之製備。此等實例並 不限制本發明，而僅為對其進行說明。所例示之化合物之 137238.doc -32- 200936578 編號回頭查閱表1中所給出之彼等編號。元素微量分析、 LC-MS分析（液相層析-質譜分析法）、IR光譜或NMr光譜證 實所獲化合物的結構。 實例1(化合物1) #-[6-(吖丁啶-1-基）》比啶_3_基]_6_三曱基矽烷基_1[(3氟苯 基）甲基]-1//-吲哚-2-甲醯胺 H 2-疊氮基-3-(4-三曱基石夕烧基苯基）丙烯酸乙酯 將1.26 g(54.96 mmol)鈉及30 ml無水乙醇引入裝備有磁 性擾拌器之100 ml圓底燒瓶中且維持在氮氣氛下。在周圍 溫度下攪拌反應混合物直至獲得均勻溶液。將於5 mi乙醇 中含有16.83 ml(54.96 mmol)疊氮乙酸乙酯（CH2C12中34%) 及5 g(27.48 mmol)4-三曱基矽烷基苯甲醛之溶液逐滴添加 至此溶液中，冷卻至-HTC。隨後在下攪拌反應混合物4 小時。藉由在用力攪拌下添加1〇〇 ml氣化銨溶液（3〇%水溶 液）而將反應介質水解。用50 ml乙酸乙酯萃取產物三次。 p 將經合併有機相用20 ml水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，且 在減壓下濃縮。使用庚烷與二氣甲烷之混合物進行溶離， 藉由矽膠管柱層析純化所得油狀物。分離出4.96 g呈黃色 油狀物形式之預期產物。 lH NMR (DMSO D6), δ (ppm): 7.6 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 6.7 (s，1H); 4.1 (q，2H); 1.1 (t，3H); 0 (s，9H) 〇 1.2 6-三曱基矽烷基_ii/_吲哚-2-羧酸乙酯 將0.17 g(0.16 mmol)七氟丁酸二铑二聚體錯合物添加至 在第1.1階段所獲之1.0 g(3.14 mmol)2-疊氮基-3-(4-三甲基 137238.doc -33- 200936578 梦院基苯基）丙稀酸乙酯於20 ml無水甲苯中之溶液中，維 持在惰性虱乳下。接著將反應混合物在下授拌η匕。 恢復至周圍溫度後，將反應混合物經由矽夥過濾以乙酸 乙酯進行溶離。隨後在減壓下濃縮濾液。使用庚烷與二氣 甲烷之混合物進行溶離，藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。 分離出0.61 g米色粉末形式之所預期產物。
Mp=127-129〇C ]H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 11.7 (s, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.39 (d, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.88 (d, 1H); 4.1 (q, 2H); 1.1 (t，3H); 0.0 (s，9H)。 1.3· 6-二甲基矽烷基-丨七弘氟苯基）甲基卜j丑吲哚_2羧酸 乙酯 將0.9 g(3.44 mmol)根據第1.2階段中所述之方案所獲得 之6-二甲基矽烷基-丨仏吲哚_2_羧酸乙酯於5 ml無水dmi^ 的溶液逐滴添加至0.15 g(3.79 mmol)氫化鈉（60°/。）於5 ml無 水DMF中之懸浮液中’維持在惰性氣氛下。將反應混合物 在周圍溫度下攪拌2小時。隨後在周圍溫度下逐滴添加 〇·82 g(4_13 mmol)3_氟苄基溴化物。接著將反應混合物在 周圍溫度下攪拌20 h且接著以1〇〇爪丨水與醚之混合物（1/1) 稀釋。藉由沈澱出分離所得混合物且以3〇 ml醚萃取含水 相。將經合併有機相以水洗滌三次，經硫酸鈉乾燥，過濾 且在減壓下濃縮》使用庚烷與乙酸乙酯之混合物進行溶 離，藉由矽膠管柱層析純化所得油狀物。分離出〇89 g預 期產物。 137238.doc -34· 200936578
Mp=87-88〇C 4 麵（職〇 d6)，δ (ppm): 7 65 (m，ih); 7 35 (s，ih); 7.32-7.1 (m，3H); 6.9-6.6 (m，3H); 5 8〇 (s，2H); 4 25 (q， 2H); 1.3 (t，3H); 0.2 (s，9H)。 1.4 6_三甲基石夕烧基小[(3-氟苯基）甲基]-1//令朵-2-叛酸 (化合物IVa) 將於第i.3階段令所獲之〇.85 g(23〇 _〇ι)5三甲基石夕烧 土 [(3氟苯基）甲基]_1付-0引嗓-2-幾酸乙醋於15 ml乙醇及 5 ml 1 N氫氧化納中之溶液在回流下攪拌*小i在此時段 後’將反應混合物於_下濃縮，且接著溶解於5〇 ^水 中。藉由連續添加1 N鹽酸將介質酸化至pH值為卜將沈殿 藉由過濾回收，用水洗滌且接著在減壓下乾燥。由此分離 出0.65 g預期產物，將該產物以原狀用於後續階段中。
Mp=189-191〇C Ή NMR (DMSO D6)j δ (ppm)： 13.I 1H)； y.7 (m,
2H), 7.3 (m, 3H); 7.1 (m, 1H); 6.9 (m, 2H); 5.9 (s, 2H); 0.35 (s，9H)。 1.5 2-(吖丁啶-丨-基）-^硝基吡啶 將4.7 g(80.76 mmol)吖丁啶逐滴添加至在2〇。〇下攪拌之 27.9 g(〇.2〇l m〇i)碳酸鉀及 u g(67 3 111111〇1)2_氣_5 硝基吡 °定於100 ml二甲基甲醯胺中之懸浮液中。將混合物在20°C 下擾拌5分鐘且接著在7〇 下擾拌6小時。在此時段後，將 懸浮液傾入300 mi水與3〇〇 ml乙酸乙酯之混合物中。將含 水相分離且接著用2〇〇 ml乙酸乙酯萃取。將有機相合併， 137238.doc -35- 200936578 以250 ml水洗滌三次且接著經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃 縮。如此獲得11.7 g為固體形式之預期產物。
Mp=132-134°C。 ]H NMR (CDC13), δ (ppm): 8.92 (d, 1H); 8.09 (dxd, 1H); 6.07 (d, 1H); 4.12 (m，4H); 2.46 (五重峰，2H)。 1.6 3-胺基-6-(吖丁啶-1-基）吡啶 在20°C下，在5個氫氣氛下，將在先前階段中製備之11.5 g(64.18 mmol)2-(吖丁啶-1-基）-5·硝基吡啶及 1 g Pd/C於 400 ml乙醇中之10%懸浮液用力攪拌4小時。在此時段後， 將混合物經由矽藻土緩衝劑過濾且接著在減壓下濃縮。由 此獲得9.3 g預期產物，將該產物以原狀用於後續合成中。 'H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 7.57 (d, 1H); 6.92 (dxd, 1H); 6_2 (d，1H); 4·46 (寬峰，2H); 3.78 (m，4H); 2.25 (五重峰， 2H)。 1.7 吖丁啶-1-基）吡啶_3_基]-6-三甲基矽烷基-i_[(3- 氣本基）曱基]-1 〇弓丨〇朵-2 -甲酿胺（化合物1) 將114 mg(0.59 mmol)AK3-二甲基胺基丙基）-AT，-乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽（EDAC)及81 mg(0.59 mmol)l-經基苯并三 唑（HOBT)添加至在20°C下在惰性氣氛下攪拌之在第！ 4階 段中製備之0.2 g(0.59 mmol)6-三甲基-矽烷基_ι_[(3·氟苯 基）曱基]-1//-吲哚-2-羧酸於5 ml DMF中之溶液中。將反應 混合物在周圍溫度下攪拌丨5分鐘。隨後將在第1 _6階段中 製備之131 mg(0.88 mmol)3-胺基-6-(吖丁啶基）吡啶添加 至反應混合物中。在2(TC下攪拌16小時後，將反應混合物 137238.doc •36- 200936578 傾入至30 ml NaHCO, 〇3飽和水溶液與30 ml乙酸乙酯之混合 物中#由尤I出分離所得混合物且以2〇 乙酸乙醋萃 取含水相。將經合併有機相㈣ml水絲三次，經硫酸 鈉乾燥1接著在減壓下濃縮。使用二氣甲烧與甲醇之混 口物進行冷離，藉由;^膠管柱層析純化所獲產物。將在減 壓下蒸發溶劑後所獲固體在回流下以異丙基醚洗滌，在熱 狀態下過據且接著在減麼下乾燥。由此分離出17〇 mg預期 產物。
Mp=208-210〇C H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 10.2 (s, 1H); 8.28 (d, 1H); 7.75 (dd, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.58 (s, 1H); 7.2 (m, 3H); 7.0- 6.8 (m, 3H); 6.3 (d, 1H); 5.8 (s, 2H); 3.8 (t, 4H); 2.2 (m, 2H); 0.15 (s，9H)。 實例2(化合物2) #-[6-(3-羥基吖丁啶-i-基）吡啶_3_基]_6_三甲基矽烷基-卜 [(3 -氟苯基）曱基]-1//-叫丨哚-甲醯胺 2.1 2-(3-經基〇丫丁唆-1-基）-5-硝基β比咬_ 將 0.311 g(2.84 mmol)3-羥基吖丁啶鹽酸鹽、〇.3 g(1.89 mmol)2_氣-5-硝基0比咬與0.41 ml(2.84 mmol)三乙基胺於10 ml二曱基曱醯胺中之混合物在i〇〇°C下加熱隔夜。在此時 段後，將懸浮液傾入30 ml水與3 0 ml乙酸乙酯之混合物 中。將含水相分離且接著用20 ml乙酸乙酯萃取。將有機 相合併，以25 ml水洗滌三次且接著經硫酸鈉乾燥且在減 壓下濃縮。由此獲得0.34 g呈固體形式之預期產物，將該 137238.doc •37- 200936578 產物以原狀用於後續合成中。 !H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 8.95 (s, 1H); 8.21 (dxd, 1H); 6.41 (d, 1H); 5.85 (d, 1H); 4.62 (m, 1H); 4.37 (m, 2H); 3.9 (m，2H)。 2.2 3-胺基-6-(3-羥基吖丁啶-1-基）吡啶 在20°C下，在5個氫氣氛下，將在先前階段中製備之0.34 g(1.74 mmol)2-(3-經基吖丁咬-1-基）-5-硝基〇比咬及9 mg Pd/C於10 ml乙醇中之10°/。懸浮液用力攪拌4小時。在此時 段後，將混合物經由矽藻土緩衝劑過濾且接著在減壓下濃 縮。使用二氣甲烷與甲醇之混合物進行溶離，藉由二氧化 矽管柱層析純化所得產物。由此獲得〇. 1 g預期產物，且將 該產物以原狀用於後續合成中》 'H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 7.58 (s, 1H); 6.91 (d, 1H); 6.22 (d，1H); 5.48 (寬峰，1H); 4.48 (寬峰，3H); 3.98 (m， 2H); 3.49 (m, 2H) » 2.3 7V-[6-(3-經基》丫丁咬-1-基）"比咬-3-基]-6-三甲基石夕烧基_ 1-[(3-氟苯基）甲基]-1丑_吲哚-2-甲醯胺（化合物2) 將114 mg(0.59 mmol)iV-(3-二甲基胺基丙基）乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽（EDAC)及81 mg(0.59 mmol)l-經基苯并三 唑（HOBT)添加至在2(TC下在惰性氣氛下攪摔之在第14階 段中製備之0.2 g(0.59 mmol)6-三曱基珍烧基氟苯 基）甲基]-1//·吲哚-2-羧酸於5 ml DMF中之溶液中。將反應 混合物在周圍溫度下攪拌丨5分鐘。隨後將在第2 2階段中 製備之145 mg(0_88 mmol)3-胺基-6-(3-羥基吖丁啶基）吡 137238.doc •38· 200936578 啶添加至反應混合物中。在2(rc下攪拌2〇小時後，將反應 混合物傾入至30 ml NaHC〇3飽和水溶液與3〇…乙酸乙酯 之混合物中。藉由沈澱出分離所得混合物且以2〇 W乙酸 乙酯萃取含水相。將經合併有機相用30 ml水洗滌三次， . 、經硫酸納乾燥，且接著在減壓下濃縮。使用二氣曱烧與甲 醇之混合物進行溶離，藉由二氧化矽管柱層析純化所獲產 物。將在減壓下蒸發溶劑後所獲固體由異丙醚再結晶。由 此分離出175 mg預期產物。
Mp=188-189〇C H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 10.15 (s, 1H); 8.25 (d, 1H); 7.7 (dd, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.3-7.18 (m, 3H); 7.0-6.75 (m, 3H); 6.3 (d, 1H); 5.85 (s, 2H); 5.5 (d, 1H); 4.45 (m, 1H); 4.0 (m, 2H); 3.5 (m, 2H); 0.15 (s, 9H) 〇 實例3(化合物3) #-[6-(吖丁啶-i_*)n比啶_3_基]_5_三甲基矽烷基_1[(3氟苯 ❷ 基）曱基]-1//-吲哚-2-甲酿胺 3.1 1_溴-3-三甲基矽烷基苯 將 26.49 ml(42.39 mmol)BuLi(1.5 M/己烷）溶液在攪拌下 經 30 min逐滴添加至 1〇 g(42.39 mmol)l，3-二涘苯於 8〇 無水EhO中之溶液中，冷卻至_78。〇且維持在氮氣氛下。 在-78C 下再授拌 30 min後’將 5.96 ml(46.63 mmol)TMSCl 逐滴引入至反應混合物中。在此溫度下維持攪拌9〇 min且 隨後藉由添加1 5 ml水來水解反應混合物。用乙酸乙醋 (3 x50 ml)萃取產物。將經合併有機相以飽和NaCl水溶液 137238.doc • 39- 200936578 (2x25 ml)洗蘇，經NajO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。以 庚烷進行溶離，藉由矽膠管柱層析來純化反應粗產物，從 而分離9.3 g無色油狀物形式之所預期丨溴_3三甲基矽烷基 苯。 . lH NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 5.75 (s，1H), 7.46 (m，1H)， 7.4 (m，1H)，7.22 (t，1H)，0.2 (s，9H)。 3_2 3-三甲基矽烷基苯甲醛 ❹ 將16.36 ml(26」8 mmol)BuLi(1.0 N/己烷）在攪拌下且經 30 min逐滴添加至根據第3.1階段中所述之方案製備之5 g(21.89 mmol)l-溴-3-三甲基矽烷基苯於4〇 ml無水玢2〇中 之溶液中，冷卻至〇°C且維持在氮氣氛下。使攪拌再在〇。〇 下持續30 min且接著在周圍溫度下維持9〇 min。隨後將稀 釋於17 ml無水EbO中之2.69 ml(34.91 mmol)DMF引入至反 應混合物中。在周圍溫度下攪拌3 ，在〇〇c下藉由連續 添加10 ml濃HC1溶液及1〇〇 ml水來水解反應混合物。以 ❹ 3χ50 ml CHzCl2來萃取產物。將經合併有機相以1〇〇鮒水 洗滌、經NhSO4乾燥、過濾且在減壓下蒸發。以1〇%至 20%之庚烷中CHsCh梯度進行溶離，藉由急驟矽膠管柱層 析純化反應粗產物得到丨.82 g黃色油狀物形式之所預期弘 三甲基矽烷基苯甲醛。 H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 10.01 (s, 1H); 8.0 (s, 1H)； 7.85 (d, 1H); 7.8 (d，1H); 7.5 (dd, 1H) 0.3 (s，9H)。 3.3 2-疊氮基-3-(3-三甲基矽烷基苯基）丙烯酸乙酯 將稀釋於3 ml EtOH中之31.4 ml(87.5 mmol)疊氮乙酸乙 137238.doc •40· 200936578 酯（CH2Cl2t34%)與 3_9 g(21.87 mmol)根據第 3.2 階段中所 述之程序製備之3-三甲基矽烷基苯甲醛之混合物逐滴添加 至2 g(87.5 mmol)鈉於30 ml無水EtOH中之溶液中，維持在 氮氣氛下且冷卻至-lot。在〇t下攪拌反應混合物4 h。隨 後藉由在用力攪拌下添加1〇〇 ml NHaCI水溶液（3〇%)將其 水解。將含水相以3x50 mL EtOAc萃取。將經合併之有機 相用水洗滌，經NazSO4乾燥，且於減壓下濃縮。使用庚烷 ❼ 與CHWh之同溶劑混合物（80/20)進行溶離，藉由矽膠管柱 層析來純化反應粗產物。如此分離丨.7 g黃色油狀物形式之 所預期2-疊氮基-3-(3-三甲基矽炫基苯基）丙稀酸乙酯。 'H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 7.9 (d, 1H); 7.8 (s, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.3 (dd, 1H); 6.9 (s, 1H); 4.2 (q, 2H); 1.2 (t, 3H); 0.15 (s，9H)。 MS: [MH]+=289。 3.4 5-三曱基碎烧基·引0朵_2·叛酸乙g旨 ❿ 將0·62 g(0·59 mmol)七氟丁酸二铑（11)二聚體錯合物添加 至根據第3.3階段中所述之程序製備之1.7§(59〇111111〇1)2_ 疊氮基-3-(3-三曱基矽烷基苯基）丙烯酸乙酯於25 ml無水甲 苯中之溶液中’維持在惰性氣氛下。將反應混合物在4〇cc 下攪拌7 h »向反應混合物中添加第二部分〇 62 g(〇 59 mmol)七氟丁酸二铑（II)二聚體錯合物，同時再在4(rc下維 持攪拌及加熱歷時1 h。恢復至周圍溫度後，將反應混合 物經石夕膠過濾，以曱苯進行溶離。隨後在減壓下濃縮濾 液。將所獲淺綠色固體於最低量庚烷中濕磨若干次直至獲 137238.doc -41 - 200936578 得白色粉末。將後者在減壓下乾燥得到0.87 g白色粉末形 式之所預期5-三甲基矽烷基-1//•吲哚-2-羧酸乙酯。
Mp=l 14-115°C 'H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 11.7 (s, 1H); 7.7 (s, 1H)； . 7.35 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.0 (s, 1H); 4.2 (q, 2H); 1.2 (t, 3H); 0.15 (s，9H)。 LC-MS: 260 ([M-H]-, Rt=5.05 min·) 〇 3·5 5_三甲基矽烷基-l-[(3-氟苯基）曱基]-1//-吲哚·2-羧酸 胃 乙酯 將 0.32 g(1.68 mmol)3-氟苄基溴化物及 1〇〇 mg(〇.31 mmol)漠化四丁基銨在周圍溫度下緩慢添加至根據第34階 段中所述之方案獲得之0.4 g(1 53 mmol”-三甲基矽烷基· 1H-«引嗓_2-羧酸乙酯及〇_64 g(4.59 mmol)碳酸鉀於15 ml無 水乙腈中之懸浮液中，維持在惰性氣氛下。將反應混合物 在回流下攪拌2 h。在此時段後，將經冷卻懸浮液經由燒 φ 結物過濾且以乙腈沖洗。以5%至1 5%庚烷中醚之梯度進行 溶離’藉由急驟矽膠管柱層析純化在減壓下蒸發濾液後所 獲反應粗產物。從而分離0.5 g所預期之5_三曱基矽烷基4· [(3-氟苯基）甲基]吲哚_2_羧酸乙酯。
Mp==80-82 C ° N祖（CDC13)，δ (ppm): 7.9 (s，1H); 7.5-7.1 (m，4H); 6.9 (m, 2H); 6.75 (m, 1H); 5.8 (s, 2H); 4.3 (q, 2H); 1.35 (t, 3H); 0.3 (s，9H)。 LC-MS: 370 ([M+H] + , Rt=6.22 min.) 〇 137238.doc -42- 200936578 3·6 5-三甲基矽烷基-〖—[(弘氟苯基）甲基卜丨好吲哚_2羧酸 (化合物IVb) 將於第3.5階段中所獲之0.6§(162〇1111〇1)5_三甲基矽烷 基-l-[(3-氟苯基）甲基]_丨//_吲哚_2•羧酸乙酯於1〇 ml純乙醇 及2.44 ml 1 N氫氧化鈉中之溶液在回流下攪拌4小時。在 此時段後，將反應混合物於減壓下濃縮，且接著溶解於5 〇 ml水中。藉由連續添Mi n鹽酸將介質酸化至pH值為1 ^將 沈澱藉由過濾回收，以水洗滌且接著在減壓下乾燥。由此 獲得0.53 g預期產物’將該產物以原狀用於後續階段中。 Mp=177-178°C。 !Η NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 13.1 (寬峰，1H); 7.9 (s，1H); 7.4 (d, 1H); 7.4 (m, 3H); 7.1 (m, 1H); 6.85 (m, 2H); 5.9 (s, 2H); 0.3 (s，9H)。 3.7 #-[6-(吖丁啶-l_基）吡啶_3_基]·5_三甲基矽烷基-丨七弘 氟苯基）甲基]-li/-吲哚-2-甲酿胺（化合物3) 將98 mg(0.51 mmol)iV-(3-二甲基胺基丙基）-#，-乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽（EDC)及69 mg(0_51 mmol)l-經基苯并三唾 (HOBt)添加至在20°C下在惰性氣氛下攪拌之根據第3.6階段 中所述之方案製備之0.16 g(0.47 mmol)5-三甲基矽烷基 [(3-氟苯基）甲基]-1//-吲哚_2-羧酸於10 ml DMF中之溶液 中。將反應混合物在周圍溫度下攪拌15分鐘。隨後將根據 第I.6階段中所述之方案製備之84 mg(0.56 mmol)3-胺基 (β丫丁咬-1 -基）β比唆添加至反應混合物中。在20°C下授拌16 h後’將反應混合物傾入至30 ml NaHC〇3飽和水溶液與3〇 137238.doc •43· 200936578 ml EtOAc之混合物中。用20 ml EtOAc萃取含水相。將經 合併有機相以3x30 ml水洗滌，經Na2S04乾燥且接著在減 壓下濃縮。將在減壓下蒸發溶劑後所獲固體在回流下以異 丙基喊洗滌’在熱狀態下過濾且接著在減壓下乾燥。由此 分離出75 mg預期產物。
Mp=212-213〇C 'Η NMR (DMSO D6), δ (ppm): l〇.l (Sj iH)； 8.2 (s, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.3 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.2 (q,lH); 6.9 (t, 1H); 6.8 (d, 1H); 6.75 (d, 1H); 6.25 (d, 1H); 5.8 (s, 2H); 3.8 (t, 4H); 2.2 (m, 2H); 0.15 (s, 9H)。 LC-MS: 473 ([M+H] +，7?t= 1.28 min.)。 實例4(化合物4) #-[6-(3-羥基》丫丁啶-1-基）》比啶_3·基卜5_三甲基矽烷基小 [(3-氟*苯基）甲基]-1//·"弓卜朵_2-甲醯胺 φ 將123 mg(0.64 二甲基胺基丙基）_#，_乙基碳 化一亞胺鹽酸鹽（EDAC)及87 mg(0_64 mmol)l-經基苯并：r 唑（HOBT)添加至在20°C下在惰性氣氛下攪拌之根據第3 6 階段中所述之方案製備之0.2 g(0.59 mmol)5-三甲基石夕燒 基-l-[(3-氟苯基）甲基]-1H-吲哚-2-羧酸於6 ml DMF中之溶 液中。將反應混合物在周圍溫度下攪拌15 min。隨後將在 第2.2階段中製備之145 111§(0.88 111111〇1)3-胺基-6-(3-經基1»丫 丁咬-1-基）β比咬添加至反應混合物中。在2〇 下授摔16小 時後’將反應混合物傾入至30 ml NaHC〇3飽和水溶液與3〇 I37238.doc -44· 200936578 乙酸乙s旨之混合物中。藉由沈殿出分離所得混合物且以 20 ml乙酸乙醋萃取含水相1經合併有機相㈣mi水洗 滌三次’經硫酸鈉乾燥，且接著在減壓下濃縮。使用二氣 甲烷與甲醇之混合物進行溶離，藉由二氧化矽管柱層析來 純化所獲產物。將在減壓下蒸發溶職所獲固體由異丙喊 再結晶。由此分離出200 mg預期產物。
Mp=207-208〇C 咕 NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 1〇」（s，1H); 8 2 (s，ih); 7.72 (s，1H); 7.7 (d，1H); 7.4 (d，1H); 7.25 (m，2H); 7.2 6.9 (m, 1H); 6.8 (m, 2H)； 6.3 (d, 1H); 5.8 (s, 2H); 5.5 (d, 1H); 4.4 (m, 1H); 4.0 (m, 2H); 3.5 (m, 2H); 0.2 (s, 9H)。 LC-MS: 489 ([M+H] + , /?t=1.25 min.) 〇 實例5(化合物5) #-[6·(吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]_7_三曱基矽烷基_1[(3氟苯 基）甲基]-1尺-11弓I °朵-2 -曱酿胺 5·1 7·三甲基矽烷基_1烬吲哚·2邊酸乙酯 使70 ml二曱苯在頂上裝有冷凝器及滴液漏斗之三頸燒 瓶中回流且維持在惰性氣氛下。隨後逐滴添加根據第33 階段中所述之程序製備之0.7 g(2.42 mm〇1)2_疊氮基_3_(3_ 二甲基石夕烧基苯基）丙烯酸乙酯於1 ml二甲苯中之溶液。在 授拌下使反應混合物再回流1 h。恢復至周圍溫度後，使 用0%至20%庚烷中乙醚梯度進行溶離，藉由急驟矽膠管柱 層析純化在減壓下蒸發溶劑後所獲反應粗產物。從而分離 137238.doc •45· 200936578 出兩種區位異構產物：170 mg白色粉末形式之5-三甲基石夕 烷基-1H·吲哚-2-羧酸乙酯及150 mg油狀物形式之預期7·三 曱基矽烷基-1//-吲哚-2-羧酸乙酯。 ]Η NMR (DMSO D6), δ (ppm): 10.8 (s, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.4 • (d, 1H); 7.2 (s, 1H); 7.1 (m, 1H); 4.3 (q, 2H); 1.3 (t, 3H); 0.4 (s，9H)。 LC-MS: 260 ([M-H]-，及t=5.48 min.)。 5.2 7 -三甲基梦院基-1· [(3 -氟苯基）甲基]-1 /f- ®引b朵· 2 _缓酸 乙酯 將0.42 ml(3.44 mmol)3-氟苄基溴化物在周圍溫度下緩慢 添加至根據第5.1階段中所述之方案獲得之0.75 g(2.87 mmol)7-三甲基矽烷基-1//-吲哚-2-羧酸乙酯及1.18 g(8.61 mmol)碳酸卸於50 ml無水乙腈中之懸浮液中，維持在惰性 氣氛下。將反應混合物在回流下攪拌18 h。在此時段後， 將經冷卻懸浮液經由燒結物過濾且接著以乙腈沖洗。使用 φ 10%至50%二氣甲烷於庚烷中之梯度進行溶離，藉由急驟 矽膠管柱層析純化在減壓下蒸發濾液後所獲反應粗產物。 從而分離出0.67 g所預期7-三甲基矽烷基-l-[(3-氟苯基）曱 基]-17/-吲哚-2-羧酸乙酯》 ]H NMR (DMSO D6), δ (ppm)： 7.8 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.2 (m，2H); 6.95 (m，2H); 6.35 (m，2H); 5.9 (s，2H); 4.1 (q， 2H); 1.1 (t，3H); 0.2 (s，9H) » LC-MS: 370 ([M+H]+，/?t=6.15 min.)。 5.3 7-三甲基矽烷基-1-[(3-氟苯基）甲基]-1//-吲哚-2-羧酸 137238.doc • 46 · 200936578 (化合物IVc) 將0.23 g(4.〇6 mmol)氫氧化鉀添加至根據第5 2階段中所 述之方案獲得之〇,5 g(1 35 _〇1)7_三曱基矽烷基小⑽氟 苯基）曱基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯於3〇 ml甲醇、水與二噁烷 之混合物（v/v/v)中之溶液中。在回流下攪拌三小時後，將 反應混合物在減壓下濃縮三分之一且接著溶解於10 ml水 中°藉由連續添加1 N鹽酸將介質酸化至pH值為1。將沈澱 藉由過濾回收，用水洗滌且接著在減壓下乾燥。由此分離 出0.37 g預期產物’將該產物以原狀用於後續階段中。 H NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 12.6 (寬峰，1H); 7.6 (d，1H); 7.3 (d, 1H); 7.2 (s, 1H); 7.0 (m, 2H); 6.75 (m, 1H); 6.2 (m, 1H); 6.1 (d，1H); 5.8 (s，2H); 0.05 (s，9H)。 LC-MS: 342 ([M+H] +，/?t=1.48 min.)。 5.4 #-[6·(吖丁啶-i-基）吡啶_3_基]_7_三甲基矽烷基 氟苯基）甲基]-1//-吲哚-2-曱醯胺（化合物5) 將0.28 g(1.46 ιηιηο1)Λ^(3-二曱基胺基丙基）乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽（EDC)及0.2 g(1.46 mmol)l-羥基苯并三唑 (HOBt)添加至在20〇C下在惰性氣氛下攪拌之根據第5.3階段 中所述之方案製備之0.5 g(1.46 mmol)7-三曱基矽烷基-1-[(3-氟苯基）甲基]-1//-吲哚-2-羧酸於10 ml DMF中之溶液 中。將反應混合物在周圍溫度下攪拌20分鐘。隨後將根據 第1.6階段中所述之方案製備之0.33 g(2.20 mmol)3-胺基-6-(吖丁啶-1-基）吡啶添加至反應混合物中。在20°C下攪拌18 h後，將反應混合物傾入30 ml NaHC03飽和水溶液與30 ml 137238.doc -47- 200936578
EtOAc之混合物中。用20 ml EtOAc萃取含水相。將經合併 有機相以3x30 ml水洗滌，經NazSO4乾燥，接著在減壓下 濃縮。以2%至10% C^Cl2中MeOH之梯度進行溶離 ' 藉由 急驟矽膠管柱層析純化在減壓下蒸發溶劑後所獲固體。隨 後將經分離產物沈澱，#著在目流下以己貌與異㈣之混 合物洗滌，在熱狀態下過濾且接著在減壓下乾燥。由此分 離出147 mg預期產物。
Mp=160-162〇C Ιϋ NMR (DMSO D6), δ (ppm): 9.9 (s, 1H); 8.0 (s, 1H); 7.7 (d, 1H), 7.5 (d, 1H); 7.3 (d, 1H); 7.2 (s, 1H); 7.0 (m, 2H); 6.8 (m, 1H); 6.25 (d, 1H); 6.15 (m, 2H); 5.8 (s, 2H); 3.7 (t, 4H); 2.1 (m，2H); 0.15 (s，9H)。 LC-MS: 473 ([M+H] +，仍=1.25 min.) 〇 實例6(化合物6) N-[6-(3-羥基《丫 丁啶-1·基）》比啶-3_基]_7_三甲基矽炫基]· [(3-氟苯基）甲基]·1//·吲哚-2-甲醯胺（化合物6) 化合物6係根據類似於第5.4階段中所述之製程之製程， 藉由在5 ml二曱基甲醯胺中在87 mg(0.44 mmol)iV-(3-二甲 基胺基丙基）-ΛΤ-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDAC)存在下及 在61 mg(0.44 mmol)l-羥基苯并三唑（HOBT)存在下，使根 據第5·3階段中所述之方案製備之O.b g(0.44 mmol)7-三甲 基矽烷基-l-[(3-氟苯基）曱基]-If吲哚-2-羧酸與根據第2.2 階段中所述之方案製備之109 mg(0.66 mmol)3-胺基-6-(3-羥基吖丁啶-1-基）吡啶反應而製備。獲得27 mg預期產物。 137238.doc -48- 200936578 'H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 9.9 (s, 1H); 8.0 (s, 1H)； 7.7 (d，1H); 7.5 (d，1H); 7.3 (d，1H); 7.2 (s，1H); 7.0 (m，2H); 6.8 (m，1H); 6.25 (d，1H); 6.15 (m，2H); 5.8 (s，2H); 5.5 (d 1H); 4.4 (m，1H); 4.0 (m，2H); 3.5 (m，2H); 0.15 (s，9H)。 LC_MS: 489 ([M+H] +，i?t=1.3 min.)。
Mp=215-217〇C 實例7(化合物7) #-[6-(二曱基胺基）吡啶-3-基]-5-三曱基矽烷基-^[(弘氟苯 基）曱基]-17/-吲哚-2-甲醯胺 化合物7係根據類似於第5.4階段所述之製程之製程，藉 由在 10 ml二曱基曱醯胺中，在185 mg(0.97 二 甲基胺基丙基乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDAC)存在下 且在131 mg(0.97 mmol)l-羥基苯并三唑（HOBT)存在下， 使根據第3.6階段中所述之方案製備之〇.3§(〇.88!11111〇1)5-二曱基石夕烧基- l-[(3 -氣苯基）甲基]_1^/_!»弓丨β朵_2-缓酸與181 mg(1.32 mmM)3-胺基-6-(二曱基胺基）吼咬反應而製備。使 用二氣甲烷與丙酮之混合物進行溶離，藉由二氧化矽管柱 層析純化所得產物。將在減壓下蒸發溶劑後所獲固體由異 丙醇再結晶。由此分離出200 mg預期產物。
Mp=204-205〇C H NMR (DMSO D6), δ (ppm): l〇.2 (s, 1H); 8.4 (s, 1H); 7.9 (m, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.4 (m, 2H); 7.3 (m, 1H); 7.0 (m> !H); 6.9 (m, 2H); 6.65 (d, 1H); 5.9 (s, 2H); 3.0 (s, 6H)； 0-25 (s，9H)。 137238.doc -49· 200936578 LC-MS: 461 ([M-H]-，/2t=1.3 min.)。 實例8(化合物8) iV-[6-(吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]-5-(乙基）二曱基矽烷基_卜 [(3-氟苯基）甲基]-1//-吲哚-2-甲醯胺 . 8.1 5-碘·1·[(3-氟苯基）曱基]-1^吲哚-2·羧酸乙酯 將2.0 g(6.03 mmol)5-碘-1//-吲哚-2-羧酸乙酯（根據文獻
Synthetic Communications (2003) 33(14)，2423-2427中所述 之方案獲得）於10 ml無水DMF中之溶液在〇。〇下逐滴添加至 ❿ 0.26 g(6.63 mmol)氫化鈉（60%)於10 ml無水DMF中之懸浮 液中’維持在惰性氣氛下。將反應混合物在周圍溫度下攪 拌一小時。隨後在〇eC下逐滴添加1_37 g(7.24 mmol)3-氟苄 基溴化物。接著將反應混合物在周圍溫度下攪拌18 h且接 著以200 ml水與乙酸乙酯之混合物（171)稀釋。藉由沈澱出 分離所得混合物且以2 X 30 ml乙酸乙酯萃取含水相。將經 合併之有機相以水洗滌三次，經硫酸鈉乾燥，過濾且於減 ❹ 壓下濃縮。使用庚烷與乙酸乙酯之混合物進行溶離，藉由 矽膠管柱層析純化所得油狀物。分離出丨87轻預期產物。 NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 8.15 (s，1H); 7.6 (d，1H); 7.5 (d, 1H); 7.35 (S, 1H); 7.3 (m, 1H); 7.1 (m, 1H)； 6.85 (m, 2H); 5_9 (s，2H); 4.3 (q，2H); 1.3 (t，3H)。 LC-MS: 424 ([M+H] +，/u=i.65)。 8.2 5_碘氟笨基）甲基]-li/-吲哚-2-羧酸 #將於第8]階段中所獲之1.00 g(2.36 mm〇i)5_蛾小[(3氣 苯基）曱基]-他叫卜朵_2_緩酸乙醋及〇 4 g(7 〇9 _峨氧化 137238.doc 200936578 鉀於3 0 ml甲醇、一 °惡烧與水之混合物（v/v/v)中之溶液在回 流下攪拌3小時。在此時段後，將反應混合物在減壓下濃 縮，且接著溶解於10 ml水中。藉由連續添加丨|^鹽酸將介 質k化至pH值為1。將沈殿藉由過渡回收，用水洗務且接 著在減麽下乾燥。由此分離出〇.69 g預期產物，將該產物 以原狀用於後續階段中。 】H NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 13.2 (寬峰，1H); 8.1 (s，1H); 7.5 (d, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.25 (m, 2H); 7.0 (m, iH)； 6.8 (m, 2H); 5.8 (s，2H)。 LC-MS: 394 ([M-H]-，及t=3.5)。 8.3 ΛΓ-[6-(吖丁啶-1-基）吡啶_3-基]_5_碘^-[(弘氟苯基）甲 基]-1/7-吲哚-2-甲醯胺 將0.29 g(1.52 mmol)iV-(3-二甲基胺基丙基）_#，_乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽（EDAC)及0.2 g(1.52 mmol)l_經基苯并三嗤 (HOBT)添力口至在20 C下在惰性氣氛下授拌之在第8.2階段 中製備之0.6 g(1.52 mmol)5-碘-l-[(3-氟苯基）曱基]引 哚_2_羧酸於15 ml DMF中之溶液中。將反應混合物在周圍 溫度下授拌20分鐘。隨後將根據第1.6階段中所述之方案 製備之0.25 g(1.67 mmol)3-胺基-6-(吖丁啶-1-基）吡咬添加 至反應混合物中。在20°C下攪拌18小時後，將反應混合物 傾入至5 0 m 1水與5 0 m 1乙酸乙醋之混合物中。藉由沈澱出 而分離所得混合物且以20 ml乙酸乙酯萃取含水相。將經 合併有機相用30 ml水洗滌三次，經硫酸鈉乾燥，且接著 在減壓下濃縮。隨後將經分離產物沈澱，接著在回流下以 137238.doc -51 _ 200936578 異丙謎洗蘇，在熱狀態下過遽且接著在減壓下乾燥。從而 分離出0.47 g預期產物。 Ή NMR (DMSO 〇6), δ (ppm): l〇.3 (s, iH)； 8.35 (s, 1H); 8.2 (s, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.3 • (m, 2H); 7.05 (m, 1H); 6.9 (m, 2H)； 6.4 (d, IH); 5.9 (s, 2H); 3.9 (t’ 4H); 2.3 (五重峰，2H)。 LC-MS: 527 ([M+H] + , ^t=5.07) 〇 ❿ 8.4iV-[6-(°丫丁咬小基）吼咬-3-基]-5_(乙基）二甲基石夕院基_ -氟本基）甲基]_ι//_〇弓丨〇朵_2_甲醯胺（化合物8) 將 27 mg(0.31 mm〇l)(乙基）二甲基矽烷及 15 mg(〇 〇3 mmol)雙（三第三丁基膦）鈀添加至根據第83階段中所述之 方案製備之0.15 g(〇.28 mmol)iV-[6-(吖丁啶_1_基）吡啶_3_ 基]-5-碘-l-[(3-氟苯基）甲基•吲哚_2甲醯胺及〇 18 g(0.85 mmol)三磷酸鉀於2 ml無水i•甲基_2·吡咯啶酮 (NMP)中之’液巾’維持在惰減氛下^接著將反應混 φ 合物在周圍溫度下，在惰性氣氛下攪拌6 h且接著以4〇 mi 水與乙酸乙酯之混合物（1/1)稀釋。藉由沈澱出而分離所得 混合物且以2 X 10 ml乙酸乙酯萃取含水相。將經合併之有 機相經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用庚烷與乙 酸乙酯之混合物進行溶離，藉由矽膠管柱層析純化所得油 狀物。分離出108 mg預期產物。
Mp=188-189〇C。 H NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 10.25 (s，1H); 8.4 (s，1H). 7.85 (m，2H); 7.6 (d，1H); 7.35 (m，3H); 7.1 (m，1H); 6 9 137238.doc -52- 200936578 (m，2H); 6·4 (d，1H); 5.9 (s，2H); 3.9 (t，4H); 2.3 (五重峰， 2H); 0.95 (t，3H); 0.75 (q，2H); 0.3 (s，6H)。 LC-MS: 487 ([M+H] + , RX=\.31) ° 實例9(化合物9) - #_[6_(吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]-5·(環己基）二甲基矽烷基-1- [(3-氟苯基）甲基]-旧·吲哚_2_甲醯胺（化合物9) 化合物9係根據類似於第8.4階段中所述之製程之製程， 藉由在2 ml無水ι_甲基-2-吡咯啶酮（ΝΜΡ)中在0.18 g(0.85 mmol)三磷酸鉀及15 mg(〇.03 mmol)雙（三第三丁基膦）鈀存 在下’使根據第8.3階段中所述之方案製備之0.15 g(0.28 mmol)#-[6-(吖丁啶-i_基比啶_3-基]-5-碘-l-[(3-氟苯基）甲 基]-1//-吲哚-2·甲醯胺與44 mg(0.31 mmol)(環己基）二曱基 硬院反應來製備。獲得93 mg白色固體形式之預期產物。
Mp=202-203〇C。 'H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 10.25 (s, 1H); 8.4 (s, 1H); φ 7·8 (m, 2H); 7.5 (d, 1H); 7.35 (m, 3H); 7.0 (m, 1H); 6.9 (m, 2H); 6.4 (d，1H); 5.9 (s，2H); 3.9 (t，4H); 2.3 (五重峰，2H); 1·65 (m，5H); 1.3-0.7 (m，6H); 0.25 (s，6H)。 LC-MS: 541 ([M+H] +，iU=1.56)。 實例10(化合物10) 吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]-6-三甲基矽烷基·1-[[(3-三氟 甲基）苯基]甲基]-1//-吲哚-2-曱醯胺 10.1 6-三甲基矽烷基_ι_[[(3·三氟甲基）苯基]曱基]_17^吲 哚-2-羧酸乙酯 137238.doc -53- 200936578 將0_52 ml(3.83 mmol)3-(三氟曱基）苯基曱醇及0.92 g(3.83 mmol)(氰基亞甲基）三丁基磷烷（CMBP)在周圍溫度 下添加至根據第1.2階段中所述之方案獲得之〇.5 g(l.91 mmol)6-三甲基矽烷基吲哚-2-羧酸乙酯於8 ml無水甲 • 苯中之溶液中，維持在惰性氣氛下。將反應混合物在 • 110°C下授拌15小時且接著濃縮至乾燥。隨後藉由連續急 驟矽膠管柱層析循環來純化反應粗產物得到〇.72 g油狀物 形式之預期6_三曱基矽烷基-l-[[(3-三氟甲基）苯基]甲基]· 1//-吲哚-2-羧酸乙酯。 !H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 7.49-7.45 (m, 2H); 7.36-7.33 (m, 2H); 7.25 (t, 1H); 7.12 (s, 1H); 7.04-7.00 (m, 2H); 5.73 (s，2H); 4.04 (q，2H); 1.03 (t，3H); 0.00 (s, 9H)。 LC-MS: 420 ([M+H] + , /?t=3.57) 〇 10.26-三曱基矽烷基^-[[^三氟曱基）苯基]甲基]-l7/•吲 °朵-2-缓酸（化合物ivd) ❹ 將〇·125 g(2.18 mmol)氫氧化鉀於1 mi水中之溶液添加至 於第10.1階段中所獲之0.31 g(〇.73 mmol)6-三甲基矽烷基_ 1-[[(3-三氟-甲基）苯基]甲基吲哚_2_羧酸乙酯於i〇 mi 乙醇中之溶液中。在85。(：下攪拌兩小時後，將反應混合物 在減壓下濃縮且接著溶解於10 m]1水中。藉由連續添Mi n 鹽酸將介質酸化至pH值為5。將沈澱藉由過濾回收，用水 洗滌且接著在減壓下乾燥。由此分離出〇 24吕預期產物， 將該產物以原狀用於後續階段中。 H NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 13.2 (寬峰，1H); 7 7 (m， 137238.doc 200936578 2H); 7.6 (m，2H); 7.5 (m，1H); 7.3 (m，3H); 6.0 (s，2H); 1.2 (s，9H)。 10.3iV-[6-(吖丁啶-1-基）吡啶·3_基三曱基矽烷基 三氟甲基）苯基]甲基]-1//-吲哚-2-曱醯胺（化合物1〇) • 化合物10係根據類似於第8.3階段中所述之製程之製 程，藉由在2 ml二甲基甲醯胺中在59 mg(〇.31 mm〇l)AK3-二甲基胺基丙基）-ΛΤ-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（£1)八〇：)及45 mg(0.31爪11101)1·羥基苯并三唑（HOBT)存在下，使根據第 1〇.2階段中所述之方案製備之0.11 g(〇 28 mm〇i)6_三曱基 石夕院基- l-[[(3-二敗-甲基）苯基]甲基]_ 引鳴_2叛酸與根 據第1.6階段中所述之方案製備之46 mg(〇 31 mm〇1)3胺基_ 6·(吖丁啶-1-基）吡啶反應而製備。獲得2〇〇 mg預期產物。 Mp=167-168°C 0 H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 10.25 (s, 1H); 8.35 (d, 1H); 7.85 (dd, 1H); 7.7 (m, 2H); 7.65 (s, 1H); 7.6 (m, 1H); φ 7·5 (t，1H); 7·45 (m，叫；7.35 (s，1H); 7.25 (d，1H); 6.4 (d, 1H)，6.0 (s，2H); 3.95 (t，4H); 2.3 (m，2H); 0.2 (s，9H)。 LC-MS: 523 ([M+H] +，仍=1.42 min.)。 實例11(化合物11) 沁[6-(3·羥基吖丁啶_ι·基）吡啶_3_基三甲基矽烷基小 [[(3-二氟甲基）苯基]甲基]_1丑_吲哚_2_甲醯胺（化合物n) 化合物11係根據類似於第8 3階段中所述之製程之製 程，藉由在2 ml二甲基曱醯胺中在59 mg(〇31 二甲基胺基丙基）-W_乙基碳化二亞胺（EDAC)及45 mg(〇 3 j 137238.doc ·55· 200936578 mm〇l)l-羥基苯并三唑（H〇BT)存在下，使根據第ι〇2階段 中所述之方案製備之0.11 g(0.28 mmol)6-三甲基矽烧基-1-[[(3-二氟-曱基）苯基]曱基]_1付_0弓卜朵-2-叛酸與根據第2.2階 #又中所述之方案製備之51 mg(0.31 mmol)3-胺基-6-(3-經基 °丫丁咬-1-基）吡啶反應而製備。獲得〇·21 g預期產物。
Mp=183-184〇C 〇 H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 10.3 (s, 1H); 8.4 (d, 1H); 7.85 (m} 1H); 7.7 (m, 2H); 7.65 (s, 1H); 7.6 (m, 1H); 7.5 (t, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.25 (d, 1H); 6.4 (d, 1H); 6.0 (s, 2H); 5.6 (d, 1H); 4.6 (m, 1H); 4.15 (m, 2H ); 3.65 (m，2H); 0.25 (s, 9H)。 LC-MS: 539 ([M+H] + , i?t=1.37 min.) 〇 實例12(化合物12) W-[6-(吖丁啶-1-基）吡啶-3·基]-5-(二苯基）甲基矽烷基-1-[(3-氟苯基）曱基]-1//-吲哚-2-曱醯胺 化合物12係根據類似於第8.4階段中所述之製程之製 程，藉由在2 ml無水1-甲基-2-吡咯啶酮（NMP)中在0.18 g(0.84 mmol)三磷酸鉀及15 mg(0.03 mmol)雙（三第三丁基 膦）鈀存在下，使根據第8.3階段中所述之方案製備之0.1 5 g(0.28 ππηο1)ΑΓ-[6-(吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]-5-碘-l-[(3-氟 苯基）甲基]-1好-吲哚-2-曱酿胺與167 mg(0.84 mmol)二苯基 甲基矽烷反應來製備。獲得19 mg預期產物。
Mp=98-100〇C。 !H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 10.25 (s, 1H)； 8.4 (s, 1H); 137238.doc •56- 200936578 7.85 (m, 2H); 7.65-7.25 (m, 14H); 7.05 (m, 1H); 6.95 (m, 2H); 6.4 (d, 1H); 5.9 (s, 2H); 3.95 (m, 4H); 2.3 (m, 2H); 0.9 (s，3H)。 LC-MS: 597 ([M+H]+，i?t=1.51) 〇 實例13(化合物13) #-[6-(吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]-5-三甲基矽烷基-l-[[(3-三氟 甲基）苯基]甲基]-1//-吲哚-2-甲醯胺（化合物13)
13.1 5-三甲基矽烷基-l-[[(3-三氟甲基）苯基]甲基]-1//-吲 哚-2-羧酸乙酯 將0.51 ml(3.749 mmol)3-(三氟甲基）苯基甲醇及0.9 g(3.749 mmol)(氰基亞甲基）三丁基磷烷（cmBP)在周圍溫度 下添加至根據第3.4階段中所述之方案獲得之〇 49 g( 1.87 mmol)5-三曱基矽烧基-l//_吲哚_2_羧酸乙酯於8 ml無水曱 苯中之溶液中’維持在惰性氣氛下。將反應混合物在 11 〇°C下攪拌15小時，且接著濃縮至乾燥◦隨後使用己烷 與乙酸乙酯之混合物進行溶離，藉由急驟矽膠管柱層析純 化反應粗產物得到〇_73 g預期之5_三曱基矽烷基_1[[(3三 氟甲基）笨基]甲基]-1H-吲哚羧酸乙酯。 H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 7 9〇 (s，m); 7 62 7 57 (m， 2H)，7.51-7.43 (m，3H); 7.40 (s，1H); 7 17 (d，1H); 5 92 (s， 2H);4.28(q, 2H);1.26 (t> 3H); 〇.27 (s> 9H) 0 LC-MS: 420 ([M+H] + , R^3.62) 〇 .25 一甲基石夕淀基小三i甲基）苯基]甲基]开叫I °朵·2-幾酸（化合物ive) 137238.doc -57· 200936578
將0.125 g(2.18 mmol)氫氧化鉀於i mi水中之溶液添加至 於第13·1階段中所獲之〇31 g(〇73 mm〇1)5三甲基砍燒基· 1-[[(3-三氟-甲基）苯基]甲基]·17/吲哚_2羧酸乙酯於丨〇 乙醇中之溶液中。在85〇c下攪拌兩小時後，將反應混合物 . 在減壓下濃縮且接著溶解於10 ml水中。藉由連續添Mi N • 鹽酸將介質酸化至PH值為5。將沈澱藉由過濾回收，用水 洗滌且隨後在減壓下乾燥。由此分離出〇 22 g預期產物， ©將s亥產物以原狀用於後續階段中。 H NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 12.9 (寬峰，1H); 7.8 (s，1H); 7.5 (m, 2H); 7.4 (m, 2H); 7.3 (d, 1H); 7.2 (s, 1H); 7.1 (d, 1H); 5.85 (s，2H); 1.2 (s, 9H)。 13.3#-[6-(吖丁啶_1_基）吡啶_3_基]_5_三甲基矽烷基_1[[(3_ 二氟甲基）苯基]甲基]吲哚_2_甲醯胺（化合物13) 化合物13係根據類似於第8.3階段中所述之製程之製 程’藉由在6 ml二曱基甲醯胺中在57 mg(0.30 mmol)A^-(3-❿ 二甲基胺基丙 基乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDAC)及43 mg(0.30 mmol)l-羥基苯并三唑（H〇BT)存在下’使根據第 13.2階段中所述之方案製備之〇1〇5 g(〇 27 mm〇i)5-三曱基 矽烷基-l-[[(3-三氟-甲基）苯基；]甲基]_17/_吲哚_2_羧酸與根 據第1.6階段中所述之方案製備之44 mg(0.30 mmol)3-胺基· 5-(°丫丁啶-1-基）吡啶反應而製備。獲得95 預期產物。 Mp=199-200〇C。 'H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 10.25 (s, 1H); 8.3 (s, 1H); 7.9 (s, 1H); 7.8 (d, 1H); 7.55 (m, 3H); 7.5 (m, 1H); 7.4 (m, 137238.doc -58- 200936578 2H); 7.3 (d, 1H); 6.3 (d, 1H); 5.9 (s, 2H)； 3.9 (t, 4H); 2.3 (五重峰，2H); 0.25 (s，9H)。 LC-MS: 523 ([M+H] +，/?t=1.50 min)。 實例14(化合物14) #-[6-(3-羥基《丫丁啶小基）,比啶-3_基]_5_三甲基矽烷基小 [[(3-三氟曱基）苯基]甲基]_吲哚_2_甲醯胺（化合物14) 化合物14係根據類似於第8·3階段中所述之製程之製 程，藉由在6 ml二甲基曱醯胺中在54 mg(0.28 mmol)iV-(3-二甲基胺基丙基）-iW-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDAC)及41 mg(0.28 羥基苯并三唑（HOBT)存在下，使根據第 13.2階段中所述之方案製備之〇.18(0.26 111111〇1)5-三甲基矽 烷基-l-[[(3-三氟-甲基）苯基]曱基]_ι//_吲哚_2-羧酸與根據 第2.2階段中所述之方案製備之46 11^(0.28 111111〇1)3-胺基-6-(3-羥基吖丁啶-1-基）吡啶反應而製備《獲得100 mg預期產 物。
Mp=217-218〇C ]H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 10.25 (s, 1H); 8.2 (d, 1H)； 7.75 (s, 1H); 7.7 (dd, 1H); 7.45-7.35 (m, 4H); 7.5 (m, 1H); 7.3 (m, 2H); 7.2 (m, 1H); 6.3 (d, 1H); 5.85 (s, 2H); 5.45 (d, 1H); 4.4 (m，1H); 4.0 (m，2H); 3.55 (m，2H); 0.0 (s，9H)。 LC-MS: 539 ([M+H]+，i?t=1.40 min.) o 實例15(化合物15) iV-[6-(3-羥基吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]-6-三曱基矽烷基·1-[(吡啶-4-基）甲基]-1丑-吲哚甲醯胺（化合物15) 137238.doc •59- 200936578 15.1. 6-三甲基矽烷基吡啶基）甲基]_17^吲哚-2敌 酸乙酯 將 0.42 g(3.82 mmol)4-吡啶基甲醇及 0.92 g(3.826 mmol)(氰基•亞甲基）三丁基磷烷（CMBp)在周圍溫度下添加 . 至根據第丨·2階段中所述之方案獲得之0.5 g(1.91 mm〇l)6- 二甲基石夕院基·1Η-吲哚·2_羧酸乙酯於8 mi無水甲苯中之溶 液中’維持在惰性氣氛下。將反應混合物在n〇〇c下攪拌 ❹ 15小時’且接著濃縮至乾燥。隨後使用庚烷與乙酸乙酯之 混合物進行溶離，藉由急驟矽膠管柱層析純化反應粗產物 得到0.644 g黃色固體形式之預期6_三甲基矽烷基_丨[(吡 咬-4-基）甲基]吲哚羧酸乙酯。 H NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 8.2 (d，2H); 7.49 (d，1H); 7.42 (s, 1H); 7.15 (s, 1H); 7.05 (d, 1H); 6.70 (d, 2H); 5.68 (s，2H); 4.01 (q，2H); 1.01 (t，3H); 0.00 (s，9H)。 LC-MS: 353 ([M+H]+, i?t=2.63) 〇 〇 15.2 6_二曱基矽烷基44(4-吡啶基）曱基]-1//-吲哚-2-羧酸 (化合物IVf) 將O’ll g(1.87 mmol)氫氧化卸於1 ml水中之溶液添加至 於第15，1階段中所獲之0.22 g(〇62 mm〇1)6•三甲基矽烷基_ 1-[(4-吡啶基）甲基]_u吲哚_2羧酸乙酯於1〇⑺丨乙酵中之 办液中。在85 C下攪拌兩小時後，將反應混合物在減壓下 濃縮且接著溶解於10 ml水中。藉由連續添加i ^^鹽酸將介 質酸化至pH值為5。將沈澱藉由過濾回收，用水洗滌且在 減壓下乾燥《由此分離出〇19 g預期產物將該產物以原 137238.doc -60- 200936578 狀用於後續階段中。 'H NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 8.2 (d，2H); 7.4 (d，1H); 7.3 (s, 1H); 7.0 (d, 1H); 6.9 (s, 1H); 6.8 (d, 2H); 5.8 (s, 2H); 0.95 (s，9H)。 , 15.3 [6-(3-羥基吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]-6-三甲基矽烷基- 1-[(吡啶-4-基）甲基]-1尺-吲哚-2-甲醯胺（化合物15) 化合物15係根據類似於第8.3階段中所述之製程之製 程，藉由在2 ml二曱基甲酿胺中在61 mg(0.32 mmol)AK3-二甲基胺基丙基）乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDAC)及46 mg(0.32 mmol)l-羥基苯并三唑（HOBT)存在下，使根據第 15.2階段中所述之方案製備之94 11^(0.29 111111〇1)6-三曱基 矽烷基-1-[(4-吼啶基）甲基]_111-吲哚-2-羧酸與根據第2.2階 段中所述之方案製備之53 mg(0.32 mmol)3-胺基-6-(3-羥基 D丫丁咬-1-基）°比咬反應而製備。獲得80 mg預期產物。 'H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 10.2 (s, 1H); 8.45 (d, 2H); ❷ 8.35 (s, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.6 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.3 (d, 1H); 7.0 (d, 2H); 6.4 (d, 1H)； 5.95 (s> 2H); 5.6 (d, 1H); 4.6 (m, 1H); 4.15 (m, 2H); 3.65 (m, 2H); 〇.25 (s，9H)。 LC-MS: 472 ([M+H] + , /?t=0.91 min.) 〇 實例16(化合物16) 吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]-6-三曱基矽烷基比啶·4-基）甲基]-1/f-吲哚-2-甲醯胺 化合物16係根據類似於第8.3階段中所述之製程之製 137238.doc • 61 - 200936578 程’藉由在2 ml二甲基甲醯胺中在62 mg(〇.32 mmol)#_(3-二甲基胺基丙基）-W·乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EdaC)及47 mg(0.32 mmol)l-羥基苯并三唑（HOBT)存在下，使根據第 I5.2階段中所述之方案製備之％ mg(〇.29 mmol)6-三甲基 石夕院基-1-[(4-啦啶基）甲基]吲哚_2_羧酸與根據第1>6階 段中所述之方案製備之48 mg(0.32 mmol)3·胺基-6-(吖丁 啶-1-基）吡啶反應而製備。獲得95 mg預期產物。 !H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 10.25 (s, 1H); 8.5 (d, 2H); 8.35 (s, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.6 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.3 (d, 1H); 7.0 (d, 2H); 6.4 (d, 1H); 5.95 (s, 2H); 3·9 (t，4H); 2.3 (五重峰，2H); 0.25 (s，9H)。 LC-MS: 456 ([M+H] + , i?t=0.95 min.) ° 實例17(化合物17) #-[6-(吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]-5-三乙基矽烷基-l-[(3-氟苯 基）甲基]-1//-吲哚-2-曱醯胺 17.1 5·溴-1-[(3-氟苯基）曱基]_1//_吲哚-2-羧酸乙酯 將5.0 g(18.65 mmol)5_溴-1//-吲哚-2-羧酸乙酯於25 ml無 水DMF中之溶液在〇°C下逐滴添加至0.96 g(24.24 mmol)氫 化鈉（60%)於15 ml無水DMF中之懸浮液中，維持在惰性氣 氛下。在周圍溫度下將反應混合物攪拌1小時。隨後在〇°C 下逐滴添加4.23 g(2.75 mmol)3-氟苄基溴化物。接著將反 應混合物在周圍溫度下攪拌18 h且接著以200 ml水與乙酸 乙酯之混合物（1/1)稀釋。藉由沈澱出而分離所得混合物且 以2 X3 0 ml乙酸乙醋萃取含水相。將經合併有機相以水洗 137238.doc -62- 200936578 蘇三次’經硫酸鈉乾燥，過渡且於減壓下濃縮。使用庚产 與乙酸乙醋之混合物進行溶離，藉由㈣管枉層析純^ 得油狀物。分離出5.76 g預期產物。 lHNMR(DMS〇D6)，s(P^8.o(s，1H);7.6(d’1H);745 (d, 1H); 7.35 (s, 1H)； 7.3 (m, iH)； 7.05 (m, 1H); 6.85 (m, 2H); 5.9 (s，2H); 4.3 (q，2H); 1.3 (t，3H)。 LC-MS: 376 ([M+H] +，仍=118)。 ❹
17.2 5-溴-1-[(3-氟苯基）曱基]_17/_吲哚_2_羧酸 將於第17.1階段中所獲之K5 g(3 99 mm〇1)5溴_i[(3氟 苯基）曱基]-1开K2-幾酸乙酯及〇·67 g(11 96麵〇1)氣氧 化鉀於45 ml曱醇、二噁烷與水之混合物（v/v/v)中之溶液在 回"IL下搜拌二小時。在此時段後，將反應混合物在減壓下 浪縮，且接著溶解於1 〇 ml水中。藉由連續添加i N鹽酸將 Μ質酸化至pH值為1»將沈殿藉由過濾回收，用水洗蘇且 接著在減壓下乾燥。由此分離出1.17 g預期產物，將該產 物以原狀用於後續階段中。 LC-MS: 346 ([M-H]-，i?t=3.37 min.)。 17.3 iV~[6-(吖丁咬-1·基）〇比咬_3_基]_5·溴- i_[(3 -氟苯基）甲 基]-1 //"·β引°朵-2 -曱酿胺 將0_77 g(4.02 mmol)iV-(3-二甲基胺基丙基）乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽（EDAC)及0.54 g(4.02 mmol)l-經基苯并三唾 (HOBT)添加至在20°C下在惰性氣氛下攪拌之在第17.2階段 中製備之1·4 g(4.02 mmol)5-溴-l-[(3-氟苯基）曱基]-li/_吲 哚-2-羧酸於20 ml DMF中之溶液中。將反應混合物在周圍 I37238.doc -63- 200936578 溫度下攪拌20分鐘。隨後將根據第ι.6階段中所述之方案 製備之0.66 g(4.42 mmol)3-胺基-6-(吖丁啶-1-基）吡啶添加 至反應混合物中。在20°C下攪拌18小時後，將反應混合物 傾入至50 ml水與5〇 ml乙酸乙酯之混合物中。藉由沈澱出 而分離所得混合物且以20 ml乙酸乙酯萃取含水相。將經 合併有機相用3 0 ml水洗務三次’經硫酸納乾燥，且接著 在減壓下濃縮。隨後將經分離產物沈澱，接著在回流下以 異丙鱗洗滌’在熱狀態下過濾且接著在減壓下乾燥。由此 分離出11.46 g預期產物。 'H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 10.4 (s, 1H); 8.38 (d, 1H); 8.0 (d, 1H); 7.85 (dd, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.45-7.25 (m, 3H); 7.05 (dt, 1H); 6.9 (m, 2H); 6.4 (d, 1H); 5.9 (s, 2H); 3.9 (t, 4H); 2_3 (五重峰，2H)。 LC-MS: 479 ([M+H] + , i?t=1.39 min.) 〇 17.4#-[6-(吖丁啶-i_基）吡啶-3-基]_5_三乙基矽烷基-i-[(3-氟苯基）曱基]-1//-吲哚-2-曱醯胺（化合物17) 化合物17係根據類似於第8.4階段中所述之製程之製 程，藉由在2 ml無水卜甲基-2-吡咯啶酮（NMP)中在0.2 g(0.94 mmol)三磷酸鉀及16 mg(0.03 mmol)雙（三第三丁基 膦）鈀存在下，使根據第17.3階段中所述之方案製備之0.15 g(0.31 mmol)iV-[6-(吖丁咬-1-基）吡咬-3-基]-5-溴- l-[(3-氟 苯基）甲基]-1丑-吲哚-2-曱醯胺與110 mg(0.93 mmol)三乙基 矽烷反應來製備。獲得26 mg預期產物。
Mp=166- 168〇C 0 137238.doc • 64· 200936578 4 NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 10.2 (s，1H); 8·4 (d，1H); 7.85 (m，2H); 7.55 (d，ih); 7.35 (m，3H); 7.05 (m，1H); 6.95 (m，2H); 6.4 (d，1H); 5.9 (s，2H); 3.9 (t，4H); 2.3 (五 重峰，2H); 1.65 (m，5H); ο.% (m，9H); 〇 8(m，6H)。 LC-MS: 515 ([M+H]+，/^=1·55)。 實例18(化合物18) 沁[6-(吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]_5_第三丁基（二甲基）矽烷基_ 1-[(3-氟苯基）甲基]-1H-吲哚_2_甲醯胺 化合物1 8係根據類似於第8 4階段中所述之製程之製 程’藉由在2 ml無水甲基_2_吡咯啶酮（NMp)中在〇·2 g(0.94 mmol)三磷酸鉀及16 mg(〇〇3 mm〇丨）雙（三第三丁基 膦）纪存在下’使根據第17 3階段中所述之方案製備之〇15 g(0.31 ππη〇ΐμΚ6-(吖丁啶 _丨_ 基）吡啶 _3_ 基]_5_溴_1[(3 氟 苯基）甲基]-I//-0引哚-2-甲醯胺與1〇8 mg(〇 93 第三丁 基二甲基矽烷反應來製備。獲得28 預期產物。 Mp=110-112〇C。 NMR (DMSO D6)，δ (ppm): ι〇·2 (s，1H); 8.4 (d，1H); 7.85 (m, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.4-7.3 (m, 3H); 7.05 (m, 1H); 6_95 (m，2H); 6.4 (d，1H); 5.9 (s，2H); 3.9 (t，4H); 2.3 (五 重峰，2H); 0.9 (s，9H); 0.3(s，6H)。 LC-MS: 515 ([M+HJ + , Rt= 1.53) ° 實例19(化合物19) 比咯啶-i-基）。比啶-3_基]_5_(環己基）二曱基矽烷基-i_ [(3-氟苯基）甲基]_1尺_吲哚-2-甲醯胺 137238.doc • 65· 200936578 19.1iV_[6-(吡咯啶_1-基）吡啶_3_基]_5_碘_1[(3氟苯基）甲 基]-1 σ弓丨13朵-2 -甲酿胺 化合物係根據類似於第54階段中所述之製程之製程， 藉由在5 ml二曱基甲醯胺中，在145 mg(〇 76 甲基胺基丙基乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDac)及105 mg(0.76 羥基苯并三唑（h〇bt)存在下，使根據第 8.2階段中所述之方案製備之〇 3 g(〇 76 mm〇i)5•碘_1[(3_氟 苯基）甲基]-17/-吲哚-2-羧酸與148 mg(0.91 mmol)3-胺基-6-("比略咬-1-基）吼啶反應而製備。獲得29〇 mg預期產物。 H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 10.3 (s, 1H); 8.4 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.85 (dd, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.3 (m, 2H); 7.05 (m, 1H); 6.95 (m, 2H); 6.45 (d, 1H); 5.9 (s, 2H); 3·4 (m，4H); 1.9 (m，4H)。 LC-MS: 541 ([M+H] +，仍=1.25)。 19.2#-[6-(吡咯啶-1_基）吡啶_3_基]-5-(環己基）二曱基石夕烷 基-l-[(3-氟苯基）甲基]-1//-吲哚-2-甲醯胺（化合物19) 化合物19係根據類似於第8.4階段中所述之製程之製 知’藉由在2 ml無水1-甲基-2-°比略定綱（NMP)中在0.18 g(0.83 mmol)三填酸斜及14 mg(0_027 mmol)雙（三第三丁基 膦）鈀存在下，使根據第19.1階段中所述之方案製備之〇15 g(0.28 比洛咬-1-基）"比咬-3-基]-5-峨- ΐ_[(3·氣 苯基）曱基]-1//-吲哚-2-甲醯胺與120 mg(0.83 mmol)環己基 二甲基矽烷反應來製備。獲得41 mg預期產物。
Mp =192-194。(：。 137238.doc -66 - 200936578 !H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 10.2 (s, 1H)； 8.4 (d, 1H); 7.85 (m, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.4-7.3 (m, 3H)； 7.05 (m, 1H); 6.95 (m, 2H); 6.45 (d, 1H); 5.9 (s, 2H); 3.4 (m, 4H); 2.0 (m, 4H); 1.7 (m，4H); 1.15 (m, 6H); 0.8 (m，1H); 0.3 (s，6H)。 . LC-MS: 555 ([M+H]+，i?t=1.64)。 實例20(化合物20) #-[6-(吖丁啶-1-基）咕啶-3-基]-5-(苯基）二曱基矽烷基-1-[(3-氟苯基）甲基]-1//-吲哚-2-甲醯胺（化合物20) 化合物2〇係根據類似於第8.4階段中所述之製程之製 程，藉由在3 ml無水1-甲基-2-吡咯啶酮（NMP)中在0.30 g(1.42 mmol)三填酸钟及24 mg(0.05 mmol)雙（三第三丁基 膦）鈀存在下，使根據第8.3階段中所述之方案製備之0.25 g(0.28 mmol)iV-[6-(吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]-5-碘-l-[(3-氟 苯基）甲基]-1//·吲哚-2-甲醯胺與71 mg(0.52 mmol)苯基二 曱基石夕院反應來製備。獲得140 mg呈白色固體形式之預期 ❿ n
Mp=200-202〇C 'Η NMR (DMSO D6), δ (ppm): 10.2 (s, 1H); 8.4 (s, 1H); 7.85 (m, 2H); 7.55 (m, 3H); 7.45-7.25 (m, 6H); 7.05 (m, 1H); 6.95 (m, 2H); 6.4 (d, 1H); 5.9 (s, 2H); 3.95 (t, 4H); 2.3 (五重峰，2H); 0.6 (s, 6H)。 LC-MS: 535 ([M+H] +，仍=1.44)。 實例21(化合物21) iV-[6-(吖丁啶-1-基）吡啶_3·基]_5_(異丙基）二甲基矽烷基 137238.doc •67· 200936578 [(3-氟苯基）甲基]-1/7-, >»朵_2_甲醯胺 化合物2 1係根據類似於第8.4階段中所述之製程之製 程’藉由在2 ml無水1_曱基_2_吡咯啶酮（NMP)中在0.2 g(0.94 mmol)三磷酸鉀及16 mg(〇.〇3 mmol)雙（三第三丁基 膦）鈀存在下，使根據第17.3階段中所述之方案製備之0.15 g(0.31 mmol)7V-[6-(吖丁啶-1-基）吡啶 _3-基]-5-溴·1-[(3-氟 苯基）甲基]弓丨β朵-2-甲酿胺與95 mg( 0.9 3 mmol)二曱基 (異丙基）矽烷反應來製備。獲得23 mg預期產物。 Mp=179-180°C。 !H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 10.25 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 7.85 (m, 2H); 7.55 (m, 1H); 7.3 (m, 3H); 7.05 (m, 1H); 6.95 (m, 2H); 6.4 (d, 1H); 5.9 (s, 2H); 3.9 (m, 4H); 2.3 (m, 2H); 0.9 (m，7H); 0.3(s，6H)。 LC-MS: 501 ([M+H] +，仍=1.49)。 實例22(化合物22) •/V· [6-( B丫丁咬-1-基）η比咬-3 -基]-5-(甲基）二乙基梦烧基· 1 · [(3-氟苯基）甲基]-1//-吲哚-2-甲醯胺 化合物22係根據類似於第8.4階段中所述之製程之製 程，藉由在2 ml無水1-曱基-2-吡咯啶酮（NMP)中在0.2 g(0.94 mmol)三填酸鉀及16 mg(0.03 mmol)雙（三第三丁基 膦）鈀存在下，使根據第17.3階段中所述之方案製備之0.15 g(0.3 1 mmol)#-[6-(吖丁咬-1-基）β比咬-3-基]-5-溴- l-[(3-氟 苯基）曱基]-1 弓丨0朵-2-甲酿胺與95 mg(〇.93 mmol)二乙基 (曱基）矽烷反應來製備。獲得13 mg預期產物。 137238.doc -68- 200936578
Mp=171-173〇C 'H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 10.2 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 7.85 (m，2H); 7.55 (m, 1H); 7.35 (m，3H); 7.05 (m，1H); 6.95 (m, 2H); 6.4 (d, 1H); 5.9 (s, 2H); 3.9 (m, 4H); 2.3 (m, 2H); 0.95 (m，6H); 0.8(m，4H); 0.25 (s，3H)。 LC-MS: 501 ([M+H] +，仍=1.50)。 以下表1說明一些本發明通式（I)化合物的化學結構及物 理特性。 ❹
在此表中： - 通式（I)化合物經定義使得η等於1 ; -"Mp(°C)或[ΜΗ]+"行分別給出以攝氏度（°〇計之產物熔 點，或其在LC-MS中之質量峰；用以測定表1化合物15及 16之質量峰之液相層析（LC)法係如下；
裝置·· UPLC/TOF 移動相：A=H20+0.05%TFA 及 B=ACN+0.035%TFA 梯度 3 min : TO : 98%A，T1.6 至 T2.1 min : 100%B， T2.5至 T3 min : 98%Α 流動速率：l.Oml/min-Τ。行=40°C-注射 2μί Column Acquity BEH C18(5〇χ2.1 mm ; 1.7 μπι) 化合物為游離鹼形式； -"CH3"對應於甲基；"Et"對應於乙基； -"cHex"對應於環己基，"ieriBu"對應於第三丁基，"Ph” 對應於苯基，”iPr"對應於異丙基。 137238.doc -69- 200936578 表1
Y Ν Gi ' G2' G3 ' G4 Y Ζι、Ζ2、Ζ3、 Z4 Z Mp(°C) (或【MH】+) 1 CH、CH、-Si(CH3)3、 CH 3-氟苯基 CH、CH、 CH 'Ν 吖丁啶基 208-210 2 CH、CH、-Si(CH3)3、 CH 3-氟苯基 CH、CH、 CH'N 3-羥基-吖丁啶基 188-189 3 CH、-Si(CH3)3、CH、 CH 3-氣苯基 CH、CH、 CH、N 吖丁啶基 212-213 4 CH、-Si(CH3)3、CH、 CH 3-氟苯基 CH、CH、 CH、N 3-經基_ 吖丁啶基 207-208 5 CH、CH、CH、 -Si(CH3)3 3-氟苯基 CH、CH、 CH Ή 吖丁啶基 160-162 6 CH、CH、CH、 -Si(CH3)3 3-氟苯基 CH、CH、 CH'N 3-經基-吖丁啶基 215-217 7 CH、-Si(CH3)3、CH、 CH 3-氟苯基 CH，CH，CH,N 二甲基- 胺基 204-205 8 CH、-Si(Me2)Et、CH、 CH 3-氟苯基 CH、CH、 CH、N 吖丁啶基 188-189 9 CH、-Si(CHex)(Me2)、 CH、CH 3-氟苯基 CH、CH、 CH'N 吖丁啶基 202-203 10 CH、CH、-Si(CH3)3、 CH 3-(三氟曱 基)苯基 CH、CH、 CH'N 吖丁啶基 167-168 11 CH、CH、-Si(CH3)3、 CH 3-(三氟曱 基)苯基 CH、CH、 CH、N 3_經基_ 吖丁啶基 183-184 12 CH、-SiCH3(Ph)2、 CH、CH 3-氟苯基 CH、CH、 CH、N 吖丁啶基 98-100 13 CH、-Si(CH3)3、CH、 CH 3-(三氟曱 基)苯基 CH、CH、 CH、N 吖丁啶基 199-200 14 CH、-Si(CH3)3、CH、 CH 3-(三氟曱 基)苯基 CH、CH、 CH、N 3-經基-吖丁啶基 217-218 15 CH > CH ' -Si(CH3)3 ' CH 0比咬-4·基 CH、CH、 CH、N 3-經基-吖丁啶基 (472) 16 CH、CH、-Si(CH3)3、 CH π比1^-4·基 CH、CH、 CH、N 吖丁啶基 (456) 137238.doc -70- 200936578 17 CH、_Si(Et)3、CH、CH 3-氟苯基 CH、CH、 CH、N 吖丁啶基 166-168 18 CH、-Si(ie"Bu)(Me2)、 CH、CH 3-氟苯基 CH、CH、 CH、N 吖丁啶基 110-112 19 CH、-Si(CHex)(Me2)、 CH、CH 3-氟苯基 CH、CH、 CH'N 0比鳴咬基 192-194 20 CH、-Si(Me2)Ph、CH、 CH 3-氟苯基 CH、CH、 CH'N 吖丁啶基 200-202 21 CH、-Si(iPr)(Me2)、 CH、CH 3-氟苯基 CH、CH、 CH、N 吖丁啶基 179-180 22 CH、-Si(Et2)(Me)、 CH、CH 3-氟苯基 CH、CH、 CH'N 吖丁啶基 171-173 使本發明化合物經受活體外及活體内藥理學測試，該等 φ 測試表明其作為具有治療活性之物質的價值。 本發明化合物亦具有促成優良活體内活性之水溶性特 徵。 對由辣椒鹼在大鼠DRG上誘發之電流之抑制的測試 -大鼠背根神經節（DRG)細胞之原始培養： DRG之神經元天然表現TRPV1受體。 由1天大之大鼠幼崽製備新生大鼠DRG原始培養物。簡 言之，在解剖後將神經節騰蛋白酶化（trypsinize)，且藉由 ® 受控濕磨將細胞機械地解離。使該等細胞再懸浮於含有 10%胎牛血清、25 mM KC1、2 mM麩醯胺酸、100 pg/ml建 它黴素（gentamicin)及50 ng/ml NGF的Eagle氏基礎培養基 中，且接著使其沈積於經昆布胺酸塗佈之玻璃蓋片上（每 個蓋片0_2xl06個細胞），接著將其置於12孔Corning皿中。 將該等細胞在37°C下於含有5% C02及95%空氣之濕潤氣氛 中培養。在置於培養物中後48 h添加胞嘲咬β-D-阿拉伯糖 苷（arabinoside)( 1 μΜ)，以防止產生非神經元細胞。在7至 137238.doc -71 · 200936578 ίο天之培養後，將蓋片轉移至實驗腔室中以供膜片鉗研 究。 -電生理學： 將含有細胞製備物之計量槽（體積800 μΐ)置於裝備有 . Hoffman光學器件（Modulation Contrast，New York)之倒置 顯微鏡（Olympus IMT2)平台上且以400倍之放大率觀測。 藉助於具有8個入口之溶液分配裝置藉由重力向計量槽持 續灌注（2.5 ml/min)且將該溶液分配裝置中由聚乙烯管（500 μηι孔徑）構成之唯一出口置於距所研究細胞至少3 mm處。 使用膜片鉗技術之"全細胞"組態。藉助於3D壓電微操縱器 (Burleigh，PC1000)將硼矽玻璃吸管（電阻5-10 MOhms)移至 靠近細胞。使用連接至由Pclamp8軟體（Axon Instruments) 控制之 PC 的 Axopatch ID放大器（Axon Instruments, Foster City, California)來記錄總電流（膜電位固定在-60 mV)。將 電流迹線記錄在紙上且同時將其數位化（取樣頻率為1 5至 _ 25 Hz)，且在PC之硬碟機上獲取。 施加微莫耳辣椒鹼溶液在DRG細胞（電壓固定於-70 mV) 上引起向内之陽離子電流。為使受體之脫敏作用最小化， 在兩次施加辣椒鹼之間觀測一分鐘之最低時段。在對照時 段（單獨之辣椒鹼反應之穩定化）之後，以給定濃度（10 nM 或0.1 nM之濃度）單獨施加測試化合物歷時4至5分鐘之時 段，在此期間進行若干辣椒鹼+化合物測試（獲得最大抑 制）。將結果表示為對照辣椒鹼反應之％抑制。 對於在10 nM至0·1 nM濃度下所測試之大多數本發明之 137238.doc -72- 200936578 活性化合物而言’辣椒鹼反應（丨μΜ)之抑制百分比在20〇/〇 與100%之間（參見表2中之實例）。 因此本發明化合物為TRPV1型受體之有效活體外拮抗 劑。 表2 Ε合物號 ~ DRG膜片中之抑制％ 2 — 84% Π ηΜ) 3 - 95%α〇 ηΜ) 此等測試之結果展示大多數本發明活性化合物阻斷藉由 刺激TRPV1受體所誘發之效應。 因此，本發明化合物可用於製備藥劑，尤其用於製備用 於預防或治療與TRPV1型受體相關之病變的藥劑。 因此，根據其另一態樣，本發明之主題為包含式⑴化合 物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或水合物或溶劑合物 的藥劑。 此等藥劑可用於治療’尤其用於預防及/或治療疼痛及 〇 炎症、慢性疼痛、神經性疼痛（創傷相關性、糖尿病性、 新陳代謝、傳染相關性或中毒性疼痛，或由抗癌治療或醫 原性治療誘發之疼痛）、（骨）關節炎疼痛、風濕性疼痛、肌 肉纖維疼痛、背部疼痛、癌症相關性疼痛、面部神經痛、 頭痛、偏頭痛、牙痛、灼傷、曬傷、動物咬傷或昆蟲咬 傷、疱疹後神經痛、肌肉疼痛、神經受壓迫（中柩及/或末 梢）、脊柱及/或腦創傷、缺血（脊趙及/或腦）、神經退化、 出血性中風（脊髓及/或腦）及中風後疼痛。 本發明化合物可用於製備預防及/或治療泌尿失調症（諸 137238.doc •73- 200936578 如膀胱機能亢進、膀胱反射亢進、膀胱不穩定症、 失禁、 尿急、尿失禁、膀胱炎、腎絞痛、骨盆部過敏及& 痛）之藥劑。 、 本發明化合物可用於製備預防及/或治療婦科失調症（諸 如外陰疼痛及與輸卵管炎或痛經相關之疼痛）之藥劑。 此等產物亦可用於製備用於預防及/或治療諸如 、 厨食道 逆流症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、機能性消化不良、社 、'〇腸 炎、IBS、克羅恩氏病（Crohn's disease)、胰腺炎、食道炎 及膽絞痛之胃腸病症的藥劑。 本發明化合物亦可用於製備用於預防及/或治療諸如糖 尿病之代謝失調症之藥劑。 類似地’本發明之產物可用於預防及/或治療呼吸性病 症，諸如哮喘、咳嗽、C0PD、支氣管收縮及炎性病症。 此等產物亦可用於預防及/或治療牛皮癣、搔癢症、真 皮、眼部或黏膜刺激、疱疹及帶狀疱疹。 ❹ 本發明化合物亦可用於製備用於治療抑鬱症之藥劑。 本發明化合物亦可用於治療中樞神經系統疾病，諸如多 發性硬化症。 本發明化合物亦可用於治療癌症。 根據其另一態樣，本發明係關於包含作為活性成份之本 發明化合物的醫藥組合物。此等醫藥組合物含有有效量之 至少一種本發明化合物或該化合物之醫藥學上可接受之 鹽、水合物或溶劑合物，以及至少一種醫藥學上可接受之 賦形劑。 137238.doc -74- 200936578 該等賦形劑係根據醫藥形式及所需投藥方法選自熟習此 項技術者已知之常用賦形劑。 在用於經口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、局部 (topical)、局部（l〇cal)、氣管内、鼻内、經皮或經直腸投 藥之本發明醫藥組合物中，上述式⑴活性成份或其可選 鹽、溶劑合物或水合物可以單位投藥形式以與習知醫藥賦 形劑之混合形式投與動物及人類以預防或治療上述病症或 疾病。 適當單位投藥形式包括口服形式，諸如錠劑、軟或硬明 膠膠囊、散劑、顆粒及口服溶液或懸浮液；舌下、口腔、 氣管内、眼内及鼻内投藥形式；藉由吸入投藥之形式；局 部、經皮、皮下、肌肉内或靜脈内投藥形式、經直腸投藥 形式及植入物。對於局部施用而言，本發明化合物可以乳 膏、凝膠、軟膏或洗劑形式使用。 舉例而言’呈錠劑形式之本發明化合物之單位投藥形式 可包含下列組份： 本發明化合物 50.0 mg 甘露糖醇 223.75 I 交聯羧甲纖維素鈉 6.0 mg 玉米澱粉 15.0 mg 羥基丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 該等單位形式含有使得允許根據草本形式每日投與每公 斤體重0.001至30 mg活性成份之劑量。 137238.doc •75- 200936578 可能會存在較高或較低劑量為適當之特定情況；該等劑 量並不偏離本發明之範疇。根據通常實踐，各患者所適宜 之劑量由醫師根據投藥方法及該患者之趙重及反應來確 定。 . 根^ —㈣’本發明亦關於-種治療如域述之病變 ^法’其包含向患者投與有效量之本發明化合物，或其 醫樂學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 ❹ Φ 137238.doc 76-

Claims (1)

  1. 200936578 七、申請專利範圍： 1· 一種對應於式⑴之化合物：
    Y jcH2)n 其中： ❿ Gi、G2、G3及G4彼此獨立為c_x基或氮原子； X係選自氫原子、鹵原子或Ci_C6烷基、（^-。環烷基、 c3-c7環烷基-cvq伸烷基、Ci_C6氟烷基、Ci_C6烷氡 基、c3-c7環院氧基、C3-C7環烷基-(:,-06伸烷基-〇-、Ci_ c6氟烷氧基、氰基、CVC6硫烷基、ΝΙ^Ι12、芳基-Ci-C6 伸烷基-〇、芳基、雜芳基或·Si(Xi)(X2)(X3)基；視情况 經經基、C「C6烷氧基或NR4R5基取代之（^-(：6烷基、c3_ c7環烧基、C3-C7環烧基-CVC3伸烧基、Ci-Ce氟貌基、 〇 Cl-C6烷氧基、c3-c7環烷氧基及c3-C7環烷基-(VC6伸烷 基基；該芳基及該雜芳基視情況經一或多個選自下列 基團之取代基取代：鹵素及Cl-C6烷基、（：3-〇7環烷基、 c3-c7環烷基-CVC6伸烷基、（：「(：6氟烷基、cvc6烷氧 基、氟烷氧基、硝基或氰基； G1、G2、G3及G4中之一者且G,、G2、G3及G4中至多一者 為C-X基，其中X為-SKXaXWXd基； Χι、X2及X3彼此獨立為CVC6烷基、（：3-(：7環烷基、c3-c7 環烷基-CrG烷基、羥基、芳基或雜芳基； 137238.doc 200936578 X1、X2、X3之該芳基或雜芳基視情況經一或多個選自下 列基團之取代基取代：鹵素及Ci_C6烷基、C3_C7環烷 基、C3-C7環貌基-Cl_C6伸燒基、CiC6氣烧基、成 氧基、Ci-C6氟燒氧基、琐基或氰基； • X]、Χ2、Χ32(ν(：6 烷基、c3_c7 環烷基&C3_C7 環烷基 _ C1_C6烷基視情況經一或多個選自下列基團之取代基取 代··羥基、CVC6烷氧基、芳基_〇_、Nn、芳基或雜芳 基，該芳基及該雜芳基視情況經一或多個選自下列基團 之取代基取代：鹵素及Cl_c0烷基、C3_C7環烷基、C3_C7 環烷基-CVC6伸烷基、Cl_C6氟烷基、〇1^烷氧基、 c6氟燒氧基、确基或氣基； 又^及又2亦可能與承載其之矽原子一起形成視情況含有選 自Ο、S及N之雜原子之4至7員環； η等於0、1、2或3 ; Υ為芳基或雜芳基；該芳基或該雜芳基視情況經一或多 ❿ 個選自下列基團之取代基取代：齒原子或Cl-C6烷基、 c3-c@院基、C3_C7環烷基_Ci_C6伸烷基、Ci_c6氟烷 基、羥基、C】-C6烷氧基、〇3_〇7環烷氧基、C3_C7環烷基_ c,-c6伸燒基_〇_、d-Ce氟烷氧基、氰基、Cl-c6硫烷 基、硫醇、-S(0)-Ci-C6 统基、_s(0)2-Ci-C6烷基、 c(o)nr】r2、s〇2NRlR2、sf5、硝基、〇c〇NR R2、 NR3COR4、NR3CONR1R2 ' NR!R2 , NRsSOzNR、!^、 NICOR4、、芳基_c丨伸烷基或芳基；該芳 基及該芳基_C〗-C6伸烧基視情況經一或多個選自下列基 137238.doc • 2 - 200936578 團之取代基取代：鹵素及Ci-Ce烷基、c3-c7環烷基、c3-c7環院基-(VC6伸烷基、Cl-C6氟烷基、（^-(：6烷氧基、 Ci-C6氟烷氧基、硝基或氰基； Z,、Z2、Z3、Z4彼此獨立為氮原子或C(r6)*，至少一者 對應於氮原子且至少一者對應於C(R6)基；定義為位置1 . 之氮之存在於環中的該氮原子或該等氮原子中之一者視 情況經R7取代，同時相對於此對照氮之位置2或4處之該 碳原子經側氧基或硫基取代； ® Z為 具有下式之經由該氮原子連接之環胺： 个一[ /N-B 其中： A為視情況經一或兩個Rj(基團取代之烷基； B為視情況經一或兩個R_9基團取代之C】_(：7伸烷基； φ L為鍵’或硫原子、氧原子或氮原子；該氮原子視情 況經R1G或R!!取代； 該環胺Z之該等碳原子視情況經一或多個可彼此相同 或不同之R〗2基團取代； 或具有式NRaRb之經由該氮原子連接之非環狀胺，其中 Ra及Rb彼此獨立為氫原子或c^-C6烧基、（^3-〇：7環烧基、 c3-c7環烷基-Cl-c6伸烷基、Cl_C6氟烷基、羥基、Ci_C6 烷氧基、C3-C7環烷基伸烷基-〇_、Cl_c6氟烧氧 基、CVC6烧基-C(O)-、HO-C^CO-C^-C^ 炫基、（^心烷 137238.doc 200936578 基-0-C(0)-Ci-C6伸烷基、芳基或雜芳基，Ra&Rb可能視 情況經一或多個可彼此相同或不同之Rc基團取代； Rc為鹵原子或CVC6燒基、CrC7環烧基、c3-C7環烷基 -CVC6伸烧基、（VC6氟烷基、（^-(^烷氧基、C3-C7環烷 基-CVC6伸烷基-ο-、Cl_c6氟烷氧基、Ci_C64烷基、 -s(o)-c〗-c6 烷基、-S(0)2_Cl-C6 烷基、氰基、 C(0)NRiR2 ' NRxR2 ' SO2NR1R2 > NR3COR4 > ®NR3S〇2R5、OCCCONH、NR3COOR5、NR3CONR丨R2、 NRaSOzNI^F^、羥基、硫醇、側氧基、硫基、芳基·c】_ C6伸烷基、芳基或雜芳基，該芳基及該雜芳基視情況經 一或多個選自下列基團之取代基取代：滷素及^广匕烷 基、c3-c々烧基、c3_c7環烷基_Ci_C6伸烷基、Ci_C6氣 烷基、C^C6烷氧基、Cl_C6氟烷氧基、硝基或氰基； 心及心彼此獨立為氫原子或Ci_C6烷基、C3_C7環烷基、 C3-C7環烷基-C〗-C6伸烷基、芳基_Ci_c6伸烷基、芳基或 〇 雜芳基，s亥芳基及該雜芳基視情況經一或多個選自下列 基團之取代基取代：鹵素及C]_C6烷基、C3_C7環烷基、 CVC7環烷基_Cl_C6伸烷基、Ci_C6氟烷基、C1_C6烷氧 基C〗-C6氟烷氧基、硝基或氰基；或心及心與承載其之 該氮原子-起形成πγτ咬基"时咬基"底唆基、氮雜 卓基、嗎憾、硫料基、料基或高㈣基，此基團 視情況經下列基團取代·· Ci-c6炫基、c3-c7環烧基、c3_ C7環院^Cl_C6伸燒基、芳基々C6伸燒基、芳基或雜芳 基’該芳基及該雜芳基視情況經一或多個選自下列基團 137238.doc 200936578 之取代基取代：_素及Cl_C6烷基、C3-C7環烷基' C3_c7 環烷基_Cl_C6伸烷基、CVC6氟烷基、（：丨-匕烷氧基、Ci_ C6氟烷氧基、硝基或氰基； I及R4彼此獨立為 氫原子或cvc6烷基、c3-c7環烷基、c3_c7環烷基_Ci_c6 伸烷基、芳基-C^-C：6伸烷基、芳基或雜芳基，該芳基及 該雜芳基視情況經一或多個選自下列基團之取代基取 代.鹵素及CrCe烧基、C3-C7環烧基、c3-C7環烧基—Cf C6伸烧基、Ci-C6氟炫基、C1-C6院氧基、Ci_C6 It燒氧 基、硝基或氰基； 或R3與R4共同形成（c2-c5)伸烷基； 或Ri與R3共同形成（C2-C5)伸烷基； 心為匕-匕烷基、（：3-(：7環烷基、C3-C7環烷基-CVC6伸烧 基、芳基-CrCe伸烷基、芳基或雜芳基，該芳基及該雜 芳基視情況經一或多個選自下列基團之取代基取代：鹵 素及CrCe烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基-(^-(^伸烷 基、CVC6氟烷基、CrCe虎氧基、CVC6氟烷氧基、硝基 或氰基； 或R3與R5共同形成（C2_C5)伸烧基； 為氫或_原子或Cl_C6烷基、C3_C7環烷基、C3_C7環烷 基-CVCA燒基、Cl-C6氟烧基、Cl_C6烧氧基、C3-C7環 烷氧基、C3-C7環烷基-Ci-C6伸烧基-〇-、CrCe氟烷氧 基、CVC6硫烷基、-S(〇)_Cl-C6烧基、_S(〇)2-Ci-Ca 基、羥基、硫醇、側氧基、硫基、芳基、芳基_C1-C6伸 137238.doc -5- 200936578 烷基或雜芳基，該芳基及該雜芳基視情況經一或多個選 自下列基團之取代基取代：鹵素及Ci_C6烷基、C^C7環 烷基' C3-C7環烷基-C丨-C6伸烷基、C丨-C6氟烷基、 烷氧基、Ci-C6氟烷氡基、硝基或氟基； R7為氫原子或CVC6烷基、CrC：7環烷基、Cs-c：7環烷基_ CVC6伸烷基、（VC6氟烷基、Cl_c6烷氧基、c3_C7環烷氧 基、C：3-C7環烷基-CVC6伸烷基_〇_、Cl_C6氟烷氧基、芳 基、芳基-Ci-C6伸烷基或雜芳基，該芳基及該雜芳基視 情況經一或多個選自下列基團之取代基取代：_素及CI _ c6烧基、（：3-(：7環炫基、c3_c7環院基_C|_C6伸燒基、Ci_ C6氟燒基、CrC6烷氧基、Cl_C6氟烷氧基、硝基或氰 基； R8、R9&R1()經定義使得： 兩個Rs基可共同形成鍵或CKC6伸烷基； 兩個R_9基可共同形成鍵或Cl_c6伸烷基； Rs及R9可共同形成鍵或C丨_c6伸烷基； Rs及R10可共同形成鍵或〇1_〇6伸烷基； R9及R10可共同形成鍵或^广匕伸烷基； Rii為氫原子或烷基、c3-C7環烷基、C3-C7環烷基-Ci-C6伸院基、CVC6氟烷基、CVC6烷氧基、C3-C7環烷氧 基、Cs-C：7環烷基-C丨-C6伸烷基-〇-、C丨-C6氟烷氧基、羥 基、Ci-C6烷基-CO_、COOR5、CCCONRiRi、芳基_c】-c6 仲烧基、芳基或雜芳基，該芳基及該雜芳基視情況經一 或多個選自下列基團之取代基取代：鹵素及Cl_c6烷基、 137238.doc 200936578 〇3-(：7環烧基、c3_c7環烷基_Ci_c6伸烷基、c〗_c6氟烷 基、CVC6炫氧基、c3_c7環烷氧基、。-(^氟烷氧基、硝 基或氰基； Ru為說原子、視情況經Rn基取代之〇1-(：6烷基；視情況 • 在氮原子上經RH基團取代之C3-C7環烷基、C3-C7環烷基- C|_C6伸烷基、C〗-C6氟烷基、Ci-Ce環烷-1,1-二基、C3_C7 雜環烧-1，1-二基；CVC6烷氧基、c3-c7環烷氧基、c3-c7 ® 環烧基-Ci-Ce伸烷基_〇_、Cl-C6氟烷氧基、C02H、 CCC^O-CVC^ 烷基、CCCONH、NH、NR3COR4、 OC^CONR^R^、NR3COOR5、NR3CONIR2、羥基、硫 醇、側氧基、硫基、芳基-CrCe伸烷基或芳基；該芳基 視情況經一或多個選自下列基團之取代基取代：鹵素及 <^-(：6垸《基、C3-C7環垸基、（：3-(：7環烧基-Ci-Ce伸烷基、 CVCi烧基、CVC6烷氧基、C3_C7環烷氧基、（^-(^氟烷 氧基、确基或氣基； Φ Rl3為Ci-C6烷氧基、c3-c7環烷氧基、C3_C7環烷基_Cl_C6 伸烷基-Ο-、CCCONR,!^、NRlR2、NR3c〇R4、 〇C(0)NR,R2 > NR3COOR5^^^ ； 該等通式（I)之化合物之該等氮原子可能為氧化形式； 呈驗或與酸之加成鹽的形式，且亦呈水合物或溶劑合物 之形式。 2.如請求項1之式（I)化合物，其特徵在於： Gt、G2、G3及 G4 中之一者為C-X基，其中χ為_si(Xi)(X2)(X3) 基；0丨、G2、G3及G4中之其餘為⑶基； 137238.doc 200936578 Χι、X2及X3彼此獨立為Ci-C6烧基、c3-C7環院基或芳 基；該化合物呈鹼或與酸之加成鹽形式且亦呈水合物或 溶劑合物形式。 3. 如請求項1或2之式（I)化合物，其特徵為η等於i ;該化合 物呈鹼或與酸之加成鹽之形式，且亦呈水合物或溶劑合 物之形式。 4. 如請求項1或2之式（I)化合物，其特徵在於γ為芳基或雜 芳基；該芳基或該雜芳基視情況經一或多個選自_原子 或C〗-C6氟烷基之基團取代；該化合物呈鹼或與酸之加成 鹽形式且亦為水合物或溶劑合物形式。 5. 如請求項1或2之式（I)化合物’其特徵在於Zl、Z2、23及 Z4彼此獨立為氮原子或c(R6)基’一個對應於氮原子且其 餘對應於C(R6)基；R6為氫原子； 該化合物呈鹼或與酸之加成鹽形式，且亦呈水合物或 溶劑合物之形式。 φ 6.如請求項1或2之式（I)化合物，其特徵在於Z為具有下式 之經由該氮原子連接之環胺：
    其中： A為視情況經一個或兩個r8基團取代之CrC?伸烷基； B為視情況經一個或兩個r9基團取代之C! -(：7伸烷基； L為鍵或硫原子、氧原子或氮原子；該氮原子視情況 經Rio或Rii基取代； 137238.doc -8 - 200936578 或多個可彼此相同或 項1之通式（I)中所定 該環胺z之該等碳原子視情況經一 不同之厌匕基團取代； Re、R9、R]。、Rh及Ri2係如請求 義； 且亦呈水合物或 該化合物呈鹼或與酸之加成鹽的形式 溶劑合物之形式。 如請求項！或2之式⑴化合物，其特徵在於z為具有下式 之經由該氮原子連接之環胺； 个—V /N—B 其中： A為C1-C3伸烧基； 6為(^-(：3伸烷基； L為鍵； ❷ 該環胺Z之該等礙原子視情況經一或多個可彼此相同或 不同之R12基團取代； Rl 2為經基； 該化合物呈鹼或與酸之加成鹽的形式，且亦呈水合物或 溶劑合物之形式。 8·如請求項1或2之式（I)化合物，其特徵在於z為具有式 NRaRb之經由該氮原子連接之非環狀胺，其中以及仙彼 此獨立為氫原子或CpC6烧基；該化合物呈驗或與酸之加 成鹽形式，且亦呈水合物或溶劑合物形式。 9.如請求項1或2之式（I)化合物，其特徵在於 137238.doc 200936578 1 G2 G3及G4中之一者為C-Χ基團，其中χ為_si(x〗)(X2)(x3) 基團，Gi、G2、G3及G4中其餘為CH基團； Xl X2及X3彼此獨立為Cl_C6烷基、C3-C7環烷基或芳 基； η等於1 ; Υ為芳基或雜芳基；該芳基或該雜芳基視情況經一或多 個選自鹵原子或(：1-(：6氟烷基之基團取代； Zl Z2、Z3及Z4彼此獨立為氮原子或c(r6)基，一個對應 於氮原子且其餘對應於C(R6)基；R6為氫原子； Z為： 具有下式之經由該氮原子連接之環胺： 个-V /N-B 其中： A為C1-C3伸烧基； B為C1 - C 3伸烧基， L為鍵； 該環胺Z之該等碳原子視情況經一或多個可彼此相同或 不同之尺12基團取代； R12為羥基； 或具有式NRaRb之經由該氮原子連接之非環狀胺，其中 Ra及Rb彼此獨立為氫原子或Ci-C6烧基； 該化合物呈驗或與酸之加成鹽的形式，且亦呈水合物或 溶劑合物之形式。 137238.doc •10· 200936578 10.如請求項1之式⑴化合物，其選自： #-[6-(»丫丁啶-^基）吡啶_3·基]·6三曱基矽烷基_1[(3-氟 本基）甲基]引〇朵_2·甲醯胺； #-[6-(3·羥基吖丁啶_丨_基）吡啶_3_基]_6_三甲基矽烷基4· [(3-氟笨基）曱基]-1//·吲哚_2_甲醯胺； #-[6-卜丫丁啶_1·基）》比啶·34]_5_三甲基矽烷基小[(3_氟 本基）曱基]-1 〇引Β朵_2 -甲酿胺； #-[6-(3-羥基吖丁啶_ι_基）吡啶_3_基]_5_三曱基矽烷基-卜 [(3-氟苯基）曱基]-i//·吲哚_2_甲醯胺； 丫丁啶-^基”比啶_3_基]_7_三曱基矽烷基1[(3_氟 苯基）甲基]-1/ί-β弓卜朵_2_甲酿胺； 沁[6-(3-羥基吖丁啶基）吡啶_3_基]_7_三曱基矽烷基 [(3_氟苯基）曱基]-li/-吲哚-2-甲醯胺； #-[6-(二甲基胺基）吡啶_3_基]·5_三甲基矽烷基_1[(3_氟 苯基）甲基]-1//-吲哚-2-甲酿胺； 7V-[6-(吖丁啶-i_基）吡啶_3_基]·5_(乙基）二甲基矽烷基_卜 [(3-氟苯基）曱基]-1//-吲哚-2-曱醯胺； 沁[6-(吖丁啶-1-基）吡啶·3·基]_5_(環己基）二甲基矽烷基_ 1-[(3-氟苯基）甲基]_1好_吲哚_2_曱醯胺； 1#-[6_(吖丁啶-1-基）吡啶_3_基]_6-三甲基矽烷基 三氟甲基）苯基]甲基]-1//_吲哚-2-甲酿胺； ^[6-(3-羥基吖丁啶_丨_基）吡啶_3_基]_6_三甲基矽烷基^ [[(3_三氟甲基）苯基]甲基]-1//-吲哚-2-甲酿胺； 尽[6-(吖丁啶-丨-基）。比啶_3_基]_5_(二苯基）甲基矽烷基^ 137238.doc •11- 200936578 [(3-氟苯基）曱基]-1//-吲哚-2-甲醯胺； 尽[6-(吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]-5-三甲基矽烷基_1_[[(3_三 氟甲基）苯基]甲基]-1丑-吲哚-2-甲醯胺； #-[6-(3-羥基吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]-5-三甲基矽烷基-1-- [[(3-三氟甲基）苯基]曱基]-1//-吲哚-2-甲醯胺； #-[6-(3-羥基吖丁啶-1-基）吡啶-3-基]-6-三甲基矽烷基-1-ί (π比咬-4-基） 甲基]-1 i/- 0 弓丨 〇朵 - 2 - 曱 酿胺； #-[6-(吖丁啶-1·基）吡啶-3-基）吡啶-3-基]-6-三曱基矽烷 基-1-[(〇比咬-4-基）甲基]-1 //-〇引π朵-2-曱酿胺； #-[6-(吖丁啶-1-基）吼啶-3-基]-5-三乙基矽烷基-1-[(3-氟 苯基）曱基]-1开-吲°朵-2-甲酿胺； ΑΓ-[6-(吖丁啶-l-基）》·比啶-3-基]-5-第三丁基（二甲基）矽烷 基-l-[(3-氟苯基）曱基]吲哚-2-甲醢胺； #-[6-(«比咯啶-1-基）吡啶-3·基]_5气環己基）二曱基矽烷基-1-[(3-氟苯基）甲基]-lif-吲哚·2·曱醯胺； φ iV-[6-(吖丁啶-1-基）吡啶_3_基]_5_苯基二甲基矽烷基-1- [(3-氟苯基）甲基]-if吲哚_2-甲醯胺； #-[6-(吖丁啶-1·基）吡啶·3_基]異丙基）二曱基矽烷基_ W(3-氟苯基）曱基]心仏吲哚_2_曱醯胺； 吖丁啶-ΐ_基）吡啶_3•基]·5_(甲基）二乙基矽烷基-j· [(3-氟苯基）甲基]^吲哚_2_甲醯胺。 11. 一種製備如請求項1至1〇中任一項之式⑴化合物的方 法’其特徵為在溶劑中使通式（IV；)之化合物： 137238.doc -12- (IV)200936578 3、G卜 N 〇 Y及11係如請求項1之通式（I)所定 其中 G!、G2、G3及 G4、 義’且B為氣原子， 與通式（V)之胺反應， ❹ W
    Η (V) 其中 W = Z且 Ζ、Ζι、、7 Β 7 L 咬 +、 2 Z3及Z4如睛求項1之通式（I)所定 義。 項之式（I)化合物之方 12. —種製備如請求項1至1〇中任 法， 其特徵在於在偶合劑存在下且視情況在驗存在下在溶劑 中使通式（IV)化合物 /()n B (IV) Ο 其中G〗、G2、G3及G4、γ&η係如請求項丨之通式⑴所定 義’且B為羥基， 與通式（V)之胺反應， W
    Ή 137238.doc (V) •13· 200936578 其中W Z且Z Z〗、2：2、Z3及Z4係如請求項i之通式⑴所 定義。 13. —種製備如請求項1至10中任—項之式（1)化合物的方 法，其特徵為使通式（VI)化合物：
    ο ()η (VI) 其中G〗、G2、G3及G4、Υ、η、Zl、Ζ2、ζ3及24係如請求 項1之通式（I)所定義，且w為鹵原子， 與式Ζ-Η之胺反應，其中Ζ係如請求項1之通式⑴中所定 義。 14. 一種製備如請求項1至1〇中任一項之式⑴化合物的方 法’其特徵為在催化量之金屬錯合物及驗存在下，在溶 劑中使通式（X)之化合物：
    /On y (X) 其中Υ、η、Z、Z〗、Z2、Z3及Z4係如請求項1之通式⑴所 定義且A!、A2、A;及A*彼此獨立為c-χ基或氮原子；χ 係如通式（I)所定義；Α丨、A2、八3及α4中之一者且Αι、 A2、As及A*中之至多一者為C-q基，其中q為鹵原子， 在應引入矽烷基之位置處與式SiHCXOP2)"3)之碎坡反 137238.doc -14- 200936578 應’其中Χι、X2及X3係如請求項1之通式（I)所定義。 15. —種化合物（IVa)、（IVb)、（IVc)、（IVd)、（IVe)或（IVf): ❹
    (IVb)
    (_Vc) (IVa)
    (IVd, (IVe) (IVf) 〇 16· —種藥劑，其特徵在於其包含如請求項i至1〇中任一項 之式（I)化合物或此化合物與醫藥學上可接受之酸的加成 鹽亦或該式（I)化合物之水合物或溶劑合物。 17. —種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項丨至1〇中 任一項之式（I)化合物或此化合物之醫藥學上可接受之 Φ 鹽、水合物或溶劑合物以及至少一種醫藥學上可接受之 賦形劑。 18. —種如請求項1至10中任一項之式⑴化合物之用途其 係用於製備預防及治療涉及TRPV1型受體之病變之藥 劑。 、 19· 一種如請求項1至10中任-項之式⑴化合物之用途，其 用於製備詩㈣或治療疼痛、炎症、代謝失調、泌尿 病症、婦科病症、腸胃病症、呼吸病症、牛皮癬、搔赛 症、真皮、眼部或㈣刺激、⑽、帶狀轉、 硬化症、抑鬱症或癌症的藥劑。 137238.doc •15· 200936578 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    137238.doc
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