EA027855B1 - Соединения и способы для противовирусной терапии - Google Patents

Соединения и способы для противовирусной терапии Download PDF

Info

Publication number
EA027855B1
EA027855B1 EA201491889A EA201491889A EA027855B1 EA 027855 B1 EA027855 B1 EA 027855B1 EA 201491889 A EA201491889 A EA 201491889A EA 201491889 A EA201491889 A EA 201491889A EA 027855 B1 EA027855 B1 EA 027855B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mmol
added
pharmaceutically acceptable
compounds
Prior art date
Application number
EA201491889A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491889A1 (ru
Inventor
Дастин Сиджел
Дэвид Сперандио
Хай Ян
Майкл Санджи
Джей П. Пэрриш
Хон Чунг Хуи
Ричард Л. Макман
Original Assignee
Гайлид Сайэнсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гайлид Сайэнсиз, Инк. filed Critical Гайлид Сайэнсиз, Инк.
Publication of EA201491889A1 publication Critical patent/EA201491889A1/ru
Publication of EA027855B1 publication Critical patent/EA027855B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Предлагаются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и их композиции для лечения инфекций, вызванных вирусом подсемейства Pneumovirinae. Предлагаемые соединения, композиции и способы применимы, в частности, для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций у человека.

Description

Вирусы подсемейства Рпеитоушпае представляют собой вирусы с одноцепочечной отрицательной смысловой РНК, которые вызывают многие широко распространенные заболевания у людей и животных. Подсемейство вирусов Риеитоушиае является частью семейства Рагатухоушбае и включает в себя респираторно-синцитиальный вирус человека (НК8У). Почти все дети в возрасте двух лет инфицированы респираторно-синцитиальным вирусом. НК8У является основной причиной инфекций нижних дыхательных путей в младенческом и детском возрасте, при этом от 0,5 до 2% инфицированных детей нуждаются в госпитализации. Пожилые и взрослые люди с хроническим заболеванием сердца, легких или люди с пониженным иммунитетом также имеют высокий риск развития тяжелого респираторносинцитиального вирусного заболевания (\у\у\у.с4с.доу/г5у/т4ех.1Цт1). В настоящее время нет вакцины для предотвращения респираторно-синцитиальной вирусной инфекции. С целью иммунопрофилактики может применяться моноклональное антитело паливизумаб, но его использование запрещено у детей младшего возраста, входящих в группу высокого риска, например, недоношенных детей или детей, либо с врожденным заболеванием сердца, либо с заболеванием легких, и стоимость его основного применения часто является чрезмерно высокой. Кроме того, в качестве единственного противовирусного средства для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций был одобрен нуклеозидный аналог рибавирин, но он имеет ограниченную эффективность. Поэтому, существует необходимость в лекарственных препаратах против вирусов подсемейства Рпеитоушпае.
Сущность изобретения
В изобретении предлагаются способы и соединения для лечения инфекций, вызываемых вирусом подсемейства Рпеитоушпае.
Соответственно, в одном варианте осуществления предлагается соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль; где
a) Υ1 представляет собой Ν, ΝΗ или СН, Υ2 представляет собой С, Υ3 представляет собой Ν, Υ4 представляет собой N или С, и Υ5 представляет собой ΝΗ или СН, где, по меньшей мере, два из Υ1, Υ4 и Υ5 представляют собой независимо N или ΝΗ; или
b) Υ1 представляет собой N или СН, Υ2 представляет собой N или С, Υ3 представляет собой N или СН, Υ4 представляет собой С, и Υ5 представляет собой N или NΗ, где, по меньшей мере, два из Υ1, Υ2, и Υ3 представляют собой независимо N или NΗ; или
c) Υ1 представляет собой N Υ2 представляет собой N Υ3 представляет собой СН, Υ4 представляет собой С, и Υ5 представляет собой N или СН;
химические связи, обозначенные пунктирной линией----, выбирают из одинарных связей и двойных связей, так чтобы образовать ароматическую кольцевую систему;
А представляет собой -(СК4К4')п; правно 3;
Аг представляет собой фенильную, пиридинильную или тиенильную группу каждая из которых необязательно замещена с помощью от 1 до 2 К6;
X отсутствует или представляет собой -СН(ЛН§02) (С-С8) алкил;
К1 представляет собой Н, (С-С8) алкил, морфолинил или азетидинил;
К3 представляет собой Н;
К3' представляет собой Н; каждый К4 представляет собой Н и каждый К4' представляет собой Н;
каждый К6 представляет собой независимо -Ж§(0)2(С1-С8) алкил)-, галоген или (С-С8) алкил;
К7 представляет собой Н или (С1-С8) алкил;
К8 представляет собой (С1-С8) алкил, азетидинил или пирролидинил, где пирролидинил необязательно замещен 1 или 2 заместителями - ЛН2, -ОН или -СК
В одном варианте осуществления предлагается соединение формул 1-103 (то есть, соединения 1103, описанные в примерах 117-218) или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном варианте осуществления предлагается фармацевтическая композиция для лечения инфек- 1 027855 ций, вызванных вирусом подсемейства Рпеитоушпае, включающая раскрываемое в изобретении соединение или его фармацевтически приемлемую соль или эфир (например, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, или соединения формулы 1-103 или его фармацевтически приемлемую соль), и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном варианте осуществления предлагается способ лечения инфекции, вызываемой вирусом подсемейства Рпеитоушпае, у млекопитающего (например, у человека), если это для него необходимо, путем введения терапевтически эффективного количества раскрываемого в изобретении соединения или его фармацевтически приемлемой соли (например, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или соединения формул 1-103 или его фармацевтически приемлемой соли).
В одном варианте осуществления предлагается способ лечения респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у млекопитающего (например, у человека), если это для него необходимо, путем введения терапевтически эффективного количества раскрываемого в изобретении соединения или его фармацевтически приемлемой соли (например, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или соединения формул 1-103 или его фармацевтически приемлемой соли).
В одном варианте осуществления предлагается способ лечения респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у млекопитающего (например, у человека), если это для него необходимо, путем введения терапевтически эффективного количества таутомера, полиморфа, псевдополиморфа, аморфной формы, гидрата или сольвата раскрываемого в изобретении соединения или его фармацевтически приемлемой соли (например, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или соединения формул 1-103 или его фармацевтически приемлемой соли).
В одном варианте осуществления предлагается способ лечения инфекции, вызываемой вирусом подсемейства Рпеитоушпае (например, респираторно-синцитиальной вирусной инфекции) у млекопитающего (например, у человека), если это для него необходимо, путем введения терапевтически эффективного количества раскрываемого в изобретении соединения или его фармацевтически приемлемой соли (например, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или соединения формул 1-103 или его фармацевтически приемлемой соли), и фармацевтически приемлемого разбавителя или носителя.
В одном варианте осуществления предлагается применение раскрываемого в изобретении соединения или его фармацевтически приемлемой соли (например, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или соединения формул 1-103 или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоушпае или респираторно-синцитиальным вирусом.
В одном варианте осуществления предлагается применение раскрываемого в изобретении соединения или его фармацевтически приемлемой соли (например, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или соединения формул 1-103 или его фармацевтически приемлемой соли) для производства лекарственного препарата, применяемого для лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоушпае или респираторно-синцитиальным вирусом.
В одном варианте осуществления предлагается методы и новые раскрываемые в изобретении промежуточные соединения, которые применяют для получения раскрываемого в изобретении соединения (например, соединения формулы I или соединения формул 1-103).
В одном варианте осуществления предлагается новые методы синтеза, анализа, разделения, выделения, очистки, исследования и испытания раскрываемых в изобретении соединений.
Подробное описание изобретения Определения
Если не указано иначе, то предполагается, что следующие используемые в изобретении термины и фразы имеют следующие значения.
Когда в изобретении используются фирменные наименования, то заявители предполагают, что они включают продукт с фирменным наименованием и активный фармацевтический ингредиент (ингредиенты) продукта с фирменным наименованием.
Термин алкил относится к линейному или разветвленному углеводороду. Например, алкильная группа может иметь от 1 до 20 углеродных атомов (то есть, С1-С20 алкил), от 1 до 8 углеродных атомов (то есть, С1-С8 алкил), или от 1 до 6 углеродных атомов (то есть, С1-С6 алкил). Примеры подходящих алкильных групп включают, но этим не ограничивая, метил (Ме, -СН3), этил (Εΐ, -СН2СН3), 1-пропил (п-Рг, н-пропил, -СН2СН2СН3), 2-пропил (ΐ-Рг, изопропил, -СН(СН3)2, 1-бутил (п-Ви, н-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (ί-Ви, изобутил, -СН2СН (СН3)2), 2-бутил (к-Ви, вторбутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2метил-2-пропил (ΐ-Ви, трет-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН (СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СНз)СН(СНз)2), 3-метил-1-бутил (-СЩСЩСЩСЩ^), 2-метил-1-бутил (-СЩСН (СН3) СЩСЩ), 1гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3) (СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН (СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН (СНз) СНгСН (СНз) г), 3-метил-3-пентил (-С(СН3) (СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН3)С
- 2 027855 (СНз)з) и октил (- (СН2) 7СН3).
Термин алкокси относится к группе, имеющей формулу -О-алкил, в которой алкильная группа, определенная выше, присоединена к основной молекуле через атом кислорода. Алкильная часть алкоксильной группы может иметь от 1 до 20 углеродных атомов (то есть, С1-С20 алкокси), от 1 до 12 углеродных атомов (то есть, С1-С12 алкокси), или от 1 до 6 углеродных атомов (то есть, С1-С6 алкокси). Примеры подходящих алкоксильных групп включают, но этим не ограничивая, метокси (-О-СН3 или -ОМе), этокси (-ОСН2СН3 или -ОЕ1), трет-бутокси (-О-С(СН3)3 или -О1Ви) и другие подобные группы.
Термин галогеналкил относится к алкильной группе, определенной выше, в которой один или более атомов водорода алкильной группы заменены атомом галогена. Алкильная часть галогеналкильной группы может иметь от 1 до 20 углеродных атомов (то есть, С1-С20галогеналкил), от 1 до 12 углеродных атомов (то есть, С1-С12 галогеналкил), или от 1 до 6 углеродных атомов (то есть, С1-С6 алкил). Примеры подходящих галогеналкильных групп включают, но этим не ограничивая, -СР3, -СНР2, -СРН2, -СН2СР3 и другие подобные группы.
Термин алкенил относится к линейному или разветвленному углеводороду, по меньшей мере, с одним местом ненасыщенности, то есть, с 8р2 двойной связью углерод-углерод. Например, алкенильная группа может иметь от 2 до 20 углеродных атомов (то есть, С2-С20 алкенил), от 2 до 8 углеродных атомов (то есть, С2-С8 алкенил), или от 2 до 6 углеродных атомов (то есть, С2-С6 алкенил). Примеры подходящих алкенильных групп включают, но этим не ограничивая, этилен или винил (-СН=СН2), аллил (-СН2СН=СН2), циклопентенил (-С5Н7) и 5-гексенил (-СН2СН2СН2СН2СН=СН2).
Термин алкинил относится к линейному или разветвленному углеводороду, по меньшей мере, с одним местом ненасыщенности, то есть, с 8р тройной связью углерод-углерод. Например, алкинильная группа может иметь от 2 до 20 углеродных атомов (то есть, С2-С20 алкинил), от 2 до 8 углеродных атомов (то есть, С2-С8 алкинил) или от 2 до 6 углеродных атомов (то есть, С2-С6 алкинил). Примеры подходящих алкинильных групп включают, но этим не ограничивая, ацетиленовую группу (-С'АСН). пропаргил (-СН2С=СН) и другие подобные группы.
Термин галоген или гало относится к Р, С1, Вг или I.
Термин арил относится к ароматическому углеводородному радикалу, образованному путем удаления одного атома водорода от одного углеродного атома основной ароматической кольцевой системы. Например, арильная группа может иметь от 6 до 20 углеродных атомов, от 6 до 14 углеродных атомов, или от 6 до 10 углеродных атомов. Типичные арильные группы включают, но этим не ограничивая, радикалы, образованные из бензола (например, фенил), замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенила и других подобных соединений.
Термин арилалкил относится к описанному в изобретении ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с углеродным атомом, заменен на описанный в изобретении арильный радикал. Типичные арилалкильные группы включают, но этим не ограничивая, бензил, 2фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и другие подобные группы. Арилалкильная группа может включать от 7 до 20 углеродных атомов, например, алкил фрагмент имеет от 1 до 6 углеродных атомов, а арильный фрагмент имеет от 6 до 14 углеродных атомов.
Термин замещенный в отношении алкила, алкилена, арила, арилалкила, алкокси, гетероциклила, гетероарила, карбоциклила, и других, например, замещенный алкил, замещенный алкилен, замещенный арил, замещенный арилалкил, замещенный гетероциклил и замещенный карбоциклил, если не указано иначе, то означает, соответственно, алкил, алкилен, арил, арилалкил, гетероциклил, карбоциклил, в котором один или более атомов водорода каждые независимо заменены на неводородный заместитель. Типичные заместители включают, но этим не ограничивая, -X, -Кь, -О-, =О, -ОНЬ, -8НЬ, -δ-, -ΝΚ\ -ΝΊΚΑ ΝΚ, -СХ3, -СИ, -ОСЫ, -8СИ, -И=С=О, -N08, -ИО, -ΝΟ, =Ν2, -Ν3, -ЫНС(=О)КЬ, -ОС(=О)КЬ, -М1С( О)ИК , -8(=О)2-, -8(=О)2ОН, 8(=О)2Нь, -О8(=О)2ОНь, -8( О)ХИ , -8(=О)НЬ, -ОР (=О) (ОКЬ)2, Р(=О) (ОКЬ)2, -Р(=О) (О-)2, -Р(=О) (ОН)2, -Р(О) (ОНЬ) (О-), -С(=О)НЬ, -С(=О)Х, -С(8)НЬ, -С(О)ОНЬ, -С(О)О-, -С(8)ОНЬ, -С(О)8НЬ, -С(8)8НЬ, -С(О)ИК’2, -С(8)ИК’2, -С( ΝΚ ) ΝΚ , где каждый Х представляет собой независимо галоген: Р, С1, Вг, или I; и каждый Η представляет собой независимо Н, алкил, арил, арилалкил, гетероцикл или защитную группу или фрагмент пролекарства. Алкиленовые, алкениленовые и алкиниленовые группы могут быть также аналогично замещены. Если не указано иначе, то когда термин замещенный используют в отношении групп, таких как арилалкил, которые имеют два или более фрагментов, способных к замещению, заместители могут быть присоединены к арильному фрагменту, алкильному фрагменту или к обоим фрагментам.
Используемый в изобретении термин гетероцикл или гетероциклил включает, например, но этим не ограничивая, гетероциклы, которые описаны в монографиях Расщепе, Ьео А., Ргтар1е8 οί Мобегп Не1егосусЬс Сйет181гу (\У.А. Веп)ат1п, Ией Уогк, 1968), в частности, в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; ТЬе СЬетМгу оГ НеЮгосусЬс Сотроипбк, А 8епе$ оГ МоподгарЬк ПоЬп \УПеу & 8оп§, Ией Уогк, 1950 1о рге8еп1), в частности, в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и публикации 1. Ат. СЬет. 8ос. (1960) 82:5566. В одном конкретном варианте осуществления изобретения, гетероцикл включает определенный в изобретении карбоцикл, в котором один или более (например, 1, 2, 3, или 4) углеродных атомов были заменены на
- 3 027855 гетероатом (например, О, Ν, или §). Термины гетероцикл или гетероциклил включают насыщенные кольца, частично ненасыщенные кольца и ароматические кольца (то есть, гетероароматические кольца). Замещенные гетероциклилы включают, например, гетероциклические кольца, замещенные любым из раскрытых в изобретении заместителей, включая карбонильные группы. Неограничивающим примером карбонилзамещенного гетероциклила является:
Примеры гетероциклов включают, например, но этим не ограничивая, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофенил с окисленной серой, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5тиадиазинил, 2Н, 6Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, 1Н-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, капбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, исатиноил и бис-тетрагидрофуранил:
9.
δ-^/.
Например, но этим не ограничивая, связанные с углеродом гетероциклы образуют связи в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Еще более характерно, когда связанные с углеродом гетероциклы включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.
Например, но этим не ограничивая, связанные с азотом гетероциклы образуют связи в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, позиции 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина, и положении 9 карбазола или β-карболина. Еще более характерно, когда связанные с азотом гетероциклы включают 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил.
Термин гетероциклил относится к моноциклическому гетероциклильному кольцу или полициклическому гетероциклильному кольцу, где моноциклическое гетероциклильное кольцо или полициклическое гетероциклильное кольцо имеет 2-20 углеродных атомов в кольцевой системе и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, в кольцевой системе, и этот гетероциклил также называют С2-С20 гетероциклилом. Такой С2-С20 гетероциклил может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим. Кольца полициклического С2-С20 гетероциклила могут быть соединены друг с другом с помощью конденсированных, мостиковых или спиро связей.
Термин гетероарил относится к ароматическому гетероциклилу, имеющему по меньшей мере один гетероатом в кольце. Неограничивающие примеры подходящих гетероатомов, которые могут быть введены в ароматическое кольцо, включают кислород, сера и азот. Неограничивающие примеры гетероарильных колец включают все ароматические кольца, перечисленные при определении гетероциклила, в том числе пиридинил, пирролил, оксазолил, индолил, изоиндолил, пуринил, фуранил, тиенил, бензофуранил, бензотиофенил, карбазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, хинолил, изохинолил, пиридазил, пиримидил, пиразил и другие кольца.
Термин гетероциклилалкил относится к описанному в изобретении ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с углеродным атомом, заменен на описанный в изобретении гетероциклильный радикал. Следует иметь в виду, что гетероциклил может быть соединен с алкильной группой на любом приемлемом углероде или гетероатоме гетероциклила. Типичные, но неограничивающие, примеры гетероциклилалкильных групп включают пиридилметил, пиримидинилэтил, пиперидинилметил и 1-имидазолилэтил.
- 4 027855
Термин карбоцикл или карбоциклил относится к насыщенному (то есть, циклоалкилу), частично ненасыщенному (например, циклоалкенилу, циклоалкадиенилу и другим) или ароматическому кольцу, имеющему от 3 до 7 углеродных атомов в случае моноцикла, от 7 до 12 углеродных атомов в случае бицикла, и до приблизительно 20 углеродных атомов в случае полицикла. Моноциклические карбоциклы имеют от 3 до 7 кольцевых атомов, еще более типично, 5 или 6 кольцевых атомов. Бициклические карбоциклы имеют от 7 до 12 кольцевых атомов, например, упорядочные в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, или 9 или 10 кольцевых атомов, упорядочные в виде бицикло [5,6] или [6,6] системы или спиро-конденсированных колец. Неограничивающие примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил и фенил. Неограничивающие примеры бициклических карбоциклов включают нафтил, тетрагидронафталин и декалин.
Термин циклоалкил относится к насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, имеющему от 3 до 7 углеродных атомов в виде моноцикла, от 7 до 12 углеродных атомов в виде бицикла и до приблизительно 20 углеродных атомов в виде полицикла. Моноциклические циклоалкильные группы имеют от 3 до 7 кольцевых атомов, еще более типично, 5 или 6 кольцевых атомов. Бициклические циклоалкильные группы имеют от 7 до 12 кольцевых атомов, например, упорядочные в виде бицикло (4,5), (5,5), (5,6) или (6,6) системы, или 9 или 10 кольцевых атомов, упорядочные в виде бицикло (5,6) или (6,6) системы. Циклоалкильные группы включают углеводородные моно-, би- и полициклические кольца, либо конденсированные, мостиковые, либо спиро. Неограничивающие примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, бицикло[3.1.0] гек-6-ил и другие подобные карбоциклы.
Термин циклоалкилалкил относится к описанному в изобретении ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с углеродным атомом, заменен на описанный в изобретении циклоалкильный радикал. Типичные, но не ограничивающие, примеры карбоциклилалкильных групп включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил.
Термин карбоциклилалкил относится к описанному в изобретении ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с углеродным атомом, заменен на описанный в изобретении карбоциклильный радикал. Типичные, но неограничивающие, примеры карбоциклилалкильных групп включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил.
Термин необязательно замещенный в отношении конкретного фрагмента соединения формулы I (например, необязательно замещенной арильной или алкильной группы) относится к фрагменту, в котором все заместители являются водородом или в котором один или более водородов фрагмента могут быть заменены на заместители, такие как заместители, перечисленные при определении термина замещенный или указанные иначе.
Выбранные заместители, входящие в соединения формулы I, могут присутствовать в форме рекурсивной степени. В данном случае, термин рекурсивный заместитель означает, что заместитель может определять другой пример заместителя с помощью самого себя. Множественные определения могут быть прямыми или косвенными в результате использования последовательности других заместителей. Вследствие рекурсивной природы таких заместителей, в любом данном варианте осуществления теоретически может быть представлено большое число соединений. Для любого специалиста в области медицинской химии является очевидным, что общее число таких заместителей на практике ограничивается требуемыми свойствами целевого соединения. Такие свойства включают, например, но этим не ограничивая, физические свойства, такие как молекулярная масса, растворимость или коэффициент распределения (1од Р), биологические свойства, такие как активность в отношении заданной мишени, и свойства, характеризующие практическую осуществимость, такие как легкость синтеза. Рекурсивные заместители могут представлять собой заданный аспект изобретения. Для любого специалиста в области медицинской химии является очевидным разнообразие таких заместителей. В зависимости от того, в какой степени рекурсивные заместители присутствуют в варианте осуществления изобретения, они могут определять другой пример заместителя с помощью самих себя 0, 1, 2, 3 или 4 раза.
Для любого специалиста в этой области является очевидным, что заместители и другие фрагменты соединений формулы I следует выбирать таким образом, чтобы получать соединение, которое является достаточно стабильным, чтобы получать фармацевтически пригодное соединение, из которого может быть приготовлена приемлемо стабильная фармацевтическая композиция.
Предполагается, что соединения формулы I, которые имеют такую стабильность, входят в объем настоящего изобретения.
Защитная группа относится к фрагменту соединения, который экранирует или изменяет свойства функциональной группы или свойства соединения в целом. Химическая структура защитной группы может меняться в широких пределах. Одна функция защитной группы заключается в том, чтобы служить в качестве промежуточного соединения в синтезе исходного лекарственного средства. Химические защит- 5 027855 ные группы и методы установления защиты/снятия защиты хорошо известны в технике. Смотрите монографию РгоЮсИус Сгоирк ίη Отдашс СНспиДгу. ТЬеойога Стееие (ιοίιη \УПсу & §ои8, 1пс., №ν Уогк, 1991.
Защитные группы часто используют для экранирования реакционной способности определенных функциональных групп, для более эффективного протекания требуемых химических реакций, например, образования и разрыва химических связей в соответствующем порядке и заданным образом. Защита функциональных групп в соединении изменяет, помимо реакционной способности защищенной функциональной группы, и другие физические свойства, такие как полярность, липофильность (гидрофобность) и другие свойства, которые могут быть определены обычными аналитическими методами. Химически защищенные промежуточные соединения сами по себе могут быть биологически активными или биологически неактивными.
Кроме того, защищенные соединения могут проявлять измененные свойства, а в некоторых случаях и оптимизированные свойства, ίη У1!то и ίη утуо, такие как прохождение через мембраны клеток и устойчивость к ферментативному разложению или разрушению. В этом качестве защищенные соединения с заданным терапевтическим эффектом можно отнести к пролекарствам. Еще одна функция защитной группы состоит в превращении исходного лекарственного средства в пролекарство, в результате чего исходное лекарственное средство высвобождается в результате превращения пролекарства ίη утуо. Поскольку активные пролекарства могут всасываться эффективнее, чем исходное лекарственное средство, пролекарства могут обладать большей активностью ίη угуо, чем исходное лекарственное средство. Защитные группы удаляют либо ίη уйто, в случае химических промежуточных соединений, либо ίη утуо, в случае пролекарств. В случае химических промежуточных соединений не столь важно, чтобы конечные продукты, образующиеся после удаления защитной группы, например, спирты, были физиологически приемлемыми, но обычно более желательно, чтобы продукты были фармакологически безопасными.
Используемый в изобретении термин пролекарство относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему генерирует образование лекарственного вещества, то есть, активного ингредиента, в результате самопроизвольной химической реакции (реакций), катализируемой ферментом химической реакции (реакций), фотолиза и/или метаболической химической реакции (реакций). Таким образом, пролекароство представляет собой ковалентно модифицированный аналог или скрытую форму терапевтически активного соединения.
Фрагмент пролекарства означает неустойчивую функциональную группу, которая отделяется от активного ингибированного соединения в процессе метаболизма в организме, внутри клеток, в результате гидролиза, ферментативного расщепления или за счет некоторых других процессов (Ви1тйдаагй„ Ηαηκ, Оедщ! апй АррИсаиог! о£ Ргойгадк ίη Тех!Ьоок о£ Итид Ос5щп апй ПеуеШртей (1991), Р. КгодкдаагйЕшъсп апй Н. ВиМдащ^ Ейк. Наптоой Асайетю РиЬЬкЬегк, р. 113-191). Ферменты, способные запускать механизм ферментативной активации, например, любых фосфатных или фосфонатных пролекарственных соединений согласно изобретению, включают, но этим не ограничивая, амидазы, эстеразы, микробные ферменты, фосфолипазы, холинэстеразы и фосфатазы. Фрагменты пролекарств могут использоваться для повышения растворимости, всасывания и липофильности с целью оптимизации доставки лекарственного препарата, биодоступности и эффективности. Фрагмент пролекарства может включать активный метаболит или само по себе лекарственное средство.
Определение приблизительно, используемое в отношении количества, является включающеотличающим для заявленной величины и имеет значение, обусловленное контекстом (например, включает величину ошибки, связанной с измерением конкретного количества).
Используемый в изобретении термин проведение лечения, если не указано иначе, означает обратное развитие, облегчение, приостановление развития или предотвращение расстройства или состояния, к которым такой термин применяют, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Используемый в изобретении термин лечение относится к акту лечения, то есть к проведению лечения, определенному только что выше.
Используемый в изобретении термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения формулы I или соединения формул 1-103, присутствующего в описанной в изобретении композиции, которое необходимо для обеспечения требуемого уровня лекарственного средства в выделениях и тканях дыхательных путей и легких, или, в качестве варианта, в кровотоке подвергаемого лечению субъекта, с целью достижения ожидаемой физиологической ответной реакции или желаемого биологического воздействия, когда такую композицию вводят с помощью выбранного способа введения. Точное количество будет зависеть от множества факторов, например, конкретного соединения формулы I или соединения формул 1-103, специфической активности композиции, используемого средства доставки, физических характеристик композиции, ее предполагаемого применения, а также соображений, относящихся к пациенту, таких как тяжесть болезненного состояния, контакт с больным и других подобных, и оно может быть легко определено любым специалистом в этой области и на основе представленной в изобретении информации.
Термин изотонический раствор означает водный раствор, содержащий 0,9% (в отношении веса к объему) ИаС1.
- 6 027855
Термин гипертонический раствор означает водный раствор, содержащий более чем 0,9% (в отношении веса к объему) ЫаС1. Например, 3% гипертонический раствор будет содержать 3% (в отношении веса к объему) ЫаС1.
Любая ссылка на соединение согласно изобретению, описанное в настоящей заявке, также включает ссылку на его физиологически приемлемую соль (например, фармацевтически приемлемую соль).
Примеры физиологически приемлемых солей соединений изобретения включают соли, образованные соответствующим основанием, таким как щелочной металл или щелочноземельный металл (например, Να'. Ы+, К'. Са'2 и Мд'2), аммоний и ΝΚ4' (где К определен выше). Физиологически приемлемые соли с атомом азота или аминогруппой включают (а) соли присоединения кислот, образованные неорганическими кислотами, например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, сульфаминовыми кислотами, фосфорной кислотой, азотной кислотой и другими подобными кислотами; (Ь) соли, образованные органическими кислотами, такими как, например, уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, изэтионовая кислота, лактобионовая кислота, дубильная кислота, пальмитиновая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота, полигалактуроновая кислота, малоновая кислота, сульфосалициловая кислота, гликолевая кислота, 2-гидрокси-3-нафтоат, памоат, салициловая кислота, стеариновая кислота, фталевая кислота, миндальная кислота, молочная кислота, этансульфоновая кислота, лизин, аргинин, глутаминовая кислота, глицин, серии, треонин, аланин, изолейцин, лейцин и другие подобные кислоты; и (с) соли, образованные элементными анионами, например хлором, бромом и йодом. Физиологически приемлемые соли соединения с гидроксильной группой включают анион указанного соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как Να' и ΝΚ4+. В одном варианте осуществления, каждый К независимо представляет собой Н или Ц-Сб алкил).
Для терапевтического применения соли активных ингредиентов соединений изобретения должны быть физиологически приемлемыми, т.е. они должны представлять собой соли, образованные физиологически приемлемой кислотой или основанием. Однако соли кислот или оснований, которые не являются физиологически приемлемыми, также могут использоваться, например, при получении или очистке физиологически приемлемого соединения. Все соли независимо от того, образованы они физиологически приемлемой кислотой или основанием или нет, входят в объем настоящего изобретения.
Следует иметь в виду, что композиции изобретения включают соединения изобретения, как в неионизированной форме, так и в цвиттер-ионной форме и в комбинациях со стехиометрическими количествами воды в форме гидратов.
Стереохимические определения и обозначения, используемые в изобретении, обычно соответствуют приведенным в монографиях 8.Р. Рагкег, Εά., МсСга\\-НП1 ИюНопату о£ Сйетюа1 Тетшк (1984) МсСга\\-НП1 Воок Сотрапу, Νον Уотк; и Ейе1, Ε. ;·ιηά Айей, 8., 81егеосЬет181гу о£ Огдашс СотроиЫз (1994) 1ойп Айеу & 8оп8, 1пс., №ν Уотк. Многие органические соединения существуют в виде оптически активных форм, т.е. обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активных соединений для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (хиральных центров) используют префиксы Ό и Ь или К и 8. Префиксы ά и 1, Ό и Ь или ( ' ) и (-) используют для обозначения знака поворота соединением плоскополяризованного света, при этом 8, (-) или 1 означают, что соединение является левовращающим, в то время как соединение с префиксами К, (') или ά является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры являются идентичными за исключением того, что они представляют собой зеркальные отражения друг друга. Конкретный стереоизомер можно также рассматривать в качестве энантиомера, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, и указанная смесь может образовываться в случае, если химическая реакция или процесс не обладают стереоизбирательностью или стереоспецифичностью. Термины рацемическая смесь и рацемат относятся к эквимолярной смеси двух типов энантиомеров, не обладающей оптической активностью.
Раскрытые в изобретении соединения, примерами которых являются соединения формулы I и формул 1-103, могут иметь хиральные центры, например, хиральный углерод. Соединения изобретения включают обогащенные или разделенные оптические изомеры при любом или при всех асимметричных хиральных атомах. Другими словами, хиральные центры, наблюдаемые в графических изображениях формул соединений, проявляются в виде хиральных изомеров. Индивидуальные энантиомеры или диастереомеры, выделенные или синтезированные, практически несодержащие их энантиомерных или диастереомерных примесей, все входят в объем изобретения. Стереоизомерные смеси разделяют на их индивидуальные практически оптически чистые изомеры с помощью хорошо известных методов, таких как, например, разделение диастереомерных солей, образованных с оптически активными вспомогательными веществами, например, кислотами или основаниями, и затем превращение назад в оптически активные вещества. В большинстве случаев, требуемый оптический изомер синтезируют с помощью стереоспецифических реакций, исходя из соответствующего стереоизомера требуемого исходного материа- 7 027855 ла.
Термин хиральный относится к молекулам, которые не обладают свойством совпадать при наложении со своим зеркальным отображением, в то время как термин ахиральный относится к молекулам, которые при наложении совпадают со своим зеркальным отображением.
Термин стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют одинаковое химическое строение, но различаются расположением атомов или групп в пространстве.
Диастереомер относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, молекулы которого не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереоизомеры имеют различные физические свойства, например температуры плавления, температуры кипения, спектральные свойства и реакционную способность. Смеси диастереоизомеров можно разделить с помощью аналитических методов, характеризующихся высокой степенью разделения, таких как электрофорез и хроматография. Энантиомеры относится к двум стереоизомерам соединения, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, совпадающими при наложении.
Следует иметь в виду, что для раскрытых в изобретении соединений, в том числе соединений изобретения (например, соединений формулы I (соединения 104-122) и соединений 1-103), в случае, когда химическая связь изображена не в стереохимическом виде (например, плоской), атом, к которому связь присоединена, включает все стереохимические возможности. Следует также иметь в виду, что в случае, когда химическая связь изображена в стереохимическом виде (например, полужирной линии, полужирной клиновидной фигуры, пунктирной линии или пунктирной клиновидной фигуры), атом, к которому стереохимическая связь присоединена, имеет изображенную стереохимию, если не указано иное.
Соответственно, в одном варианте осуществления, соединения изобретения представляют собой больше чем на 50% индивидуальный энантиомер. В другом варианте осуществления, соединения изобретения представляют собой по меньшей мере на 51% индивидуальный энантиомер. В другом варианте осуществления, соединения изобретения представляют собой по меньшей мере на 60% индивидуальный энантиомер. В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой по меньшей мере на 70% индивидуальный энантиомер. В другом варианте осуществления, соединения изобретения представляют собой по меньшей мере на 80% индивидуальный энантиомер. В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой по меньшей мере на 90% индивидуальный энантиомер. В другом варианте осуществления, соединения изобретения представляют собой по меньшей мере на 95% индивидуальный энантиомер. В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой по меньшей мере на 98% индивидуальный энантиомер. В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой по меньшей мере на 99% индивидуальный энантиомер. В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой больше чем на 50% индивидуальный диастереомер. В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой по меньшей мере на 51% индивидуальный диастереомер. В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой по меньшей мере на 60% индивидуальный диастереомер. В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой по меньшей мере на 70% индивидуальный диастереомер. В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой по меньшей мере на 80% индивидуальный диастереомер. В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой по меньшей мере на 90% индивидуальный диастереомер. В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой по меньшей мере на 95% индивидуальный диастереомер. В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой по меньшей мере на 98% индивидуальный диастереомер. В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой по меньшей мере на 99% индивидуальный диастереомер.
Раскрытые в изобретении конкретные соединения, в том числе соединения изобретения, представлены формулой 1с (и его соли и эфиры), приведенной ниже, в которой положение хиральности помечено с помощью символа звездочки.
Хиральность в положении, помеченном символом звездочки, является характерной чертой этих конкретных соединений формулы 1с (также как и соединений родственных формул). Стереохимия на углероде, помеченном символом звездочки, показанном выше для формулы 1с, представляет собой (§) стереохимию, при условии, что А имеет самый низкое старшинство (3) или самое высокое старшинство (1) из трех заместителей на помеченном символом звездочки углероде в соответствии с правилом КанаИнгольда-Прелога, или (К) стереохимию, при условии, что А имеет старшинство 2 из трех заместителей
- 8 027855 на помеченном символом звездочки углероде в соответствии с правилом Кана - Ингольда -Прелога (МагсИ. 1.. Абуапсеб Огдашс СИеппз1егу. 41Ь Άάάίΐίοη, Ιοίιη \¥беу апб δοη3. радез 109-111). Например, стереохимия на углероде. помеченном символом звездочки. показанном выше для формулы 1с. где А является. например. алкильной группой (например. -(СН2)3-б-). представляет собой (δ) стереохимию. В одном варианте осуществления. соединения изобретения формулы 1с представляют собой больше чем на 50% индивидуальный стереоизомер в положении. помеченном символом звездочки. В другом варианте осуществления. соединения изобретения формулы 1с представляют собой по меньшей мере на б0% индивидуальный стереоизомер в положении. помеченном символом звездочки. В другом варианте осуществления. соединения изобретения формулы 1с представляют собой по меньшей мере на 70% индивидуальный стереоизомер в положении. помеченном символом звездочки. В другом варианте осуществления соединения изобретения формулы 1с представляют собой по меньшей мере на 80% индивидуальный стереоизомер в положении. помеченном символом звездочки. В другом варианте осуществления соединения изобретения формулы 1с представляют собой по меньшей мере на 90% индивидуальный стереоизомер в положении. помеченном символом звездочки. В другом варианте осуществления. соединения изобретения формулы 1с представляют собой по меньшей мере на 95% индивидуальный стереоизомер в положении. помеченном символом звездочки.
Раскрытые в изобретении конкретные соединения. в том числе соединения изобретения. могут быть представлены формулой II (и их соли и эфиры). приведенной ниже. в которой положение хиральности помечено с помощью символа звездочки. Эта формула является характерной для соединений 1-103. где К. X и Аг группы в формуле II представляют соответствующие группы соединений 1-103.
Хиральность в положении. помеченном символом звездочки. является характерной чертой этих конкретных соединений формулы II (также как и соединений родственных формул). Стереохимия на углероде. помеченном символом звездочки. показанном выше для формулы II. представляет собой (δ) стереохимию. В одном варианте осуществления соединения изобретения. представленные формулой II. представляют собой больше чем на 50% индивидуальный стереоизомер в положении. помеченном символом звездочки. В другом варианте осуществления соединения изобретения. представленные формулой II. представляют собой по меньшей мере на б0% индивидуальный стереоизомер в положении. помеченном символом звездочки. В другом варианте осуществления соединения изобретения. представленные формулой II. представляют собой по меньшей мере на 70% индивидуальный стереоизомер в положении. помеченном символом звездочки. В другом варианте осуществления соединения изобретения. представленные формулой II. представляют собой по меньшей мере на 80% индивидуальный стереоизомер в положении. помеченном символом звездочки. В другом варианте осуществления соединения изобретения. представленные формулой II. представляют собой по меньшей мере на 90% индивидуальный стереоизомер в положении. помеченном символом звездочки. В другом варианте осуществления соединения изобретения. представленные формулой II. представляют собой по меньшей мере на 95% индивидуальный стереоизомер в положении. помеченном символом звездочки.
Раскрытые в изобретении соединения. в том числе соединения формулы I и формул 1-103. также включают молекулы. которые содержат в себе изотопы атомов. указанных в конкретных моллекулах. Неограничивающие примеры этих изотопов включают Ό. Т. 14С. 13С и 15Ν.
Во всех случаях. когда описанное в изобретении соединение замещено более чем одной из одних и тех же обозначенных групп. например. К или К1. следует иметь в виду. что группы могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга. то есть каждую группу независимо выбирают. Волнистые линии указывают место присоединений ковалентной связи к смежным подструктурам. группам.
фрагментам или атомам.
Соединения изобретения могут также существовать в конкретных случаях в виде таутомерных изомеров. Несмотря на то. что может быть изображена только одна делокализованная резонансная структура. тем не менее. предполагается. что все такие формы входят в объем изобретения.
Подробное описание примеров вариантов осуществления
Далее будут более подробно описаны конкретные варианты осуществления изобретения. примеры которых иллюстрируются в сопровождении описаний. структур и формул. Несмотря на то. что изобретение далее будет описано с помощью вариантов осуществления. тем не менее. следует иметь в виду. что эти варианты осуществления не являются ограничениями для изобретения. Напротив. предполагается. что изобретение охватывает все описанные в изобретении альтернативные варианты. модификации и эквиваленты. которые могут быть включены в полный объем настоящего изобретения.
Конкретные значения. приводимые ниже для радикалов. заместителей и диапазонов. являются
- 9 027855 только иллюстрацией; они не исключают других определяемых значений или других значений внутри определяемых диапазонов для радикалов и заместителей. Приведенные конкретные значения являются значениями для соединений формулы I, а также родственных формул (например, формул 1а, 1Ь, 1с, И, 1е, И, 1д II, Ιί, I), 1к, 1т, 1п, 1р1, 1р2, 1р3, 1р4, 1ц1, 1ц2, 1ц3, к[4, 1г1, 1г2, 1г3, 1г4, Ы,1з2,1з3,1з4, Й1, Й2, Й3, К4, 1и1, 1и2, 1и3, 1и4, Ιν1, Ιν2, Ιν3, Ιν4, Ι^1, Ι^2, Ι\ν3, Ι\ν4, 1x1, 1x2, 1x3 или 1x4).
Конкретная группа соединений формулы I представляет собой соединения формулы 1с:
и их фармацевтически приемлемые соли.
Другая конкретная группа соединений формулы I представляет собой соединения формулы I представляет собой соединения формулы ^:
и их фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительные конкретные группы соединений формулы I представляют собой соединения формулы 1x4:
1x4 где Ζ представляет собой:
или их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретная группа соединений формулы I представляет собой соединения, в которых
a) Υ1 представляет собой N NΗ или СН, Υ2 представляет собой С, Υ3 представляет собой N Υ4 представляет собой N или С, и Υ5 представляет собой NΗ или СН, где по меньшей мере два из Υ1, Υ4 и Υ5 представляют собой независимо N или NΗ; или
b) Υ1 представляет собой N или СН, Υ2 представляет собой N или С, Υ3 представляет собой N или СН, Υ4 представляет собой N или С, и Υ5 представляет собой N где по меньшей мере два из Υ1, Υ2 и Υ3 представляют собой независимо N или NΗ; или
c) Υ1 представляет собой N Υ2 представляет собой N Υ3 представляет собой СН, Υ4 представляет собой С и Υ5 представляет собой СН.
Другая конкретная группа соединений формулы I представляет собой соединения, в которых:
а) Υ1 представляет собой N Υ2 представляет собой С, Υ3 представляет собой N Υ4 представляет со- 10 027855 бой N и Υ5 представляет собой СН; или
Ь) Υ1 представляет собой Ν, Υ2 представляет собой Ν, Υ3 представляет собой СН, Υ4 представляет собой С и Υ5 представляет собой СН.
Конкретное значение для Υ1 представляет собой Ν.
Конкретное значение для Υ5 представляет собой СН.
Конкретное значение для К7 представляет собой Н или (С1-С8) алкил.
Другое конкретное значение для К7 представляет собой Н или (С1-С2) алкил.
Другое конкретное значение для К7 представляет собой Н или метил.
Конкретное значение для К1 представляет собой Н, (С1-С8)алкил, морфолинил или азетидинил. Другое конкретное значение для К1 представляет собой Н, метил или азетидинил.
Конкретное значение для К8 представляет собой (С1-С8)алкил, азетидинил или пирролидинил, где пирролидинил необязательно замещен 1 или 2 заместителями -ΝΗ2, -ОН или -СК
Конкретная группа соединений формулы I представляет собой соединения, в которых X представляет собой -С(Н) (КН8(О)2СН3)- или X отсутствует.
Конкретная группа соединений формулы I представляет собой соединения, в которых X отсутствует.
Конкретное значение для Аг представляет собой фенил, пиридинил или тиенил, где фенил, пиридинил или тиенил необязательно замещен с помощью от 1 до 2 К6.
Другое конкретное значение для К6 представляет собой -КН8(О)2(С1-С8)алкил)-, галоген или (С1-С8) алкил.
Другое конкретное значение для К6 представляет собой -КН8(О)2(С1-С3)алкил, галоген или (С1-С3) алкил.
Другое конкретное значение для К6 представляет собой -ΝΗ8(Ο)2ΟΗ3, хлор, бром или метил.
А представляет собой -(СК4К4')П-; η равно 3.
В одном варианте осуществления соединение формулы I выбирают из
и их фармацевтически приемлемых солей.
В одном варианте осуществления соединение изобретения выбирают из
- 12 027855
- 19 027855 и их фармацевтически приемлемых солей и эфиров.
Получение соединений изобретения
Соединения формулы I и соединения 1-103 получали с помощью методик, описанных в представленных ниже примерах 1-237. Следует иметь в виду, что соединения, родственные описанным соединениям, могут быть получены путем изменения этих методик или использования других методик синтеза, и такие изменения в синтезах не представляют проблем для специалистов в области органического синтеза. Общие схемы 1-9 приводятся в качестве дополнительных вариантов осуществления изобретения, и они описывают методы, которые могут быть использованы для получения соединений изобретения.
На общей схеме 1 описаны методы, с помощью которых могут быть получены соединения изобретения А7. Исходным реагентом является защищенное (РС) циклоаминоалкильное кольцо, которое может представлять собой 6-членное, 7-членное или с большим количеством членов кольцо, а также может необязательно содержать заместители вокруг кольца. Это циклоаминоалкильное кольцо замещено на углеродном атоме, расположенном рядом с азотной группой, с помощью метильной эфирной группы. В одном варианте осуществления, стереохимия в этом положении представляет собой (8) стереохимию. Защитные группы для азота в циклоаминоалкиле могут быть удалены в процессе синтеза с помощью методов, описанных в монографии Сгееп апб \УШ15. РгоЮсОпд Сгоирк ίη Огдате 8уп1йе515 3тб Εάίΐίοη. На приведенной выше схеме, метильную эфирную группу карбоновой кислоты на Ν-замещенном циклоаминоалкиле А1 сначала превращают в енольный эфир, используя раствор реагента Теббе, с получением соединения А2. Обычно эфир реагирует с реагентом Теббе при низкой температуре (-78°С) и в подходящем растворителе (например, в сухом ТНР). Продукт А2 затем превращают в альфа-бромкетон А3 путем бромирования енольного эфира. Это превращение проводят с помощью бромирующих реагентов, таких как ΝΒ8, в смешанном растворителе (например, ТНР и воде). Затем получают имидазопиридин А5 путем конденсации соединения А3 с 2-аминопиридином, например, соединением А4, в присутствии основания, например, бикарбоната натрия, при повышенных температурах. Удаление защитной группы на циклоалкиламине, например, ВОС или СВ2, осуществляют с помощью методик, описанных в монографии Сгееп апб ХУиНк, РгоЮсОпд Сгоирк ίη Отдашс 8упШек1К 3гб Εάίΐίοη, с получением соединения А6. Например, ВОС группы удаляют, используя ТРА в органическом растворителе (например, дихлорметане), или путем обработки фосфорной кислотой. Незащищенную группировку NΗ в циклоаминоалкильном кольце соединения А6 ацилируют с получением соединений со структурой А7, используя стандартные методики ацилирования. Например, хлорангидрид, полученный из соответствующей кислоты и тионилхлорида или оксалилхлорида, подвергают взаимодействию с соединением А6 в присутствии органического основания, например триэтиламина, в органическом растворителе, например, дихлорметане. В качестве варианта, может быть проведена реакция пептидного сочетания соединения А6 с кислотой, используя ряд стандартных реагентов реакции сочетания. Например, соединение А6 сначала ацилируют, смешивая вместе НАТИ и кислоту в органическом растворителе, например, ΌΜΡ, и затем через короткий промежуток времени, например, 30 мин, добавляя амин А6 и органическое основание, например, триэтиламин, с получением соединения А7
- 20 027855
(NКуКζ представляет амин, такой как NК11К12, или С2-С20гетероциклил или любой амин переменной К8) На общей схеме 2 описаны методы, с помощью которых могут быть получены соединения изобретения В6. Исходным реагентом А3 (общая схема 1) является защищенное (РС) циклоаминоалкильное кольцо, которое может представлять собой 6-членное, 7-членное или с большим количеством членов кольцо, а также может необязательно содержать заместители вокруг кольца. Это циклоаминоалкильное кольцо замещено на углеродном атоме, расположенном рядом с азотной группой, с помощью галогенкетона. В одном варианте осуществления, стереохимия в этом положении представляет собой (§) стереохимию. Защитные группы для азота в циклоаминоалкиле могут быть удалены в процессе синтеза с помощью методов, описанных в монографии Огееп апб Уийк, Рго!есбпд Огоирк ш Огдашс ЗуШНекй 3гб ΕάίОоп. Конденсация соединения А3 с замещенными 6-хлорпиридазин-3-аминами В1 при повышенных температурах в органическом растворителе, например, этаноле, приводит к образованию каркасной структуры имидазопиридазина В2. Удаление защитной группы на циклоалкиламине, например, ВОС или СΒΖ, осуществляют с помощью методик, описанных в монографии Огееп апб Уийк, Рго!есбпд Огоирк ш Огдашс 8уп11ек1к 3гб ЕбШоп, с получением соединения В3. Например, ВОС группы удаляют, используя ТРА в органическом растворителе (например, дихлорметане), или путем обработки фосфорной кислотой. Незащищенную группировку NΗ в циклоаминоалкильном кольце соединения В3 ацилируют с получением соединений со структурой В4, используя стандартные методики ацилирования. Например, хлорангидрид, полученный из соответствующей кислоты и тионилхлорида или оксалилхлорида, подвергают взаимодействию с соединением В3 в присутствии органического основания, например триэтиламина, в органическом растворителе, например, дихлорметане. В качестве варианта, может быть проведена реакция пептидного сочетания соединения В3 с кислотой, используя ряд стандартных реагентов реакции сочетания. Например, соединение В3 сначала ацилируют, смешивая вместе НАТИ и кислоту в органическом растворителе, например, ΌΜΡ, и затем через короткий промежуток времени, например, 30 мин, добавляя амин В3 и органическое основание, например, триэтиламин, с получением соединения В4.
Затем проводят замену хлорида в соединении В4 на нуклеофильные амины с получением соединения В5. Стандартная обработка соединения В4 в присутствии основания, например, триэтиламина, и соответствующего амина при повышенных температурах выше 50°С дает соединение В5. Затем, в случае необходимости, удаляют любые защитные группы, оставшиеся на соединениях В5, используя условия, описанные в монографии Огееп апб ХУиПк, Рго!есбпд Огоирк ш Огдашс §уп1йек1к 3гб ЕбШоп, с получением соединений типа В6.
Для превращения соединения В3 в соединение В5 может быть также использована альтернативная последовательность стадий. Имидазохлорпиридазин В3 подвергают взаимодействию с амином в присутствии основания, например, триэтиламина, при повышенных температурах выше 50°С для удаления хлорида и образования соединения В7. Незащищенную группировку КН в циклоаминоалкильном кольце соединения В7 затем ацилируют, как описано выше, с получением соединений со структурой В5.
- 21 027855
На общей схеме 3 описаны методы, с помощью которых могут быть получены соединения изобретения С5. Исходным реагентом является защищенное (РС) циклоаминоалкильное кольцо А1, которое может представлять собой 6-членное, 7-членное или с большим количеством членов кольцо, а также может необязательно содержать заместители вокруг кольца. Это циклоаминоалкильное кольцо замещено на углеродном атоме, расположенном рядом с азотной группой, с помощью эфирной группы. В одном варианте осуществления, стереохимия в этом положении представляет собой (8) стереохимию. Защитные группы для азота в циклоаминоалкиле могут быть удалены в процессе синтеза с помощью методов, описанных в монографии Сгееп апб ΥυΙΙκ, РгоЮсбпд Сгоирк ш Огдашс 8уп1Нек1К 3гб ЕбШоп. Ν-замещенный циклический аминогетероцикл А1 сначала подвергают взаимодействию с анионом альфа-метилзамещенного пиридина с образованием соединения С1. Например, сначала получают анион путем обработки пиридинового реагента в органическом растворителе, таком как ТНР, с помощью основания, предпочтительно (но этим не ограничивая) такими основаниями как ВиЫ, №-1НМО8, ЬИА или ΚΟί-Ви, и затем добавления соединения А1. Затем превращают промежуточное соединение С1 в соединение С2 путем обработки гидроксиламином. Стандартная методика включает обработку кетона в этанольном растворе с помощью гидроксиламина в присутствии ацетата натрия с получением соединения С2. На следующей стадии, азот пиридина в соединении С2 подвергают аминированию с помощью ряда реагентов, описанных в литературе, относящейся к этому превращению, таких как гидроксиламин-о-сульфоновая кислота, О-(дифенилфосфинил)-гидроксиламин/йодистый водород, О-(2,4-динитрофенил)гидроксиламин и другие подобные реагенты. Обычно соединение С2 растворяют в подходящем органическом растворителе (например, ацетонитриле) и обрабатывают с помощью реагента аминирования в присутствии основания, например, карбоната цезия. Соответствующий аминированный пиридин, может быть подвергнут реакции ш κίΐυ с образованием требуемого циклизированного продукта С3, или в качестве варианта, добавление кислоты или основания может облегчить это превращение в соединение С3. Продукт С3 затем превращают в соединение С4 и затем в соединение С5, как это описано на схеме 1 для превращения соединения А5 в соединение А7 через соединение А6.
На общей схеме 4 описаны методы, с помощью которых могут быть получены соединения изобретения Ό6. Исходным реагентом является защищенное (РС) циклоаминоалкильное кольцо, которое может представлять собой 6-членное, 7-членное или с большим количеством членов кольцо, а также может необязательно содержать заместители вокруг кольца. Это циклоаминоалкильное кольцо замещено на углеродном атоме, расположенном рядом с азотной группой, с помощью метильной эфирной группы. В одном варианте осуществления, стереохимия в этом положении представляет собой (8) стереохимию. Защитные группы для азота в циклоаминоалкиле могут быть удалены в процессе синтеза с помощью методов, описанных в монографии Сгееп апб ΥυΙΙκ, РгоЮсбпд Сгоирк ш Огдашс 8уп1Нек1К 3гб ЕбШоп. Эфирную группу на Ν-защищенном циклическом аминогетероцикле А1 сначала превращают в алкин Ό2 с помощью одного из многих методов, описанных в литературе, обычно через соответствующий альдегидный аналог А1. Альдегид, например, получают путем восстановления эфирной группы, используя ИИ ВАЬ в подходящем органическом растворителе (например, дихлорметане, ТНР и других подобных рас- 22 027855 творителях). Превращение альдегида в алкин может быть осуществлено с помощью различных эффективных методов, описанных в литературе, реакции Кори-Фукса, реагента Охиры-Бестманна и других подобных методов. Например, сочетание альдегида с трифенилфосфином и тетрабромидом углерода в органическом растворителе (например, дихлорметане) дает промежуточный дибромалкен, который затем обрабатывают сильным основанием, например, пБиЫ, в ТНР при -78°С с получением алкина. В качестве варианта, промотируемые основанием реакции диалкил(диазометил)фосфонатов (Охира-Бестманн) или (диазометил)-триметилсилана с альдегидами и арилкетонами приводят непосредственно к образованию соответствующих гомологов алкинов. Например, обработка альдегида фосфонатным реагентом ОхирыБестманна в присутствии карбоната калия в спиртовом растворителе дает алкин. Алкин затем подвергают взаимодействию с бромпиридином обычно при условиях проведения реакции Соногаширы и их многих вариантах, но они не являются ограничением. Например, обработка алкина Б2 галогенированным пиридином в триэтиламине в присутствии Си1 и катализатора на основе палладия(11), например, 1ЧСЬ: 1Т1ук дает соединение Б3. Полученный пиридилалкин часто подвергают циклизации при реакционных условиях с получением продукта Б4 или, в качестве варианта, для осуществления циклизации пиридилалкин может быть подвергнут взаимодействию с фторидным основанием, например, ТВАР, или каталитическими количествами переходного металла. Продукт Б4 затем превращают в соединение Б5 и затем в соединение Б6, как описано в схеме 1 для превращения соединения А5 в соединение А7 через соединение А6.
(ΝΡΖΚ2 представляет амин, такой как ΝΚ11^12, или С2-С2огетероциклил или любой амин переменной К1 или К8).
На общей схеме 5 описаны методы, с помощью которых могут быть получены соединения изобретения Е9. Исходным реагентом является защищенное (ΡΗ) циклоаминоалкильное кольцо, которое может представлять собой 6-членное, 7-членное или с большим количеством членов кольцо, а также может необязательно содержать заместители вокруг кольца. Это циклоаминоалкильное кольцо замещено на углеродном атоме, расположенном рядом с азотной группой, с помощью кислотной группы. В одном варианте осуществления стереохимия в этом положении представляет собой (8) стереохимию. Защитные группы для азота в циклоаминоалкиле могут быть удалены в процессе синтеза с помощью методов, описанных в монографии Огееп апй ^ийз, ΡΐΌΐοοΙίηθ Огоирз ΐη Огдашс 8упШез1з 3гс1 Εάΐΐΐοη. Карбоновую кислоту Е1 сначала активируют подходящей уходящей группой, например, имидазолом. Имидазольный продукт Е2 обычно получают путем обработки карбоновой кислоты с помощью карбонилдиимидазола в инертном органическом растворителе. После того как кислота активирована в виде ацилимидазола Е2, добавляют анион нитрометана. Анион получают из нитрометана и сильной щелочи (например, третбутоксида калия) в растворителе, таком как БМ8О, и к нему затем добавляют соединение Е2 с образованием соединения Е3. Затем проводят восстановление нитрокетона с получением соединения Е4, используя один из ряда методов, описанных в литературе, для восстановления нитрогрупп. Например, раствор нитросоединения в этаноле и уксусной кислоте восстанавливают газообразным водородом в присутствии палладия на угле с получением промежуточного соединения аминокетона Е4. Затем реакция аминокетона с 1Н-пиразол-1-карбоксимидамидом дает промежуточное соединение аминоимидазола Е5. Это превращение проводят в присутствии основания, например, карбоната натрия, в органическом растворителе, таком как этанол/уксусная кислота. Промежуточное соединение Е5 используют для получения бициклического гетероцикла Е6 с помощью реакций конденсации с незамещенными и замещенными малонатами
- 23 027855 в присутствии основания. Например, диметилмалонат добавляют к промежуточному соединению Е5 в этаноле и обрабатывают этоксидом натрия, затем нагревают с получением соединения Е6, где Кх представляет собой Н. Затем обработка соединения Е6 очищенным РОС1з при повышенной температуре дает дихлорид Е7. Неустойчивые в кислых условиях защитные группы, например ВОС, обычно удаляют в присутствии РОС1з, но если удаление происходит не полностью, то для удаления оставшегося ВОСзащищенного материала может быть использована дополнительная обработка кислотой, например, 4н. НС1 в диоксане. Если используют другие защитные группы, то тогда для удаления защитной группы могут быть использованы методики, описанные в монографии Огееп апС \Уп1К Рго1есйпд дгоирз ΐη Огдашс 8упШез13 3гС Εάΐΐΐοη. Затем проводят замену ароматических хлоридов на ряд нуклеофилов. Типичный нуклеофил может представлять собой, например, амин, который может реагировать в отсутствии или присутствии основания, такого как триэтиламин, с образованием соединения Е8. Затем незатттищенный ΝΗ в циклоаминоалкильном кольце ацилируют в соединение Е9, как это описано в общей схеме 1 для получения соединения А7 из соединения А6. Если для соединения Е9 требуется последующее удаление защитной группы, то это достигается использованием условий, описанных в монографии Огееп апС Л'ШК Рго1ес11пд дгоирз ш Огдашс 8упШез13 3гС ЕсНйоп.
Общая схема 6
Р1 п = 1,2 или более
Х=Н, Ме, СР3. е!с
РО = защитная группа, например, ВОС
На общей схеме 6 описаны методы, с помощью которых могут быть получены соединения изобретения Е5. Исходным реагентом является описанный выше альдегид Е1. Альдегид Е1 сначала подвергают конденсации с гидразинкарбоксимидамидом и после автоокисления образуется аминотриазол Е2. В одном варианте осуществления, стереохимия углерода, несущего альдегидную группу в соединение Е1, представляет собой (8) стереохимию. Обычно эту реакцию проводят в органическом растворителе, например, БМЕ. Это ключевое промежуточное соединение Е2 затем используют для получения гетероцикла Е3 с различными боковыми цепями с помощью различных реакций конденсации. Например, конденсация с 1,3-дикарбонильным соединением дает гетероцикл Е3, где К1, К8 = Ме и К7 = Н. Обычно аминотриазол Е2 нагревают с ацетилацетоном в органическом растворителе, например, БМЕ, в присутствии основания, например, карбоната цезия. Продукт Е3 затем превращают в соединение Е4 и затем в соединение Е5, как это описано в схеме 1 для превращения соединения А5 в соединение А7 через соединение А6.
- 24 027855
На общей схеме 7 описаны методы. с помощью которых могут быть получены соединения изобретения С7. Исходным реагентом является описанный выше альдегид Р1 и его обрабатывают промежуточными соединениями аминопиридиния и затем подвергают циклизации с получением целевых гетероциклов. Например. этил О-мезитилсульфонилацетогидроксанат обрабатывают с помощью 70% НС1О4 в диоксане с получением аммониевой соли сульфоновой кислоты 02. которую затем подвергают взаимодействию с аминопиридином 03 с получением соли аминопиридиния 04. Обычно соединение 03 обрабатывают реагентом 02 в органическом растворителе. таком как дихлорметан. с получением соединения 04. Конденсация соединения 04 с альдегидом Р1 дает триазолопиридин 05. На этой стадии типичная методика представляет собой нагревание смеси в органическом растворителе. например. ΌΜΡ. в присутствии основания. например. триэтиламина. Продукт 05 затем превращают в соединение 0б и затем в соединение 07. как это описано в схеме 1 для превращения соединения А5 в соединение А7 через соединение Аб.
(ΝΚ.;'ΚΖ представляет амин. такой как ΝΚ11Κ12 или С2-С2огетероциклил или любой амин переменной К8).
На общей схеме 8 описаны методы. с помощью которых могут быть получены соединения изобретения Н4. Исходным реагентом является описанный выше бромкетон А3. Соединение А3 подвергают взаимодействию с пиридазином Н2. Обычно. обработка бромкетона А3 в органическом растворителе. например. ацетонитриле. при повышенной температуре приводит к начальной конденсации. и затем добавление ΌΒυ и затем дополнительное нагревание вызывает циклизацию с получением соединения Н1. Продукт Н1 затем превращают в соединение Н3 и затем в соединение Н4. как это описано в схеме 1 для превращения соединения А5 в соединение А7 через соединение Аб.
Общая схема 9
На общей схеме 8 описаны методы. с помощью которых могут быть получены соединения изобретения Σ5. Исходным реагентом является описанная выше кислота Е1. Кислоту Е1 сначала подвергают реакции сочетания с диаминопиридином Σ2 в присутствии амидного реагента сочетания. затем подвергают циклизации в присутствии кислоты с получением гетероцикла Σ3. Обычно. соединение Е1 подвергают взаимодействию с диаминопиридином Σ2 в органическом растворителе. например. ΌΜΡ. и в присутствии реагента сочетания. например. НАТи. и основания. например. триэтиламина. Смесь затем обрабатывают кислотой. например. НОАс. и нагревают при повышенной температуре 170°С с получением Σ3. Продукт Σ3 затем превращают в соединение Σ4 и затем в соединение Σ5. как это описано в схеме 1 для превращения соединения А5 в соединение А7 через соединение Аб.
Фармацевтические композиции
Из раскрытых в изобретении соединений приготавливают лекарственные формы с использованием традиционных носителей и вспомогательных веществ. которые выбирают в соответствии с устоявшейся практикой. Таблетки могут содержать вспомогательные вещества. вещества. способствующие скольжению. наполнители. связующие и другие подобные вещества. Водные лекарственные формы приготавли- 25 027855 вают стерильными, при этом композиции, предназначенные для доставки путем, отличным от перорального введения, как правило, готовят изотоническими. Все лекарственные формы могут содержать вспомогательные вещества, указанные, например, в руководстве НаибЬоок оГ Ркагтасеийса1 Εχείρίοηΐδ (1986). Вспомогательные вещества включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатообразующие реагенты, такие как ЭДТА, углеводы, такие как декстран, гидроксиалкилцеллюлозу, гидроксиалкилметилцеллюлозу, стеариновую кислоту и другие подобные вспомогательные вещества. Величина рН композиций находится в диапазоне приблизительно от 3 до 11, но обычно приблизительно 7-10.
Несмотря на то, что можно вводить активные ингредиенты по отдельности, тем не менее, предпочтительным может быть их введение в виде фармацевтических композиций. Композиции изобретения, как для ветеринарного применения, так и для лечения людей, включают, по меньшей мере, один описанный выше активный ингредиент вместе с одним или более приемлемыми носителями и, необязательно, с другими терапевтическими ингредиентами, в частности, с дополнительными терапевтическими ингредиентами, обсуждаемыми в изобретении. Носитель (носители) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и физиологически безвредным для реципиента.
Лекарственные формы включают композиции, которые подходят для указанных выше способов введения. Композиции могут быть удобно представлены в виде дозированной лекарственной формы и могут быть приготовлены любыми известными в области фармацевтики способами. Обычно информацию по способам и композициям можно найти в руководстве Репипдопк РЬагтасеийса1 8с1еисе8 (Маск РиЫЫйпд Со., ЕахЮп. РА). Такие способы включают стадию смешения активного ингредиента с носителем, состоящим из одного или более вспомогательных ингредиентов. Обычно композиции приготавливают путем равномерного и тщательного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, либо и с теми и другими, и затем, при необходимости, путем формования продукта.
Композиции настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, либо в виде жидкой эмульсии типа масло в воде или вода в масле. Активный ингредиент может быть также введен в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетки получают путем прессования или литья, необязательно, с использованием одного или более вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования активного ингредиента в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно, в смеси со связующим, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностноактивным веществом или диспергирующим агентом, на подходящем оборудовании. Литые таблетки могут быть получены литьем порошкообразного активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем, на подходящем оборудовании. На таблетки может быть, необязательно, нанесено покрытие или насечка, и, необязательно, таблетки могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечивалось замедленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента.
При инфекциях глаз или других внешних тканей, например ротовой полости и кожи, предпочтительно применять композиции в виде мази или крема для местного применения, содержащие активный ингредиент (активные ингредиенты) в количестве, например, от 0,075 до 20 мас.% (в том числе содержание активного ингредиента (ингредиентов) в диапазоне от 0,1 до 20% с шагом приращения 0,1 мас.%, например, 0,6 мас.%, 0,7 мас.% и другие подобные содержания), предпочтительно, от 0,2 до 15 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,5 до 10 мас.%. При приготовлении мази активные ингредиенты могут быть использованы либо с парафиновой, либо смешиваемой с водой мазевой основой. В качестве варианта, активные ингредиенты могут быть приготовлены в виде крема на кремовой основе типа масло в воде.
При необходимости, водная фаза кремовой основы может содержать, например по меньшей мере 30 мас.%, многоатомного спирта, то есть спирта, содержащего две или более гидроксильных группы, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (в том числе ПЭГ 400), и его смесей. Может быть желательно, чтобы лекарственные формы для местного применения включали соединение, усиливающее всасывание или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Примеры таких веществ, способствующих проникновению лекарственного средства через кожу, включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.
Масляная фаза эмульсий этого изобретения может быть приготовлена из известных ингредиентов известным способом. Несмотря на то, что эта фаза может включать только лишь эмульгатор (иначе называемый эмульгирующим веществом), тем не менее, желательно, чтобы она включала смесь, по меньшей мере, одного эмульгатора с жиром или маслом, или и с жиром и с маслом. Предпочтительно, чтобы гидрофильный эмульгатор вводили в композицию вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно включать в композицию, как масло, так и жир. Эмульгатор (эмульгаторы), содержащий (содержащие) или несодержащий (несодержащие) стабилизатор (стабилизаторы), образует так называемый эмульгирующий воск, и этот воск вместе с маслом и жиром образу- 26 027855 ет так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая образует масляную дисперсионную фазу крема.
Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для применения в композициях изобретения, включают Т\уссп® 60, §раи® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия.
Выбор подходящих масел или жиров для композиций основывается на принципе достижения требуемых косметических свойств. Предпочтительно, чтобы крем представлял собой нежирный, неокрашивающий и смывающийся водой продукт с подходящей консистенцией, предотвращающей его вытекание из тюбиков или других контейнеров. Могут быть использованы моно-или двухосновные алкиловые эфиры с линейной или разветвленной цепью, такие как диизоадипинат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевый диэфир жирных кислот кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этил-гексилпальмитат или смесь эфиров с разветвленной цепью, известная как СгоДашо1 САР, причем последние три вещества являются предпочтительными эфирами. Их можно использовать по отдельности или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. В качестве варианта, используют липиды с высокой температурой плавления, например белый мягкий парафин и/или парафиновое масло или другие минеральные масла.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают комбинацию согласно изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или, необязательно, другими терапевтическими средствами.
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут находиться в любой форме, подходящей для предполагаемого способа введения. Для перорального применения могут быть приготовлены, например, таблетки, пастилки, леденцы, водные или масляные суспензии, дисперсные порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым известным в данной области техники способом получения фармацевтических композиций, и, с целью придания лекарственным препаратам приятного вида и вкуса, такие композиции могут содержать одно или более средств, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Также подходящими являются таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, подходящим для приготовления таблеток. Эти вспомогательные вещества могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие вещества, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например крахмал, желатин или гуммиарабик; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть приготовлены без покрытия или на них может быть нанесено покрытие с помощью известных методов, включая микроинкапсулирование, с целью задержки распада и адсорбции в желудочно-кишечном тракте, что в результате обеспечивает пролонгированное действие в течение более длительного периода времени. Например, может быть использован обеспечивающий замедленное высвобождение материал, такой как глицерилмоностеарат или глицерилстеарат, по отдельности или вместе с воском.
Композиции для перорального применения могут также представлять собой твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, фосфатом кальция или каолином, или мягкие желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, такой как арахисовое масло, вазелиновое масло или оливковое масло.
Водные суспензии изобретения содержат активные вещества в смеси со вспомогательными веществами, используемыми для получения водных суспензий. Такие вспомогательные вещества включают суспендирующее средство, такое как натрийкарбокси-метилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и гуммиарабик, и диспергирующие или увлажняющие средства, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации окиси алкилена с жирной кислотой (например, стеарат полиоксиэтилена), продукт конденсации окиси этилена с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации окиси этилена с неполным эфиром, полученным из жирной кислоты и ангидрида гекситола (например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат). Водные суспензии также могут содержать один или более консервантов, например этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть приготовлены суспендированием активного ингредиента в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Суспензии для перорального введения могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для придания лекарственному препарату приятного вкуса могут быть добавлены подсластители, такие как указанные выше, и ароматизаторы. Консервацию этих композиций можно обеспечить путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы изобретения, используемые для получения водной суспензии
- 27 027855 путем добавления воды, представляют собой активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим средством, суспендирующим средством и одним или более консервантами. Примерами подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств являются вещества, описанные выше. Также могут присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например подсластители, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции изобретения также могут быть представлены в форме эмульсий типа масло в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое или арахисовое масло, минеральное масло, такое как вазелиновое масло, или их смесь. Подходящие эмульгаторы включают природные камеди, такие как гуммиарабик или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, эфиры или неполные эфиры, являющиеся производными жирных кислот и ангидридов гекситолов, такие как сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации этих неполных эфиров с окисью этилена, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсия может также содержать подсластители и ароматизаторы. Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с использованием подсластителей, таких как глицерин, сорбит или сахароза. Такие композиции могут также содержать успокоительное средство, консервант, ароматизатор или красящее вещество.
Фармацевтические композиции изобретения могут также быть представлены в форме стерильного препарата для инъекций, такого как стерильные водные или масляные суспензии для инъекций. Эта суспензия может быть приготовлена в соответствии с известными методами с использованием упомянутых выше подходящих диспергирующих или увлажняющих средств или суспендирующих средств. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле, или может быть получен в виде лиофилизированного порошка. К приемлемым средам и растворителям, которые могут быть использованы, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или среды для суспензии широко используются стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, аналогичным образом при получении препаратов для инъекций можно использовать жирные кислоты, например олеиновую кислоту.
Количество активного ингредиента, которое может быть смешано с материалом носителя для получения дозированной лекарственной формы, может изменяться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, и конкретного способа введения. Например, лекарственная форма пролонгированного действия, предназначенная для перорального введения человеку, может содержать приблизительно от 1 до 1000 мг активного вещества, смешанного с соответствующим и целесообразным количеством материала носителя, которое может изменяться от приблизительно 5 до приблизительно 95 мас.%, от суммарной массы композиции. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена таким образом, чтобы было легко вводить ее отмеряемые необходимые количества. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать от приблизительно 3 до 500 мкг активного ингредиента в 1 мл раствора, для того чтобы обеспечивать инфузию подходящего объема раствора со скоростью около 30 мл/ч.
Композиции, применяемые для местного введения в глаза, также включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности, в водном растворителе. Предпочтительно, чтобы активный ингредиент присутствовал в таких композициях в концентрации от 0,5 до 20 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 10 мас.% и особенно предпочтительно приблизительно 1,5 мас.%.
Композиции, подходящие для местного введения в ротовую полость, включают леденцы для рассасывания, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе препарата, обычно сахарозе и гуммиарабике или трагакантовой камеди; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, например желатине и глицерине или сахарозе и гуммиарабике; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Композиции для ректального введения могут быть представлены суппозиториями с подходящей основой, включающей, например, масло какао или салицилат.
Композиции для внутрилегочного или назального введения имеют размер частиц, например, в диапазоне от 0, 1 до 500 мкм, например, 0,5, 1, 30, 35 и другие размеры, и их вводят путем быстрой ингаляции через носовые пути или путем ингаляции через рот таким образом, чтобы препарат достиг альвеолярных пузырьков. Подходящие композиции включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Композиции, подходящие для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, могут быть получены в соответствии с традиционными способами и могут быть доставлены совместно с другими терапевтическими средствами, такими как соединения, применяющиеся до настоящего времени для лечения или профилактики инфекций, вызываемых вирусом подсемейства Рпеитоутпае, как это описано ниже.
В другом аспекте изобретение представляет собой новую, эффективную, безопасную, нераздражающую и физиологически совместимую композицию, применяемую для ингаляции, включающую раскрываемое в изобретении соединение или его фармацевтически приемлемую соль (например, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или соединение формул 1-103 или его фармацев- 28 027855 тически приемлемую соль), используемую для лечения инфекций, вызываемых вирусом подсемейства Рпеитоутпае, и вероятно связанного с ними бронхиолита. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли неорганических кислот, в том числе гидрохлоридные, гидробромидные, сульфатные или фосфатные соли, так как они в меньшей степени могут оказывать раздражающе воздействие на легкие. Предпочтительно, чтобы ингалируемая композиция доставлялась в эндобронхиальное пространство в форме аэрозоля, включающего частицы с масс-медианным аэродинамическим диаметром (ΜΜΛΌ) от приблизительно 1 до приблизительно 5 мкм. Предпочтительно, чтобы раскрытое в изобретении соединение или его фармацевтически приемлемую соль (например, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или соединение формул 1-103 или его фармацевтически приемлемую соль) применяли для приготовления композиции для аэрозольной доставки с помощью небулайзера, работающего под повышенным давлением ингалятора отмеренных доз (рМЭЦ или ингалятора сухого порошка (ЭР!).
Неограничивающие примеры небулайзеров включают распыляющий, инжекторный, ультразвуковой, компрессорный, электронно-сетчатый небулайзеры или эквивалентные небулайзеры, в том числе те, в которых используют адаптивную технологию аэрозольной доставки (Оепуег, 1. Аегоко1 тебюше Ри1топагу Эгид ОеПуегу 2010, 23 8ирр 1, 81-810). В инжекторном небулайзере используется давление воздуха для превращения жидкого раствора в аэрозольные капли. Ультразвуковой небулайзер работает в результате действия пьезоэлектрического кристалла, который разбивает жидкость на мелкие аэрозольные капли. В компрессорной системе распыления раствор нагнетается под давлением через мелкие поры с образованием аэрозольных капель. В электронно-сетчатом устройстве используется быстрая вибрация для разбивания потока жидкости на капли соответствующего размера.
В предпочтительном варианте осуществления, композицию для небулайзера доставляют в эндобронхиальное пространство в виде аэрозоля, включающего частицы с масс-медианным аэродинамическим диаметром (ММАЭ) преимущественно от приблизительно 1 мкм до приблизительно 5 мкм, используя небулайзер, способный переводить в аэрозольное состояние композицию раскрываемого в изобретении соединения или его фармацевтически приемлемой соли (например, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или соединения формул 1-103 или его фармацевтически приемлемой соли) с частицами с требуемым масс-медианным аэродинамическим диаметром (ММАЭ). Для достижения оптимальной терапевтической эффективности и предотвращения побочных эффектов в верхних дыхательных путях и системных побочных эффектов, большая часть переводимых в аэрозольное состояние частиц не должна иметь масс-медианный аэродинамический диаметр (ММАЭ) больше чем приблизительно 5 мкм. Если аэрозоль содержит большое число частиц с масс-медианным аэродинамическим диаметром (ММАЭ) больше чем 5 мкм, то частицы осаждаются в верхних дыхательных путях, что приводит к уменьшению количества лекарственного средства, доставляемого к месту воспаления и бронхоконстрикции в нижних дыхательных путях. Если масс-медианный аэродинамический диаметр (ММАЭ) аэрозоля является меньшим, чем приблизительно 1 мкм, то тогда частицы склонны оставаться суспендированными во вдыхаемом воздухе и затем выводятся при выдыхании.
При приготовлении и доставки аэрозольной композиции для распыления согласно способу изобретения, доставляется терапевтически эффективная доза раскрываемого в изобретении соединения или его фармацевтически приемлемой соли (например, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или соединения формул 1-103 или его фармацевтически приемлемой соли) к месту инфекции, вызываемой вирусом подсемейства Рпеитоутпае, достаточная для лечения инфекции, вызываемой вирусом подсемейства Рпеитоутпае. Количество вводимого лекарственного средства должно быть скорректировано, исходя из эффективности доставки терапевтически эффективной дозы раскрываемого в изобретении соединения или его фармацевтически приемлемой соли. В предпочтительном варианте осуществления, комбинация водной аэрозольной композиции с распыляющим, инжекторным, компрессорным, электронно-сетчатым или ультразвуковым небулайзером позволяет, в зависимости от небулайзера, осуществлять доставку, по меньшей мере, от приблизительно 20 до приблизительно 90%, обычно, приблизительно 70% вводимой дозы раскрываемого в изобретении соединения или его фармацевтически приемлемой соли (например, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или соединения формул 1-103 или его фармацевтически приемлемой соли). В предпочтительном варианте осуществления, осуществляется доставка, по меньшей мере, от приблизительно 30 до приблизительно 50% активного соединения. Более предпочтительно, чтобы осуществлялась доставка от приблизительно 70 до приблизительно 90% активного соединения.
В другом варианте осуществления, раскрываемое в изобретении соединение или его фармацевтически приемлемую соль (например, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или соединение формул 1-103 или его фармацевтически приемлемую соль) доставляют в виде сухого ингалируемого порошка. Соединения изобретения вводят эндобронхиально в виде композиции в форме сухого порошка для эффективной доставки тонкодисперсных частиц соединения в эндобронхиальное пространство с помощью ингалятора сухого порошка или ингалятора отмеренных доз. Для доставки с помощью ингалятора сухого порошка, раскрываемое в изобретении соединение перерабатывают в частицы с масс-медианным аэродинамическим диаметром (ММАЭ), преимущественно, от приблизительно 1 мкм
- 29 027855 до приблизительно 5 мкм путем измельчительной распылительной сушки, переработки в жидкости в критическом состоянии или осаждения из раствора. Устройства и методы измельчения в средах, размола на струйной мельнице и сушки распылением, позволяющие получать частицы с масс-медианным аэродинамическим диаметром (ΜΜΑΌ) от приблизительно 1 мкм до приблизительно 5 мкм, хорошо известны в технике. В одном варианте осуществления, к раскрываемому в изобретении соединению или его фармацевтически приемлемой соли (например, соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или соединению формул 1-103 или его фармацевтически приемлемой соли) перед его переработкой в частицы требуемого размера добавляют вспомогательные вещества. В другом варианте осуществления, вспомогательные вещества смешивают с частицами требуемого размера для облегчения образования дисперсии частиц лекарственного средства, например, путем использования лактозы в качестве вспомогательного вещества.
Определения размера частиц проводят с помощью хорошо известных в технике устройств. Например, многоступенчатый каскадный импактор Андерсена или другой подходящий метод, такой как методы, конкретно указанные в главе 601 Фармакопеи США в качестве устройств для оценки характеристик аэрозолей, образующихся внутри ингалятора отмеренных доз или ингалятора сухого порошка.
В другом предпочтительном варианте осуществления, раскрываемое в изобретении соединение или его фармацевтически приемлемую соль (например, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или соединение формул 1-103 или его фармацевтически приемлемую соль) доставляют в виде сухого порошка, используя устройство, такое как ингалятора сухого порошка или другие устройства для дисперсии сухого порошка. Неограничивающие примеры ингаляторов сухого порошка и устройств для дисперсии сухого порошка включают ингаляторы и устройства, раскрытые в патентных документах И85458135, И85740794, И85775320, И85785049, И83906950, И84013075, И84069819, И84995385, И85522385, И84668218, И84667668, И84805811 и И85388572. Существует две основных конструкции ингаляторов сухого порошка. Одна конструкция представляет собой дозирующее устройство, в котором резервуар для лекарственного средства размещен внутри устройства и пациент добавляет дозу лекарственного средства в ингаляционную камеру. Вторая конструкция представляет собой дозируемое производителем устройство, в котором каждая индивидуальная доза была помещена производителем в отдельный контейнер. Обе системы рассчитаны на мелкие частицы композиции лекарственного средства с масс-медианным аэродинамическим диаметром (ΜΜΑΌ) от 1 мкм до приблизительно 5 мкм, и они часто включают совместную композицию с более крупными частицами вспомогательного вещества, такого как, но этим не ограничивая, лактоза. Порошок лекарственного средства помещают в ингаляционную камеру (либо с помощью дозирующего устройства, либо путем разрушения упаковки дозы, дозируемой производителем) и вдох пациента ускоряет вынос порошка из устройства и его поступление в ротовую полость. Неламинарные характеристики потока движущегося порошка приводят к распаду агрегатов вспомогательное вещество-лекарственное средство, и масса крупных частиц вспомогательного вещества является причиной их осаждения на задней стенке глотки, в то время как более мелкие частицы лекарственного средства оседают глубоко в легких. В предпочтительных вариантах осуществления, раскрываемое в изобретении соединение или его фармацевтически приемлемую соль (например, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или соединение формул 1-103 или его фармацевтически приемлемую соль), доставляют в виде сухого порошка, используя любой тип описанного в изобретении ингалятора сухого порошка, в котором масс-медианный аэродинамический диаметр (ΜΜΑΌ) частиц сухого порошка, без учета любых вспомогательных веществ, составляет, преимущественно от 1 мкм до приблизительно 5 мкм.
В другом предпочтительном варианте осуществления, раскрываемое в изобретении соединение или его фармацевтически приемлемую соль (например, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или соединение формул 1-103 или его фармацевтически приемлемую соль), доставляют в виде сухого порошка, используя ингалятор отмеренных доз. Неограничивающие примеры ингаляторов отмеренных доз и дозирующих устройств включают ингаляторы отмеренных доз и дозирующие устройства, раскрытые в патентных документах И8261538, И85544 647, и85622163, И84955371, И83565070, И83361306 и И86116234. В предпочтительных вариантах осуществления, раскрываемое в изобретении соединение или его фармацевтически приемлемую соль (например, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или соединение формул 1-103 или его фармацевтически приемлемую соль) доставляют в виде сухого порошка, используя ингалятор отмеренных доз, в котором массмедианный аэродинамический диаметр (ΜΜΑΌ) частиц сухого порошка, без учета любых вспомогательных веществ, составляет, преимущественно, приблизительно 1-5 мкм.
Композиции для вагинального введения могут быть представлены в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозольных препаратов, содержащих, помимо активного ингредиента, известные в данной области техники подходящие носители.
Композиции для парентерального введения включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферные смеси, бактериостатические агенты и растворенные вещества, которые делают композиции изотоничными в отношении крови предполагаемого реципиента, и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирую- 30 027855 щие вещества и загустители.
Композиции расфасовывают в контейнеры с разовой дозой или несколькими дозами, например, в герметические ампулы и флаконы, и они могут храниться в высушенном с помощью сублимации (лиофилизированном) состоянии, требующем непосредственно перед применением лишь только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, подготовленные для немедленного введения, готовят из описанных ранее стерильных порошков, гранул и таблеток. Предпочтительные дозированные лекарственные формы представляют собой лекарственные формы, содержащие разовую суточную дозу или разовую суточную субдозу, описанные выше в изобретении, или соответствующую часть суточной дозы активного ингредиента.
Следует иметь в виду, что кроме упомянутых выше конкретных ингредиентов, композиции этого изобретения могут включать другие традиционные вещества, применяемые в данной области техники в случае рассматриваемых типов композиций; например, композиции для перорального введения могут включать ароматизаторы.
Кроме того, в изобретении предложены композиции для применения в ветеринарии, содержащие, по меньшей мере, один определенный выше активный ингредиент совместно с носителем, используемым в ветеринарии.
Носители, используемые в ветеринарии, представляют собой вещества, подходящие для целей введения композиции, и могут быть твердыми, жидкими или газообразными веществами, которые также являются инертными или приемлемыми для применения в ветеринарии и совместимыми с активным ингредиентом. Эти композиции для применения в ветеринарии можно вводить перорально, парентерально или любым другим требуемым способом.
Соединения изобретения применяют для получения фармацевтических композиций с контролируемым высвобождением, содержащих в качестве активного ингредиента одно или более соединений изобретения (композиций с контролируемым высвобождением), в которых высвобождение активного ингредиента можно контролировать и регулировать, что позволяет менее часто осуществлять дозирование лекарственного средства или улучшить фармакокинетический и токсический профиль данного активного ингредиента.
Эффективная доза активного ингредиента зависит, по меньшей мере, от природы болезненного состояния, подвергаемого лечению, токсичности, от того, используется ли соединение в профилактических целях (более низкие дозы) или для лечения активной вирусной инфекции, способа доставки и фармацевтической композиции, и она должна определяться лечащим врачом путем традиционных исследований с увеличением дозы. Можно ожидать, что доза будет составлять от приблизительно 0,0001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки, как правило, от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в сутки, более типично, от приблизительно 0,01 до приблизительно 5 мг/кг массы тела в сутки, наиболее типично, от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,5 мг/кг массы тела в сутки. Например, возможная суточная доза для взрослого человека с массой тела приблизительно 70 кг составляет от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 5 до 500 мг, и может вводиться в виде разовой дозы или множества доз.
Способы введения
Одно или более соединений изобретения (называемые в изобретении активными ингредиентами) вводят любым способом, который подходит для подвергаемого лечению болезненного состояния. Подходящие способы введения включают пероральный, ректальный, назальный, пульмональный, местный (в том числе буккальный и сублингвальный), вагинальный и парентеральный (в том числе подкожный, внутримышечный, внутривенный, интрадермальный, интратекальный и эпидуральный) и другие подобные способы. Следует иметь в виду, что предпочтительность способа может зависеть, например, от состояния реципиента. Преимущество соединений этого изобретения заключается в том, что они являются перорально биодоступными и могут вводиться перорально.
Комбинированная терапия
Композиции изобретения также используют в комбинации с другими активными ингредиентами. Для лечения инфекций, вызываемых вирусом подсемейства Рпеитоушпае, предпочтительно, чтобы другое активное терапевтической средство обладало активностью в отношении инфекций, вызываемых вирусом подсемейства Рпеитоушпае, в частности, респираторно-синцитиальных вирусных инфекций. Неограничивающими примерами этих других активных терапевтических средств являются рибавирин, паливизумаб, мотавизумаб, КВУ-ЮГУ (КекрЮат®), МЕО!-557, А-60444 (также известный как К8У604), МОТ-637, ВМ8-433771, АЬ№-К8У01, АЬХ-0171 и их смеси.
Многие из инфекций, вызываемых вирусом подсемейства Рпеитоушпае, представляют собой респираторные инфекции. Поэтому, дополнительные активные лекарственные средства, применяемые для лечения респираторных симптомов и остаточных явлений инфекции, могут быть использованы в комбинации с раскрываемыми в изобретении соединениями или их фармацевтически приемлемой солью (например, соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью или соединением формул 1-103 или его фармацевтически приемлемой солью). Предпочтительно, чтобы дополнительные лекарственные средства вводились перорально или непосредственной ингаляцией. Например, другие предпочти- 31 027855 тельные дополнительные терапевтические средства в комбинации с раскрываемыми в изобретении соединениями для лечения вирусных респираторных инфекций включают. но этим не ограничивая. бронходилататоры и кортикостероиды.
Глюкокортикоиды. которые первыми были использованы в качестве противоастматического средства в 1950 году (Саггуег. 1оигпа1 о£ А11егду. 21. 282-287. 1950). остаются самым мощным и. соответственно. эффективным терапевтическим средством для лечения этого заболевания. хотя механизм их действия еще полностью не изучен (Мотз. I А11егду С1ш. Iттиηο1.. 75 (1 Ρΐ) 1-13. 1985). К сожалению. применение пероральных глюкокортикоидных средств связано с сильными нежелательными побочными эффектами. такими как ожирение. гипертензия. глаукома. непереносимость глюкозы. ускорение образования катаракты. снижение минеральной плотности костей и психологические эффекты. каждый из которых ограничивает использование глюкокортикоидов в качестве терапевтических средств длительного применения (0ообтап апб 0бтап. 101И еббюп. 2001). Решением проблемы системных побочных эффектов является доставка стероидных лекарственных средств непосредственно на место воспаления. Для смягчения тяжелых побочных эффектов пероральных стероидов были разработаны ингалируемые кортикостероиды (Κ,'δ). Неограничивающими примерами кортикостероидов. которые могут быть использованы в комбинациях с раскрываемым в изобретении соединением или его фармацевтически приемлемой солью (например. соединением формулы 1 или его фармацевтически приемлемой солью или соединением формул 1-103 или его фармацевтически приемлемой солью). являются дексаметазон. дексаметазона натрия фосфат. флуорометолон. флуорометолона ацетат. лотепреднол. лотепреднола этабонат. гидрокортизон. преднизолон. флудрокортизоны. триамцинолон. триамцинолона ацетонид. бетаметазон. беклометазона дипропионат. метилпреднизолон. флуоцинолон. флуоцинолона ацетонид. флунизолид. флуокортин-21-бутилат. флуметазон. флуметазона пивалат. будезонид. галобетазола пропионат. мометазона фуроат. флутиказона пропионат. циклезонид или их фармацевтически приемлемые соли.
Другие противовоспалительные средства. действующие через противовоспалительные каскадные механизмы. также применяют в качестве дополнительных терапевтических средств в комбинации с раскрываемыми в изобретении соединениями или их фармацевтически приемлемой солью (например. соединениями формулы I или их фармацевтически приемлемой солью или соединениями формул 1-103 или их фармацевтически приемлемой солью) для лечения вирусных респираторных инфекций. Применение модуляторов противовоспалительной сигнальной трансдукции (называемых в этом тексте как АШТМ). подобных ингибиторов фосфодиэстеразы (например. ΡΌΕ-4. ΡΌΕ-5. или специфического ΡΌΕ-7). ингибиторов транскрипционного фактора (например. блокирующих транскрипционный фактор ΝΕ-кВ через ингибирование киназного комплекса ГКК). или ингибиторов киназы (например. блокирующих Р38 МАГ. ΣΝΚ. ΡΓ3Κ. Ε0ΕΚ или δук) представляет собой логический подход для отключения воспаления. так как эти синтетические препараты направлены на ограниченное число общих внутриклеточных путей - тех путей сигнальной трансдукции. которые являются ключевыми точками для противовоспалительного терапевтического воздействия (смотрите обзор Ρ.Ε Вагпез. 200б). Эти неограничивающие дополнительные терапевтические средства включают: 5-(2.4-дифторфенокси)-1-изобутил-1Н-индазол-б-карбоновой кислоты (2-диметиламиноэтил)амид (Р38 Мар ингибитор киназы АККУ-797); 3-циклопропилметокси^(3.5-дихлорпиридин-4-ил)-4-дифторметоксибензамид (ΡΌΕ-4 ингибитор рофлумиласт); 4-[2-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин (ΡΌΕ-4 ингибитор ί'.ΌΡ-840); ^(3.5-дихлор-4пиридинил)-4-(дифторметокси)-8-[(метилсульфонил)амино]-1-дибензофуранкарбоксамид (ΡΌΕ-4 ингибитор оглемиласт); ^(3.5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2оксоацетамид (ΡΌΕ-4 ингибитор А^Э 12-281); 8-метокси-2-трифторметилхинолин-5-карбоновой кислоты (3.5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)амид (ΡΌΕ-4 ингибитор δΛ 351591); 4-[5-(4-фторфенил)-2-(4метансульфинилфенил)-1Н-имидазол-4-ил]пиридин (Р38 ингибитор δΒ-203850) ; 4-[4-(4-фторфенил)-1(3-фенилпропил)-5-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил]-бут-3-ин-1-ол (Р38 ингибитор К\У.1-б7б57); 4циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексанкарбоновой кислоты 2-диэтиламиноэтиловый эфир (пролекарство в виде 2-диэтилэтилового эфира циломиласта. ΡΌΕ-4 ингибитор); (3-хлор-4фторфенил)-[7-метокси-б-(3-морфолин-4-илпрополкси)хиназолин-4-ил]амин (гефитиниб. Ε0ΕΚ ингибитор) и 4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-^[4-метил-3 -(4-пиридин-3 -илпиримидин-2-иламино)фенил] бензамид (иматиниб. Ε0ΕΚ ингибитор).
Комбинации. включающие ингалируемые бронходилататоры. являющиеся агонистами βадренорецепторов. такие как формотерол. альбутерол или салметерол. с раскрываемым в изобретении соединением или его фармацевтически приемлемой солью (например. соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью или соединением формул 1-103 или его фармацевтически приемлемой солью) также являются подходящими. но не ограничивающими. комбинациями. применяемыми для лечения респираторных вирусных инфекций.
Комбинации ингалируемых бронходилататоров. являющихся агонистами β-адренорецепторов. таких как формотерол или салметерол. с ингалируемыми кортикостероидами также используют для лечения как бронхоконстрикции. так и воспаления (Симбикорт® и Адваир®. соответственно). Комбинации. включающие эти ингалируемые кортикостероиды. и комбинации агониста в2-адренорецептора вместе с
- 32 027855 раскрываемыми в изобретении соединениями также являются подходящими, но не ограничивающими, комбинациями, применяемыми для лечения респираторных вирусных инфекций.
При лечении или профилактики легочной бронхоконстрикции, эффективное воздействие оказывают антихолинергические средства и, поэтому, они применяются в качестве дополнительных терапевтических средств в комбинации с раскрываемым в изобретении соединением или его фармацевтически приемлемой солью (например, соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью или соединением формул 1-103 или его фармацевтически приемлемой солью) для лечения респираторных вирусных инфекций. Эти антихолинергические средства включают, но этим не ограничивая, антагонисты мускаринового рецептора (в частности, подтип М3), которые уже проявили терапевтическую эффективность у мужчин для контроля холинэргического тона при хроническом обструктивном заболевании легких (\УПек, 1999); (1-метилпиперидин-4-илметил)амид 1-{4-гидрокси-1-[3,3,3-трис-(4-фторфенил) пропионил]пирролидин-2-карбонил}пирролидин-2-карбоновой кислоты; (ипратропий-N,N-диэтилглицинат) 3-[3-(2-диэтиламиноацетокси)-2-фенилпропионилокси]-8-изопропил-8-метил-8-азониябицикло [3.2.1]октана; 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (солифенацин) 1-циклогексил-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты; 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (реватропат) 2-гидроксиметил-4-метансульфинил-2-фенилмасляной кислоты; 2-{1-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]пирролидин-3-ил}-2,2-дифенилацетамид (дарифенацин); 4-азепан-1-ил-2,2-дифенилбутирамид (бузепид); 7-[3(2-диэтиламиноацетокси)-2-фенилпропионилокси]-9-этил-9-метил-3-окса-9-азониатрицикло-[3.3.1.02,4] нонан (окситропий-N,N-диэтилглицинат); 7-[2-(2-диэтиламиноацетокси)-2,2-дитиофен-2-илацетокси]9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан (тиотропий-N,N-диэтилглицинат); 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-метилфениловый эфир (толтеродин-N,N-диметилглицинат)диметиламиноуксусной кислоты; 3-[4,4-бис-(4-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-1-метил-1-(2-оксо-2пиридин-2-илэтил)пирролидиний; 1-[1-(3 -фторбензил)пиперидин-4-ил] -4,4-бис-(4-фторфенил)имидазолидин-2-он; 1-циклооктил-3-(3-метокси-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-1-фенилпроп-2-ин-1-ол; 3-[2-(2диэтиламиноацетокси)-2,2-дитиофен-2-илацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан (аклидиний-N,N-диэтилглицинат) или 1-метил-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-иловый эфир (2диэтиламиноацетокси)ди-тиофен-2-илуксусной кислоты.
Соединения формулы I или соединения формул 1-103 могут также быть объединены с муколитическими средствами для лечения, как инфекций, так и симптомов респираторных инфекций. Неограничивающим примером муколитического средства является амброксол. Аналогично, соединения формулы I или соединения формул 1-103 могут быть объединены с отхаркивающими средствами для лечения, как инфекций, так и симптомов респираторных инфекций. Неограничивающим примером отхаркивающего средства является гуаифенизин.
Распыляемый гипертонический раствор №С1 используют для улучшения экстренной и длительной очистки малых дыхательных путей у пациентов с легочными заболеваниями (ΚιιζίΚ 1. Реб1аШск 2007, 266). Соединения формулы I или соединения формул 1-103 могут быть также объединены с распыляемым гипертоническим раствором №С1, в частности, когда инфекция, вызываемая вирусом подсемейства Рпеитоушпае, осложняется бронхиолитом. Комбинация соединений формулы I или соединений формул 1-103 с гипертоническим раствором №·ιθ может также включать любое из обсужденных выше дополнительных средств. В предпочтительном аспекте, используют распыляемый гипертонический раствор, содержащий приблизительно 3% №С1.
Также возможно объединять любое соединение изобретения с одним или более дополнительными активными терапевтическими средствами в одной лекарственной форме для одновременного или последовательного введения пациенту. Комбинированный лекарственный препарат может быть введен одновременно или последовательно. При последовательном введении, комбинация может быть введена с помощью двух или более введений.
Совместное введение соединения изобретения с одним или более другими активными терапевтическими средствами обычно относится к одновременному или последовательному введению соединения изобретения и одного или более других активных терапевтических средств, так чтобы терапевтически эффективные количества соединения изобретения и одного или более других активных терапевтических средств оба присутствовали в организме пациента.
Совместное введение включает введение разовых доз соединений изобретения до или после введения разовых доз одного или более разовых доз, например, введение соединений изобретения в течение секунд, мин или ч после введения одного или более других активных терапевтических средств. Например, сначала может быть введена разовая доза соединения изобретения, а затем в течение секунд или мин введена разовая доза одного или более других активных терапевтических средств. В качестве варианта, сначала может быть введена разовая доза одного или более других активных терапевтических средств, а затем в течение секунд или мин введена разовая доза соединения изобретения. В некоторых случаях, может быть желательным сначала введение разовой дозы соединения изобретения, а затем через несколько ч (например, 1-12 ч) введение разовой дозы одного или более других активных терапевтических средств. В других случаях, может быть желательным сначала введение разовой дозы одного или более других активных терапевтических средств, а затем через несколько ч (например, 1-12 ч) введение разо- 33 027855 вой дозы соединения изобретения.
Комбинированная терапия может вызывать явление синергизма и синергетический эффект, то есть когда достигаемый эффект используемых вместе активных ингредиентов больше, чем сумма эффектов при раздельном использовании соединений. Синергетический эффект может достигаться в случае, когда: (1) из активных ингредиентов приготавливают совместную лекарственную форму и их вводят или доставляют одновременно в объединенной лекарственной форме; (2) активные ингредиенты доставляют поочередно или параллельно в виде раздельных лекарственных форм; или (3) активные ингредиенты вводят в другом режиме. При поочередном введении, синергетический эффект может быть достигнут, когда соединения вводят или доставляют последовательно, например, в виде отдельных таблеток, пилюль или капсул, или путем различных инъекций в отдельных шприцах. Обычно, при поочередном введении, эффективная доза каждого активного ингредиента вводится последовательно, то есть одна за другой, тогда как при комбинированной терапии, эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят вместе. Синергетическое противовирусное действие означает противовирусное действие, которое больше чем простая сумма ожидаемых действий индивидуальных соединений комбинации.
В одном варианте осуществления предлагается способы лечения инфекции, вызываемой вирусом подсемейства Рпеитоутпае (например, респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у человека) у пациента (например, человека), включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или соединения формул 1-103 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или эфира.
В одном варианте осуществления предлагается способы лечения инфекции, вызываемой вирусом подсемейства Рпеитоутпае, у пациента (например, человека), включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или соединения формул 1-103 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или эфира и по меньшей мере одного дополнительного активного терапевтического средства.
В одном варианте осуществления, предлагается способы лечения человеческой респираторносинцитиальной вирусной инфекции у пациента (например, человека), включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или соединения формул 1-103 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или эфира и, по меньшей мере, одного дополнительного активного терапевтического средства.
Метаболиты соединений изобретения
В объем настоящего изобретения также входят продукты метаболизма ш У1уо описанных в изобретении соединений, если такие продукты являются новыми или неочевидными по сравнению с известным уровнем техники. Такие продукты могут образовываться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и других подобных реакций, происходящих с вводимым соединением, главным образом, вследствие ферментативных процессов. Соответственно, изобретение включает новые или неочевидные соединения, образующиеся при осуществлении способа, включающего контактирование соединения этого изобретения с млекопитающим в течение времени, достаточном для образования соответствующего метаболита. Такие продукты, как правило, идентифицируют путем получения соединения изобретения, меченного радиоактивным изотопом (например, 14С или 3Н), и парентерального его введения при поддающейся детектированию дозе (например, большей, чем приблизительно 0,5 мг/кг) животному, например, крысе, мыши, морской свинке, обезьяне или человеку, выдержки в течение времени, достаточного для протекания метаболизма (как правило, от приблизительно 30 с до 30 ч) и выделения продуктов превращения из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты легко выделить, поскольку они являются мечеными (другие продукты выделяют с помощью антител, способных связываться с эпитопами, сохраняющимися в метаболите). Структуры метаболитов определяют традиционными методами, например, методом масс-спектрометрии или методом ЯМР. Обычно анализ метаболитов проводят таким же образом, как и традиционные исследования метаболизма лекарственных средств, которые хорошо известны специалистам в этой области. Продукты превращения, если только они не обнаруживаются ш У1уо при иных условиях, подходят для проведения диагностических исследований терапевтического дозирования соединений изобретения, даже если они сами по себе не обладают противовирусной активностью в отношении вируса простого герпеса (Н8У).
Известны методики и способы определения стабильности соединений в исследуемых выделениях желудочно-кишечного тракта. В изобретении соединения считают стабильными при нахождении в желудочно-кишечном тракте, если в исследуемом кишечном содержимом или в желудочном соке при инкубировании в течение 1 ч при 37°С происходит удаление защитных групп у менее чем приблизительно 50 мол.% защищенных групп. Сам факт стабильности соединений в желудочно-кишечном тракте не означает того, что они не могут подвергаться гидролизу ш У1уо. Пролекарства изобретения, как правило, стабильны в пищеварительной системе, но они могут подвергаться существенному гидролизу с образованием исходного лекарственного средства в пищеварительном тракте, в печени или других органах, либо обычно внутри клеток.
- 34 027855
Распределение в тканях
Было также обнаружено, что конкретные раскрываемые в изобретении соединения характеризуются высокими отношениями концентрации соединения в легких к концентрации соединения в плазме, что может являться благоприятным фактором для терапии. Одна конкретная группа соединений изобретения, которые демонстрируют это свойство, представляет собой соединения, которые включают аминную функциональную группу.
Примеры
При описании подробностей эксперимента используются конкретные аббревиатуры и акронимы. Несмотря на то, что большинство из них хорошо известны любому специалисту в этой области, тем не менее, в табл. 1 приведены многие из этих аббревиатур и акронимов.
Таблица 1. Список аббревиатур и акронимов
Аббревиатура Значение
АсгО уксусный ангидрид
ΑΙΒΝ 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил)
Вп бензил
ВпВг бензилбромид
В5А бис(триметилсилил)ацетамид
ΒζΟΙ бензоилхлорид
ст карбонилдиимидазол
ЭАВСО 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
ϋΒΝ 1,5-диазабицикло[4-5.0]нон-5-ен
ООО 2,З-дихлор-5,б-дициано-1,4-бензохинон
эви 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ен
ОСА дихлорацетамид
осс дициклогексилкарбодиимид
ОСМ дихлорметан
ОМАР 4-диметиламинопиридин
ОМЕ 1,2-диметоксиэтан
ОМТС1 диметокситритилхлсрид
эмзо диметилсульфоксид
ЭМТг 4,4'-диметокситритил
ОМЕ1 диметилформамид
ЕООАс этилацетат
Ε3Ι электрораспылительная ионизация
ΗΜϋΞ гексаметилдисилазан
НРЬС высокоэффективная жидкостная хроматография
ЬОА лития диизопропиламид
ЬРМ5 масс-спектр низкого разрешения
МСРВА мета-хлорпербензойная кислота
МеСИ ацетонитрил
МеОН метанол
ммтс мономе токситритилхлорид
ш/ζ или т/е отношение массы к заряду
МН+ масса плюс 1
мн- масса минус 1
МеОН метансульфоновая кислота
М3 ИЛИ Ш5 масс-спектр
ΝΒ5 Н-бромсукцинимид
- 35 027855
РН фенил
гб или г. б. комнатная температура
ТВАЕ тетрабутиламмония фторид
ТМЗС1 хлортриметилсилан
ТМЗВг бромтриметилсилан
ΤΜ3Ι йодтриметилсилан
ТМЗОТ£ (триметилсилил)трифторметилсульфонат
ТЕА триэтиламин
ТВА трибутиламин
ТВАР трибутиламмония пирофосфат
ТВ5С1 Трет-бутилдиметилсилилхлорид
ТЕАВ триэтиламмония бикарбонат
ТЕА трифторуксусная кислота
ТЬС или Пс тонкослойная хроматография
Тг трифенилметил
То1 4-метилбензоил
ТыгЪо Сггдпагс! 1:1 смесь изопропилмагнияхлорида и хлорида лития
5 химический сдвиг относительно тетраметилсилана, частей на миллион
Далее изобретение будет проиллюстрировано примерами получения следующих не являющихся ограничениями соединений изобретения. Следует иметь в виду, что конкретные промежуточные соединения, описанные в изобретении, может также представлять собой соединения изобретения.
Пример 1а. Получение промежуточного соединения 1
Раствор 1-этоксипропена (5,1 мл, 46 ммоль) в пиридине (3,4 мл) добавляли медленно через капельную воронку (~1 капля/секунда) в чистый трихлорацетилхлорид (4,7 мл, 42 ммоль) при -10°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем медленно подогревали до 23 °С. Через 20 ч, реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и полученную смесь промывали 0,01н. НС1 (3x50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К неочищенному остатку медленно добавляли через шприц этоксид натрия (21% масс, в этаноле, 7,1 г, 44 ммоль). Через 30 мин, реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (500 мл) и водой (500 мл). Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (500 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением промежуточного соединения 1 (6,8 г, 95%) в виде оранжевого масла.
’Н-ЯМР (СВС13, 400 МГц): 7,28 (кажущийся с, 1Н), 4,09 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,96 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 1,66 (с, 3Н), 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,20 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 1'. Получение промежуточного соединения 2
ι II ι 1г
Вос О Вос О
И-Вос-(5)-пиперидин-2-карбоновую кислоту (5,0 г, 22 ммоль) в ΌΜΡ (100 мл) обрабатывали с помощью Сз2СО3 (3,5 г, 10,9 ммоль) и Ме1 (1,5 мл, 24 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч и разбавляли с помощью МТВЕ (250 мл). Смесь промывали водой (два раза по 100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением промежуточного соединения эфира 2 (5,1 г неочищенное, 96%) в виде масла, которое использовали без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 4,80 (м, 1Н), 3,97 (м, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 2,93 (м, 1Н), 2,18 (кажущийся д, 1=13,2 Гц, 1Н), 1,67 (м, 2Н), 1,45 (шир.с, 10Н), 1,20 (кажущийся т, 1=13,5 Гц, 1Н). Г 0,90 (30% ЕЮАсгексаны).
Пример 2. Получение промежуточного соединения 3
- 36 027855 (8)-1-Вос-пиперидин-2-карбоновую кислоту (25 г, 109 ммоль, §1§та-А1Дг1сЬ) в ΌΜΡ (500 мл) обрабатывали последовательно МеЫНОМе-НС1 (11,2 г, 115 ммоль), Ν-метилморфолином (36 мл, 327 ммоль), НОВ! (16,2 г, 120 ммоль) и ΕΌΟ (23 г, 120 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч. Раствор разбавляли ЫОАс (1000 мл) и промывали Н2О (два раза по 500 мл) и насыщенным раствором ΝαΟ (500 мл). Раствор сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии в колонке СотЫйакЬ ΗίβΗ РегГогтапсе СоШ с 330 г §Ю2 (градиент 0-100% Е!ОАсгексаны) с получением промежуточного соединения амида Вейнреба 3 (18,4 г, 61%) в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 5,06 (шир.м, 1Н), 3,93 (шир.м, 1Н), 3,77 (шир.с, 3Н), 3,18 (с, 3Н), 2,01 (кажущийся д, 1=13,5 Гц, 1Н), 1,71 (м, 4Н), 1,45 (с, 9Н); ЬСМЗ (ЕЗЦ т/ζ 273 [М + Н]+, !К = 2,31 мин; НРЬС (КР: градиент 6-98% МеСШ-Н2О, модификатор 0,05% ТРА) !К = 4,423 мин. КГ= 0,60 (50% Е!ОАсгексаны).
Пример 3. Получение промежуточного соединения 4
К раствору ацетонитрила (5 мл, 93,8 ммоль) в сухом ТНР (50 мл) при -78°С добавляли по каплям Ν;·ιΝ(ΤΜδ)2 (34 мл, 68 ммоль, 2М в гексанах). Раствор подогревали до -40°С и перемешивали в течение 20 мин. Раствор затем охлаждали до -78°С и добавляли по каплям раствор эфира (промежуточное соединение 2) (7,6 г, 31,1 ммоль) в ТНР (20 мл). Раствор подогревали до -40°С и перемешивали в течение 2 ч. Раствор затем охлаждали до -78°С и добавляли по каплям раствор уксусной кислоты (4,8 мл, 80 ммоль) в ТНР (20 мл). Раствор затем подогревали до комнатной температуры, и летучие компоненты удаляли при пониженном давлении при 40°С. Полученный остаток растворяли в Е!ОАс (300 мл), и органическую фазу промывали 2 раза солевым раствором. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении при 40°С.
Ή ЯМР (ОМЗО, 300 МГц): δ 4,63 (шир.с, 1Н), 4,18-4,13 (м, 1Н), 3,82-3,78 (м, 1Н), 3,65 (с, 2Н), 2,852,63 (м, 1Н), 1,65-1,52 (м, 9Н), 1,38 (с, 9Н). ЬСМЗ т/ζ: 153 [М-Вос группа+Н], !К = 2,50 мин.
Остаток растворяли в Е!ОН (150 мл) и добавляли ацетат гидразина (4,5 г, 47 ммоль). Раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении при 40°С, добавляли Е!ОАс (200 мл) и органическую фазу промывали водным разбавленным раствором NаНСО3, затем Н2О, и затем солевым раствором. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении при 40°С, полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (ЭСМ/ МеОН, градиент от 0% до 20%) с получением промежуточного продукта 4 (7,5 г, 90%) в виде масла.
ЬСМЗ т/ζ [М+Н]+ С43Н22ЩО2 расчитано: 266,34, обнаружено: 266, 84. НРЬС (мин, чистота) !К = 2,13, 100%. 'II ЯМР (ОМ8О, 300 МГц): δ 11,20 (шир.с, 1Н), 5,09 (м, 1Н), 5,07 (с, 1Н), 4,67 (шир.с, 2Н), 3,81 (кажущийся д, 1=12,0 Гц, 1Н), 2,72 (кажущийся шир.т, 1=12,0 Гц, 1Н), 2,08 (кажущийся д, 1=12,9 Гц, 1Н), 1,57 (м, 4Н), 1,39 (с, 9Н); М8 (Е8Ц т/ζ 267 [М + Н]+, !К = 1,97 мин. (3,5 мин метод); НРЬС (Хиральная: СЫга1рак АЭ-Н, изократический н-гептан-изопропанол 70:30). !К (требуемое) = 22,42 мин, !К (энантиомер требуемого изомера) = 25,67 мин; %ее = 93.
Пример 4. Получение промежуточного соединения 4 через амид Вейнреба
ΜеСN (3,20 мл, 60,7 ммоль) в ТНР (50 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере Аг. Добавляли по каплям раствор №-1НМЭЗ (1,0 М в ТНР, 36,8 мл, 36,8 ммоль) в течение 5 мин, в течение которых образовывалась желтовато-белая суспензия. Суспензию подогревали до -20°С и перемешивали в течение 20 мин. Суспензия охлаждали до -78°С и добавляли с помощью канюли к промежуточному соединению амиду Вейнреба 3 (5,02 г, 18,4 ммоль) в ТНР (50 мл) при -78°С в течение 5 мин. Суспензию подогревали до 45°С и перемешивали в течение 3 ч, в течение которых суспензия превращалась в желтый раствор. Раствор охлаждали до -78°С и добавляли по каплям АсОН (4,2 мл в 10 мл ТНР, 73,6 ммоль). Раствор подогревали до комнатной температуры и разбавляли с помощью Е!ОАс (100 мл). Раствор промывали Н2О (50 мл) и насыщенным раствором ΝηΟ (50 мл). Раствор сушили над М§8О и концентрировали с получением цианокетона в виде желтого масла, которые использовали без дополнительной очистки. Неочищенный αцианокетон использовали в следующей реакции с ацетатом гидразина для синтеза требуемого промежуточного аминопиразола 4, как описано выше.
М8 (Е§!) т/ζ 267 [М + Н]+, !К = 1,81 мин. НРЬС (КР: градиент 6-98% МеСШ-Н2О, модификатор 0,05% ТРА) !к = 3,212 мин (>95% чистота @ 254 нМ). НРЬС (Хиральная: СЫга1рак АЭ-Н 250x4,6 мм, 5 микрон; изократический н-гептан:изопропанол 70:30 !К (изомер а, требуемый) = 22,35 мин, !К (изомер Ь)
- 37 027855 = 25,78 мин; α = 1,15; %ее = >90%.
Пример 5. Получение промежуточного соединения 5
Промежуточное соединение 1, (11,8 г, 67,6 ммоль) и С§2СО3 (22,0 г, 67,6 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 4 (12,0 г, 45,1 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь нагревали до 130°С. Через 17 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток разбавляли этилацетатом (250 мл) и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на 8Ю2 (330 г 8Ю2 колонка СотЫйакЕ НР СоИ, 0-100% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного соединения 5 (8,58 г, 57%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 12,01 (шир.с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 5,42 (шир.с, 1Н), 4,01 (шир.д, 1=12,2 Гц, 1Н), 2,81 (шир.т, 1=11,2 Гц, 1Н), 2,29 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 2,07 (д, 1=1,1 Гц, 3Н), 1,87-1,69 (м, 1Н), 1,68-1,41 (м, 4Н), 1,48 (с, 9Н). 13С ЯМР (СПС13, 100 МГц): δ 162,87, 156,34, 155,43, 140,16, 135,00, 113,29, 86,50, 79,75, 28,41, 27,79, 25,27, 21,00, 19,88, 13,38. ЬСМ8 (Е81) т/ζ 333,0 [М + Н]+, 1К = 2,24 мин. НРЬС 1К (мин), чистота %: 3,969, 99%. К= 0, 50 (ЕЮАс).
Хиральная НРЬС, 98%ее (СЫга1рак 1С 5 мМ, 4,6x150 мм, 10-95% МеСЫ/Н2О, модификатор 0,05% трифторуксусная кислота) (8)-изомер 1К = 22,234 мин, (К)-изомер 1К = 20,875 мин.
Пример 6. Получение промежуточного соединения 6
РОС13 (5,60 мл, 59,8 ммоль) добавляли к промежуточному соединению 5 (993,4 мг, 2,99 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь нагревали до 100°С. Через 2 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 6 в виде оранжевого полутвердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Ή ЯМР (ΌΜδΟ-ά6, 400 МГц): δ 9,40 (шир.д, 1=7,6 Гц, 1Н), 9,27-9,16 (м, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,54 (т, 1=112,4 Гц, 1Н), 3,32 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 3,08 (кв., 1=8,81 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,23-2,14 (м, 1Н), 1,92-1,61 (м, 5Н). ЬСМ8 (Е81) т/ζ 251,1 [М + Н]+, 1К = 0,21 мин. НРЬС 1К = 2, 35 мин.
Пример 7. Получение промежуточного соединения 7
&Ν
Раствор промежуточного соединения 10 (полученного из 1 г ВОС промежуточного соединения, используя муравьиную кислоту, как это описано в синтезе промежуточного соединения 10 в Примере 11) растворяли в МеОН (10 мл). К раствору добавляли промежуточное соединение 6 (944 мг, 3,76 ммоль) и ΝΕΐ3 (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 70° в течение ночи. Растворитель испаряли, и остаток очищали колоночной хроматографией на системе СотЫИакЬ® (0-100% МеОН/ОСМ) с получением промежуточного соединения 7 (922 мг, 60%).
ЬСМ8 (т/ζ) 327,40 [М + Н]+. Молекулярная масса 326,19.
Пример 8. Получение промежуточного соединения 8 (смеси цис-изомеров)
цис транс
Смесь цис/транс трет-бутил 3-циано-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата разделяли на колонке с оксидом кремния (200-300), элюируя с помощью ЕА:РЕ=1:10, ЕА:РЕ=1:5, с получением промежуточного соединения 8 (смеси цис-изомеров в виде более раннего элюируемого пика, 30 г, 46%) в виде белого твердого вещества. ТЬС (Элюент: РЕ:ЕА =1:1): Исходный материал цис/транс смесь (К£ = 0,4 и 0,45).
Ή ЯМР: (400 МГц ЭМ8О): δ 4,60-4,48 (м, 1Н), 3,8-3,65 (м, 1Н),3,51-3, 63 (м, 1Н), 3,5-3,3 (м, 2Н),
- 38 027855
2,9-3,1 (м, 1Н), 2,70 (с, 1Н), 1,3-1,45 (с, 9Н).
Пример 9. Получение промежуточного соединения 9
К смеси промежуточного соединения 8 (10 г, 0,047 моль) и имидазола (6,4 г, 0,094 моль) в ΌΜΕ (100 мл) добавляли по каплям ТВЭР8С1 (14,2 г, 0,05 моль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли лимонную кислоту (10%) и экстрагировали с помощью ЕА, сушили, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА:РЕ = от 1:50 до 1:25) с получением промежуточного соединения 9 в виде бесцветного масла (9 г, б0%).
Информация по ТЬС (Элюент: РЕ:ЕА = 1:1), исходный материал КГ = 0,40, продукт КГ = 0,90.
Ή ЯМР (400 МГц ΌΜ8Ο) δ 7,74-7,62 (м, 4Н), 7,47-7,41(м,6Н), 4,51 (м, 1Н), 3,8-3,65 (м, 1Н), 3,513,63 (м, 1Н), 3,5-3,3 (м, 2Н), 2,9-3,1 (м, 1Н), 1,3-1,45 (с, 9Н).
Пример 10. Получение промежуточного соединения 9а и 9Ь
Промежуточное соединение 9 разделяли хиральной сверхкритической флюидной хроматографией (смотрите ниже) с получением промежуточного соединения 9а (элюируемого более ранним, 1б,3 г, 41%) и промежуточного соединения 9Ь (элюируемого более поздним, 16,7 г, 41%) в виде белых твердых веществ.
Колонка: СЫга1Рак 1С-Н, 250x50 мм Ι.Ό, подвижная фаза: СО2ЛРгОН (35% изократическая), время удерживания (9а) 1,94 мин, время удерживания (9Ь): 2,73 мин.
Пример 11. Получение промежуточного соединения 10
К раствору промежуточного соединения 9а (1б,3 г, 0,03б моль) в СН2С12 (200 мл) при комнатной температуре добавляли ТВАР (8,0 г, 0,025 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем разбавляли с помощью СН2С12 (500 мл) и промывали насыщенным водным раствором ΝΗ.·|Ο и солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА = от 10:1 до 2:1) с получением промежуточного ВОС пирролидина в виде индивидуального цис-изомера (5,9 г, выход: 76%) в виде белого твердого вещества.
Информация по ТЬС (10а) (Элюент: РЕ:ЕА = 1:1).
1. Исходный материал (КГ = 0,90).
2. Реакционная смесь (Продукт: КГ = 0,4).
1Н ЯМР: 400 МГц ΌΜ8Ο: δ 4,60-4,58 (м, 1Н), 3,87-3,79 (м, 1Н),3,69-3,64 (м, 1Н), 3,56-3,49 (м, 2Н), 2,9-3,1 (м, 1Н), 1,4-1,5 (с, 9Н).
Промежуточный ВОС пирролидин (1 г, 4,7 ммоль) добавляли к НСООН (5 мл) и нагревали при 40°С в течение 2 ч. Растворитель испаряли при пониженном давлении и добавляли предварительно нагретый 1РА (100°С) для растворения остатка; после охлаждения 1РА раствора образовывался белый осадок. Продукт фильтровали и промывали с помощью 1РА с получением промежуточного соединения 10 (470 мг, 63%), которое использовали без дополнительной очистки в последующих реакциях.
Пример 12. Получение промежуточного соединения 11.
- 39 027855
НАТи (1,37 г, 3,59 ммоль) добавляли к раствору 5-хлор-2-(метилсульфонамидо)бензойный кислоты (823 мг, 3,29 ммоль) в ЭМР (15,0 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч, добавляли раствор неочищенного промежуточного соединения 6 (220 мг, 2,99 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл), затем добавляли триэтиламин (2,00 мл, 14,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (250 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили над Ν;·ι28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на 8ίΟ2 (12 г 8ίΟ2 колонка СотЫПакН НР Со1б, 0-100% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного соединения 11 (736,2 мг, 51% (2-стадии) ) в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 10,05 (шир.с, 0,2Н), 9,13 (шир.с, 1Н), 8,95 (шир.с, 1Н), 8,81 (шир.с, 0,2Н), 7,70 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,8 Гц, 0,2Н), 7,40 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=4,4 Гц, 0,2Н), 6,45 (с, 1Н), 6,40 (шир.с, 0,2Н), 6,28 (шир.д, 1=4,4 Гц, 1Н), 5,01 (шир.с, 0,2Н), 4,54 (шир.д, 1=14,0 Гц, 0,2Н), 3,35 (шир.д, 1=13,2 Гц, 1Н), 3,15-3,03 (м, 1Н), 2,92 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,13-1,98 (м, 1Н), 1,90-1,59 (м, 2Н), 1,59-1,31 (м, 3Н). 13С ЯМР (СОС13, 100 МГц): δ 167,09, 156,12, 153,13, 147,86, 135,68, 131,79, 131,66, 131,38, 130,12, 125,91, 125,44, 117,08, 93,74, 47,65, 44,07, 39,81, 27,83, 25,47, 19,78, 16,90. ЬСМ8 (Е8Р) т/ζ 482,1 [М + Н]+, ΐκ = 2,79 мин. НРЬС ΐκ (мин), чистота %: 5,438, 99%. К4= 0,47 (50% ЕЮАс/гексаны).
Хиральная НРЬС, 99%ее (СЫга1рак Ю 5 мМ, 4,6x150 мм, 10-95% МеС№ЩО, модификатор 0,05% трифторуксусная кислота) (8)-изомер ΐκ = 29,739 мин, (К)-изомер ΐκ = 29,495 мин.
Пример 13. Получение промежуточного соединения 12
К раствору промежуточного соединения 6 (100,0 мг, 0,35 ммоль) в МеОН (1,74 мл) добавляли (8)трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат (648 мг, 3,48 ммоль) и триэтиламин (970 мкл, 6,96 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь нагревали до 70°С. Через 4 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали препаративной НРЬС (5-100% МеСНЩО, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением промежуточного соединения 12 (169 мг, 95%) в виде оранжевого твердого вещества.
ЬСМ8 (Е8Р) т/ζ 401,23 [М + Н]+, ΐκ = 1,86 мин.
Пример 14. Получение промежуточного соединения 14
2-Амино-5-хлорбензойную кислоту (82 мг, 0,48 ммоль) и НАТИ (228 мг, 0,6 ммоль) растворяли в безводном ЭМР (2 мл). После активации в течение 1 ч, промежуточное соединение 12 (120 мг, 0,3 ммоль) и триэтиламин (0,17 мл) добавляли к упомянутому выше раствору. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворители удаляли на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением промежуточного соединения 14. (Выход 134 мг, 81%). ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С28Н36СШ7О3 расчитано: 554,26, обнаружено: 554,18. НРЬС Тг (мин), чистота %: 2,00, 98%
Пример 15. Получение промежуточного соединения 15
2-Амино-5-метилбензойную кислоту (316 мг, 2,09 ммоль) и НАТИ (992 мг, 2,61 ммоль) растворяли в безводном ЭМР (2 мл). После активации в течение 1 часа, промежуточное соединение 6 (500 мг, 1,74 ммоль) и триэтиламин (0,7 мл) добавляли к упомянутому выше раствору. Реакционную смесь перемеши- 40 027855 вали в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворители удаляли на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением промежуточного соединения 15. (Выход 320 мг, 42%).
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С20Н22СШ5О расчитано: 384,15, обнаружено: 383,99. НРЬС Тг (мин), чистота %: 2,00, 98%.
Пример 16. Получение промежуточного соединения 16
Промежуточное соединение 15 (320 мг, 0,84 ммоль) растворяли в пиридине (2 мл). Затем добавляли ацетилхлорид (78 мг, 1,0 ммоль) к упомянутому выше раствору. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. Растворители удаляли на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением промежуточного соединения 16. (Выход 305 мг, 86%).
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С22Н24СШ5О2 расчитано: 426,16, обнаружено: 425,89. НРЬС Тг (мин), чистота %: 2,40, 98%.
Пример 17. Получение промежуточного соединения 18 о
К раствору промежуточное пиразола 4 (7,2 г, 27,1 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) добавляли 2метилацетоацетат (3,9 мл, 27,1 нМ), и раствор перемешивали при 100°С в течение 45 мин. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении при 40°С, и полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (ЭСМ/МеОН, градиент от 0% до 20%) с получением промежуточного соединения 18 (7,23 г, 77%) в виде масла.
Ή-ЯМР (ЭМ8О, 400 МГц): δ 7,26 (с, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 2,36 (м, 3Н), 2,08 (м, 3Н), 1,76 (м, 3Н), 1,53-1,28 (м, 14Н). ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С18Н26К,О3 расчитано: 346,42, обнаружено: 347,07. НРЬС Тг (мин), чистота %: 1,45, 100%.
Пример 18. Получение промежуточного соединения 19
Промежуточное соединение 18 (0,3 г, 0,8 67 ммоль) и ОМАР (0,117 г, 0,958 ммоль) растворяли в безводном пиридине (15 мл) и помещали в атмосферу азота при перемешивании. Добавляли чистый РОС13 (0,567 мл, 6,07 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч. Протекание реакции контролировали методом ЬС/М8. После завершения реакции приблизительно через 2 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворители удаляли на роторном испарителе. Остаток повторно растворяли в 200 мл ОСМ и промывали 200 мл воды. Органический слой собирали, сушили над Мд8О4 (безводным), фильтровали и затем испаряли. Продукт очищали колоночной хроматографией, используя этилацетат (25%) в гексанах для элюирования промежуточного соединения 19 (0,234 г, 0, 64 3 ммоль, 74%).
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΝ, 300 МГц): δ 1,45 (м, 11Н), 1,64 (м, 2Н), 1,87 (м, 1Н), 2,39 (м, 4Н), 2,55 (с, 3Н), 2,95 (т, 1Н), 4,04 (д, 1Н), 5,57 (д, 1Н), 6,39 (с, 1Н).
Пример 19. Получение промежуточного соединения 20
Исходное промежуточное соединение 19 (0,06 г, 0,165 ммоль) вместе с ацетатом натрия (0,027 г, 0,330 ммоль) растворяли в абсолютном этаноле (10 мл). Добавляли твердый Рб/С (5% по массе) (0,030 г), и реакцию проводили в атмосфере водорода из баллона в течение 20 мин. Катализатор отфильтровывали, используя 40 микронный шприцевой фильтр. Растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток помещали в ОСМ и загружали в колонку с силикагелем. Промежуточное соединение 20 элюировали градиентом от 0 до 50% ЕЮАс в гексанах. (Выход ~ 40 мг, 0,121 ммоль, 73%).
Ή-ЯМР (СЭЮ^ 300 МГц): δ 1,45 (м, 11Н), 1,64 (м, 2Н), 1,87 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,38 (д, 1Н), 2,51
- 41 027855 (с, 3Н), 2,95 (т, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 5,55 (д, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н). Пример 20. Получение промежуточного соединения 21
Вое Вое
К раствору промежуточного пиразола 4 (0,5 г, 2,2 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добавляли 3метилпентан-2,4-дион (0,25 г, 2,2 ммоль), и раствор перемешивали при 90°С в течение 30 мин. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении при 4 0°С, и полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (Όί','Μ/Ι^ΟΗ градиент от 0% до 10%) с получением промежуточного продукта 21 (0,353 г, 47%) в виде вязкого масла.
’Н-ЯМР (ΌΜ8Ο, 400 МГц): δ 6,31 (к 1Н), 5,58 (к 1Н), 4,06 (д, 1=12,8, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 2,79 (м, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 2,52 (м, 1Н), 2,30 (к 3Н), 1,91 (м, 1Н), 1,57-1,40 (м, 12Н). т/ζ рН+Н]+ С11;8\Ю; расчитано: 344,45, обнаружено: 345,20, НРЬС Тг (мин), чистота %: 5,96, 95%.
Пример 21. Получение промежуточного соединения 22
Промежуточное соединение 21 (56 мг, 0,16 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл), и к раствору добавляли концентрированную НС1 (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем растворитель испаряли. Остаток, промежуточное соединение 22, использовали без дополнительной очистки.
Пример 22. Получение промежуточного соединения 23
Промежуточное соединение 19 (0,110 г, 0,301 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл). Добавляли метиламин (40% в воде) (2 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворители удаляли на роторном испарителе. Остаток помещали в ЭСМ и загружали в колонку с силикагелем. Промежуточное соединение 23 элюировали градиентом от 0 до 80% Е!ОАс в гексанах (98 мг, 0,272 ммоль, 90%).
Ή^ΜΓ (СЮС® 300 МГц): δ 1,45 (м, 11Н), 1,60 (м, 2Н), 1,82 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,40 (м, 1Н, 2,42 (с, 3Н), 2,95 (т, 1Н), 3,35 (д, 3Н), 4,01 (д, 1Н), 5,49 (м, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 6,29 (шир.с, 1Н).
Пример 23. Получение промежуточного соединения 24
Промежуточное соединение 23 (0,10 г, 0,28 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (6 мл). При перемешивании в атмосфере азота добавляли через шприц 4н. НС1 в диоксане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, контролируя протекание реакции методом ΕΕ’/Μ8. После завершения реакции, растворитель удаляли на роторном испарителе. Продукт, промежуточное соединение 24, использовали далее без дополнительной очистки, после того как его анализировали методом ΕΕ’/Μ8 (Выход ~ 7 3 мг, 0,28 ммоль, 100%). БСМ8 т/ζ [Μ+Н^ 261.
Пример 24. Получение промежуточного соединения 25
К раствору промежуточного пиразола 4 (3,22 г, 12,08 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл) добавляли 1-циклопропил-1,3-бутандион (2,28 г, 18,13 ммоль), и раствор перемешивали при 120°С в течение 30 мин. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении при 40°С, и полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (гексан/Е!ОАс, градиент от 0% до 50%) с получением промежуточного соединения 25 (1,72 г, 26%).
’Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 6,44 (с, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 5,58 (с, 1Н), 4,13-4,04 (м, 1Н), 2,96-2,92 (м, 1Н), 2,67 (с, 3Н), 2,46-2,42 (м, 1Н), 2,14-1,85 (м, 4Н), 1,47 (с, 9Н), 1,13-1,02 (м, 6Н). ^Μ8 т/ζ [Μ+НЕ С20Н28М4О2 расчитано: 357,46, обнаружено: 357,13.
- 42 027855
Пример 25. Получение промежуточного соединения 26
Промежуточное соединение 25 (0,60 г, 1,68 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (6 мл). При перемешивании в атмосфере азота добавляли через шприц 4н. НС1 в диоксане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, контролируя протекание реакции методом ЬС/М8. После завершения реакции, растворитель удаляли на роторном испарителе. Продукт, промежуточное соединение 26, использовали далее без дополнительной очистки (Выход 0,55 г, 100%).
!Н-НМР (СН3ОЭ. 400 МГц): δ 6,95 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 4,64 (д, 1=12 Гц, 1Н), Н), 3,52-3,51 (м, 1Н), 3,23-3,20 (м, 1Н), 2,86 (с, 3Н), 2,40-2,02 (м, 2Н), 2,26-1,81 (м, 5Н), 1,41-1,30 (м, 4Н). ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С15Н2(Ц4 расчитано: 257,35, обнаружено: 257,15. НРЬС Тг (мин), чистота %: 1,65, 98%.
Пример 26. Получение промежуточного соединения 27
Промежуточное соединение 4 (10 г, 37,5 ммоль) растворяли в безводном ОМЕ (60 мл). Добавляли этил 3-этокси-2-бутеноат (11 г, 67,5 ммоль) и карбонат цезия (18 г, 56,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 48 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали на колонке с силикагелем (0-80% ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 27 (9,55 г, 77% выход).
'Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 5,86 (с, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 5,40 (м, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 2,91 (м, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 2,36 (м, 1Н), 1,80 (м, 1Н), 1,63 (м, 2Н), 1,58-1,45 (м, 11Н). ЬС/М8 (т/ζ): 333,1 [М+Н]+
Пример 27. Получение промежуточного соединения 28
Промежуточное соединение 27 (8)-трет-бутил-2-(7-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,3 ммоль) и РОС13 (1 мл) смешивали и перемешивали при 110°С в течение 1 ч. Материал концентрировали при пониженном давлении и затем растворяли в ацетонитриле и добавляли небольшое количество МеОН. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Твердое вещество собирали и сушили под глубоким вакуумом. 5-Хлор-2-(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (47 мг, 0,187 ммоль) и НАТИ (71 мг, 0,187 ммоль) смешивали и растворяли в безводном ОМЕ (1 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Гидрохлорид амина (49 мг, 0,17 ммоль) растворяли в безводном ОМЕ (1 мл) и в реакционную смесь добавляли ТЕА (71 мкл, 0,51 ммоль), и материал перемешивали в течение 16 ч. Реакционный материал разбавляли этилацетатом и промывали два раза насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении и очищали в колонке с силикагелем (050% ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 28 (57 мг, 39% выход).
ЬС/М8 (т/ζ): 482,2 [М+Н]+.
Пример 28. Получение промежуточного соединения 29
Промежуточное соединение 4 (3 г, 0,02 моль) растворяли в МеОН (30 мл), к раствору добавляли диметилмалонат (2,6 мл, 0,02 ммоль) и 10% №ЮМе в МеОН (25 мл, 0,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 78°С в течение 5 ч. Растворитель испаряли, остаток повторно растворяли в ЕЮАс (20 мл), добавляли НОАс для небольшого подкисления раствора, промывали солевым раствором, органический растворитель испаряли, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением промежуточного соединения 29 (3 г, 78%).
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С1бН22ЩО4 расчитано: 335,16, обнаружено: 335,05. НРЬС Тг (мин), чистота %: 2,82, 98%.
- 43 027855
Пример 29. Получение промежуточного соединения 30
Промежуточное соединение 29 (10 г) добавляли к чистому РОС13 (25 мл), реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Растворитель испаряли и к остатку добавляли МеОН до тех пор, пока не прекращалось образование пузырьков. Затем, к упомянутому выше остатку добавляли 30 мл ацетонитрила и из смеси осаждали твердое оранжевое вещество с получением промежуточного соединения 30 (7,4 г, 92%).
ЬСМ8 т/ζ [М'Н]' СцН12Ы4С12 расчитано: 271,04, обнаружено: 271,07. НРЬС Тг (мин), чистота %: 1,78, 98%.
Пример 30. Получение промежуточного соединения 31
Промежуточное соединение 30 (4,2 г, 15,5 ммоль) добавляли в СН3СЫ (40 мл) и Н2О (40 мл), к упомянутой выше смеси добавляли ЫаНСО3 (2,6 г, 31 ммоль) и морфолин (1,35 г, 15,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, растворители испаряли, и к остатку добавляли 20 мл ОСМ, смесь фильтровали, и фильтрат испаряли с получением промежуточного соединения 31 (4,5 г, 91%).
ЬСМ8 т/ζ [М'Н]' С15Н20СШ5О расчитано: 322,14, обнаружено: 322,10. НРЬС Тг (мин), чистота %: 1,81, 98%.
Пример 31. Получение промежуточного соединения 32
5-Хлор-2-(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (5 г, 19,94 ммоль) и НАТИ (9,5, 24,92 ммоль) растворяли в безводном ЭМР (50 мл). После активации в течение 1 ч, к упомянутому выше раствору добавляли промежуточное соединение 31 (4 г, 12,46 ммоль) и триэтиламин (6,93 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворители удаляли на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением промежуточного соединения 32. (Выход 4,7 г, 68%).
ЬСМ8 т/ζ [М'Н]' С23Н26С12Н-,О48 расчитано: 553,11, обнаружено: 553,16. НРЬС Тг (мин), чистота %: 2,72, 98%.
Пример 32. Получение промежуточного соединения 33
К суспензии 5-хлор-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (0,7 г, 2,8 ммоль) в ОСМ (6 мл) добавляли оксалилхлорид (2 Мв ОСМ, 6 мл, 12 ммоль) и ЭМР (5 микролитров) и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляли под вакуумом, и остаток растворяли в ОСМ (20 мл). При охлаждении на водо-ледяной бане, добавляли промежуточный амин 30 (0,78 г, 2,54 ммоль) и ЕТ3Ы (0,55 г) и перемешивали в течение 10 мин, затем в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли с помощью ОСМ (100 мл) и промывали 3 раза водой. Летучие компоненты удаляли, и остаток очищали на силикагеле (гексан/АсОЕ!=1/1). Продукт, промежуточное соединение 33, получали в виде бесцветного масла с 75% чистотой и использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Пример 33. Получение промежуточного соединения 34
- 44 027855
Промежуточное соединение 4 (5 г, 0,02 моль) в НОАс (20 мл) обрабатывали метиловым эфиром 3циклопропил-3-оксопропановой кислоты (14 г, 0,1 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на 8Ю2 (40 г 8Ю2 колонка СотЫйакЬ НР Оо1б, градиент 0-100% ЕЮАс/гексаны) с получением промежуточного соединения 34 (4 г, 83%).
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С49Н26И4О3 расчитано: 359,20, обнаружено: 359,10. НРЬС Тг (мин), чистота %: 2,45, 98%.
Пример 34. Получение промежуточного соединения 35
Исходный материал, промежуточное соединение 34 (400 мг, 1,1 моль), растворяли в лутидине (5 мл), к смеси добавляли РОС13 (340 мг, 2,2 ммоль), и смесь нагревали при 140°С. Реакция завершалась через 30 мин. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на 8Ю2 (40 г 8Ю2 колонка СотЫйакЬ НР Оо1б, градиент 0-100% ЕЮАс/гексаны) с получением промежуточного соединения 35 (388 мг, 92%). ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С19Н25С1И4О2 расчитано: 377,17, обнаружено: 377,11. НРЬС Тг (мин), чистота %: 3,21, 98%.
Пример 35. Получение промежуточного соединения 36 С1
Н2, 5% Рс1 Εί3Ν. ЕЮН
Вос
Исходный материал, промежуточное соединение 35 (400 мг, 1,1 ммоль), растворяли в ЕЮН (10 мл), к смеси добавляли 5% Рб на угле (20 мг, 0,053 ммоль) и Е13И (0,5 мл). Смесь нагревали в атмосфере водорода из баллона при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией на 8Ю2 с получением промежуточного соединения 36 (283 мг, 80%).
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С49Н26И4О2 расчитано: 343,21, обнаружено: 343,13. НРЬС Тг (мин), чистота %:
2,93, 98%.
Пример 36. Получение промежуточного соединения 37
Исходный материал, промежуточное соединение 35 (200 мг, 0,55 ммоль), растворяли в морфолине (10 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на 8Ю2 с получением промежуточного соединения 37 (200 мг, 8 8%).
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С23Н33И5О3 расчитано: 428,26, обнаружено: 428,17. НРЬС Тг (мин), чистота %: 2,90, 98%.
Пример 37. Получение промежуточного соединения 38
Следуя методики синтеза соединения 32, исходя из промежуточного соединения 115 (54 мг, 0,255 ммоль) и трет-бутил (8)-1-(6-метил-2-((8)-пиперидин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)пирролидин3-илкарбамата (промежуточного соединения 12 (79 мг, 0,198 ммоль), синтезировали промежуточное соединение 38 в виде белого твердого вещества (107 мг, 90%) после колоночной хроматографии на силикагеле (15-75% этилацетат в гексанах).
Пример 38. Получение промежуточного соединения 39
- 45 027855
Трифенилфосфин (87 мг, 0,332 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 38 (97 мг, 0,163 ммоль) в 5 мл ТНР при комнатной температуре. Через 90 мин, добавляли 0,2 мл воды, и смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-10% метанола в дихлорметане) с получением промежуточного соединения 39 (44 мг, 48%).
Пример 39. Получение промежуточного соединения 40
Промежуточное соединение 27 (1,68 г, 5 ммоль) растворяли в 4н. НС1 в диоксане (5 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Материал концентрировали при пониженном давлении и сушили под глубоким вакуумом с получением твердого вещества, которое затем смешивали с ТНР (10 мл) и ТЕА (2,1 мл, 15 ммоль). Добавляли по каплям Ск-С1 (739 мкл, 5,25 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Материал разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Материал очищали на колонке с силикагелем (0-80% ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 40 (929 мг, 51% выход).
'II ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 7,31 (м, 5Н), 5,85 (с, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 5,47 (м, 1Н), 5,20-5,10 (м, 2Н), 4,08 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 2,34 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,63-1,51 (м, 4Н). ЬС/Μδ (т/ζ): 367,2 [М+Н]+.
Пример 40. Получение промежуточного соединения 41
Промежуточное соединение 40 (848 мг, 2,3 ммоль) смешивали с толуолом (7 мл). Добавляли РОС13 (635 мкл, 6,94 ммоль) и перемешивали при 110°С в течение 1,5 ч. Материал концентрировали при пониженном давлении. Материал растворяли в этилацетате и промывали два раза насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенный водный раствор хлорида натрия. Органический экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Материал очищали на колонке с силикагелем (0-30% ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 41 (425 мг, 48% выход).
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7,29 (м, 5Н), 6,88 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,64 (м, 1Н), 5,21-5,10 (м, 2Н), 4,12 (м, 1Н), 3,08 (м, 1Н), 2,68 (с, 3Н), 2,41 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,67-1,49 (м, 4Н). ЬС/Μδ (т/ζ): 385,0 [М+Н]+.
Пример 41. Получение промежуточного соединения 42
К раствору промежуточного соединения 14 (100 мг, 0,18 ммоль) в пиридине (2,00 мл) добавляли N,N-диметилсульфамоилхлорид (258 мг, 0,19 ммоль) и триэтиламин (500 мкл, 3,6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на системе СотЫР1акН® (0-100% ЕЮАс/гексан) с получением промежуточного соединения 42 (20 мг, 17%). Όί,’Μδ (т/ζ) 661,09 [М + Н]+. Молекулярная масса 660,26.
Пример 42. Получение промежуточного соединения 43
Кхлорсукцинимид (239 мг, 1,79 ммоль) добавляли к раствору 4-фтор-2-(метилсульфонамидо) бензойной кислоты (351 мг, 1,51 ммоль) в 9 мл ΌΜΡ при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи, смесь выливали в 90 мл воды и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные ор- 46 027855 ганические фазы промывали водой и солевым раствором, сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 43 (384 мг, 95%) в виде 5:1 смеси 5-хлор-4-фтор-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты и 3-хлор-4-фтор-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты, которую использовали без дополнительной очистки.
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]- ί'.’8Η-ΟΡΝΟ.·|δ расчитано: 265,98, обнаружено: 266,07.
Пример 43. Получение промежуточного соединения 44
Промежуточное соединение 30 (1 г, 3,7 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и к раствору добавляли 1Ν-Вос-пиперазин (0,83 г, 4,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией в системе СотЬШазЬ® (0-50% МеОН/ОСМ) с получением промежуточного соединения 44 (1,7 г, 100%). ЬСМ8 (т/ζ) 421,05 [М + Н]+. Молекулярная масса 420,20.
Пример 44. Получение промежуточного соединения 45.
Промежуточное соединение 44 (800 мг, 1,9 ммоль) растворяли в МеОН (3 мл) и к раствору добавляли азетидин (1 г, 19 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Растворитель испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией в системе СотЬгйазй® (0-60% МеОН/ОСМ) с получением промежуточного соединения 45 (0,54 г, 65%). ЬСМ8 (т/ζ) 442,39 [М + Н]+. Молекулярная масса 441,57.
Пример 45. Получение промежуточного соединения 46.
2-амино-5-хлорбензойную кислота (340 мг, 1,96 ммоль) и НАТИ (930 мг, 2,44 ммоль) растворяли в ОМР (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К упомянутому выше раствору добавляли промежуточное соединение 45 (500 мг, 1,22 ммоль) и ΝΕΐ3 (680 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и гасили солевым раствором (10 мл), и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл). Органический слой два раза промывали солевым раствором (10 мл) и затем испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией в системе СотЬШазЬ® (0-100% ЕЮАс/Гексан) с получением промежуточного соединения 46 (0,5 г, 7 5%).
ЬСМ8 (т/ζ) 595,28 [М + Н]+. Молекулярная масса 594,14.
Пример 46. Получение промежуточного соединения 47
Промежуточное соединение 33 (50 мг, 0,1 ммоль) растворяли в ТНР (2 мл), к раствору добавляли (8)-3-(Вос-амино)пиперидин (22 мг, 0,11 ммоль) и ΝΕΐ3 (27 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток
- 47 027855 очищали колоночной хроматографией в системе СотЫЛахН® (0-50% МеОН/ОСМ) с получением промежуточного соединения 47 (29 мг, 44%).
Пример 47. Получение промежуточного соединения 48
3-(5-Амино-1Н-пиразол-3-ил)морфолин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и промежуточное соединение 4 (100 мг, 0,37 ммоль) растворяли в НОАс (2 мл) и добавляли этиловый эфир 3-циклопропил-2-метил-3-оксопропионовой кислоты (0,24 мл, 1,88 ммоль). Материал перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Материал разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле в системе СотЫЛахН® (линейный градиент 0-80% МеОН в ОСМ) с получением промежуточного соединения 48 (78 мг, 71%).
ЬСМ§ (т/ζ) 273,25 [М + Н]+. Молекулярная масса 272,16.
Пример 48. Получение промежуточного соединения 49
К раствору 5-метил-2-[(метилсульфонил)амино]бензойной кислоты (126 мг, 0,55 ммоль) в ЭМЕ (3 мл) добавляли НАТИ (281 мг, 0,74 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. К упомянутому выше раствору добавляли промежуточное соединение 48 в ОМЕ (1 мл), затем добавляли ТЕА (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной НРЬС с получением промежуточного соединения 49 (110 мг, 62%).
ЬСМ§ (т/ζ) 474,23 [М + Н]+. Молекулярная масса 483,19.
Пример 49. Получение промежуточного соединения 50
Промежуточное соединение 49 (30 мг, 0,06 ммоль) и РОСЕ, (30 мкл) смешивали в лутидине (2 мл) и перемешивали при 100°С в течение 3 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Материал растворяли в ОСМ и очищали колоночной хроматографией на силикагеле в системе СотЫЛахН® (линейный градиент 0-80% ЕЮАс в гексане) с получением промежуточного соединения 50 (15 мг, 48%).
ЬСМ§ (т/ζ) 502,10 [М + Н]+. Молекулярная масса 501,03.
Пример 50. Получение промежуточного соединения 51
Промежуточное соединение 19 (200 мг, 0,55 ммоль) растворяли в азетидине (1 мл), и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 30 мин. Растворитель испаряли, и остаток повторно растворяли в 1,4диоксане и добавляли 4н. НС1 (1 мл) к упомянутому выше раствору. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной НРЬС (0-100% СНзСНЩО) с получением промежуточного соединения 51 (144 мг, 92%).
ЬСМ§ (т/ζ) 286,21 [М + Н]+. Молекулярная масса 285.
- 48 027855
Пример 51. Получение промежуточного соединения 52
Раствор трет-бутил 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата (955 мг, 5,64 ммоль) в 7 мл ЭМЗО и 0,3 мл воды охлаждали до 0°С. Добавляли медленно ΝΒδ (1,51 г, 8,44 ммоль) в течение восьми мин и затем реакционную смесь подогревали до комнатной температуры. Через четыре часа, смесь выливали в 100 мл ледяной воды и экстрагировали этилацетатом (2x70 мл). Объединенные органические фазы промывали 100 мл воды и 100 мл солевого раствора, затем сушили (МдЗО4), фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 52 (1,48 г, 99%) в виде желтой пленки, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц): δ 4,46 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,02 (дд, 1=5,2Гц, 13 Гц), 3,81 (м, 2Н), 3,40 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н).
Пример 52. Получение промежуточного соединения 53
НаОН (еодн), МеОН, от 0 °С до к.т.
ОН <+/-)
К раствору промежуточного соединения 52 (467 мг, 1,75 ммоль) в 7 мл метанола при 0°С медленно добавляли 1,0н. водный раствор №ГОН (2,4 мл, 2,4 ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Метанол затем концентрировали при пониженном давлении и добавляли 20 мл воды. Водные фазы экстрагировали этилацетатом (3x25 мл), и объединенные органические фазы промывали 50 мл солевого раствора, затем сушили (М§ЗО4), фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 53 (1,48 г, 99%) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 3,80 (д, 4=12,8 Гц, 1Н), 3,73 (д, 1=12,8 Гц), 3,65 (д, 1=3,2 Гц, 2Н), 3,31 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,28 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 1,43 (с, 9Н).
Пример 53. Получение промежуточного соединения 54
Раствор диэтилалюминия цианида в толуоле (1,0 М, 3,3 мл, 3,3 ммоль) медленно добавляли к раствору промежуточного соединения 53 (298 мг, 1,61 ммоль) в 9 мл толуола при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь осторожно гасили (внимание: реакция экзотермическая) путем медленного добавления 1,0н водного раствора №ГОН и затем разбавляли 15 мл воды. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x60 мл) и объединенные органические фазы промывали водой (2x60 мл) и 60 мл солевого раствора, затем сушили (МдЗО4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 54 (314 мг, 85%) в виде светложелтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц): δ 4,63 (м, 1Н), 3,80-3,61 (м, 3Н), 3,36 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,64 (шир.с, 1Н), 1,47 (с, 9Н).
Пример 54. Получение промежуточного соединения 55
Промежуточное соединение 4 (266 мг, 1 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл). Затем добавляли этилацетимидата гидрохлорид (247 мг, 2 ммоль), затем добавляли по каплям уксусную кислоту (57 мкл, 1 ммоль). Добавляли этанол (1 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали при понижен- 49 027855 ном давлении и очищали препаративной ОТЬС (5-95% ацетонитрил в воде. буфер 0.1% уксусная кислота) с получением промежуточного соединения 55 (185 мг. 60%).
Ή ЯМР (400 МГц. СО3ОП): δ 5.93 (с. 1Н). 5.45 (м. 1Н). 4.05 (м. 1Н). 2.78 (м. 1Н). 2.40 (с. 3Н). 2.18 (м. 1Н). 1.78 (м. 1Н). 1.70-1.60 (м. 2Н). 1.47 (м. 12Н). ЬС/^ (т/ζ): 308.1 [М+Н]+
Пример 55. Получение промежуточного соединения 56
Промежуточное соединение 55 (31 мг. 0.1 ммоль) смешивали с ксиленами (2 мл). Добавляли триэтилортоацетат (60 мкл. 0.33 ммоль). и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры. смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (40% ΕΐОАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 56 (16 мг. 48%).
Ή ЯМР (400 МГц. СО3ОП): δ 6.30 (с. 1Н). 5.54 (м. 1Н). 4.04 (м. 1Н). 2.95 (м. 1Н). 2.87 (с. 3Н). 2.58 (с. 3Н). 2.47 (м. 1Н). 1.89 (м. 1Н). 1.65 (м. 2Н). 1.47 (м. 12Н). ЬС/^ (т/ζ): 332.1 [М+Н]+
Пример 56. Получение промежуточного соединения 57
Раствор промежуточного соединения 2 (1.52 г. б.2 6 ммоль) в 15 мл безводного ТНР охлаждали до 78°С в атмосфере аргона. Добавляли по каплям раствор реагента Теббе (0.5 М в толуоле. 15 мл. 7.5 ммоль). и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение одного часа и затем подогревали до комнатной температуры. Через два часа. реакционную смесь помещали в капельную воронку и затем добавляли по каплям в круглодонную колбу объемом 500 мл. содержащую перемешиваемый 1н водный раствор №ЮН при 0°С. После завершения добавления. добавляли 75 мл этилацетата. и смесь интенсивно перемешивали в течение ночи (желтый осадок). Смесь затем фильтровали через фритту средней пористости. и фильтрат добавляли в делительную воронку. После отделения водного слоя. оставшийся органический слой промывали солевым раствором (2x125 мл). сушили (№^О4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. получая желтый маслянистый остаток. Добавляли гексан для осаждения большего количества твердого вещества. и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали. и оставшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-25% этилацетат в гексанах) с получением промежуточного соединения 57 (332 мг. 22%) в виде прозрачного масла.
Ή-ЯМР (СПС13. 400 МГц): δ 4.74 (м. 1Н). 4.06 (м. 1Н). 3.95 (м. 1Н). 3.91 (м. 1Н). 3.54 (с. 3Н). 2.91 (м. 1Н). 2.07 (м. 1Н). 1.65-1.50 (м. 3Н). 1.47 (с. 9Н). 1.45-1.32 (м. 2Н).
Пример 57. Получение промежуточного соединения 58
Медленно добавляли ΝΒδ (339 мг. 1.89 ммоль) к раствору промежуточного соединения 57 (454 мг. 1.88 ммоль) в 10 мл ТНР и 3 мл воды при комнатной температуре. Через 25 мин. реакционную смесь выливали в 45 мл насыщенного водного раствора NаНСО3. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические фазы промывали 75 мл солевого раствора. сушили (Яа^О4). фильтровали. и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5-20% этилацетат в гексанах) с получением промежуточного соединения 58 (219 мг. 40%) в виде прозрачного масла.
Ή-ЯМР (СПС13. 400 МГц): δ 4.89 (м. 1Н). 4.03 (с. 2Н). 3.05-2.75 (м. 1Н). 2.14 (м. 1Н). 1.75-1.61 (м. 3Н). 1.47 (с. 9Н). 1.44-1.33 (м. 2Н).
Пример 58. Получение промежуточного соединения 59
Смесь промежуточного соединения 58 (73 мг. 0.238 ммоль). NаНСО3 (41 мг. 0.488 ммоль) и 2.4диметил-6-аминопиридина (60 мг. 0.491 ммоль) в 3 мл этанола нагревали при кипячении с обратным хо- 50 027855 лодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной НРЬС (15-100% ацетонитрил (с 0,1% трифторуксусной кислотой) в воде (с 0,1% трифторуксусной кислотой)) с получением промежуточного соединения 59 (6,0 мг, 7,6%) в виде твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты, после лиофилизации.
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С19Η27N3Ο2 расчитано: 330,21, обнаружено: 330,38.
Пример 59. Получение промежуточного соединения 60
Раствор коллидина (1 г, 8,25 ммоль) в ТНР (5 мл) охлаждали до -78°С и добавляли по каплям ВиЫ (5,15 мл, 1,6 М в гексанах). Раствор приобретал мгновенно темно-красный цвет. Раствор перемешивали в течение 10 мин при -78°С. Добавляли по каплям промежуточное соединение 2 (0,5 г, 0,2 ммоль) в ТНР (5 мл) и перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Раствор гасили уксусной кислотой (0,5 мл) в ТНР (2 мл) и подогревали до комнатной температуры. Летучие компоненты частично удаляли при пониженном давлении и добавляли ЕЮАс (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили, и концентрировали при пониженном давлении. Колоночная хроматография на силикагеле (0-60% ЕЮАс в гексанах) давала промежуточное соединение 60 в виде бесцветного масла (1,36 г, 91%).
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ 332,99. НРЬС Тг (мин), чистота %: 2,34, 60%
Пример 60. Получение промежуточного соединения 61
Промежуточное соединение 60 (1,3 г, 3,91 ммоль), гидроксиламин (1,35 г, 19,5 ммоль) и №ОАс (1,92 г, 23,46 ммоль) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в ЕЮН (20 мл) в течение 1 ч. Летучие компоненты частично удаляли при пониженном давлении. Добавляли ЕЮАс (50 мл), и органический слой промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили, и концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-60% ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 61 в виде бесцветного масла (1,10 г, 81%).
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ 348,04. НРЬС Тг (мин), чистота %: 2,28, 80%.
Пример 61. Получение промежуточного соединения 62
Промежуточное соединение 61 (0,348 г, 1,0 ммоль) и О-(2,4-динитрофенил)гидроксиламин (0,239 г, 1,2 ммоль) перемешивали в ΜеСN в атмосфере азота в течение 16 ч. Добавляли Ск2СО3 (0,5 г), и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в МеСКвода и очищали препаративной НРЬС (5-95% Н2О/МеСК 0,1% ТРА) с получением промежуточного соединения 62 в виде бесцветного порошка (0,119 г, 34%).
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ 329,95. НРЬС Тг (мин), чистота %: 2,81, 98%.
Пример 62. Получение промежуточного соединения 63
Вое
Промежуточное соединение 62 (0,119 г, 0,3 62 ммоль) перемешивали в диоксане (2 мл) и добавляли НС1 (4 мл, 4М в диоксане) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении с получением гидрохлоридной соли промежуточного соединения 63 в виде желтовато-белого порошка (0,125 г, >100%).
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ 230,16. Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 9,44 (с, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,70 (с,
1Н), 4,46 (м, 1Н), 3,28 (д, 12,4 Гц, 1Н), 3,04 (м, 1Н), 2,62 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,10 (д, 13,6 Гц), 1,93-1,78 (м, 4Н), 1,66 (м, 1Н). НРЬС Тг (мин), чистота %: 1,34, 98%.
Пример 63. Получение промежуточного соединения 64
- 51 027855
Смесь промежуточного соединения 58 (14 мг, 0,046 ммоль) и 6-хлорпиридазин-3-амина (17 мг, 0,131 ммоль) в 1,2 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5-50% этилацетат в гексанах) с получением промежуточного соединения 64 в виде прозрачной пленки (9 мг, 60%).
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ СпН22СШ3О2 расчитано: 337,14, обнаружено: 337,04.
Пример 64. Получение промежуточного соединения 65
Трифторуксусную кислоту (0,070 мл, 0,831 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 64 (8 мг, 0,024 ммоль) в 1 мл СН2С12. После перемешивания в течение ночи, метод ЬС/М8 указывал на полное удаление группы Вос. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили под вакуумом в течение двух ч. К раствору полученного остатка, растворенного в 1,5 мл безводного СН2С12, добавляли 5-хлор-2-(метилсульфонамидо)бензоил-хлорид (6,5 мг, 0,0252 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С, добавляли триэтиламин (7,0 мкл, 0,049 ммоль), и полученную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Мониторинг с помощью метода ЬС/М8 указывал на полное превращение в промежуточное соединение 65 (11,5 мг, 99%). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и использовали без дополнительной очистки.
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С19Н19С.’Щ3О38 расчитано: 468,06, обнаружено: 467,89.
Пример 65. Получение промежуточного соединения 66
Смесь промежуточного соединения 58 (293 мг, 0,958 ммоль) и 6-хлор-5-метилпиридазин-3-амина (195 мг, 1,35 ммоль) в 16 мл этанола нагревали при 77°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5-100% этилацетат в гексанах) с получением промежуточного соединения 66 (125 мг, 38%) в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 т ζ [М+Н]+ С17Н23СШ4О2 расчитано: 351,15, обнаружено: 351,12. !Н-ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7,76 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 5,57 (м, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 1,86 (м, 1Н), 1,70-1,30 (м, 4Н), 1,47 (с, 9Н).
Пример 66. Получение промежуточного соединения 67
Следуя методике синтеза промежуточного соединения 65, исходя из промежуточного соединения 66 (120 мг, 0,343 ммоль), синтезировали промежуточное соединение 67 (129 мг, 78%) в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С20Н21С1ЖО38 расчитано: 482,07, обнаружено: 481,86. !Н-ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 10,0 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,73 -7,53 (м, 2Н), 7,37-7,30 (м, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 2,95 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,27 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,68-1,38 (м, 4Н).
Пример 67. Получение промежуточного соединения 68
- 52 027855
Триэтиламин (0,35 мл, 2,51 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 67 (109 мг, 0,226 ммоль) и (8)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамата (469 мг, 2,52 ммоль) в 9 мл безводного метанола. Смесь нагревали при 75°С в течение ночи. Метод аналитической НРЬС указывал на приблизительно 15% конверсию в промежуточное соединение 68. Добавляли дополнительное количество (8)-третбутилпирролидин-3-илкарбамата (1,81 г) вместе с триэтиламином (0,9 мл), и смесь снова нагревали в течение пяти дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1050% этилацетат в гексанах) с получением промежуточного соединения 68 (91 мг, 64%) в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С29Н38СШ7О58 расчитано: 632,23, обнаружено: 632,55.
Пример 68. Получение промежуточного соединения 69 η2ν νη4οη. еюн
С1 юо “с. в герметических условиях смесь
Смесь 3,6-дихлор-4-метилпиридазина (333 мг, 2,04 ммоль) в 3,3 мл 28% NН4ΟН и 2 мл этанола нагревали при 100°С в герметизированной пробирке в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали эфиром и декантировали (5х), получая светло-желтое твердое вещество (123 мг, 42%) в виде 55/45 смеси 6-хлор-5-метилпиридазин-3-амина и промежуточного соединения 69 на основании данных метода аналитической НРЬС.
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С5Н6СШ3 расчитано: 144,03, обнаружено: 144,10.
Пример 69. Получение промежуточного соединения 70
Смесь промежуточного соединения 58 (105 мг, 0,343 ммоль) и смесь 6-хлор-5-метилпиридазин-3амина и промежуточного соединения 69 (75 мг, 0,521 ммоль) в 6 мл этанола нагревали при 77°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5-40% этилацетат в гексанах) с получением промежуточного соединения 70 (7 мг, 6%) в качестве первого элюируемого продукта, затем его изомера, промежуточного соединения 66 (17 мг, 14%).
Промежуточное соединение 70: ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С47Н23СШ4О2 расчитано: 351,15, обнаружено: 351,04.
Пример 70. Получение промежуточного соединения 72
Следуя методике синтеза промежуточного соединения 65, но исходя из промежуточного соединения 70 (7 мг, 0,020 ммоль), извлекали промежуточное соединение 72 в виде прозрачной пленки (5,8 мг, 60%). ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С20Н21С12ЩО38 расчитано: 482,07, обнаружено: 481,94.
Пример 71. Получение промежуточного соединения 73
К раствору (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (30,0 г, 130 ммоль) в тетрагидрофуране (260 мл) добавляли карбонилдиимидазол (21,2 г, 130 ммоль) при комнатной темпера- 53 027855 туре. Через 18 ч, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный остаток распределяли между этилацетатом (600 мл) и водой (200 мл). Фазы разделяли, и органический слой промывали водой (200 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл). Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 73 (36 г, 99%) в виде белого кристаллического твердого вещества.
'Н ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 8,21 (шир.с, 1Н), 7,51 (шир.с, 1Н), 7,08 (шир.с, 1Н), 5,45-5,01 (м, 1Н), 3,92 (шир.д, 1=13,6 Гц, 1Н), 3,39-3,05 (м, 1Н), 2,13-1,98 (м, 1Н), 1,96-1,82 (м, 1Н), 1,78-1,56 (м, 2Н), 1,551,30 (м, 11Н). К(= 0,30 (50% этилацетат/гексаны).
Пример 72. Получение промежуточного соединения 74
К раствору 2-метилпропан-2-олата калия (14,5 г, 129 ммоль) в диметилсульфоксиде (129 мл) добавляли нитрометан (6,93 мл, 129 ммоль) при комнатной температуре. Через 1 час, добавляли через канюлю раствор промежуточного соединения 73 (36,0 г, 129 ммоль) в диметилсульфоксиде, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 15 ч, добавляли уксусную кислоту (50 мл), и полученную смесь распределяли между дихлорметаном (400 мл) и водой (1 л). Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x400 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на 8Ю2 (330 г 8Ю2 колонка СотЬШакЬ НР Со1й, 0-100% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного соединения 74 (35,2 г, 99%) в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 5,36 (с, 2Н), 4,73 (шир.с, 1Н), 4,09-3,74 (м, 1Н), 3,04-2,69 (м, 1Н), 2,14 (шир.д, 1=10,6 Гц, 1Н), 1,75-1,55 (м, 3Н), 1,54-1,39 (м, 11Н). ^Μ8 (Ε8Σ) т/ζ 271,42 [М - Н]-, О = 2,48 мин. К(= 0,70 (50% этилацетат/гексаны).
Пример 73. Получение промежуточного соединения 75
К суспензии палладия на угле (10% масс, 78,0 мг, 73,0 мкмоль) в этаноле (3,6 мл) добавляли промежуточное соединение 74 (400 мг, 1,47 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционный сосуд вакуумировали и вновь заполняли газообразным водородом (3х) и присоединяли к реакционному сосуду баллон с водородом. Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 2 ч, после чего реакционную смесь фильтровали через слой целита. К фильтрату добавляли 1Н-пиразол-1карбоксимидамид (323 мг, 2,20 ммоль), затем карбонат натрия (233 мг, 2,20 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 16 ч, реакционную смесь распределяли между этилацетатом (150 мл) и водой (150 мл). Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x150 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на 8Ю2 (12 г 8Ю2 колонка СотЬШакЬ НР Со1й, 0-20% метанол/дихлорметан) с получением промежуточного соединения 75 (119 мг, 30%) в виде желтого масла.
'II ЯМР (С1);О1Е 400 МГц): δ 6,25 (с, 1Н), 5,19 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 3,93 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 2,91 (т, 1=13,4 Гц, 1Н), 2,13 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 1,76-1,62 (м, 1Н), 1,62-1,51 (м, 3Н), 1,43 (с, 10Н). НРЬС О (мин), чистота %: 2,83, 99%. К(= 0,45 (20% метанол/дихлорметан).
Пример 74. Получение промежуточного соединения 76
К раствору промежуточного соединения 75 (92 мг, 0,35 ммоль) и диметилмалоната (80 мкл, 0,70 ммоль) в этаноле (1,7 мл) добавляли этоксид натрия (21% масс, в этаноле, 225 мг, 0,70 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона, и полученную смесь нагревали до 70°С. Через 19 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли уксусную кислоту до тех пор, пока значение рН смеси не достигала рН = 7. Полученную смесь очищали препаративной НРЬС (5-100% ΜеСN/Н2О, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением промежуточного соединения 76 (80 мг, 69%) в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7,26 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 5,44 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,04 (д, 1=14,0 Гц, 1Н),
- 54 027855
2,90 (т, 1=13,1 Гц, 1Н), 2,16 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 1,94-1,81 (м, 1Н), 1,75-1,52 (м, 4Н), 1,49 (с, 9Н). ЬСМ8 (Ε8Ι) т/ζ 335,14 [М ' Н]', 1К = 2,24 мин.
Пример 75. Получение промежуточного соединения 77
Фосфорилхлорид (1 мл) добавляли к промежуточному соединению 76 (38 мг, 0,11 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона, и полученную смесь нагревали до 100°С. Через 7 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гидрохлорид азетидина (106 мг, 1,14 ммоль), триэтиламин (317 мкл, 2,28 ммоль) и метанол (2 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь нагревали до 70°С. Через 16 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали препаративной НРЬС (5-100% МеСЫ/Н2О, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением промежуточного соединения 77 (20,2 мг, 56%) в виде оранжевого масла.
ЬСМ8 (Ε8Ι) т/ζ 313,13 [М ' Н]', 1К = 1,49 мин.
Пример 76. Получение промежуточного соединения 78
Этил О-мезитилсульфонилацетогидроксанат (1 г, 3,5 ммоль) и диоксан (3 мл) смешивали в атмосфере аргона. Суспензию охлаждали до 0°С и затем обрабатывали НС1О4 (7 0% водный раствор, 0,39 мл). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин, в реакционную смесь добавляли воду со льдом (7 мл). Образовавшийся белый осадок фильтровали и промывали водой, переносили в круглодонную колбу, пока он был влажным, и быстро растворяли в ОСМ (30 мл). Следовые количества воды удаляли с помощью делительной воронки, и органический слой сушили над Мд8О4 и фильтровали. К упомянутому выше ОСМ раствору затем медленно добавляли раствор 6-амино-2,4-лутидин в ОСМ (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли трет-бутилметиловый эфир (5 мл). Белый осадок фильтровали и промывали с помощью смеси ОСМ/трет-бутилметиловый эфир (1/1, 40 мл) и сушили под вакуумом с получением промежуточного соединения 78 (0,68 г, 58%).
ЬСМ8 т/ζ [М'Н]' С7Н12Ы3 расчитано: 138,19, обнаружено: 138,12. НРЬС Тг (мин), чистота %: 0,39,
95%.
Пример 77. Получение промежуточного соединения 79
Промежуточное соединение 78 (100 мг, 0,3 ммоль) и трет-бутиловый эфир (8)-2-формилпиперидин1-карбоновой кислоты (128 мг, 1,2 ммоль) растворяли в ЭМР (2 мл). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 90°С и затем добавляли триэтиламин (0,17 мл, 1,2 ммоль). Через 1 ч, реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали солевым раствором (3x20 мл). Органическую фазу испаряли под вакуумом, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат в гексанах) с получением промежуточного соединения 79 (16 мг, 11%).
ЬСМ8 т/ζ [М'Н]' С18Н26Ы4О2 расчитано: 330,42, обнаружено: 330,97. НРЬС Тг (мин), чистота %: 2,40, 98%.
Пример 78. Получение промежуточного соединения 80
Вое
Раствор 85% фосфорной кислоты в воде (0,010 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 79 (16 мг, 0,05 ммоль) в ОСМ (0,2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин, реакционную смесь испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали, используя препаративную НРЬС (0-100% ацетонитрил в воде) с получением промежуточного соединения 80 (9,6 мг, 86%).
ЬСМ8 т/ζ [М'Н]' С13Н18Ы4 расчитано: 231,31, обнаружено: 231,08. НРЬС Тг (мин), чистота %: 1,30, 98%.
- 55 027855
Пример 79. Получение промежуточного соединения 81
Смесь 3-хлор-6-метилпиридазина (1 г, 7,8 ммоль), растворенного в азетидине (4,5 г, 78 ммоль), нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь затем испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (0-10% метанол в дихлорметане), с получением промежуточного соединения 81 (980 мг, 84%).
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С8Н11И3 расчитано: 149,19, обнаружено: 149,08. НРЬС Тг (мин), чистота %: 1,80,
98%.
Пример 80. Получение промежуточного соединения 82
Промежуточное соединение 81 (387 мг, 2,6 ммоль) и промежуточное соединение 58 (200 мг, 0,65 ммоль) растворяли в СН3СИ (2 мл). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 90°С и затем добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (0,19 мл, 1,3 ммоль). Через 1 час реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали солевым раствором (3x20 мл). Органическую фазу испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат в гексанах) с получением промежуточного соединения 82 (14 мг, 4%).
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С20Н28И4О2 расчитано: 356,46, обнаружено: 356,94. НРЬС Тг (мин), чистота %: 2,64, 98%.
Пример 81. Получение промежуточного соединения 83
Промежуточное соединение 82 (14 мг, 0,04 ммоль) растворяли в ОСМ (0,2 мл) и добавляли раствор 85% фосфорной кислоты в воде (0,010 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин, реакционную смесь гасили с помощью ИаНСО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали, используя препаративную НРЬС (0100% ацетонитрил в воде), с получением промежуточного соединения 83 (10 мг, 100%).
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С35Н20И4 расчитано: 257,35, обнаружено: 257,13. НРЬС Тг (мин), чистота %: 1,59,
98%.
Пример 82. Получение промежуточного соединения 84
(8)-(-)-1-(карбобензилокси)-2-пиперидинкарбоновую кислоту (500 мг, 1,9 ммоль) и НАТИ (1,16 г, 3 ммоль) растворяли в безводном ОМЕ (1 мл). После активации в течение 1 часа, добавляли 2,3-диамино4,6-диметилпиридин (253 мг, 1,9 ммоль) и триэтиламин (0,53 мл, 3,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении, и остаток обрабатывали уксусной кислотой (2,5 мл) и нагревали при 170°С. Растворитель испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат в гексанах) с получением промежуточного соединения 84. (Выход 111 мг, 16%).
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С23Н24И4О2 расчитано: 365,19, обнаружено: 365,12. НРЬС Тг (мин), чистота %: 2,47, 98%.
Пример 83. Получение промежуточного соединения 85
Промежуточное соединение 84 (43 мг, 0,118 ммоль) растворяли в ЕЮН (5 мл) в атмосфере аргона. К раствору добавляли Рб на угле (40 мг), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали препаративной НРЬС (0-100% ацетонитрил в воде) с получением промежуточного соединения 85 (27 мг, 87%).
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С33Н18И4 расчитано: 231,15, обнаружено: 231,07. НРЬС Тг (мин), чистота %: 0,79,
- 56 027855
98%.
Пример 84. Получение промежуточного соединения 86
К раствору гидрохлорида гидразинкарбоксимидамида (320 мг, 2,81 ммоль) в диметилформамиде (14 мл) добавляли трет-бутил-2-формилпиперидин-1-карбоксилат (600 мг, 2,81 ммоль) при комнатной температуре в открытом реакционном сосуде. Полученную смесь нагревали до 90°С и перемешивали интенсивно в открытом реакционном сосуде. Через 16 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и интенсивно перемешивали в открытом реакционном сосуде. Через 2 дня, добавляли ацетилацетон (290 мкл, 2,81 ммоль) и карбонат цезия (915 мг, 2,81 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 90°С в открытом реакционном сосуде. Через 6 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом (250 мл) и водой (250 мл). Фазы разделяли, и органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3x100 мл). Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на 8Ю2 (12 г §Ю2 колонка СотЫПакН НР Оо1б, 0-100% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного соединения 86 (67,6 мг, 7%) в виде желтого масла.
ΕϋΜδ ^δ!) т/ζ 332,14 [М - Н]-, 1К = 2,38 мин. К4= 0,45 (этилацетат).
Пример 85. Получение промежуточного соединения 87
Трифторуксусную кислоту (1 мл, 12,9 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 66 (131 мг, 0,375 ммоль) в 20 мл дихлорметана при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили под вакуумом в течение двух ч. Полученную пленку растворяли в 4 мл метанола и добавляли (§)-трет-бутил пирролидин3-илкарбамат (710 мг, 3,82 ммоль) и триэтиламин (0,52 мл, 3,7 ммоль). Смесь нагревали при 77°С в течение ночи. Метод ЬС/Μδ указывал на приблизительно 25% превращение в требуемый продукт. Добавляли дополнительное количество (8)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата (1,1 г, 5,9 ммоль), и смесь перемешивали при 77°С в течение 72 ч. После охлаждения до комнатной температуры, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-10% метанол в дихлорметане) с получением промежуточного соединения 87 (135 мг, 90%) в виде желтовато-белой пленки.
Όί,’Μδ т/ζ [Μ+НЙ С21Н32Ы6О2 расчитано: 401,26, обнаружено: 401,24.
Пример 86. Получение промежуточного соединения 88
НАТИ (48 мг, 0,126 ммоль) добавляли к раствору 5-метил-3-(метилсульфонамидо)тиофен-2карбоновой кислоты (24 мг, 0,102 ммоль) в 2 мл безводного ΌΜΡ при комнатной температуре. Через 90 мин, добавляли 0,5 мл ацетонитрильного раствора промежуточного соединения 87 (36 мг, 0,09 ммоль), затем триэтиламин (0,030 мл, 0,217 ммоль). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь выливали в смесь 1: 1 раствора воды и солевого раствора и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические фазы промывали смесью 1:1 раствора воды и солевого раствора, сушили (ΜдδО4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5-100% этилацетат в гексанах) с получением промежуточного соединения 88 (22 мг, 40%) в виде прозрачной пленки.
Όί,’Μδ т/ζ [Μ+НЙ С28Н39КО58 расчитано: 618,25, обнаружено: 618,28.
- 57 027855
Пример 87. Получение промежуточного соединения 89
Следуя методике синтеза промежуточного соединения 88, исходя из промежуточного соединения 87 (38 мг, 0,095 ммоль) и промежуточного соединения 95 (44 мг, 0,143 ммоль), получали промежуточное соединение 89 (12 мг, 18%) в виде прозрачной пленки.
ЬСМ§ т/ζ [М+Н]+ С30Н40Вг^О58 расчитано: 690,20, обнаружено: 690,21.
Пример 88. Получение промежуточного соединения 90.
Трифторуксусную кислоту (0,070 мл, 0,831 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 64 (110 мг, 0,33 ммоль) в 5 мл СН2С12. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной ОТЬС (15-100% ацетонитрил (с 0,1% трифторуксусной кислотой) в воде (с 0,1% трифторуксусной кислотой)) с получением промежуточного соединения 90 (114 мг, 100%) в виде твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты, после лиофилизации.
ЬСМ§ т/ζ [М+Н]+ СцН13СШ4 расчитано: 237,08, обнаружено: 237,10. НГЬС Тг (мин), чистота %: 1,36, 95%.
Пример 89. Получение промежуточного соединения 91
НАТИ (45 мг, 0,12 ммоль) и 6-метил-2-пиколиновую кислоту (12 мг, 0,09 ммоль) смешивали в 2 мл ОМР, и реакционную смесь перемешивали в течение десяти мин, затем добавляли к раствору промежуточное соединение 90 (20 мг, 0,06 ммоль) и триэтиламин (33 мкл, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре, разбавляли с помощью СН3С№/Н2О (2/2 мл) и затем очищали препаративной ОТЬС (15-100% ацетонитрил (с 0,1% трифторуксусной кислотой) в воде (с 0,1% трифторуксусной кислотой)) с получением промежуточного соединения 91 (12 мг, 63%) в виде твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты, после лиофилизации.
ЬСМ§ т/ζ [М+Н]+ С|8:Н|:8С1УО расчитано: 356,12, обнаружено: 356,14. НГЬС Тг (мин), чистота %: 1,89, 98%.
Пример 90. Получение промежуточного соединения 92
НАТИ (45 мг, 0,12 ммоль) и 2-метил-5-хлорбензойную кислоту (16 мг, 0,09 ммоль) смешивали в 2 мл ОМР, и реакционную смесь перемешивали в течение десяти мин, затем к раствору добавляли промежуточное соединение 90 (20 мг, 0,06 ммоль) и триэтиламин (33 мкл, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, разбавляли с помощью СН3С№/Н2О (2/2 мл) и затем очищали препаративной ОТЬС (15-100% ацетонитрил (с 0,1% трифторуксусной кислотой) в воде (с 0,1% трифторуксусной кислотой)) с получением промежуточного соединения 92 (14 мг, 64%) в виде твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты, после лиофилизации.
ЬСМ§ т/ζ [М+Н]+ СУНУРКО расчитано: 389,09, обнаружено: 389,13. НГЬС Тг (мин), чистота %: 2,34, 98%.
- 58 027855
Пример 91. Получение промежуточного соединения 93
Раствор (З)-трет-бутил 2-этинилпиперидин-1-карбоксилата (фирмы АшсНет ЬЬС, №г1Н Вгипх\\тск, N1, ИЗА) (100 мг, 0,48 ммоль), 2-бром-4,6-диметилпиридин-3-амина (96 мг, 0,48 ммоль), Си1 (4,3 мг, 0,0225 ммоль) и Рб(С1)2 (РРН3)2 (16 мг, 0,025 ммоль) в 5 мл триэтиламина перемешивали в атмосфере азота при 0°С в течение 5 мин, затем нагревали до 90°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-60% этилацетат в гексанах) с получением промежуточного соединения 93 (78 мг, 49%) в виде бесцветного масла.
ЬСМЗ т/ζ [М+Н]+ 330,02. НРЬС Тг (мин), чистота %: 2,41, 95%.
Пример 92. Получение промежуточного соединения 94
Раствор хлористого водорода в диоксане (4н., 8 мл, 32 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 93 (429 мг, 1,3 ммоль) в 10 мл диоксана. После перемешивания в течение 1 ч, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток лиофилизировали из ацетонитрила и воды с получением промежуточного соединения 94 (366 мг, >100%) в виде желтовато-белого порошка, соли хлористоводородной кислоты.
ЬСМЗ т/ζ [М+Н]+ 229,97. НРЬС Тг (мин), чистота %: 1,57, 95%.
Пример 93. Получение промежуточного соединения 95
Метансульфонил хлорид (0,7 мл, 9,14 ммоль) медленно добавляли к смеси 2-амино-2-(2бромфенил)уксусной кислоты (660 мг, 2,87 ммоль) в 8 мл ТНР и 7 мл водного 1н. раствора гидроксида натрия (7 ммоль). Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем выливали в 5 мл воды. Материал экстрагировали три раза этилацетатом, и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (МдЗО4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 95 (7 42 мг, 84%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР ЩМЗО, 400 МГц): δ 13,2 (с, 1Н), 8,24 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 5,42 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 2,84 (с, 3Н).
Пример 94. Получение промежуточного соединения 96
Следуя методики синтеза промежуточного соединения 95, исходя из 2-амино-2-(2-хлорфенил) уксусной кислоты (535 мг, 2,88 ммоль), синтезировали промежуточное соединение 96 (397 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР ЩМЗО, 400 МГц): δ 13,2 (с, 1Н), 8,21 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,51-7,25 (м, 4Н), 5,42 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 2,84 (с, 3Н).
Пример 95. Получение промежуточного соединения 97
Раствор (К)-2-амино-2-фенилпропановой кислоты (304 мг, 1,84 ммоль) и 0,7 мл концентрированной Н2ЗО4 в 6,5 мл безводного метанола нагревали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, метанол концентрировали при пониженном давлении. Остаток помещали в 40 мл воды и переносили в делительную воронку. Медленно добавляли твердый карбонат натрия до тех пор, пока не прекращалось выделение газа (рН 9-10). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали 100 мл насыщенного водного раствора NаНСΟ3 и 100 мл солевого раствора, отделяли, сушили (МдЗО4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением
- 59 027855 промежуточного соединения 97 (225 мг, 68%) в виде маслянистого остатка, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (ΙΑΙδίλ 400 МГц): δ 7,44 (м, 2Н), 7,30 (м, 2Н), 7,22 (м, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 2,36 (с, 2Н), 1,50 (с,
3Н).
Пример 96. Получение промежуточного соединения 98
К раствору промежуточного соединения 97 (225 мг, 1,25 ммоль) и пиридина (0,30 мл, 3,75 ммоль) в 4 мл безводного СН2С12 медленно добавляли метансульфонилхлорид (0,15 мл, 1,91 ммоль). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь гасили с помощью 30 мл 1н. водного раствора НС1. Водную смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), и объединенные органические слои промывали 1н. водным раствором НС1 и затем солевым раствором. Органические фазы сушили (Мд§О4), фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 98 (312 мг, 97%) в виде желтовато-зеленого маслянистого остатка, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ СцН^О48 расчитано: 258,08, обнаружено: 258,31.
Пример 97. Получение промежуточного соединения 99
Моногидрат гидроксида лития (507 мг, 12,1 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 98 (310 мг, 1,2 ммоль) в 15 мл смеси 1:1:1 ТНР:МеОН:Н2О при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем подкисляли 40 мл 1н. водного раствора НС1 и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали 100 мл солевого раствора, отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 99 в виде маслянистого остатка (285 мг, 98%).
Ή-ЯМР (ПМ8О, 400 МГц): δ 13,1 (с, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,39 (м, 2Н), 7,31 (м, 1Н), 2,80 (с, 3Н), 1,86 (с,
3Н).
Пример 98. Получение промежуточного соединения 100
В высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу объемом 50 мл добавляли метил 2-бром5-метилбензоат (352 мг, 1,54 ммоль), сультам (236 мг, 1,95 ммоль), карбонат цезия (732 мг, 2,25 ммоль), ацетат палладия (40,4 мг, 0,18 ммоль) и ХапрЬок (136 мг, 0,235 ммоль), и колбу помещали в атмосферу аргона. Реагенты суспендировали в 8 мл безводного диоксана, и смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали, промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученную пленку очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25-100% этилацетат в гексанах) с получением промежуточного соединения 100 (322 мг, 78%) желтовато-белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ПМ8О, 400 МГц): δ 7,75 (д, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,81 (т, 2Н), 3,28 (т, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 2,39 (с, 3Н). ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С12Н15Ш48 расчитано: 270,07, обнаружено: 270,12.
Пример 99. Получение промежуточного соединения 101
Моногидрат гидроксида лития (496 мг, 11,8 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 100 (316 мг, 1,17 ммоль) в 22 мл ТНР и 12 мл воды при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение двух ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь подкисляли с помощью 40 мл 1н. водного раствора НС1 и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали 50 мл солевого раствора, отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения
- 60 027855
101 в виде желтовато-белого твердого вещества (293 мг, 98%).
Ή-ЯМР (ЭМ8О, 400 МГц): δ 12,9 (с, 1Н), 7,57 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,41-7,34 (м, 2Н), 3,66 (т, 1=6, 8 Гц,
2Н), 3,28 (м, 2Н), 2,37 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н). ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ СцН^ОдЗ расчитано: 254,06, обнаружено: 254,18.
Пример 100. Получение промежуточного соединения 102
ЭМР (0,070 мл, 0,908 ммоль) добавляли медленно к суспензии 5-метил-2-(метилсульфонамидо) бензойной кислоты (1,01 г, 4,59 ммоль) и оксалилхлорида (1,6 мл, 18,3 ммоль) в 11 мл безводного дихлорметана. Через 3 ч, реакционную смесь концентрировали и сушили под вакуумом с получением промежуточного соединения 102 в виде желтого твердого вещества (987 мг, 90%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 10,2 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 3,03 (с, 3Н), 2,35 (с,
3Н).
Пример 101. Получение промежуточного соединения 103
Раствор 2-амино-5-хлор-3-метилбензойной кислоты (928 мг, 4,99 ммоль) и 2,0 мл концентрированной Н28О4 в 15 мл безводного метанола нагревали в течение 66 ч. После охлаждения до комнатной температуры, метанол концентрировали при пониженном давлении. Остаток помещали в 50 мл воды и переносили в делительную воронку. Медленно добавляли твердый карбонат натрия до тех пор, пока не прекращалось выделение газа (рН 9-10). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали 100 мл насыщенного водного раствора NаΗСΟз и 100 мл солевого раствора, отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 103 (817 мг, 83%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7,75 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,83 (шир.с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н). ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С9Н10СШО2 расчитано: 200,04, обнаружено: 200,10.
Пример 102. Получение промежуточного соединения 104
К раствору промежуточного соединения 103 (392 мг, 1,97 ммоль) и пиридина (0,45 мл, 5,68 ммоль) в 9 мл безводного СН2С12 медленно добавляли метансульфонилхлорид (0,46 мл, 5,66 ммоль). После перемешивания в течение ночи, добавляли дополнительно по 0,7 мл каждого пиридина и метансульфонилхлорида, и реакционную смесь перемешивали в течение двух ч. Реакционную смесь затем гасили с помощью 30 мл 1н. водного раствора НС1. Водную смесь экстрагировали этилацетатом (3x40 мл), и объединенные органические слои промывали 1н водным раствором НС1 и затем солевым раствором. Органические фазы сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением светло-желтой пленки. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетат в гексанах) давала промежуточное соединение 104 (330, 60%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,47 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н). ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ СюН12СШО48 расчитано: 278,03, обнаружено: 278,08.
Пример 103. Получение промежуточного соединения 105
Моногидрат гидроксида лития (228 мг, 5,43 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 104 (120 мг, 0,433 ммоль) в 3 мл смеси 1:1:1 ТНР:МеОН:Н2О при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение четырех ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь подкисляли с помощью 20 мл 1н. водного раствора НС1 и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали 50 мл солевого раствора, отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 105 в виде белого твердого вещества (114 мг, 100%). Ή-ЯМР (ЭМ8О, 300 МГц): δ 9,2 (с,
- 61 027855
1Н). 7.59 (м. 2Н). 2.96 (с. 3Н). 2.37 (с. 3Н). Ε('\1δ т/ζ [М+Н]- С9Н10СШО^ расчитано: 264.00. обнаружено: 264.09
Пример 104. Получение промежуточного соединения 106.
Раствор 2-амино-3-фторбензойной кислоты (559 мг. 3.62 ммоль) и 1.7 мл концентрированной Н^О4 в 11 мл безводного метанола нагревали в течение 66 ч. После охлаждения до комнатной температуры. метанол концентрировали при пониженном давлении. Остаток помещали в 30 мл воды и переносили в делительную воронку. Медленно добавляли твердый карбонат натрия до тех пор. пока не прекращалось выделение газа (рН 9-10). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали 100 мл насыщенного водного раствора NаНСО3 и 100 мл солевого раствора. отделяли. сушили (МдδО4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Колоночная хроматография (5% этилацетат в гексанах) давала промежуточное соединение 106 (491 мг. 80%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13. 300 МГц): δ 7.66-7. 63 (м. 1Н). 7.15-7.08 (м. 1Н). 6.60-6.55 (м. 1Н). 5.40 (шир.с. 2Н). 3.89 (с. 3Н). ^СМδ т/ζ [М+Н]+ С8Н8РNО2 расчитано: 170.05. обнаружено: 170.10.
Пример 105. Получение промежуточного соединения 107
К смеси промежуточного соединения 106 (334 мг. 1.97 ммоль) и пиридина (0.41 мл. 4.95 ммоль) в 5.5 мл дихлорметана при 0°С. медленно добавляли метансульфонилхлорид (0.40 мл. 4.95 ммоль). Смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Метод ОТЬС указывал на ~48% превращение в требуемый продукт. Затем добавляли пиридин (0.55 мл) и 0.50 мл метансульфонилхлорида (приблизительно по 6.8 ммоль каждого) при комнатной температуре. Суммарно через 40 ч. реакционную смесь гасили с помощью 10 мл 1н. водного раствора НС1. После 5 мин перемешивания. смесь выливали в 20 мл воды. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали 100 мл 1н водного раствора НС1 и 100 мл солевого раствора. отделяли. сушили (МдδО4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Колоночная хроматография ((15-50%) этилацетат в гексанах) давала промежуточное соединение 107 (360 мг. 74%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13. 300 МГц): δ 9.79 (с. 1Н). 7.83 (д. 1=7.8 Гц. 1Н). 7.35 (м. 1Н). 7.19-7.17 (м. 1Н). 3.96 (с. 3Н). 7.21 3.35 (с. 3Н). Ε('\1δ т/ζ [М+Н]+ СДоРт^ расчитано: 248.03. обнаружено: 248.08.
Пример 106. Получение промежуточного соединения 108
ΝΗ5Ο2Μθ υ ΝΗ5Ο2Μθ
Раствор №ЮН в воде (2.85 М. 3 мл. 8.55 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 107 в 8.5 мл ТНР при сильном перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем подкисляли с помощью 15 мл 1н. водного раствора НС1 и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали 80 мл солевого раствора. отделяли. сушили (МдδО4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 108 в виде белого твердого вещества (284 мг. 91%).
Ή-ЯМР (^МδО. 300 МГц): δ 9.77 (с. 1Н). 7.70-7.68 (м. 1Н). 7.57-7.50 (м. 1Н). 7.38-7.33 (м. 1Н). 3.15 (с. 3Н). ^СМδ т/ζ [М+Н]+ С9Н10РNО4δ расчитано: 234.02. обнаружено: 234.09.
Пример 107. Получение промежуточного соединения 109
Ν-хлорсукцинимид (528 мг. 3.95 ммоль) добавляли к раствору 5-фтор-2-(метилсульфонамидо) бензойной кислоты (705 мг. 3.03 ммоль) в 9 мл безводного ЭМЕ. После перемешивания в течение ночи. реакционную смесь выливали в 100 мл воды и 50 мл солевого раствора и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали 300 мл смеси 1:1 вода:солевой раствор. сушили (МдδО4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 109 (746 мг. 93%).
Ή-ЯМР (^МδО. 400 МГц): δ 9.5 (с. 1Н). 7.76 (дд. .Ι....8 Гц. .Е...3 Гц. 1Н). 7.52 (дд. .Ι....8 Гц. .Ι....3
- 62 027855
Гц, 1Н), 3,01 (с, 3Н). ЬСМ8 т/ζ [М+Н]- С8Н7С1РГО48 расчитано: 265,98, обнаружено: 265,09. Пример 108. Получение промежуточного соединения 112
Раствор (8)-2-амино-2-фенилпропановой кислоты (246,2 мг, 1,49 ммоль) и 0,6 мл концентрированной Н28О4 в 6 мл безводного метанола нагревали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, метанол концентрировали при пониженном давлении. Остаток помещали в 20 мл воды и переносили в делительную воронку. Медленно добавляли твердый карбонат натрия до тех пор, пока не прекращалось выделение газа (рН 9-10). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3х30 мл). Объединенные органические слои промывали 80 мл насыщенного водного раствора NаНСΟз и 80 мл солевого раствора, отделяли, сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 112 (117 мг, 44%) в виде желтовато-зеленого маслянистого остатка.
’Н-ЯМР (ОМ8О, 400 МГц): δ 7,44 (м, 2Н), 7,32 (м, 2Н), 7,24 (м, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 2,37 (с, 2Н), 1,51 (с, 3Н). ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С10Н^О2 расчитано: 180,09, обнаружено: 180,19.
Пример 109. Получение промежуточного соединения 113
К раствору промежуточного соединения 112 (116 мг, 0,647 ммоль) и пиридина (0,16 мл, 1,98 ммоль) в 4 мл безводного СН2С12 медленно добавляли метансульфонилхлорид (0,070 мл, 0,91 ммоль). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь гасили с помощью 20 мл 1н. водного раствора НС1. Водную смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл), и объединенные органические слои промывали 1н. водным раствором НС1 и затем солевым раствором. Органические фазы сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 113 (312 мг, 97%) в виде желтовато-зеленого маслянистого остатка, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ СцН^О48 расчитано: 258,08, обнаружено: 258,19.
Пример 110. Получение промежуточного соединения 114
Моногидрат гидроксида лития (169 мг, 4,02 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 113 (102 мг, 0,397 ммоль) в 6 мл смеси 1:1:1 ТНР:МеОН:Н2О при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем подкисляли с помощью 15 мл 1н. водного раствора НС1 и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали 50 мл солевого раствора, отделяли, сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 114 в виде светло-зеленой пленки (93,6 мг, 97%).
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]- СюН^О48 расчитано: 242,06, обнаружено: 242,10.
Пример 111. Получение промежуточного соединения 115
Стадия 1. Азид натрия (158 мг, 2,43 ммоль) добавляли к раствору метил 2-(бромметил)-5хлорбензоата (518 мг, 1,97 ммоль) в 3 мл ЭМР при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь гасили с помощью 25 мл воды. Водную смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (2x40 мл) и 50 мл солевого раствора. Органические фазы сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 2-(азидометил)-5-хлорбензоата (429 мг, 97%) в виде желтовато-белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Моногидрат гидроксида лития (794 мг, 18,9 ммоль) добавляли к раствору метил 2(азидометил)-5-хлорбензоата (426 мг, 1,88 ммоль) с предыдущей стадии в 27 мл смеси 1:1:1 ТНР:метанол: вода при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь гасили с помощью 20 мл 2н. водного раствора НС1 и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 115 (395 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (ОМ8О, 400 МГц): δ 7,88 (м, 1Н), 7,70-7,65 (м, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 4,78 (с, 2Н).
- 63 027855
Пример 112. Получение промежуточного соединения 116
Следуя методики синтеза промежуточного соединения 95, исходя из 2-амино-2-(2-фторфенил)уксусной кислоты (1,27 г, 7,51 ммоль), синтезировали промежуточное соединение 116 (1,33 г, 72%) в виде желтого твердого вещества.
Пример 113. Получение промежуточного соединения 117
Следуя методике синтеза промежуточного соединения 88, но исходя из промежуточного соединения 87 (53 мг, 0,133 ммоль) и 5-метил-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (42 мг, 0,183 ммоль), получали промежуточное соединение 117 (31 мг, 38%) в виде прозрачной пленки.
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С30Н4ЖО58 расчитано: 612,29, обнаружено: 612,31.
Пример 114. Получение промежуточного соединения 118
К смеси трет-бутил 3,6-диазабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (50 мг, 0,271 ммоль) и триэтиламина (38 мкл, 0,271 ммоль) в дихлорметане (1,4 мл) добавляли 4-нитробензол-1-сульфонилхлорид (60 мг, 0,271 моль). Через 6,5 ч, непосредственно реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент гексаны/этилацетат от 1:0 до 0:1, с получением промежуточного соединения 118 (57 мг, 52%) в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,41 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 8,16 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 3,76-3,67 (м, 3Н), 3,62 (дд, 1=5, 6, 2,6 Гц, 1Н), 3,45-3,37 (м, 1Н), 1,41 (с, 9Н).
Пример 115. Получение промежуточного соединения 119
К смеси промежуточного соединения 118 (57 мг, 0,141 ммоль) в ацетонитриле (564 мкл) и воде (141 мкл) добавляли цианид натрия (10,4 мг, 0,21 ммоль). Через 24 часа, непосредственно реакционную смесь очищали препаративной НРЬС на силикагеле (колонка Оет1ш С18, 100x30 мм, 5 микрон), используя градиент вода/ацетонитрил (с модификатором 0,1% ТЕА) от 75:15 до 0:1. К полученному промежуточному соединению в дихлорметане (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Через 2 ч, реакционную смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 119 (20 мг, 37%) в виде бесцветного масла.
ЬСМ8 (т/ζ) 297,04 [М+Н], 1г = 1,63 мин.
Пример 116. Получение промежуточного соединения 120
К суспензии 5-хлор-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (0,7 г, 2,8 ммоль) в ОСМ (6 мл) добавляли оксалилхлорид (2 Мв ОСМ, 6 мл, 12 ммоль) и ОМЕ (5 микролитров), и материал перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляли под вакуумом с получением промежуточного соединения 120 в виде неочищенного остатка, которое использовали без дополнительной очистки.
Пример 117. Получение соединения 1
- 64 027855
К раствору промежуточного соединения 32 (20,0 мг, 0,036 ммоль) в МеОН (1,00 мл) добавляли гидрохлорид 3-метилазетидина (165 мг, 0,72 ммоль) и триэтиламин (200 мкл, 1,44 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 70°С. Через 2 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали препаративной НРЬС (5100% МеСИ/Н2О, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением соединения 1 (28 мг, 96%) в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (т/ζ) 588,20 [М + Н]+. Молекулярная масса 587,21.
Пример 118. Получение соединения 2
К раствору промежуточного соединения 11 (30,0 мг, 0,06 ммоль) в МеОН (1,0 мл) добавляли (8)-2аминопропан-1-ол (47 мг, 0,62 ммоль) и триэтиламин (174 мкл, 1,25 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 70°С. Через 2 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали препаративной НРЬС (5-100% МеСИ/Н2О, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением соединения 2 (6,7 мг, 22%) в виде белого твердого вещества, (соль ТРА).
ЬСМ8 (т/ζ) 521,10 [М + Н]+. Молекулярная масса 520,17.
Пример 119. Получение соединения 3
К раствору промежуточного соединения 11 (25 мг, 0,05 ммоль) в МеОН (0,5 мл) добавляли промежуточное соединение 119 (20 мг, 0,047 ммоль) и триэтиламин (174 мкл, 1,25 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 70°С. Через 2 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли ОМЕ (0,5 мл) и ЭВЫ (40,0 мкл, 0,268 ммоль), затем 2-меркаптоуксусную кислоту (5 мкл, 0,07 ммоль). Через 18 ч, реакционную смесь очищали препаративной НРЬС (5-100%) МеСИ/Н2О, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением соединения 3 (4,2 мг, 14%, 1:1 диастереомерная смесь) в виде белого твердого вещества, (соль ТРА).
ЬСМ8 (т/ζ) 557,10 [М + Н]+. Молекулярная масса 556,18.
Пример 120. Общая методика получения соединений 4-18
Соединения 4-18
В одногорлую круглодонную колбу объемом 50 мл загружали промежуточное соединение 12 (2640 мг, 6,59 ммоль) и ТЕА (1,83 мл, 13,2 ммоль) в ОМЕ (8,8 мл). Карбоновые кислоты (В2) (от 0,10 ммоль до
- 65 027855
0,50 ммоль) загружали в отдельные пробирки объемом 2 мл. Затем в каждую пробирку добавляли раствор промежуточного соединения 12 (0,050 ммоль), затем добавляли НАТИ (38 мг, 0,10 ммоль). Полученные реакционные смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем в каждую реакционную смесь добавляли ЕЮАс (4 мл), промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3 (2 мл х2) и концентрировали с получением продуктов конденсации (В3) в виде неочищенного твердого вещества. Неочищенный продукт повторно растворяли в дихлорметане (0,5 мл), затем добавляли ТРА (0,2 мл). Затем после перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч, ее загружали в колонку СИВСХ. Смесь промывали смесью ΜеОΗ:ΕЮАс (1:4, 4 мл) и смесью МеОН:дихлорметан (1:4, 4 мл), элюировали с помощью смеси 7н. NΗ4ОΜе:ΕЮАс (3:7, 4 мл) и концентрировали с получением конечного соединения (то есть, соединений 4-18).
Пример 121. Получение соединения 4
Названное соединение получали с выходом 15% в соответствии с общей методикой примера 120, исходя из промежуточного соединения 12 и 2,4-диметилбензойной кислоты.
Ηί',’Μδ (т/ζ) 433,46 [М + Н]+. Молекулярная масса 4 32,26.
Пример 122. Получение соединения 5
Названное соединение получали с выходом 65% в соответствии с общей методикой примера 120, исходя из промежуточного соединения 12 и бензойной кислоты.
Ηί',’Μδ (т/ζ) 405,48 [М + Н]+. Молекулярная масса 404,23.
Пример 123. Получение соединения 6
Названное соединение получали с выходом 95% в соответствии с общей методикой примера 120, исходя из промежуточного соединения 12 и 3-метилпиколиновой кислоты.
Ηί',’Μδ (т/ζ) 420,33 [М + Н]+. Молекулярная масса 419,24.
Пример 124. Получение соединения 7
Названное соединение получали с выходом 80% в соответствии с общей методикой примера 120, исходя из промежуточного соединения 12 и 4-метилникотиновой кислоты.
Ηί',’Μδ (т/ζ) 420,41 [М + Н]+. Молекулярная масса 419,24.
Пример 125. Получение соединения 8
Названное соединение получали с выходом 89% в соответствии с общей методикой примера 120, исходя из промежуточного соединения 12 и 2-метокси-5-метилбензойной кислоты.
Ηί',’Μδ (т/ζ) 449,36 [М + Н]+. Молекулярная масса 448,26.
Пример 126. Получение соединения 9
- 66 027855
Названное соединение получали с выходом 68% в соответствии с общей методикой примера 120, исходя из промежуточного соединения 12 и 2-(трифторметокси)бензойной кислоты.
ЬСМ8 (т/ζ) 489,30 [М ' Н]'. Молекулярная масса 448,21.
Пример 127. Получение соединения 10
Названное соединение получали с выходом 39% в соответствии с общей методикой примера 120, исходя из промежуточного соединения 12 и 5-хлор-2-метоксибензойной кислоты.
ЬСМ8 (т/ζ) 469,30 [М ' Н]'. Молекулярная масса 468,20.
Пример 128. Получение соединения 11
Названное соединение получали с выходом 67% в соответствии с общей методикой примера 120, исходя из промежуточного соединения 12 и промежуточного соединения 101.
ЬСМ8 (т/ζ) 538,14 [М ' Н]'. Молекулярная масса 537,25.
Пример 129. Получение соединения 12
Названное соединение получали с выходом 23% в соответствии с общей методикой примера 120, исходя из промежуточного соединения 12 и 5-метил-3-(метилсульфонамидо)тиофен-2-карбоновой кислоты.
ЬСМ8 (т/ζ) 518,04 [М ' Н]'. Молекулярная масса 517,19.
Пример 130. Получение соединения 13
Названное соединение получали в соответствии с общей методикой Примера 120, исходя из промежуточного соединения 12 и 2-ацетамидотиофен-3-карбоновой кислоты.
ЬСМ8 (т/ζ) 468,4 [М ' Н]'. Молекулярная масса 467,21.
Пример 131. Получение соединения 14
Названное соединение получали в соответствии с общей методикой примера 120, исходя из промежуточного соединения 12 и 2-амино-5-метилникотиновой кислоты.
ЬСМ8 {т/ζ) 435,4 [М ' Н]'. Молекулярная масса 434,25.
Пример 132. Получение соединения 15
Названное соединение получали в соответствии с общей методикой примера 120, исходя из промежуточного соединения 12 и 5-фтор-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты.
ЬСМ8 (т/ζ) 463,4 [М ' Н]'. Молекулярная масса 462,23.
- 67 027855
Пример 133. Получение соединения 16
Названное соединение получали в соответствии с общей методикой примера 120, исходя из промежуточного соединения 12 и 2-гидрокси-3-метилбензойной кислоты.
ЬСМ§ (т/ζ) 435,4 [М + Н]+. Молекулярная масса 434,24.
Пример 134. Получение соединения 17
Названное соединение получали в соответствии с общей методикой примера 120, исходя из промежуточного соединения 12 и 1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
ЬСМ§ (т/ζ) 444,4 [М + Н]+. Молекулярная масса 443,24.
Пример 135. Получение соединения 18
Названное соединение получали с выходом 92% в соответствии с общей методикой примера 120, исходя из промежуточного соединения 12 и 3-хлорпиколиновой кислоты.
ЬСМ§ (т/ζ) 440,05 [М + Н]+. Молекулярная масса 439,19.
Пример 136. Получение соединения 19
(К)-пиперазин-2-илметанол (11,6 мкл, 0,10 ммоль) и бикарбонат натрия (16,0 мг, 0,20 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 33 (50 мг, 0,10 ммоль) в ацетонитриле (0,50 мл) и воде (0,50 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 12 ч, добавляли гидрохлорид азетидина (46,0 мг, 0,50 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 70°С. Через 5 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали препаративной НГЬС (5-100% МеС№Л2О, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением соединения 19 (16 мг, 22%) в виде белого твердого вещества.
ЬСМ§ (^/ζ) 603,14 [М + Н]+. Молекулярная масса 602,22.
Пример 137. Получение соединения 20
Этан-1,2-диамин (6,7 мкл, 0,10 ммоль) и бикарбонат натрия (16,0 мг, 0,20 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 33 (50 мг, 0,10 ммоль) в ацетонитриле (0,50 мл) и воде (0,50 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 12 ч, добавляли гидрохлорид азетидина (46,0 мг, 0,50 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 70°С. Через 5 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали препаративной НГЬС (5-100% МеС№Л2О, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением соединения 20 (2 мг, 3%) в виде белого твердого вещества.
- 68 027855
ЬСМЗ (т/ζ) 547,13 [М + Н]+. Молекулярная масса 546,19. Пример 138. Получение соединения 21
К раствору промежуточного соединения 11 (30,0 мг, 62,0 мкмоль) в МеОН (1 мл) добавляли (З)трет-бутил-пирролидин-3-илметилкарбамат (146 мг, 0,62 ммоль) и триэтиламин (174 мкл, 1,25 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь нагревали до 70°С. Через 12 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали препаративной НРЬС (5-100% МеС№ЩО, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота). Добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) при комнатной температуре. Через 30 мин, полученную смесь концентрировали с получением соединения 21 (40,0 мг, 98%) в виде светло-желтого твердого вещества в форме трифторацетатной соли.
ЬСМЗ (ЕЗ1) т/ζ 546,19 [М + Н]+, = 1,95 мин. Молекулярная масса 545,20.
Пример 139. Получение соединения 22
НАТИ (57 мг, 0,149 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 96 (34 мг, 0,12 9 ммоль) в 1,2 мл ОМЕ при комнатной температуре. Через 60 мин перемешивания, добавляли промежуточное соединение 7 (22 мг, 0,067 ммоль), затем сразу триэтиламин (0,023 мл, 0,168 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Смесь затем выливали в 30 мл Н2О и экстрагировали три раза 30 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 50 мл солевого раствора, сушили (МдЗО4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали препаративной НРЬС (15-100% ацетонитрил (с 0,1% трифторуксусной кислотой) в воде (с 0,1% трифторуксусной кислотой)), с получением соединения 22 в виде твердой соли (5 мг, 11%) трифторуксусной кислоты (~ 1:1 смесь диастереомеров) после лиофилизации.
ЬСМЗ т/ζ [М+Н]+ С26Н30СШ7О4З расчитано: 572,18, обнаружено: 572,08. НРЬС Тг (мин), чистота %: 5,65, 88%.
Пример 140. Получение соединения 23
Следуя методики синтеза соединения 22, исходя из промежуточного соединения 95 (40 мг, 0,130 ммоль) и промежуточного соединения 7 (25 мг, 0,076 ммоль), синтезировали соединение 23 в виде твердой соли трифторуксусной кислоты (7 мг, 13%) (~ 1:1 смесь диастереомеров) после лиофилизации.
ЬСМЗ т/ζ [М+Н]+ С26Н30ВгЩО4З расчитано: 616,13, обнаружено: 615,98. НРЬС Тг (мин), чистота %: 5,69, 93%.
Пример 141. Получение соединения 24
Следуя методики синтеза соединения 22, исходя из промежуточного соединения 109 (31,4 мг, 0,117 ммоль) и промежуточного соединения 24 (30,6 мг, 0,09 ммоль) и триэтиламина (0,045 мл, 0,315 ммоль), синтезировали соединение 24 (38 мг, 68%) в виде белой твердой соли трифторуксусной кислоты после лиофилизации.
ЬСМЗ т/ζ [М+Н]+ С22Н26СШ6О3З расчитано: 509,15, обнаружено: 509,30. НРЬС Тг (мин), чистота %: 5,00, 99%.
- 69 027855
Пример 142. Получение соединения 25
Следуя методики синтеза соединения 22, исходя из промежуточного соединения 105 (21,5 мг, 0,081 ммоль) и промежуточного соединения 24 (20,1 мг, 0,06 ммоль) и триэтиламина (0,030 мл, 0,210 ммоль), синтезировали соединение 25 (29 мг, 77%) в виде белой твердой соли, трифторуксусной кислоты после лиофилизации.
Ε<.’Μ8 т/ζ [Μ+НЕ С23Н29С1Ы6О38 расчитано: 505,17, обнаружено: 505,32. НРЬС Тг (мин), чистота %: 5,58, 99%.
Пример 143. Получение соединения 26
Следуя методики синтеза соединения 22, исходя из 3,5-дихлор-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (58 мг, 0,204 ммоль), 0,5 М ΌΜΡ раствора промежуточного соединения 26 (0,3 мл, 0,15 ммоль) и триэтиламина (0,060 мл, 0,420 ммоль), синтезировали соединение 26 (69 мг, 72%) в виде белой твердой соли трифторуксусной кислоты после лиофилизации.
Ε<.’Μ8 т/ζ [Μ+НЕ С23Н25С12М5О38 расчитано: 522,11, обнаружено: 522,41. НРЬС Тг (мин), чистота %: 7,19, 99%.
Пример 144. Получение соединения 27
НАТИ (150 мг, 0,394 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 99 (80 мг, 0,33 ммоль) в 3,3 мл ΌΜΡ при комнатной температуре. Через 45 мин перемешивания, добавляли промежуточное соединение 12 (106 мг, 0,266 ммоль), затем сразу триэтиламин (0,090 мл, 0,639 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Смесь затем выливали в 30 мл Н2О и экстрагировали три раза 30 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 50 мл солевого раствора, сушили (Μд8Ο4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который растворяли в 7 мл дихлорметана. Добавляли трифторуксусную кислоту (0,7 мл, 8,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной НРЬС (15-100% ацетонитрил (с 0,1% трифторуксусной кислотой) в воде (с 0,1% трифторуксусной кислотой)) с получением соединения 27 (7,5 мг, 5%) в виде белой твердой соли трифторуксусной кислоты после лиофилизации.
Ε<.’Μ8 т/ζ [Μ+НЕ С26Н35Ы7О38 расчитано: 526,25, обнаружено: 526,18. НРЬС Тг (мин), чистота %: 4,87, 96%.
Пример 145. Получение соединения 28
Промежуточное соединение 114 (59 мг, 0,243 ммоль) суспендировали в чистом тионилхлориде (2 мл, 27,5 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 70°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали, получая остаток. К раствору этого остатка в 2 мл дихлорметана добавляли промежуточное соединение 12 (78 мг, 0,195 ммоль) и триэтиламин (0,040 мл, 0,283 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматогра- 70 027855 фией на силикагеле (10-80% этилацетат в гексанах) с получением 27 мг требуемого соединенияпредшественника, которое растворяли в 2 мл дихлорметана и обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,150 мл, 1,95 ммоль). После перемешивания в течение одного часа при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 28 (26 мг, 17% за 3 стадии) в виде оранжево-желтой твердой соли трифторуксусной кислоты.
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С26Н35^О38 расчитано: 526,25, обнаружено: 526,19. НРЬС Тг (мин), чистота %: 4,88, 97%.
Пример 146. Получение соединения 29
Ν-хлорсукцинимид (99,4 мг, 0,744 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 108 (142 мг, 0,609 ммоль) в 3,5 мл ЭМЕ при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-хлор-3-фтор-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (142 мг, 87%, чистота 90% методом НРЬС) которую использовали без дополнительной очистки. Добавляли НАТИ (87,4 мг, 0,230 ммоль) к раствору 5-хлор-3-фтор-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (55,1 мг, 0,206 ммоль) в 5 мл ЭМЕ при комнатной температуре. Через 45 мин, добавляли 0,5М ЭМЕ раствор промежуточного соединения 26 (0,3 мл, 0,15 ммоль) и триэтиламин (0,050 мл, 0,375 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Смесь затем выливали в 50 мл Н2О и экстрагировали три раза 30 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 50 мл солевым раствором, сушили (Мд8О.|)- фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток. Продукт очищали препаративной НРЬС (15-100% ацетонитрил (с 0,1% трифторуксусной кислотой) в воде (с 0,1% трифторуксусной кислотой)) с получением соединения 29 (28 мг, 31 %) в виде белой твердой соли трифторуксусной кислоты после лиофилизации.
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С23Н25С1ЖО38 расчитано: 506,14, обнаружено: 506,07. НРЬС Тг (мин), чистота %: 7,52, 99%.
Пример 147. Получение соединения 30 и соединения 31
Следуя методики синтеза соединения 29, исходя из ~5:1 смеси 5-хлор-4-фтор-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты и промежуточного соединения 43 (53 мг, 0,198 ммоль), 0,5М ЭМЕ раствора промежуточного соединения 26 (0,3 мл, 0,15 ммоль) и триэтиламина (0,060 мл, 0,420 ммоль), синтезировали соединение 30 (36 мг, 39%) и соединение 31 (7 мг, 8%) в виде белых твердых солей трифторуксусной кислоты после лиофилизации. Соединение 30: ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С23Н25С1ЕИ5О38 расчитано: 50 6,14, обнаружено: 506,12.
НРЬС Тг (мин), чистота %: 7,62, 98%. Соединение 31: ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С23Н25С1ЕИ5О38 расчитано: 50 6,14, обнаружено: 506,10. НРЬС Тг (мин), чистота %: 6,73, 99%.
Пример 148. Получение соединения 32
- 71 027855
Следуя методики синтеза соединения 22, исходя из промежуточного соединения 109 (15,1 мг, 0,056 ммоль) и промежуточного соединения 22 и триэтиламина (0,020 мл, 0,137 ммоль), синтезировали соединение 32 (13 мг, 55%) в виде белой твердой соли трифторуксусной кислоты после лиофилизации.
ЬСМ§ т/ζ [М+Н]+ С22Н25С1РЩО38 расчитано: 494,14, обнаружено: 494,30.НРЬС Тг (мин), чистота %: 6,19, 95%.
Пример 149. Получение соединения 33
Следуя методики синтеза соединения 27, исходя из промежуточного соединения 95 (148 мг, 0,795 ммоль) и промежуточное соединение 12 (82 мг, 0,151 ммоль), синтезировали соединение 33 (89 мг, 84% за две стадии) в виде белой твердой соли трифторуксусной кислоты (~ 1:1 смесь диастереомеров).
ЬСМ§ т/ζ [М+Н]+ С25Н32ВгЩО38 расчитано: 590,15, обнаружено: 590,33. НРЬС Тг (мин), чистота %: 4,93, 99%.
Пример 150. Получение соединения 34
Следуя методики синтеза соединения 27, исходя из промежуточного соединения 96 (48 мг, 0,183 ммоль) и промежуточного соединения 12 (49 мг, 0,122 ммоль), синтезировали соединение 34 (47 мг, 58% за две стадии) в виде белой твердой соли трифторуксусной кислоты (~ 1:1 смесь диастереомеров).
ЬСМ§ т/ζ [М+Н]+ С25Н32СШ7О38 расчитано: 546,20, обнаружено: 546,32. НРЬС Тг (мин), чистота %: 4,88, 96%.
Пример 151. Получение соединения 35
Следуя методике стадии установления защиты ВОС при синтезе соединения 27, но исходя из промежуточного соединения 38 (11 мг), синтезировали соединение 35 (11 мг, 99%) в виде белой твердой пленки.
ЬСМ§ т/ζ [М+Н]+ С24Н28С1ЩО расчитано: 494,21, обнаружено: 494,09. НРЬС Тг (мин), чистота %: 5,24, 99%.
Пример 152. Получение соединения 36
Стадия 1. Трифенилфосфин (87 мг, 0,332 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 38 (97 мг, 0,163 ммоль) в 5 мл ТНР при комнатной температуре. Через 90 мин, добавляли 0,2 мл воды, и смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-10% метанол в дихлорметане) с получением промежуточного бензиламина (44 мг, 48%).
Стадия 2. Полученное выше промежуточное соединение на стадии 1 растворяли в 2 мл дихлорметана и добавляли триэтиламин (0,035 мл, 0,249 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли метансульфонилхлорид (0,020 мл, 0,238 ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10-90% этилацетат в гексанах) с получением промежуточного бензилсульфонамида (35 мг, 78%).
Стадия 3. Полученное выше промежуточное соединение на стадии 2 (27 мг, 0,042 ммоль) растворяли в 1,5 мл дихлорметана при комнатной температуре. Добавляли трифторуксусную кислоту (0,135 мл,
- 72 027855
1,74 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 36 (26 мг, 99%) в виде белой твердой пленки соли трифторуксусной кислоты.
ЬСМ8 т/ζ [М'Н]' С25Н32СШ-О38 расчитано: 546,20, обнаружено: 546,32. НРЬС Тг (мин), чистота %: 4,96, 99%.
Пример 153. Получение соединения 37
Промежуточное соединение 39 (5 мг, 0,00882 ммоль) растворяли в 0,5 мл дихлорметана при комнатной температуре. Добавляли трифторуксусную кислоту (0,03 мл, 0,386 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 37 (6,6 мг, 93%) в виде соли бис-трифторуксусной кислоты.
ЬСМ8 т/ζ [М'Н]' С24Н3С1Ы7О расчитано: 4 68,22, обнаружено: 468,09.
НРЬС Тг (мин), чистота %: 4,32, 97%.
Пример 154. Получение соединения 38 и соединения 39
Диоксановый раствор хлористоводородной кислоты (4н, 1,25 мл, 5 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 54 (106 мг, 0,5 ммоль) в 6 мл диоксана. После перемешивания в течении восемнадцати ч, растворитель концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который растворяли в 4 мл метанола и обрабатывали с помощью промежуточного соединения 11 (41,4 мг, 0,0858 ммоль) и триэтиламина (0,14 мл, 1,00 ммоль). Смесь нагревали при 75°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая остаток. Очистка препаративной НРЬС (15-100% ацетонитрил (с 0,1% трифторуксусной кислотой) в воде (с 0,1% трифторуксусной кислотой)) давала соединение 38 (18 мг, 19%) и соединение 39 (3 мг, 3%) в виде белых твердых солей трифторуксусной кислоты после лиофилизации.
СотроиЫ 38: ЬСМ8 т/ζ [М'Н]' С25Н30СШ-О58 расчитано: 576,17, обнаружено: 576,44. НРЬС Тг (мин), чистота %: 5,36, 99% СотроиЫ 39: ЬСМ8 т/ζ [М'Н]' С25Н30СШ-О58 расчитано: 576,17, обнаружено: 576,43. НРЬС Тг (мин), чистота %: 5,51, 76%.
Пример 155. Получение соединения 40
Следуя методики синтеза со второй стадии примера 154, исходя из промежуточного соединения 11 (50 мг, 0,104 ммоль) и 2-метил-азетидина гидрохлорида (72 мг, 0,669 ммоль), синтезировали соединение 40 (43 мг, 80%)) в виде белого твердого вещества (~ 1:1 смесь диастереомеров).
ЬСМ8 т/ζ [М'Н]' С24Н29С1Н3О38 расчитано: 517,17, обнаружено: 517,06. НРЬС Тг (мин), чистота %: 6,62, 96%.
Пример 156. Получение соединения 41
Следуя методики синтеза со второй стадии Примера 154, исходя из промежуточного соединения 11 (54 мг, 0,112 ммоль) и 3-этинилпирролидина 2,2,2-трифторацетата (108 мг, 0,519 ммоль), синтезировали соединение 41 (59 мг, 96%) в виде белого твердого вещества (~ 1:1 смесь диастереомеров).
ЬСМ8 т/ζ [М'Н]' С.\3Н29С1Н3О38 расчитано: 541,17, обнаружено: 541,07. НРЬС Тг (мин), чистота %: 7,25, 99%.
Пример 157. Получение соединения 42
- 73 027855
Триэтиламин (0,100 мл, 0,717 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 11 (71 мг, 0,147 ммоль) и трет-бутил 1,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-карбоксилата (114 мг, 0,575 ммоль) в 5 мл метанола при комнатной температуре. После нагревания при 75°С в течение ночи, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остающийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5-75% этилацетат в гексанах) с получением (8)трет-бутил 1-(2-(1-(5-хлор-2-(метилсульфонамидо)бензоил)пиперидин-2-ил)-6-метилпиразоло[1,5-а] пиримидин-5-ил)-1,6-диазаспиро [3.3] гептан-6-карбоксилата в виде твердого вещества (33 мг, 35%). Это твердое вещество растворяли в 3 мл дихлорметана и добавляли трифторуксусную кислоту (0,15 мл, 1,95 ммоль). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 42 (33 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С25Н30СШ7О3 расчитано: 544,18, обнаружено: 544,37. НРЬС Тг (мин), чистота %: 5,67, 96%.
Пример 158. Получение соединения 43
Бикарбонат натрия (54 мг, 0,643 ммоль) и пиперазин-2-карбонитрила бисгидрохлорид (38 мг, 0,206 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 33 (99 мг, 0,197 ммоль). Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением ^(4-хлор-2-((28)-2-(5-хлор-7-(3-цианопиперазин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1карбонил)фенил)метансульфонамида (30 мг, 26%). Эту желтую пленку (27 мг, 0,047 ммоль) растворяли в 3 мл ТНЕ и добавляли азетидина гидрохлорид (22 мг, 0,237 ммоль) и триэтиламин (0,066 мл, 0,470 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали препаративной НРЬС (15-100% ацетонитрил (с 0,1% трифторуксусной кислотой) в воде (с 0,1% трифторуксусной кислотой)) с получением соединения 43 (10 мг, 30%) в виде светло-желтой твердой соли трифторуксусной кислоты после лиофилизации (~ 1:1 смесь диастереомеров).
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С27Н32СШ9О38 расчитано: 597,21, обнаружено: 597,17. НРЬС Тг (мин), чистота %: 4,79, 91%.
Пример 159. Получение соединения 44
Следуя методики синтеза соединения 42, исходя из промежуточного соединения 28 (49,7 мг, 0,103 ммоль) и (8)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата (144 мг, 0,744 ммоль), синтезировали соединение 44 (63 мг, 95%) в виде желтовато-белой твердой соли трифторуксусной кислоты после лиофилизации.
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С24Н30СШ7О38 расчитано: 532,18, обнаружено: 532,03. НРЬС Тг (мин), чистота %: 4,79, 99%.
Пример 160. Получение соединения 45
К раствору промежуточного соединения 26 (100 мг, 0,034 ммоль) в ОМЕ (5 мл) добавляли 2-амино- 74 027855
6-метилбензойную кислоту (0,5 г, 3,3 ммоль) и НАТИ (1,13 г, 3,9 ммоль). После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали препаративной НРЬС (5-100% ΜеСN/Н2О, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением промежуточного соединения реакции сочетания (44 мг, 33%) в виде белого твердого вещества. Это промежуточное соединение затем подвергали взаимодействию с метансульфонилхлоридом (0,3 мл) в ΌΜΡ (3 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 0,5 часа при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали препаративной НРЬС (5-100% ΜеСN/Н2О, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением продукта 45 (44 мг, 47%) в виде белого твердого вещества.
Ηί',’Μδ (т/ζ) 468,15 [М + Н]+. Молекулярная масса 467,6.
Пример 161. Получение соединения 46
К раствору промежуточного соединения 26 (0,5 ммоль) в ΌΜΡ (1,5 мл) добавляли карбоксилат (0,1 г, 0,46 ммоль) и НАТИ (0,132 г, 0,46 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали препаративной НРЬС (5-100% ΜеСN/Н2О, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением продукта 46 (66 мг, 32%) в виде белого твердого вещества.
Ηί',’Μδ (т/ζ) 454,19 [М + Н]+. Молекулярная масса 453,6.
Пример 162. Получение соединения 47
Следуя методике синтеза соединения 46, получали продукт в виде белого твердого вещества (5,4 мг, 12%). Ηί',’Μδ (т/ζ) 522,15 [М + Н]+. Молекулярная масса 521,6.
Пример 163. Получение соединения 48
Следуя методике синтеза соединения 46, получали продукт в виде белого твердого вещества (46,1 мг, 24%). Ηί',’Μδ (т/ζ) 375,16 [М + Н]+. Молекулярная масса 374,5.
Пример 164. Получение соединения 49
Следуя методике синтеза соединения 46, получали продукт в виде белого твердого вещества (100 мг, 43%). Ηί',’Μδ (т/ζ) 389,17 [М + Н]+ . Молекулярная масса 388,5.
Пример 165. Получение соединения 50
К раствору промежуточного соединения 30 (1 г, 3,68 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 3гидроксиазетидин (2 г, 18,4 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч при кипячении с обратным холодильником, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали
- 75 027855 препаративной НРЬС (5-100% МеС№/Н2О, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением бис-аддукта (92 мг, 9%) в виде белого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в ЭМР (2,5 мл), добавляли NΕΐз (0,3 мл) и 2-трифторметилбензоилхлорид (0,2 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали препаративной НРЬС (5-100% МеСМН2О, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением продукта 50 (81 мг, 64%) в виде белого порошка.
ЬСМ8 (т/ζ) 517,3 [М + Н]+. Молекулярная масса 516,5.
Пример 166. Получение соединения 51
К раствору промежуточного соединения 33 (0,4 г, 0,28 ммоль) в ΜеСN (4 мл) добавляли Νдифторэтилпиперазин (0,062 г, 0,42 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Неочищенный материал растворяли в МеОН (3 мл), добавляли азетидин (1 мл). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали препаративной НРЬС (5-100% МеСМН2О, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением продукта 51 (133 мг, 74%) в виде белого порошка.
ЬСМ8 (т/ζ) 631,26 [М + Н]+. Молекулярная масса 637,2.
Пример 167. Получение соединения 52
К раствору промежуточного соединения 4 (0,59 г, 2,21 ммоль) в ЕЮН (2 мл) и НОАс (2 мл) добавляли 2,5-пентандион (0,332 г). После перемешивания в течение 1 ч при кипячении с обратным холодильником, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент гексаны/этилацетат от 1:0 до 0:1. Остаток растворяли в ЭСМ (2 мл) и ТРА (2 мл) и перемешивали в течение 2 ч. После удаления растворителя, полученный амин (0,078 г, 0,34 ммоль) в ЭМР (1,5 мл) добавляли к карбоксилату (0,102 г, 0,44 ммоль), НАТИ (0,146 г, 0,51 ммоль) и №43 (0,1 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали препаративной НРЬС (5100% МеСМН2О, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением продукта 52 (108 мг, 95%) в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (т/ζ) 442,14 [М + Н]+. Молекулярная масса 441,6.
Пример 168. Получение соединения 53
К раствору промежуточного соединения 33 (0,2 г, 0,65 ммоль) в ΜеСN (3 мл) добавляли Νметилпиперазин (0,071 г, 0,65 ммоль) и водный насыщенный раствор №-ьСО3, для доведения величины рН<8. После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Неочищенный материал растворяли в МеОН (3 мл) и добавляли Ν-Восаминоазетидин (0,167 г). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ОСМ (2 мл) и добавляли ТРА (2 мл) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляли, и неочищенный остаток очищали препаративной НРЬС (5-100% МеСМН2О, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением продукта 53 (49 мг, 12%) в виде белого порошка.
ЬСМ8 {т/ζ) 602,18 [М + Н]+. Молекулярная масса 602,2.
- 76 027855
Пример 169. Получение соединения 54
К раствору промежуточного соединения 33 (0.1 г, 0,2 ммоль) в МеСN (3 мл) добавляли Νметилпиперазин (0,114 г, 0,4 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Неочищенный материал растворяли в МеОН (3 мл), добавляли азетидин (1 мл). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТНР (3 мл) и гидразине (1 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляли, и неочищенный остаток очищали препаративной ОТЬС (5-100% МеС№Л2О, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением соответствующего азетидинамина. Амид подвергали воздействию ЫОН (1,1 г) в воде (5 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч с получением продукта 54 (36 мг) в виде белого порошка после очистки препаративной НГЬС (5-100% МеС.^/Н2О. модификатор 0,1% трифторуксусная кислота).
ЬСМ§ (т/ζ) 615,15 [М - Н]-. Молекулярная масса 617,1.
Пример 170. Получение соединения 55
К раствору промежуточного соединения 30 (0,111 г, 0,4 ммоль) в МеСN (5 мл) добавляли Ν-Воспиперазин (0,152 г, 0,82 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Неочищенный материал растворяли в МеОН (3 мл), добавляли азетидин (1 мл). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали препаративной НГЬС (5-100% МеС№Л2О, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением амина в виде белого твердого вещества. Полученный амин (0,078 г, 0,34 ммоль) в ОМР (1,5 мл) добавляли к 2-амино-5хлорбензойной кислоте (0,102 г, 0,44 ммоль) и НАТИ (0,146 г, 0,51 ммоль) и ΝΕΐ3 (0,1 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали препаративной НГЬС (5-100% МеС№Л2О, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением анилина (108 мг, 95%) в виде белого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в пиридине (2,5 мл) и добавляли по каплям сульфонилхлорид при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалась полная конверсия. Летучие компоненты удаляли, и остаток растворяли в ОСМ (2 мл) и добавляли ТРА (2 мл) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляли, и неочищенный остаток очищали препаративной НГЬС (5100% МеС№/Н2О, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением продукта 55 (49 мг, 12%) в виде белого порошка.
ЬСМ§ (т/ζ) 641,24 [М + Н]+. Молекулярная масса 641,1.
Пример 171. Получение соединения 56
К раствору промежуточного соединения 33 (0,1 г, 0,2 ммоль) в МеСN (3 мл) добавляли морфолин (0,2 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре, летучие компоненты
- 77 027855 удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали препаративной НРЬС (5-100% МеС№ЩО, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением моноаддукта. Это промежуточное соединение (0,06 г) растворяли в ТНР (2 мл), добавляли NΜР (0,2 мл), Ре(асас)3 (0,002 г) и 3-йод-Щ Ьос-азетидин (0,31 г). Добавляли по каплям раствор !РгМ§С1 (1,3 М, 1,7 мл) при -78°С, и раствор медленно подогревали до комнатной температуры. Реакцию останавливали водным насыщенным раствором ΝΚ·|0. Летучие компоненты удаляли, и неочищенный остаток очищали препаративной НРЬС (5-100% МеС№ЩО, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением продукта 56 (16,1 мг) в виде белого порошка.
ЬСМ8 (т/ζ) 574,19 [М + Н]+. Молекулярная масса 574,1.
Пример 172. Получение соединения 57
Следуя методике синтеза соединения 56, используя циклопентилмагниябромид, получали продукт 57 в виде белого твердого вещества (16 мг, 30%).
ЬСМ8 (т/ζ) 587,32 [М + Н]+. Молекулярная масса 587,1.
Пример 173. Получение соединения 58
К раствору промежуточного соединения 4 (0,94 г, 4,15 ммоль) в НОАс (5 мл) добавляли 3-метил2,5-пентандион (0,332 г). После перемешивания в течение 0,5 часа при кипячении с обратным холодильником, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент гексаны/этилацетат от 1:0 до 0:1. Остаток растворяли в ЭСМ (2 мл) и ТРА (2 мл) и перемешивали в течение 2 ч. После удаления растворителя, полученный амин (0,26 г) в ОМР (1,5 мл) добавляли к 5-фтор-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты карбоксилату (0,26 г), НАТИ (0,35 г) и ΝΕΐ3 (0,1 мл). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали препаративной НРЬС (5-100% МеС№ЩО, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением продукта 58 (101 мг, 72%) в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (т/ζ) 460,12 [М + Н]+. Молекулярная масса 459,5.
Пример 174. Получение соединения 59
К раствору промежуточного соединения 35 (0,54 г, 1,4 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли Νметилпиперазин (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Летучие компоненты удаляли, и неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент гексаны/этилацетат. Остаток растворяли в ОСМ (2 мл) и ТРА (2 мл) и перемешивали в течение 2 ч. После удаления растворителя, к полученному амину (0,09 г) в ОМР (1,5 мл) добавляли карбоксилат (0,26 г), НАТИ (0,35 г) и ΝΕΐ3 (0,1 мл). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали препаративной НРЬС (5-100% МеСНЩО, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением продукта 59 (70,8 мг, 44%) в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (т/ζ) 572,24 [М + Н]+. Молекулярная масса 572,1.
Пример 175. Получение соединения 60
- 78 027855
Промежуточное соединение 41 (43 мг. 0.109 ммоль) растворяли в ЭМР (500 мкл) и добавляли 2(метиламино)этанол (88 мкл. 1.09 ммоль) и ТΕА (304 мкл. 2.18 ммоль). Материал перемешивали при 70°С в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Растворяли в этилацетате и промывали два раза насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Растворяли материал в МеОН. добавляли Ρ6^ и перемешивали в атмосфере газообразного Н2 в течение 1 ч. Фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Смешивали 5-хлор-2-(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (28 мг. 0.109 ммоль) с НАТи (42 мг. 0.109 ммоль) и растворяли в безводном ЭМР (300 мкл). Перемешивали в течение 1 ч. Растворяли гидрированный продукт в безводном ЭМР (300 мкл) и добавляли к реакционной смеси. Добавляли ТΕА (30 мкл. 0.218 ммоль). Перемешивали в течение 12 ч. Разбавляли ацетонитрилом и очищали препаративной ОТЬС с получением названного продукта 60 (19 мг. 27% выход).
!Н ЯМР (400 МГц. СО3ОО) : δ 7.49 (м. 3Н). 6.72 (м. 1Н). 6.08 (м. 1Н). 4.60 (м. 1Н). 3.85 (м. 4Н). 3.453.30 (м. 4Н). 3.02 (м. 4Н). 2.79 (с. 3Н). 2.40-2.05 (м. 2Н). 1.73-1.50 (м. 4Н). ЬС^ (т/ζ) 521.3 [М+Н]+.
Пример 176. Получение соединения 61
К раствору промежуточного соединения 42 (12 мг. 0.018 ммоль) в диоксане (2.00 мл) добавляли концентрированную НС1 (50 мкл). и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали препаративной ОТЬС (0-100% С^С^ЩО) с получением соединения 61 (8 мг. 86%).
ЬСМ5 (т/ζ) 561.11 [М + Н]+. Молекулярная масса 560.10.
Пример 177. Получение соединения 62
Названное соединение получали с выходом 54% в соответствии с общей методикой синтеза соединения 61 (то есть. методикой стадии ацилирования для получения промежуточного соединения 42 и методикой стадии удаления Вос для получения соединения 61) исходя из промежуточного соединения 14 и бензоилхлорида.
ЬСМ5 (т/ζ) 558.12 [М + Н]+. Молекулярная масса 557.07.
Пример 178. Получение соединения 63
Названное соединение получали с выходом 14% в соответствии с общей методикой синтеза соединения 61 (то есть. методикой стадии ацилирования для получения промежуточного соединения 42 и методикой стадии удаления Вос для получения соединения 61). исходя из промежуточного соединения 14 и 2.2.2-трифторэтил карбонохлоридата.
ЬСМ5 (т/ζ) 580.20 [М + Н]+. Молекулярная масса 579.00.
- 79 027855
Пример 179. Получение соединения 64
Названное соединение получали с выходом 27% в соответствии с общей методикой синтеза соединения 61 (то есть, методикой стадии ацилирования для получения промежуточного соединения 42 и методикой стадии удаления Вос для получения соединения 61), исходя из промежуточного соединения 14 и диметилкарбамоил-хлорида.
ЬСМЗ (т/ζ) 525,05 [М + Н]+. Молекулярная масса 524,05.
Пример 180. Получение соединения 65
Названное соединение получали с выходом 47% в соответствии с общей методикой синтеза соединения 61 (то есть, методикой стадии ацилирования для получения промежуточного соединения 42 и методикой стадии удаления Вос для получения соединения 61), исходя из промежуточного соединения 14 и дифторуксусного ангидрида.
ЬСМЗ (т/ζ) 532,25 [М + Н]+. Молекулярная масса 530,99.
Пример 181. Получение соединения 66
Названное соединение получали с выходом 25% в соответствии с общей методикой синтеза соединений 4-18, исходя из промежуточного соединения 12 и 4,6-диметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
ЬСМЗ (т/ζ) 434,27 [М+]+. Молекулярная масса 433,55.
Пример 182. Получение соединения 67
Названное соединение получали с выходом 68% в соответствии с общей методикой синтеза соединений 4-18, исходя из промежуточного соединения 12 и 6-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
ЬСМЗ (т/ζ) 473,85 [М+Н]+. Молекулярная масса 472,49.
Пример 183. Получение соединения 68
Промежуточное соединение 4 6 (80 мг, 0,13 ммоль) растворяли в пиридине (2 мл), к раствору добавляли изопропилхлорформиат (331 мг, 2,7 ммоль) и ΝΕΐ3 (54 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и растворитель испаряли. Остаток очищали колоночной хроматографией в системе СотЫЛахН® (0-100% ЕЮАс/гексан) с получением соединения 68 (46 мг, 50%).
ЬСМЗ (т/ζ) 681,21 [М + Н]+. Молекулярная масса 680,22.
- 80 027855
Пример 184. Получение соединения 69
Соединение 68 растворяли в ОСЫ (0,2 мл) и к раствору добавляли Н3РО4 (5 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной НРЬС (0-100% СН^СЫ/ЩО) с получением соединения 69 (11 мг, 50%).
^Μ8 (т/ζ) 581,26 [М+Н]+. Молекулярная масса 580,11.
Пример 185. Получение соединения 70
Промежуточное соединение 47 (29 мг, 0,04 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл), к раствору добавляли азетидин (0,1 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение ночи. Затем к упомянутой выше реакционной смеси добавляли концентрированную НС1 (0,1 мл) и нагревали при 70°С в течение ночи. Реакция затем останавливали с помощью ЫаНСО3 (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл). Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной НРЬС (0-100% СН^СЫ/ЩО) с получением соединения 70 (6 мг, 24%).
^СΜ8 (т/ζ) 587,20 [М+Н]+. Молекулярная масса 586,14.
Пример 186. Получение соединения 71
Названное соединение получали с выходом 27% в соответствии с общей методикой синтеза промежуточного соединения 47 и соединения 70. Таким образом, исходя из промежуточного соединения 33, был получен (К)-(+)-3-(Вос-амино)пирролидин в соответствии с методикой получения промежуточного соединения 47, и затем был получен азетидин, следуя методики синтеза соединения 70, с получением в итоге соединения 71.
^СΜ8 (т/ζ) 573,31 [М + Н]+. Молекулярная масса 572,11.
Пример 187. Получение соединения 72
Названное соединение получали с выходом 30% в соответствии с общей методикой синтеза промежуточного соединения 47 и соединения 70. Таким образом, исходя из промежуточного соединения 33 был получен ((К)-(+)-3-(диметиламино)пирролидин в соответствии с методикой получения промежуточного соединения 47, и затем был получен азетидин, следуя методики синтеза соединения 70, с получени- 81 027855 ем в итоге соединения 72.
Ηί',’Μδ (т/ζ) 600,92 [М+Н]+. Молекулярная масса 600,16. Пример 188. Получение соединения 73
Промежуточное соединение 50 (15 мг, 0,03 ммоль) растворяли в ЕЮН (2 мл). К раствору добавляли 5% Рб (0,006 ммоль) и ТЕА (17 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Катализатор отфильтровали через целит, и растворитель концентрировали при пониженном давлении.
Остаток очищали препаративной НРЬС с получением соединения 73 (14 мг, 100%).
Ηί',’Μδ (т/ζ) 467,75 [М + Н]+. Молекулярная масса 466,58.
Пример 189. Получение соединения 74
Промежуточное соединение 109 (85 мг, 0,32 ммоль) и НАТИ (152 мг, 0,4 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К упомянутому выше раствору добавляли промежуточное соединение 26 (50 мг, 0,2 ммоль) и NΕΐ3 (50 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и гасили солевым раствором (10 мл), и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл). Органический слой промывали два раза солевым раствором (10 мл) и затем испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией в системе СотЫПакН® (0-100% ЕЮЛс/Гексан) с получением соединения 74 (35 мг, 36%).
Ηί',’Μδ (т/ζ) 506,21 [М + Н]+. Молекулярная масса 504,99.
Пример 190. Получение соединения 75
Названное соединение получали с выходом 16% в соответствии с методикой синтеза соединения 74, исходя из промежуточного соединения 26 и 5-фтор-2-метансульфонамидобензойной кислоты.
Ηί',’Μδ (т/ζ) 471,68 [М + Н]+. Молекулярная масса 470,55.
Названное соединение получали с выходом 32% в соответствии с методикой синтеза соединения 74, исходя из промежуточного соединения 26 и 4-метил-2-метансульфонамидобензойной кислоты.
Ηί',’Μδ (т/ζ) 467,82 [М + Н]+. Молекулярная масса 466,58.
Пример 192. Получение соединения 77
Названное соединение получали с выходом 68% в соответствии с методикой синтеза соединения 74, исходя из промежуточного соединения 26 и 5-хлор-2-аминобензойной кислоты.
Ηί',’Μδ (т/ζ) 410,10 [М + Н]+. Молекулярная масса 408,91.
Пример 193. Получение соединения 78
- 82 027855
5-Хлор-2-метансульфонамидобензойную кислоту (18 мг, 0,073 ммоль) и НАТИ (32 мг, 0,084 ммоль) растворяли в ЭМЕ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К упомянутому выше раствору добавляли промежуточное соединение 51 (16 мг, 0,056 ммоль) и ΝΉΪ3 (16 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и гасили солевым раствором (10 мл), и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл). Органический слой два раза промывали солевым раствором (10 мл) и затем испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной НРЬС (0-100% СНзСN/Н2Ο) с получением соединения 78 (10 мг, 34%).
ЬСМ8 (т/ζ) 517,17 [М + Н]+. Молекулярная масса 516,04.
Пример 194. Получение соединения 79
Названное соединение получали с выходом 39% в соответствии с методикой синтеза соединения 78, исходя из промежуточного соединения 51 и 5-метил-2-метансульфонамидобензойной кислоты.
ЬСМ8 (т/ζ) 497,28 [М + Н]+. Молекулярная масса 496,62.
Пример 195. Получение соединения 80
Промежуточное соединение 37 (65 мг, 0,13 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и к раствору добавляли концентрированную НС1 (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем растворитель испаряли. Остаток затем добавляли в ЭМЕ раствор (3 мл) 5этил-2-метансульфонамидобензойной кислоты (47 мг, 0,2 ммоль) и НАТИ (95 мг, 0,26 ммоль), затем добавляли ΝΉΪ3 (50 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и гасили солевым раствором (10 мл), и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл). Органический слой два раза промывали солевым раствором (10 мл) и затем испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией в системе СотЬШазЬ® (0-100% ЕЮАс/гексан) с получением соединения 80 (39 мг, 46%).
ЬСМ8 (т/ζ) 552,94 [М + Н]+. Молекулярная масса 551,69.
Пример 196. Получение соединения 81
Промежуточное соединение 20 (1,08 г, 3,3 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и к раствору добавляли концентрированную НС1 (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем растворитель испаряли. Остаток затем добавляли в ЭМЕ раствор (20 мл) 5метил-2-метансульфонамидобензойной кислоты (1,1 г, 5 ммоль) и НАТИ (2,5 г, 6,6 ммоль), затем добавляли NЕΐз (1,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и гасили солевым раствором (10 мл), и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл). Органический слой два раза промывали солевым раствором (10 мл) и затем испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией в системе СотЬШазЬ® (0-100% ЕЮАс/гексан) с получением
- 83 027855 соединения 81 (652 мг, 45%).
ЬСМ§ (т/ζ) 442,16 [М + Н]+. Молекулярная масса 441,55. Пример 197. Получение соединения 82
Промежуточное соединение 22 добавляли к ЭМР раствору (2 мл) 5-метил-2-аминобензойной кислоты (35 мг, 0,19 ммоль) и НАТи (85 мг, 0,22 ммоль), затем добавляли №£3 (50 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляли карбонатную смолу (50 мг) и перемешивали с помощью шейкера в течение ночи. Затем смолу отфильтровывали, и к фильтрату добавляли ацетилхлорид (50 мкл). Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной НРЬС (0-100% СН3С№ЩО) с получением соединения 82 (54 мг, 59%).
ЬСМ§ (т/ζ) 419,68 [М+Н]+. Молекулярная масса 418,52.
Названное соединение получали с выходом 26% в соответствии с методикой синтеза соединения 82, исходя из промежуточного соединения 22 и 2-амино-5-метил-6-бромбензойной кислоты.
ЬСМ§ (т/ζ) 498,35 [М+Н]+. Молекулярная масса 497,42.
Пример 199. Получение соединения 84
Промежуточное соединение 28 (50 мг, 0,1 ммоль) растворяли в ТНР (2 мл) и к раствору добавляли (К)-3^-Вос-^метиламино-пирролидин (200 мг) и ЭРЕА (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 3 ч. К упомянутому выше раствору добавляли концентрированную НС1 (0,2 мл) и нагревали при 70°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной НРЬС (0-100% СН3С№ЩО) с получением соединения 84 (20 мг, 35%).
ЬСМ§ (т/ζ) 546,23 [М+Н]+. Молекулярная масса 545,08.
Пример 200. Получение соединения 85
Промежуточное соединение 36 (66 мг, 0,16 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и к раствору добавляли концентрированную НС1 (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем растворитель испаряли. Остаток затем добавляли к ЭМР раствору (2 мл) 5хлор-2-метансульфонамидобензойной кислоты (60 мг, 0,24 ммоль) и НАТи (122 мг, 0,32 ммоль), затем добавляли ИЕЦ (50 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и гасили солевым раствором (10 мл), и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл). Органический слой два раза промывали солевым раствором (10 мл) и затем испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной НРЬС (0-100% СН3С№ЩО) с получением соединения 85 (39 мг, 52%).
ЬСМ§ (т/ζ) 474,12 [М+Н]+. Молекулярная масса 472,98.
Пример 201. Получение соединения 86
- 84 027855
Промежуточное соединение 16 (50 мг, 0,11 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) и к раствору добавляли (8)-3-(Вос-амино)пиперидин (65 мг, 0,33 ммоль) и ΝΕΐ3 (60 мкл). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 3 ч. К упомянутому выше раствору добавляли ТЕА (0,2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной НРЬС (0-100% СН3С№ЩО) с получением соединения 86 (10 мг, 18%).
ЬСМ8 (т/ζ) 489,98 [М+Н]+. Молекулярная масса 488,61.
Пример 202. Получение соединения 87
Названное соединение получали с выходом 56% в соответствии с методикой синтеза на второй стадии Примера 154, исходя из промежуточного соединения 16 и 3-^Вос-аминоазетидин.
ЬСМ8 (т/ζ) 561,92 [М+Н]+. Молекулярная масса 560,68.
Пример 203. Получение соединения 88
Промежуточное соединение 11 (40 мг, 0,083 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) и к раствору добавляли (8)-3-(Вос-амино) пиперидин (166 мг, 0,83 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. К упомянутому выше раствору добавляли концентрированную НС1 (0,2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной НРЬС (0-100% СЩСМЩО) с получением соединения 88 (20 мг, 45%).
ЬСМ8 (т/ζ) 546,21 [М+ Н]+. Молекулярная масса 545,08.
Пример 204. Получение соединения 89
К раствору промежуточного соединения 32 (10,0 мг, 0,018 ммоль) в МеОН (1,00 мл) добавляли 3гидроксиметилазетидин (20 мг, 0,23 ммоль) и триэтиламин (55 мкл, 0,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 70°С. Через 2 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали препаративной НРЬС (5-100% МеСМЩО) с получением соединения 89 (10 мг, 91%) в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (т/ζ) 604,35 [М+Н]+. Молекулярная масса 603,12.
Пример 205. Получение соединения 90
Названное соединение получали с выходом 92% в соответствии с методикой синтеза соединения 89, исходя из промежуточного соединения 32 и пирролидина.
ЬСМ8 (т/ζ) 588,31 [М+Н]+. Молекулярная масса 587,12.
- 85 027855
Пример 206. Получение соединения 91
Названное соединение получали с выходом 31% в соответствии с методикой синтеза соединения 89, исходя из промежуточного соединения 32 и метиламина.
ЬСМЗ (т/ζ) 548,16 [М+Н]+. Молекулярная масса 547,06.
Пример 207. Получение соединения 92
Названное соединение получали с выходом 57% в соответствии с методикой синтеза соединения 89, исходя из промежуточного соединения 32 и диметиламина.
ЬСМЗ (т/ζ) 562,14 [М+Н]+. Молекулярная масса 561,08.
Пример 208. Получение соединения 93
Названное соединение получали с выходом 50% в соответствии с методикой синтеза соединения 89, исходя из промежуточного соединения 32 и (К)-(-)-3-фторпирролидина.
ЬСМЗ (т/ζ) 606,21 [М+Н]+. Молекулярная масса 605,11.
Пример 209. Получение соединения 94
Названное соединение получали с выходом 27% в соответствии с методикой синтеза соединения 88, исходя из промежуточного соединения 32 и 3^-Вос-3-^метиламинопирролидина.
ЬСМЗ (т/ζ) 617,25 [М+Н]+. Молекулярная масса 616,23.
Пример 210. Получение соединения 95
Названное соединение получали с выходом 21% в соответствии с методикой синтеза соединения 88, исходя из промежуточного соединения 32 и (К)-(-)-3-^Вос-аминопирролидина.
ЬСМЗ (т/ζ) 603,21 [М+Н]+. Молекулярная масса 602,14.
Пример 211. Получение соединения 96
- 86 027855
Названное соединение получали с выходом 50% в соответствии с методикой синтеза соединения 89, исходя из промежуточного соединения 32 и (8)-(-)-3-гидроксипирролидина.
ЬСМ8 (т/ζ) 604,23 [М+Н]+. Молекулярная масса 603,12.
Пример 212. Получение соединения 97
Следуя методики синтеза на второй стадии примера 154, исходя из промежуточного соединения 11 (67 мг, 0,139 ммоль) и азетидин-3-карбонитрила (57 мг, 0,695 ммоль), синтезировали соединение 97 (10 мг, 14%).
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С24Н26СШ7О38 расчитано: 528,15, обнаружено: 528,15. НРЬС Тг (мин), чистота %: 6,87, 99%.
Пример 213. Получение соединения 98
Следуя методики синтеза на второй стадии примера 154, исходя из промежуточного соединения 11 (60 мг, 0,124 ммоль) и 3,3-дифторазетидина гидрохлорида (80 мг, 0,618 ммоль), синтезировали соединение 98 (21 мг, 31%).
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С2зΗ25С1Р2N6Οз8 расчитано: 539,14, обнаружено: 517,06. НРЬС Тг (мин), чистота %: 7,62, 99%.
Пример 214. Получение соединения 99
Следуя методики синтеза на второй стадии примера 154, исходя из промежуточного соединения 11 (80 мг, 0,124 ммоль) и метил азетидин-2-карбоксилата (98 мг, 0,646 ммоль), и при нагревании при 80°С, синтезировали соединение 99 (38 мг, 40%) в виде смеси диастереомеров.
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С25Н29СШ6О58 расчитано: 561,16, обнаружено: 561,37.
НРЬС Тг (мин), чистота %: 7,04, 86%.
Пример 215. Получение соединения 100
Следуя методики синтеза соединения 27, исходя из промежуточного соединения 116 (66 мг, 0,27 ммоль) и промежуточного соединения 12 (28 мг, 0,07 ммоль), и проводя снятие Вос-защиты с помощью НС1 на стадии 2, синтезировали соединение 100 (10 мг, 25% за две стадии) (~ 1:1 смесь диастереомеров).
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С25Ηз2РN7Οз8 расчитано: 530,23, обнаружено: 530,42. НРЬС Тг (мин), чистота %: 4,74, 96%.
Пример 216. Получение соединения 101
- 87 027855
Следуя методики синтеза соединения 27, исходя из 2-(метилсульфонамидо)-2-фенилуксусной кислоты (90 мг, 0,39 ммоль) и промежуточного соединения 12 (60 мг, 0,15 ммоль), и проводя снятие Восзащиты с помощью НС1 на стадии 2, синтезировали соединение 101 (8 мг, 10% за две стадии) (~ 1:1 смесь диастереомеров).
ЬСМ§ т/ζ [М+Н]+ СУНУ-О® расчитано: 512,24, обнаружено: 512,15. НГЬС Тг (мин), чистота %:
4,72, 97%.
Пример 217. Получение соединения 102
Следуя методики синтеза соединения 27, исходя из (8)-2-циклопропил-2-(метоксикарбониламино) уксусной кислоты (42 мг, 0,243 ммоль) и промежуточного соединения 12 (75 мг, 0,188 ммоль) и проводя снятие Вос-защиты с помощью НС1 на стадии 2, синтезировали соединение 102 (18 мг, 20% за две стадии).
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С23Н3уО3 расчитано: 456,26, обнаружено: 546,32. НГЬС Тг (мин), чистота %:
4,36, 99%.
Пример 218. Получение соединения 103
Промежуточное соединение 56 (16 мг, 0,048 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл). Добавляли НС1 (4н в диоксане, 1 мл, 4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. После концентрирования при пониженном давлении, остаток смешивали с безводным ОСМ (2 мл) и ТЕА (0,020 мл, 0,144 моль) и добавляли промежуточное соединение 102 (12 мг, 0,048 ммоль). Через 30 мин, добавляли триэтиламин (0,020 мл, 0,144 ммоль). Через 30 мин, добавляли дополнительное количество метанола, и затем смесь концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью препаративной НГЬС (595% ацетонитрил в воде) давала соединение 103 (12 мг, 56%).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО) : δ 7,40-7,25 (м, 3Н), 6,55-6,45 (м, 1Н), 6,21 (м, 1Н), 2,95 (м, 7Н), 2,60 (с, 3Н), 2,45-2,34 (м, 5Н), 2,11 (м, 1Н), 1,75-1,55 (м, 4Н). ЬС/М8 (т/ζ): 443,2 [М+Н]+.
Пример 219. Получение соединения 104
Раствор хлористого водорода в диоксане (4Ν, 0,25 мл, 1,0 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 59 (5,8 мг, 0,0176 ммоль) в 1 мл диоксана. После перемешивания в течение ночи, метод ЬС/М8 указывал на полное удаление группы Вос. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и сушили под вакуумом в течение двух ч. К раствору полученного остатка, растворенного в 2 мл безводного СН2С12, добавляли промежуточное соединение 120 (5-хлор-2-(метилсульфонамидо)бензоилхлорид) (5,1 мг, 0,020 ммоль). После охлаждения до 0°С, добавляли триэтиламин (7,0 мкл, 0,049 ммоль), и полученную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной ОТЬС (15-100% ацетонитрил (с 0,1% трифторуксусной кислотой) в воде (с 0,1% трифторуксусной кислотой)) с получением соединения 104 (3 мг, 37%) в виде желтой твердой соли трифторуксусной кислоты после лиофилизации.
- 88 027855
ЬСМ8 т/ζ [М'Н]' С22Н25СШ4О38 расчитано: 461,13, обнаружено: 461,31. 1 Н-ЯМР (ОМ8О, 400 МГц): δ 7,76 (с, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,43-7,31 (м, 3Н), 6,93 (с, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 3,65 (с, 1Н), 3,16 (с, 3Н), 3,14 (м, 1Н), 2,71 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 2,50 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 1,71-1,45 (м, 4Н). НРЬС Тг (мин), чистота %: 5,15, 99%.
Пример 220. Получение соединения 105
НАТИ (0,225 мг, 1,4 9 ммоль) добавляли к суспензии 5-метил-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (0,15 г, 0,65 ммоль) в ЭМР (2 мл). Суспензию перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Промежуточное соединение 63 (0,125 г, 0,54 ммоль) растворяли в ЭМР (2 мл) и добавляли триэтиламин (0,1 мл, 9,88 ммоль). К этому добавляли ЭМР раствор 5-метил-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты и НАТИ. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в смеси МеСЫ/вода и очищали препаративной НРЬС (5-95% Н2О/МеСК 0,1% ТРА) с получением соединения 105 в виде бесцветного порошка (0,134 г, 57%).
Ή-ЯМР (ПМ8О-а6, 400 МГц): δ 8,95 (с, 1Н), 7,31-7,19 (м, 3 Н), 6,61 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 4,90 (с, 0,5Н), 4,46 (с, 0,5Н), 4,22-3,33 (м, 3Н), 3,18 (м, 0,5 Н), 3,04 (м, 1Н), 2,99 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,19-1,29 (4Н). ЬСМ8 т/ζ [М'Н]' 441,14. НРЬС Тг (мин), чистота %: 2,48, 98%.
Пример 221. Получение соединения 106
Триэтиламин (0,050 мл, 0,3 63 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 65 (11,2 мг, 0,024 ммоль) и азетидина гидрохлорида (14 мг, 0,150 ммоль) в 2 мл безводного метанола. Смесь нагревали при 75°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной НРЬС (15-100% ацетонитрил (с 0,1% трифторуксусной кислотой) в воде (с 0,1% трифторуксусной кислотой)) с получением соединения 106 (5,8 мг, 40%) в виде твердой соли трифторуксусной кислоты после лиофилизации.
ЬСМ8 т/ζ [М'Н]' С22Н;,С1\6О;8 расчитано: 489,14, обнаружено: 489,05. Ή-ЯМР (ОМ8О, 400 МГц): δ 9,19 (с, 1Н), 8,66 (м, 1Н), 7,55-7,36 (м, 3Н), 6,32 (с, 1Н), 5,98 (м, 1Н), 3,88 (м, 2Н), 3,57 (м, 1Н), 3,22 (м, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 2,89 (т, 1= 12,4 Гц, 2Н), 2,37 (м, 1Н), 2,06-1,82 (м, 2Н), 1,74-1,41 (м, 4Н). НРЬС Тг (мин), чистота %: 5,49, 85%.
Пример 222. Получение соединения 107
Трифторуксусную кислоту (0,45 мл, 5,78 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 68 (65 мг, 0,10 ммоль) в 6 мл дихлорметана при комнатной температуре. Чере 150 мин, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили под вакуумом в течение двадцати четырех ч с получением соединения 107 (66 мг, 99%) в виде коричневой твердой соли трифторуксусной кислоты.
ЬСМ8 т/ζ [М'Н]' С24Н30СШ7О38 расчитано: 532,18, обнаружено: 532,01. Ή-ЯМР (ЭМ8О, 400 МГц): δ 10,1 (с, 1Н), 8,05 (с, 3Н), 7,85 (с, 1Н), 7,61-7,40 (м, 3Н), 5,99 (м, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,30-3,45 (м, 3Н), 3,18 (м, 1Н), 2,99 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 2,37-2,17 (м, 3Н), 2,04-1,82 (м, 3Н), 1,71-1,21 (м, 5Н). НРЬС Тг (мин), чистота %: 4,37, 97%.
Пример 223. Получение соединения 108
Смесь промежуточного соединения 72 (5,8 мг, 0,012 ммоль) и (8)-трет-бутил пирролидин-3илкарбамата (73 мг, 0,28 ммоль) и триэтиламина (0,030 мл, 0,21 ммоль) в 2,5 мл метанола нагревали при
- 89 027855
75°С в течение 120 ч. Метод ЬС/Μδ указывал на ~12% конверсию в требуемый продукт, неотделимый от промежуточного соединения 72. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растворяли в 2 мл СН2С12 и добавляли трифторуксусную кислоту (0,100 мл, 1,30 ммоль). Через 1 час, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной НРЬС (15-100% ацетонитрил (с 0,1% трифторуксусной кислотой) в воде (с 0,1% трифторуксусной кислотой)) с получением соединения 108 (0,8 мг, 10%) в виде желтой пленки соли трифторуксусной кислоты после лиофилизации.
ЬСМ§ т/ζ [М+Н]+ С24Н30С1Ы7О3§ расчитано: 532,18, обнаружено: 532,02. НРЬС Тг (мин), чистота %: 4,33, 99%.
Пример 224. Получение соединения 109
К раствору промежуточного соединения 77 (20 мг, 0,06 ммоль) и триэтиламина (25 мкл, 0,18 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) добавляли промежуточное соединение 120 (5-хлор-2-(метилсульфонамидо)бензоилхлорид) (16 мг, 0,06 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Через 2 ч, непосредственно реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на δίθ2 (4 г δίθ2 колонка СотЬШакй НР Со1й. 0-100% этилацетат/гексаны) с получением соединения 109 (8,2 мг, 25%) в виде бесцветного твердого вещества.
'Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7,53-7,47 (м, 1Н), 7,46-7,39 (м, 3Н), 5,85 (с, 1Н), 4,39-4,25 (м, 5Н), 4,10 (т, 1=7,8 Гц, 4Н), 3,09 (с, 3Н), 2,47 (цит!, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,39 (цит!, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,05-1,87 (м, 1Н), 1,781,53 (м, 3Н), 1,46-1,24 (м, 4Н) ΓϋΜδ (ΕδΙ) т/ζ 545,19 [М+Н]+, = 1,97 мин. Κί = 0,50 (5% метанол/дихлорметан).
Пример 225. Получение соединения 110
НАТИ (23 мг, 0,06 ммоль) и 5-метил-2-(метилсульфонамид)-бензойную кислоту (11 мг, 0,05 ммоль) растворяли в безводном ΌΜΡ (1 мл). После активации в течение 1 часа, добавляли промежуточное соединение 80 (7 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламин (0,1 мл, 0,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной НРГС (0-100% ацетонитрил в воде) с получением соединения 110 (2 мг, 15%).
’Н-ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7,61 (с, 1Н), 7,46 (шир.с, 1Н), 7,34 (д, 1=12 Гц, 1Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 6,80 (шир.с, 1Н), 6,10 (шир.с, 1Н), 2,89-2,81 (м, 2Н), 2,65 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,93 (шир.с, 1Н), 1,67-1,64 (м, 3Н), 1,46 (шир.с, 2Н), 1,19 (с, 3Н). ΓΟΜδ т/ζ [М+Н]+ С22Н27П5О^ расчитано: 442,55, обнаружено: 442,13. НРГС Тг (мин), чистота %: 3,35, 98%.
Пример 226. Получение соединения 111
НАТИ (9,5 мг, 0,038 ммоль) и 5-хлор-2-(метилсульфонамид)-бензойную кислоту (7,8 мг, 0,03 ммоль) растворяли в безводном ΌΜΡ (1 мл). После активации в течение 1 часа, добавляли промежуточное соединение 83 (5 мг, 0,019 ммоль) и триэтиламин (0,1 мл, 0,718 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной НРГС (0-100% ацетонитрил в воде) с получением соединения 111 (3 мг, 32%).
’Н-ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7,94 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 7,42-7,36 (м, 2Н), 7,307,26 (м, 2Н), 5,99 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,94 (т, 1=5,4 Гц, 4Н), 2,96-2,95 (м, 3Н), 2,85 (с, 3Н), 2,30 (квинтет, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,09-1,98 (м, 2Н), 1,59-1,48 (м, 4Н). ΓΟΜδ т/ζ [М+Н]+ С23Н26СШ5О^ расчитано: 488,00, обнаружено: 488,00. НРГС Тг (мин), чистота %: 2,32, 98%.
- 90 027855
Пример 227. Получение соединения 112
НАТИ (32 мг, 0,084 ммоль) и 5-метил-2-(метилсульфонамид)бензойную кислоту (15,5 мг, 0,068 ммоль) растворяли в безводном ΌΜΡ (2 мл). После активации в течение 1 часа, добавляли промежуточное соединение 85 (15 мг, 0,056 ммоль) и триэтиламин (0,1 мл, 0,718 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной НРЬС (0-100% ацетонитрил в воде) с получением соединения 112 (16 мг, 57%).
’Н-ЯМР (СШОХ 400 МГц): δ 7,60 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,23-7,09 (м, 2Н), 6,33 (шир.с, 1Н), 3,54-3,51 (м, 2Н), 3,16-3,12 (м, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 1,88 (шир.с, 2Н), 1,55 (шир.с, 2Н). Ηί',’Μδ т/ζ [Μ+НЦ С22Н2-КО3Д расчитано: 442,18, обнаружено: 442,12. НРЬС Тг (мин), чистота %: 2,26, 98%.
Пример 228. Получение соединения 113
К раствору промежуточного соединения 86 (67 мг, 0,20 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) при комнатной температуре. Через 1 ч, полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 5-хлор-2-(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (54,9 мг, 0,22 ммоль), НАТИ (83,7 мг, 0,22 ммоль), затем ацетонитрил (1 мл) и диизопропилэтиламин (139 мкл, 0,80 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 16 ч, реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Фазы разделяли, и органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2x50 мл). Органический слой сушили над Ыа^О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали препаративной НРЬС (5-100% ΜеСN/Н2О, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением соединения 113 (25,8 мг, 28%) в виде бежевого твердого вещества.
^Μδ (Е8Г) т/ζ 463,10 [М+Н]+, Ц = 2,35 мин. 'II ЯМР (СШОХ 400 МГц): δ 7,71-7,32 (м, 3Н), 7,11 (с, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 3,59-3,37 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 2,84 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 2,15-2,01 (м, 1Н), 1,84-1,37 (м, 5Н). НРЬС Ц (мин), чистота %: 4,03, 95%. К£ = 0,55 (этилацетат).
Пример 229. Получение соединения 114
Следуя методике синтеза соединения 107, но исходя из промежуточного соединения 88 (21 мг, 0,034 ммоль), получали соединение 114 (20 мг, 99%) в виде светло-желтой пленки соли трифторуксусной кислоты.
Ηί',’Μδ т/ζ [Μ+НЙ С23Н31Ы7О^2 расчитано: 518,19, обнаружено: 518,19. 'Н-ЯМР (^ΜδО, 400 МГц): δ 10,4 (с, 1Н), 8,01 (с, 3Н), 7,94 (м, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,51 (шир.с, 2Н), 3,89 (м, 2Н), 3,68 (м, 3Н), 3,07 (с, 3Н), 2,65 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,35-2,21 (м, 3Н), 1,97 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,681,38 (м, 3Н). НРЬС Тг (мин), чистота %: 4,36, 98%.
Пример 230. Получение соединения 115
Следуя методике синтеза соединения 107, но исходя из промежуточного соединения 117 (30 мг,
- 91 027855
0,049 ммоль), получали соединение 115 (27 мг, 88%) в виде светложелтовато-коричневой пленки соли трифторуксусной кислоты.
Ρ£’Μ8 т/ζ [Μ+НЕ С25Н33Ы7О38 расчитано: 512,24, обнаружено: 512,27. !Н-ЯМР (\1еО1Е 400 МГц): δ 8,28 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,41-7,22 (м, 2Н), 7,33 (с, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 4,00 (м, 3Н), 3,82 (м, 2Н), 3,58 (м, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 3,02 (с, 3Н), 3,00 (м, 1Н), 2,66 (с, 3Н), 2,58-2,32 (м, 4Н), 2,40 (с, 3Н), 2,19 (м, 2Н), 1,85 (м, 1Н), 1,78-1,58 (м, 2Н). НРЬС Тг (мин), чистота %: 4,30, 94%.
Пример 231. Получение соединения 116
Следуя методике синтеза соединения 107, но исходя из промежуточного соединения 89 (11 мг, 0,049 ммоль), получали соединение 116 (10,6 мг, 94%) в виде светло-желтой пленки соли трифторуксусной кислоты.
Ρ£’Μ8 т/ζ [Μ+НЕ С25Н32ВгЫ7О38 расчитано: 590,15, обнаружено: 590,48. НРЬС Тг (мин), чистота %: 4,84, 95%
Пример 232. Получение соединения 117
Промежуточное соединение 65 (20 мг, 0,043 ммоль) и (8)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат (240 мг, 1,29 ммоль) смешивали в 2 мл безводного метанола. Смесь нагревали при 75°С в течение 3 дней. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и к раствору добавляли ТРА (0,1 мл, 1,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение двух ч, и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной НРЬС (15-100% ацетонитрил (с 0,1% трифторуксусной кислотой) в воде (с 0,1% трифторуксусной кислотой)) с получением соединения 117 (10 мг, 45%) в виде твердой соли трифторуксусной кислоты после лиофилизации.
Ρ£’Μ8 т/ζ [Μ+НЕ С23Н28С1Ы7О38 расчитано: 518,17, обнаружено: 518,22. !Н-ЯМР (^Μ8Ο, 400 МГц): δ 8,01 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,49-7,37 (м, 3Н), 6,91 (шир.с, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 3,75-3,66 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 2,43-2,40 (м, 2Н), 2,31-2,13 (м, 2Н), 1,89 (шир.с, 2Н), 1,68 (м, 2Н), 1,49 (с, 2Н). НРЬС Тг (мин), чистота %: 2,26, 85%.
Пример 233. Получение соединения 118
Промежуточное соединение 65 (20 мг, 0,043 ммоль) и (38,4К)-4-гидроксипирролидин-3-карбонитрил (120 мг, 1,08 ммоль) смешивали в 2 мл безводного метанола. К смеси добавляли триэтиламин (0,12 мл, 0,868 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 5 дней. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной НРЬС (15-100% ацетонитрил (с 0,1% трифторуксусной кислотой) в воде (с 0,1% трифторуксусной кислотой)) с получением соединения 118 (10 мг, 45%) в виде твердой соли трифторуксусной кислоты после лиофилизации.
Ρ£’Μ8 т/ζ [Μ+НЕ С24Н26С1Ы7О48 расчитано: 544,15, обнаружено: 544,21. 'ίί-ЯМР (^Μ8Ο, 400 МГц): δ 8,20 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,52-7,46 (м, 4Н), 6,15 (с, 1Н), 4,10-3,95 (м, 2Н), 3,81-3,62 (м, 4Н), 3,613,45 (м, 4Н), 3,02 (с, 3Н), 1,81 (шир.с, 2Н), 1,66 (шир. с, 3Н). НРЬС Тг (мин), чистота %: 2,07, 90%.
Пример 234. Получение соединения 119.
Промежуточное соединение 91 (12 мг, 0,034 ммоль) и (8)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат
- 92 027855 (375 мг, 2,04 ммоль) смешивали в 2 мл безводного метанола. Смесь нагревали при 75°С в течение 5 дней. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и к раствору добавляли ТРА (0,1 мл, 1,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение двух ч, и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной НРЬС (15-100% ацетонитрил (с 0,1% трифторуксусной кислотой) в воде (с 0,1% трифторуксусной кислотой)) с получением соединения 119 (8 мг, 56%) в виде твердой соли трифторуксусной кислоты после лиофилизации.
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С22Н27ЩО расчитано: 406,23, обнаружено: 406,30. !Н-ЯМР (1)418(7 400 МГц): δ 8,31 (с, 1Н), 8,09-8,04 (м, 1Н), 7,96-7,88 (м, 1Н), 7,61-7,30 (м, 3Н), 6,22 (с, 1Н), 4,12 (с, 1Н), 3,95-3,90 (м, 1Н), 3,85-3,66 (м, 4Н), 2,60 (с, 3Н), 2,55-2,42 (м, 3Н), 2,15-2,00 (м, 2Н), 1,83-1,60 (м, 5Н). НРЬС Тг (мин), чистота %: 1,52, 90%.
Пример 235. Получение соединения 120
Промежуточное соединение 65 (20 мг, 0,043 ммоль) и 3-гидроксиазетидин (46 мг, 0,43 ммоль) смешивали в 2 мл безводного метанола. К раствору добавляли триэтиламин (0,24 мл, 1,72 ммоль). Смесь нагревали при 75°С в течение 2 дней. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной НРЬС (15-100% ацетонитрил (с 0,1% трифторуксусной кислотой) в воде (с 0,1% трифторуксусной кислотой)) с получением соединения 120 (7 мг, 47%) в виде твердой соли трифторуксусной кислоты после лиофилизации.
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С22Н25СШ6О48 расчитано: 505,13, обнаружено: 505,19. !Н-ЯМР (1)418(7 400 МГц): δ 7,95 (с, 1Н), 7,76-7,44 (м, 1Н), 7,33 (м, 3Н), 6,59-6,50 (м, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,64-4,59 (м, 2Н), 4,234,19 (м, 2Н), 3,78-3,75 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,43-2,16 (м, 2Н), 1,94-1,44 (м, 6Н). НРЬС Тг (мин), чистота %: 2,02, 95%
Пример 236. Получение соединения 121
Промежуточное соединение 92 (14 мг, 0,036 ммоль) и (8)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат (375 мг, 2,04 ммоль) смешивали в 2 мл безводного метанола. Смесь нагревали при 75°С в течение 5 дней. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и к раствору добавляли ТРА (0,1 мл, 1,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение двух ч, и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной НРЬС (15-100% ацетонитрил (с 0,1% трифторуксусной кислотой) в воде (с 0,1% трифторуксусной кислотой)) с получением соединения 121 (12 мг, 73%) в виде твердой соли трифторуксусной кислоты после лиофилизации.
ЬСМ8 т/ζ [М+Н]+ С23Н27СШ6О расчитано: 439,19, обнаружено: 439,30. !Н-ЯМР (ОМ8О, 400 МГц): δ 7,90-7,61 (м, 2Н), 7,38-7,19 (м, 3Н), 7,02-6,10 (м, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 4,00 (с, 1Н), 3,78-3,59 (м, 5Н), 2,28 (с, 3Н), 2,20-2,05 (м, 2Н), 1,93-1,80 (м, 2Н), 1,70-1,50 (м, 6Н). НРЬС Тг (мин), чистота %: 1,71, 90%
Пример 237. Получение соединения 122
РуВОР (223 мг, 0,78 ммоль) добавляли к суспензии 2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (150 мг, 0,69 ммоль) в 2 мл ОМР при комнатной температуре. Через 30 мин, добавляли промежуточное соединение 94 (150 мг, 0,65 ммоль), затем триэтиламин до тех пор, пока не устанавливалось рН >9. После перемешивания в атмосфере азота в течение 3 ч, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси МеСЩвода и очищали препаративной НРЬС (5-95% Н2О/МеСЩ 0,1% ТРА) с получением соединения 122 (154 мг, 54%) в виде бесцветного порошка.
- 93 027855
Ή ЯМР (СПС13. 400 МГц): δ 9.07 (с. 1Н). 7.31-7.23 (м. 5Н). 6.85 (с. 1Н). 4.93 (с. 1Н). 3.31 (м. 5Н). 2.98 (с. 3Н). 2.29 (с. 3Н). 2.08-1.53 (м. 6Н). Ι.ίΑΙδ т/ζ [М+Н]+ 441.12. ΙΙΡΙ.Γ Тг (мин). чистота %: 2.11. 98%.
Противовирусная активность
Другой аспект изобретения относится к способам ингибирования вирусных инфекций. включающим стадию обработки образца или субъекта. для которого предположительно необходимо такое ингибирование. с помощью композиции изобретения.
В контексте изобретения образцы. предположительно содержащие вирус. включают материалы природного или искусственного происхождения. такие как живые организмы; культуры тканей или клеток; биологические образцы. такие как образцы биологических материалов (кровь. сыворотка. моча. спинно-мозговая жидкость. слезная жидкость. мокрота. слюна. образцы тканей и другие подобные образцы); лабораторные образцы; образцы пищи. воды или воздуха; образцы биопродуктов. таких как экстракты клеток. в частности. рекомбинантных клеток. синтезирующих искомый гликопротеин; и другие подобные образцы Обычно предполагается. что образцы содержат организм. который вызывает вирусную инфекцию. часто патогенный организм. такой как онкогенный вирус. Образцы могут содержаться в любой среде. включая воду и смеси органический растворитель/вода. Образцы включают живые организмы. такие как люди. и материалы искусственного происхождения. такие как культуры клеток.
При желании противовирусную активность соединений изобретения после применения композиции можно наблюдать любым способом. в том числе прямыми и косвенными способами обнаружения такой активности. Предполагается. что к этим способам относятся все количественные. качественные и полуколичественные способы определения такой активности. Обычно используют один из вышеописанных способов скрининга. однако можно также использовать любой другой способ. такой как наблюдение за физиологическими свойствами живого организма.
Противовирусная активность соединения изобретения может быть определена с помощью хорошо известных стандартных методик скрининга. Например. противовирусная активность соединения может быть определена с помощью следующих общих методик.
Противовирусная активность в отношении респираторно-синцитиального вируса (К8У) и исследования цитотоксичности
Противовирусная активность в отношении респираторно-синцитиального вируса (К8У)
Противовирусную активность в отношении респираторно-синцитиального вируса (Κδν) определяли с помощью исследования ш νίΙΐΌ цитопротекции в Нер2 клетках. В этом исследовании. соединения. ингибирующие репликацию вируса. проявляют цитопротективное действие в отношении индуцированной вирусом гибели клеток. которое может быть количественно оценено с использованием реагента для определения жизнеспособности клеток. Использованный метод был аналогичен методам. описанным ранее в литературе (СИартап е! а1.. АпйткгоЪ Адейз СЬетоШег. 2007. 57 ( 9) :3346-53).
Нер2 клетки были получены из Американской коллекции типовых культур (Мапаззаз. VI) и их выдерживали в среде МБМ (минимальной питательной среде Игла). дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой и пенициллином/стрептомицином. Клетки пассировали два раза в неделю. и сохраняли на субконфлюентной стадии. Перед испытанием соединения. коммерческий источник штамма А2 Κδν (фирмы Абуапсеб Вю1есЬпо1од1ез. Со1итЫа. МО) подвергали титрованию для определения соответствующего разбавления исходного вируса. при котором продуцируется требуемый цитопатический эффект в Нер2 клетке.
Для испытаний противовирусной активности Нер2 клетки высевали в 96-луночных планшетах при плотности 3000 клеток/лунка за 24 ч до анализа. На отдельном 96-луночном планшете. последовательно разводили в среде для культивирования клеток тестируемые соединения. Для каждого испытуемого соединения были приготовлены растворы с восемью концентрациями путем последовательного разведения с трехкратным шагом. и 100 мкл/лунка каждого разбавленного раствора переносили в двух экземплярах на планшеты с посеянными клетками Нер2. Затем. приготавливали соответствующее разведение исходного вируса. определенного ранее титрованием. в среде для культивирования клеток. и 100 мкл/лунка добавляли в планшеты для испытания. содержащие клетки и последовательно разбавленные соединения. Каждый планшет включал три лунки инфицированных необработанных клеток и три лунки неинфицированных клеток. которые служили в качестве 0 и 100% контроля ингибирования вируса. соответственно. После инфицирования с помощью Κδν. планшеты для испытаний инкубировали в течение 4 дней в инкубаторе тканевых культур. После инкубирования определяли Κδν-индуцированное цитопатическое действие с использованием реагента Се11 ТИег01о (фирмы Еготеда. Маб1зоп. XVI) с последующим считыванием люминесценции. Для каждой испытываемой концентрации рассчитывали процент ингибирования по отношению к 0% и 100% контролям ингибирования. и путем нелинейной регрессии определяли для каждого соединения значения ЕС50. как концентрацию. ингибирующую на 50% Κδν-индуцированный цитопатический эффект. В качестве положительного контроля при исследовании противовирусной активности использовали рибавирин (фирмы δ^дта. δΐ. Ьошз. МО).
Соединения также испытывали на противовирусную активность в отношении Κδν в Нер2 клетках с использованием 384-луночного формата. Соединения разводили в ОМБО. используя 10-ступенчатое по- 94 027855 следовательное трехкратное разведение в автоматическом режиме при 4 смежных повторениях в каждом. На планшете для разведений испытывали восемь соединений. Затем 0,4 мкл разбавленных соединений переносят с помощью системы Вютек в 384-луночные планшеты (Шпс 142761 или 164730 №/1ίά 264616), содержащие 20 мкл среды (фирмы МеШаЮсН 1пс, минимальная питательная среда Игла (МЕМ), дополненная глутамином, 10% фетальной бычьей сывороткой и пенициллином/стрептомицином). ЭМЗО и соответствующий положительный контроль для соединения, такой как 80 мкМ СЗ-329467 или 10 мкМ 427346, использовали для 100% и 0% контроля гибели клеток, соответственно.
Нер2 клетки (1,0 х105 клеток/мл) приготавливали, как указано выше, партией по меньшей мере для 40 миллионов избыточного количества образцов на планшетах (8 миллионов клеточной смеси на планшет) и инфицировали с помощью поставленного фирмой-продавцом (АВ1) вирусом КЗУ штаммом А2 для достижения множественности заражения 1:1000 (вирус : клетка #) или 1:3000 (объемный процент вируса : объемный процент клеток). Сразу после добавления вируса, суспензию инфицированных вирусом КЗУ клеток Нер2 добавляли в каждый помеченный 384-луночный планшет по 20 мкл на лунку с использованием дозатора иЕ1о\у, получая конечный объем 40 мкл/лунка, при содержании в каждой лунке 2000 инфицированных клеток. Затем планшеты инкубировали в течение 5 дней при 37°С и 5% СО2. После инкубирования планшеты приводили в равновесие с комнатной температурой в течение 1,5 ч в вытяжном шкафу для проведения безопасных биологических исследований, и добавляли в каждую лунку с помощью дозатора иЕ1о\у по 40 мкл реагента для определения жизнеспособности клеток Се11 ТНегС1о (фирмы Рготеда). После 10-20-минного инкубирования, планшеты считывали с помощью люминесцентного планшет-ридера Еп\ахюп или УюЮг (фирмы Регкт-Е1тег). Данные затем загружали и анализировали на портале ВюшГогтайсх по заражению клеток вирусом КЗУ и в соответствии с протоколами 8-р1а1е ЕС50-Нер2-384 или 8-р1а1е ЕС50-Нер2-Еп\ахюп.
Полученные при исследовании множество экспериментальных точек анализировали с помощью программного продукта Р1ре1ше РПо1 (Ассе1гух, 1пс., Уегхюп 7.0) для построения кривой зависимости доза-эффект методом наименьших квадратов для четырехпараметрической регрессионной кривой. Затем полученная для кривой формула была использована для расчета процента ингибирования при данной концентрации. Приведенный в таблице процент ингибирования затем был скорректирован на основе нормализации нижнего и верхнего значения кривой процента ингибирования к 0 и 100%, соответственно.
Характерные активности раскрываемых в изобретении соединений в отношении КЗУиндуцированных цитопатических эффектов приведены в таблице ниже.
- 95 027855
- 96 027855
Цитотоксичность
Цитотоксичность тестируемых соединений определяли в неинфицированных клетках Нер2 параллельно с противовирусной активностью, используя реагент для определения жизнеспособности клеток таким же образом, как это описано выше для других типов клеток (С1Ыаг с! а1., АпйшхсгоЪ Адеп1з СНсшо1Нег. 2008, 52(2):655-65). Такой же протокол, как протокол для определения противовирусной активности, был использован для измерения цитотоксичности соединений, за исключением того, что клетки не были инфицированы вирусом К8У. Вместо этого, свежую среду культуры клеток (100 мкл/лунка) без вируса добавляли в планшеты для испытаний с клетками и предварительно разведенными соединениями. Клетки затем инкубировали в течение 4 дней с последующим проведением испытания жизнеспособности клеток с использованием реагента СеИТкег О1о и считыванием люминисценции. Необработанные клетки и клетки, обработанные с помощью 50 мкг/мл пуромицина (фирмы 81дта, 8ΐ. Ьоихз, МО) использовали в качестве 100% и 0% контроля жизнеспособности клеток, соответственно. Процент жизнеспособности клеток рассчитывали для каждой концентрации испытуемого соединения относительно 0% и 100% контролям, и определяли с помощью нелинейной регрессии значения СС50, как концентрацию соединения, при которой снижается жизнеспособность клеток на 50%.
Для испытания на цитотоксичность соединения в клетках Нер2 с использованием 384-луночного формата, соединения разводили в ОМ8О, используя 10-ступенчатое последовательное трехкратное разведение в автоматическом режиме при 4 смежных повторениях в каждом. На планшете для разведений испытывали восемь соединений. Затем 0,4 мкл разбавленных соединений переносят с помощью системы Вютек в 384-луночные планшеты ^ипс 142761 или 164730 ^/Нб 264616), содержащие 20 мкл среды (фирмы Меб1а1есН Ыс, минимальная питательная среда Игла (МЕМ), дополненная глутамином, 10% фетальной бычьей сывороткой и пенициллином/стрептомицином). Использовали 50 мкг/мл пуромицина и ИМ8О в качестве 100% и 0% контроля цитотоксичности, соответственно.
Нер2 клетки (1,0ж105 клеток/мл) добавляли в каждый запечатанный планшет по 20 мкл на лунку, чтобы получить суммарно сложности 2000 клеток/лунка и конечный объем 40 мкл/лунка. Как правило, клетки предварительно разбавляли до 1,0ж105 клеток/мл в избыточном количестве планшетов для образцов и добавляли по 20 мкл на лунку в каждый планшет для исследования, используя дозатор и1То\у. Планшеты затем инкубировали в течение 4 дней при температуре 37°С и 5% СО2. После инкубирования планшеты приводили в равновесие с комнатной температурой в течение 1,5 ч в вытяжном шкафу для проведения безопасных биологических исследований, и добавляли в каждую лунку с помощью дозатора и1-’1о\у по 40 мкл реагента для определения жизнеспособности клеток Се11 ТйсгОЪ (фирмы Рготеда). После 10-20-минного инкубирования, планшеты считывали с помощью люминесцентного планшет-ридера
- 97 027855
Епу181оп или УюЮг (фирмы Регк1и-Е1тег). Данные затем загружали и анализировали на портале ВюшГогтаПсз по заражению клеток вирусом К8У и в соответствии с протоколами 8-р1а1е ЕС50-Нер2-384 или 8-р1а1е ЕС50-Нер2-Еиу181ои.
Содержание всех цитируемых выше публикаций, патентов и патентных документов приводится в изобретении путем ссылки на них, так же как и содержание отдельной публикации приводится в изобретении путем отдельной ссылки. Изобретение было описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты осуществления и методы. Но для специалистов в этой области является очевидным, что могут быть осуществлены многочисленные варианты и модификации, которые при этом подпадают под сущность и объем изобретения.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль; где
    a) Υ1 представляет собой Ν, NН или СН, Υ2 представляет собой С, Υ3 представляет собой Ν, Υ4 представляет собой Ν или С и Υ5 представляет собой ΝΉ или СН, где по меньшей мере два из Υ1, Υ4 и Υ5 представляют собой независимо Ν или ΝΉ; или
    b) Υ1 представляет собой Ν или СН, Υ2 представляет собой Ν или С, Υ3 представляет собой Ν или СН, Υ4 представляет собой С и Υ5 представляет собой Ν или ΝΉ, где по меньшей мере два из Υ1, Υ2 и Υ3 представляют собой независимо Ν или ΝΉ; или
    c) Υ1 представляет собой Ν, Υ2 представляет собой Ν, Υ3 представляет собой СН, Υ4 представляет собой С и Υ5 представляет собой Ν или СН;
    химические связи, обозначенные пунктирной линией----выбирают из одинарных связей и двойных связей, так чтобы образовать ароматическую кольцевую систему;
    А представляет собой -(СК4К4')П; η равно 3; каждый р равен 2;
    Аг представляет собой фенильную, пиридинильную или тиенильную группу, каждая из которых необязательно замещена с помощью от 1 до 2 К6;
    X отсутствует или представляет собой -СН(NН8Ο2)(С1-С8)алкил-;
    К1 представляет собой Н, (С1-С8)алкил, морфолинил или азетидинил;
    К3 представляет собой Н;
    К3' представляет собой Н; каждый К4 представляет собой Н; и каждый К4' представляет собой Н;
    каждый К6 представляет собой независимо -NН8(О)2(С1-С8)алкил, галоген или (Щ-СЦалкил;
    К7 представляет собой Н или (С1-С8)алкил;
    К8 представляет собой (С1-С8)алкил, азетидинил или пирролидинил, где пирролидинил необязательно замещен 1 или 2 заместителями -Ν^, -ОН или -СК
  2. 2. Соединение по п.1, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1с или его фармацевтически приемлемую соль.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где
    a) Υ1 представляет собой Ν, NН или СН, Υ2 представляет собой С, Υ3 представляет собой Ν, Υ4 представляет собой Ν или С и Υ5 представляет собой ΝΉ или СН, где по меньшей мере два из Υ1, Υ4 и Υ5 представляют собой независимо Ν или ΝΉ; или
    b) Υ1 представляет собой Ν или СН, Υ2 представляет собой Ν или С, Υ3 представляет собой Ν или
    - 98 027855
    СН, Υ4 представляет собой С и Υ5 представляет собой Ν, где по меньшей мере два из Υ1, Υ2 и Υ3 представляют собой независимо N или ΝΉ; или
    с) Υ1 представляет собой Ν, Υ2 представляет собой Ν, Υ3 представляет собой СН, Υ4 представляет собой С и Υ5 представляет собой СН.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1 или 2, где
    a) Υ1 представляет собой Ν, Υ2 представляет собой С, Υ3 представляет собой Ν, Υ4 представляет собой Ν и Υ5 представляет собой СН; или
    b) Υ1 представляет собой Ν, Υ2 представляет собой Ν, Υ3 представляет собой СН, Υ4 представляет собой С и Υ5 представляет собой СН.
  5. 5. Соединение по п.1, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1x4
    1x4 где Ζ представляет собой:
    или его фармацевтически приемлемую соль.
  6. 6. Соединение по п.1, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1т или его фармацевтически приемлемую соль.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1, 2 и 6, где X отсутствует.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1, 2 и 6, 7, где К7 представляет собой Н или метил.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1, 2 и 6-8, где К1 представляет собой Н, метил или азетидинил.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1, 2 и 6-9, где К8 представляет собой метил, азетидинил или пирролидинил, где пирролидинил необязательно замещен одной или двумя группами гидрокси, ΝΉ2 или ΟΝ.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1, 2 и 6-10, где каждый К6 представляет собой -№Н8(О)2СН3, хлор, бром или метил.
  12. 12. Соединение по п.1, выбранное из
    - 99 027855
    - 100 027855 и их фармацевтически приемлемых солей.
  13. 13. Соединение, выбранное из
    101 027855
    102 027855
    103 027855
    104 027855
    - 105
    - 106 027855 и их фармацевтически приемлемых солей.
    - 107 027855
  14. 14. Фармацевтическая композиция для лечения инфекций, вызванных вирусом подсемейства Рпеишоушиае, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1, 2 и 6-13 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  15. 15. Способ лечения инфекции, вызываемой вирусом подсемейства Рпеитоутпае, у млеко питающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1, 2 и 6-13 или его фармацевтически приемлемой соли.
  16. 16. Способ по п.15, где инфекция, вызываемая вирусом подсемейства Рпеитоутпае, вызывается респираторно-синцитиальным вирусом.
  17. 17. Применение соединения по любому из пп.1, 2 и 6-13 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики инфекции, вызываемой вирусом подсемейства Рпеитоутпае.
  18. 18. Применение соединения по любому из пп.1, 2 и 6-13 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения инфекции, вызываемой вирусом подсемейства Рпеитоутпае.
  19. 19. Применение по п.17, где инфекция, вызываемая вирусом подсемейства Рпеитоутпае, представляет собой респираторно-синцитиальную вирусную инфекцию.
  20. 20. Применение по п.18, где инфекция, вызываемая вирусом подсемейства Рпеитоутпае, представляет собой респираторно-синцитиальную вирусную инфекцию.
EA201491889A 2012-04-17 2013-04-17 Соединения и способы для противовирусной терапии EA027855B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261625480P 2012-04-17 2012-04-17
PCT/US2013/037001 WO2013158776A1 (en) 2012-04-17 2013-04-17 Compounds and methods for antiviral treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491889A1 EA201491889A1 (ru) 2015-03-31
EA027855B1 true EA027855B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=48190648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491889A EA027855B1 (ru) 2012-04-17 2013-04-17 Соединения и способы для противовирусной терапии

Country Status (24)

Country Link
US (4) US8980878B2 (ru)
EP (1) EP2838900B1 (ru)
JP (3) JP2015516976A (ru)
KR (2) KR102181318B1 (ru)
CN (2) CN106986869A (ru)
AU (1) AU2013249280B2 (ru)
CA (1) CA2870024C (ru)
CY (1) CY1122292T1 (ru)
DK (1) DK2838900T3 (ru)
EA (1) EA027855B1 (ru)
ES (1) ES2750153T3 (ru)
HK (2) HK1207076A1 (ru)
HR (1) HRP20191754T1 (ru)
HU (1) HUE045727T2 (ru)
IL (1) IL235062A0 (ru)
IN (1) IN2014DN09173A (ru)
LT (1) LT2838900T (ru)
MX (1) MX355781B (ru)
NZ (1) NZ701647A (ru)
PL (1) PL2838900T3 (ru)
PT (1) PT2838900T (ru)
SG (2) SG11201406736VA (ru)
SI (1) SI2838900T1 (ru)
WO (1) WO2013158776A1 (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201591390A1 (ru) 2010-06-24 2016-06-30 Джилид Сайэнс, Инк. Пиразол[1,5-a]пиримидины для противовирусного лечения
EP2794611B1 (en) 2011-12-22 2017-10-11 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
CN106986869A (zh) 2012-04-17 2017-07-28 吉利德科学公司 用于抗病毒治疗的化合物和方法
SG11201600977XA (en) 2013-08-21 2016-03-30 Alios Biopharma Inc Antiviral compounds
UA119151C2 (uk) 2013-12-03 2019-05-10 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА (S)-(2-(6-ХЛОР-7-МЕТИЛ-1H-БЕНЗО[d]ІМІДАЗОЛ-2-ІЛ)-2-МЕТИЛПІРОЛІДИН-1-ІЛ)(5-МЕТОКСИ-2-(2H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-2-ІЛ)ФЕНІЛ)МЕТАНОНУ ЯК АНТАГОНІСТ ОРЕКСИНОВОГО РЕЦЕПТОРА
RU2017115670A (ru) * 2014-10-10 2018-11-15 Аблинкс Н.В. Лечение инфекции рсв
KR102486023B1 (ko) * 2014-12-08 2023-01-05 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 호흡기 세포융합 바이러스 （ｒｓｖ）의 복제에 대하여 저해 활성을 갖는 피페리딘 치환된 삼환식 피라졸로［１，５―ａ］피리미딘 유도체
EA032081B1 (ru) * 2014-12-08 2019-04-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНОМ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА С ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ РЕПЛИКАЦИИ РЕСПИРАТОРНО-СИНЦИТИАЛЬНОГО ВИРУСА (RSV)
SG11201705069YA (en) 2014-12-26 2017-07-28 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
JP2018076234A (ja) * 2015-03-16 2018-05-17 大正製薬株式会社 ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物
JO3637B1 (ar) * 2015-04-28 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv
ES2957233T3 (es) 2016-04-15 2024-01-15 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de quinasa tipo receptor de activina
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
NZ752894A (en) 2016-10-06 2023-05-26 Orbus Therapeutics Inc Formulations for administration of eflornithine
CA3077309A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Combination pharmaceutical agents as rsv inhibitors
WO2019079649A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Blueprint Medicines Corporation SUBSTITUTED PYRROLOPYRIDINES AS INHIBITORS OF ACTIVIN RECEPTOR-RELATED KINASE
TW201932470A (zh) * 2017-11-29 2019-08-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 具有抗ｒｓｖ活性之吡唑并嘧啶
EP3706762A4 (en) 2017-12-07 2021-09-01 Emory University N4-HYDROXYCYTIDINE AND DERIVATIVES AND ANTIVIRAL USES IN RELATION TO IT
KR20210005569A (ko) 2018-04-23 2021-01-14 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 Rsv에 대한 활성을 갖는 헤테로방향족 화합물
EP3903788A4 (en) 2018-12-27 2022-09-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. PYRAZOLO[1,5-A] PYRIMIDINE MACROCYCLIC COMPOUND
MX2023004779A (es) * 2020-10-28 2023-05-09 Shionogi & Co Derivado de amida con actividad antiviral.
CN113264929B (zh) * 2021-05-02 2023-10-10 润生药业有限公司 一种噻托溴铵的制备方法
JP7454729B2 (ja) 2022-04-27 2024-03-22 塩野義製薬株式会社 抗ウイルス活性を有するアミド誘導体を含有する医薬組成物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100215616A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2011015658A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Tibotec Pharmaceuticals Bis-benzimidazole derivatives as hepatitis c virus inhibitors
WO2011149856A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2012012776A1 (en) * 2010-07-22 2012-01-26 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361306A (en) 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
US3565070A (en) 1969-02-28 1971-02-23 Riker Laboratories Inc Inhalation actuable aerosol dispenser
FR2224175B1 (ru) 1973-04-04 1978-04-14 Isf Spa
US4069819A (en) 1973-04-13 1978-01-24 Societa Farmaceutici S.P.A. Inhalation device
IT1017153B (it) 1974-07-15 1977-07-20 Isf Spa Apparecchio per inalazioni
SE438261B (sv) 1981-07-08 1985-04-15 Draco Ab Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran
US4805811A (en) 1985-03-29 1989-02-21 Aktiebolaget Draco Dosage device
SE448277B (sv) 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
IT1228459B (it) 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
US4955371A (en) 1989-05-08 1990-09-11 Transtech Scientific, Inc. Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine
ES2141108T3 (es) 1991-07-02 2000-03-16 Inhale Inc Metodo y dispositivo para proporcionar medicamentos en aerosol.
US5261538A (en) 1992-04-21 1993-11-16 Glaxo Inc. Aerosol testing method
US5388572A (en) 1993-10-26 1995-02-14 Tenax Corporation (A Connecticut Corp.) Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated piston to aerosolize dose and deliver same
US5543413A (en) 1994-02-25 1996-08-06 Regents Of The University Of Michigan Heterocyclic thioamides and related analogs as antiviral agents with a unique mode of action
US6342501B1 (en) 1994-02-25 2002-01-29 The Regents Of The University Of Michigan Pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as antiviral agents
PL318199A1 (en) 1994-06-29 1997-05-26 Smithkline Beecham Corp Antagonists of vitronectin receptors
US5522385A (en) 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
US5544647A (en) 1994-11-29 1996-08-13 Iep Group, Inc. Metered dose inhalator
US5622163A (en) 1994-11-29 1997-04-22 Iep Group, Inc. Counter for fluid dispensers
ATE245641T1 (de) 1998-02-17 2003-08-15 Tularik Inc Antivirale pyrimidinderivate
US6116234A (en) 1999-02-01 2000-09-12 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Metered dose inhaler agitator
TWI225488B (en) 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
CA2465207C (en) * 2001-11-01 2011-01-04 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and -sulfonamides
CA2478715A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Pharmacia & Upjohn Company Novel pyrazolo [1,5-a]pyridine derivatives and their use as neurotransmitter modulators
AU2003228770A1 (en) 2002-05-10 2003-11-11 Smithkline Beecham Corporation Substituted pyrazolopyrimidines
WO2003101993A1 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo` 1,5a! pyrimidine compounds as antiviral agents
DE10247271A1 (de) 2002-10-10 2004-08-26 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yle
KR20060127909A (ko) 2003-12-24 2006-12-13 비오타 사이언티픽 매니지먼트 피티와이 엘티디 호흡기 다핵체 바이러스 감염 치료용 다환 물질
SG133452A1 (en) 2005-12-30 2007-07-30 Novartis Ag Peptide deformylase inhibitors for treatment of mycobacterial and other parasitic diseases
US20070259855A1 (en) * 2006-04-06 2007-11-08 Udo Maier Thiazolyl-dihydro-indazole
US7517995B2 (en) * 2006-04-06 2009-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazole
TW200831084A (en) 2006-11-21 2008-08-01 Genelabs Tech Inc Anti-viral compounds
AU2008334948B2 (en) 2007-12-13 2014-11-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for prevention or treatment of RSV infection
EP2234487A4 (en) 2007-12-19 2011-09-07 Scripps Research Inst ANILIDES AND ANALOGUES AS INHIBITORS OF RHO KINASE
BRPI0908529A2 (pt) 2008-02-26 2015-09-29 Novartis Ag composto orgânicos
TW201000107A (en) 2008-04-09 2010-01-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2010033701A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Genzyme Corporation Inhibitors of sphingosine kinase 1
EP2182081B1 (de) 2008-10-29 2014-01-22 Neue Materialien Bayreuth GmbH Verfahren zur thermischen Behandlung eines beschichteten Stahlblechkörpers
PE20150939A1 (es) 2008-12-03 2015-07-19 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la proteina no estructural 5a del virus de la hepatitis c
EP2379524A1 (en) 2008-12-18 2011-10-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Serotonin 5-ht2b receptor inhibitors
EP2367824B1 (en) 2008-12-23 2016-03-23 AbbVie Inc. Anti-viral derivatives of pyrimidine
NZ595280A (en) 2009-02-27 2013-11-29 Enanta Pharm Inc Hepatitis c virus inhibitors
JP5642661B2 (ja) 2009-03-05 2014-12-17 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
WO2010104307A2 (ko) * 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
JP5530514B2 (ja) 2009-06-11 2014-06-25 アッヴィ・バハマズ・リミテッド Ｈｃｖ感染を治療するための抗ウィルス化合物
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2010148006A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2011099832A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Crystalgenomics, Inc. Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EA201591390A1 (ru) 2010-06-24 2016-06-30 Джилид Сайэнс, Инк. Пиразол[1,5-a]пиримидины для противовирусного лечения
EP2794611B1 (en) 2011-12-22 2017-10-11 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
CN106986869A (zh) * 2012-04-17 2017-07-28 吉利德科学公司 用于抗病毒治疗的化合物和方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100215616A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2011015658A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Tibotec Pharmaceuticals Bis-benzimidazole derivatives as hepatitis c virus inhibitors
WO2011149856A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2012012776A1 (en) * 2010-07-22 2012-01-26 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Chemivate Limited Screening Compounds", pages 80 - 104, XP002708502, Retrieved from the Internet <URL:http://chemivate.com/chemivate/Downloads/ChemivateJun07.pdf> [retrieved on 20130801] *
J. L. DOUGLAS, M. L. PANIS, E. HO, K.-Y. LIN, S. H. KRAWCZYK, D. M. GRANT, R. CAI, S. SWAMINATHAN, X. CHEN, T. CIHLAR: "Small Molecules VP-14637 and JNJ-2408068 Inhibit Respiratory Syncytial Virus Fusion by Similar Mechanisms", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, AMERICAN SOCIETY FOR MICROBIOLOGY., vol. 49, no. 6, 1 June 2005 (2005-06-01), pages 2460 - 2466, XP055073897, ISSN: 00664804, DOI: 10.1128/AAC.49.6.2460-2466.2005 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20170342079A1 (en) 2017-11-30
JP6291103B2 (ja) 2018-03-14
EP2838900B1 (en) 2019-08-21
HUE045727T2 (hu) 2021-12-28
HK1209745A1 (en) 2016-04-08
CA2870024C (en) 2020-04-07
US9504689B2 (en) 2016-11-29
US20130273037A1 (en) 2013-10-17
CY1122292T1 (el) 2021-01-27
KR102181318B1 (ko) 2020-11-20
US20170029427A1 (en) 2017-02-02
KR20200044971A (ko) 2020-04-29
IN2014DN09173A (ru) 2015-07-10
KR102102283B1 (ko) 2020-04-21
HK1207076A1 (en) 2016-01-22
KR20140145615A (ko) 2014-12-23
NZ701647A (en) 2016-05-27
US20150238501A1 (en) 2015-08-27
EP2838900A1 (en) 2015-02-25
MX355781B (es) 2018-04-30
EA201491889A1 (ru) 2015-03-31
WO2013158776A1 (en) 2013-10-24
IL235062A0 (en) 2014-12-31
LT2838900T (lt) 2019-11-11
PT2838900T (pt) 2019-11-15
CN104583211A (zh) 2015-04-29
DK2838900T3 (da) 2019-10-14
SI2838900T1 (sl) 2019-10-30
MX2014012450A (es) 2015-04-08
AU2013249280A1 (en) 2014-11-06
HRP20191754T1 (hr) 2020-01-24
JP2017128596A (ja) 2017-07-27
ES2750153T3 (es) 2020-03-25
US8980878B2 (en) 2015-03-17
CA2870024A1 (en) 2013-10-24
CN106986869A (zh) 2017-07-28
SG11201406736VA (en) 2015-03-30
AU2013249280B2 (en) 2017-10-12
SG10201610166VA (en) 2017-01-27
JP2015516976A (ja) 2015-06-18
US10174038B2 (en) 2019-01-08
PL2838900T3 (pl) 2020-02-28
JP2018095657A (ja) 2018-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6291103B2 (ja) 抗ウイルス処置のための化合物および方法
US9278975B2 (en) Pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as antiviral agents
JP6684552B2 (ja) 抗ウイルス剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
NZ625737B2 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU