BR112013021496A2 - composto, composição farmacêutica, processo para a preparação de um composto, método para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central - Google Patents

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Abstract

composto, composição farmacêutica, processo para a preparação de um composto, método para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central a presente invenção se refere a novos compostos tendo a fórmula (i) ' e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e composições contendo os mesmos. a presente invenção também se refere a um processo para a preparação dos referidos novos compostos acima, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. os compostos de fórmula (i) são úteis no tratamento de várias desordens que são relacionadas a receptores de histamina h3.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE
UM COMPOSTO, MÉTODO PARA 0 TRATAMENTO DE UMA DESORDEM DO SISTEMA
NERVOSh CENTRAM
Campo da Invenção
A presente invenção se refere s novos compostos: tendo a formula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e composições contendo os mesmos, para o tratamento de várias desordens: que são relacionadas a receptores de histamina. Ή3.
Antecedentes da Invenção
Um receptor de Histamina H3 ê uma proteína G acoplada ao receptor (GPCR) e é um dos: quatro da família dos receptores de Histamina. O receptor de Histamina H3 foi identificado em 19S3 e a; sua clonagem e caracterizaçãc foram realizadas em 1999. O receptor 15 de Histamina H3 é expresso em uma maior extensão no sistema nervoso central e em menor extensão no sistema nervoso periférico.
A evidência: na literatura sugere que os receptores de histamina H3 podem ser usados no tratamento de desordens cognitivas (British Journal de Pharmacology, 2008, 154(6), 1166··· 20 1181), demência (Drug News Perspective, 2010, 23(2), 99-103), desordem de hiperati-vidade e déficit de atenção·, epilepsia, desordens do sono, apnéia do sono, obesidade (Indian Journal of Pharmacology, 2001,33, 17-2 8), esquizofrenia (Biochemical
Pharmacology, 2007, 73(8)1, 1215-1224), desordens de alimentação 2.5 (Investigational drugs for eating desorders, 1997, 6(4), 427-436) e dor (Dor, 2008, 138(1), 61-69).
Os pedidos de patente publicados sob os números US
2/51
2009/0170562, US 2010/0029608, US 2010/0048580, WO 2009/100120, WO 2009/121812 e WO 2009/135842 descrevem ma série de compostos como ligantes em receptores de histamina H3. Embora alguns ligantes^ receptores de histamina H3 tenham sido descritos, nenhum composto 5 até a presente data foi lançado no mercado nessa área de pesquisa, é ainda existe uma necessidade e âmbito para descobrir novos fármaços com. novas estruturas químicas para o tratamento de desordens: afetadas pelos receptores dé histamina H3. Sumário da Invenção
Ά presente invenção se refere a novos ligantes de receptor de Histamina H3 de fórmula (I;, compostos w
em que·,:
em cada ocorrência, Eq é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, hidróxi, hidroxialquila, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, haloaloóxi, ciano ou -0(0)-1¾
L. é alquila cu
X é C, O ou N-R2;
I é 0 ou N;
à é -C (O)~ ou -0¾ ;
R2 é hidrogênio, alquila, -C(O)-alquila ou -3(0);alquila;
r' é um número inteiro que varia a partir de 0 a 1;
p é um número inteiro que varia a partir de 0 a 3,25 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3/51
A presente invenção se refere ao uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto tendo a fórmula (Ij, para a fabricação de um medicamento no tratamento de várias desordens que são relacionadas a receptores de hi s tamina: H3.
Especificamente, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de várias desordens tais como desordens cognitivas, demência, desordem de hiperatividade e déficit de atenção, esquizofrenia, epilepsia, desordens do sono, apnèia do sono, obesidade, desordens de alimentação e dor.
Em outro aspecto, a presente invenção se refere a composição farmacêutiças contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo: menos um composto tendo a fórmula (I) , e os sais farmacêuticamente aceitáveis do mesmo, em mistura com excipiente: farmaceuticamente aceitável.
Em. ainda outra aspecto, a presente invenção: se refere a métodos para usar os compostos de fórmula (I).
Em: ainda outro aspecto, a presente invenção adicionalmente se refere ao processo para preparar os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2;0 Compostos representativos da presente invenção incluem os especificados abaixo é seus sais farmaceuticamente aceitáveis. & presente invenção não deve ser construída de modo a ser limitada aos mesmos.
dihidrocloreto de N~ [ 4-(l.-ciclobutil piperidin-425 iloxi) fenilj-2-(morfolin~4~il) acetamida;
hidrocloreto de 2~{4-(1-oiclobutil piperidin~4~iloxi) feni1ami no]-1-(mo r fo li n-4-i1) e tano na;
dihidrocloreto de N~Γ4-(l-ciclobutll piperidin-4iloxi)-2-fluoro-fenil]-2-(morfolih-4-il) acetamida;
4/51
N-(4-(l-ai:alobutilpiperidin-4“iloxi) .benzil] mo r f ο 1 ins --- 4- i 1 ami da;
N- [4- (l-ciclobutil piperidin-4-iloxi) -3-fluoro fenil ] -2:- (morfolin-4-il) acetamida;
N-[4-(l-ciclobutil piperidin-4-iloxi) -2-~.met.il fenil]2-(3,3-difluoro pirrolidin-l-iX) acetamida;
N- r4- Cl-ciclobut.il piperidin~4-i.loxi) -2trifXuorometil f enil ] -2-(pi.peridin-1-il) acetamida;
N-[4-(l-cicXopentfi piperidin-4-iloxi) fenil]-2IQ (morfolin-4~il) acetamida;
N- 14- (1-oiclobutil piperidin-4-il.oxi) -2:trifluorometil fenil] -2- (morfolin-4~il) acetamida;
N- [ 4- (1-isopropi 1 piperidin-4-iloxi ) -2-metil-f eni 1 ] 2- (pirrolidin-l-il) acetamida;
N-[4- (l-ciclobutil piperidin-4-iloxl)-2-metil fenil]2-(pirrolidin-l~il' acetamida;
N~[4-(l-ciclopenti1 piperxdin-4~iloxi)-2-metil fenilj-2-(piperidin-l-i1j acetamida;
N-[4-{1-ciclobutil piperidin-4—ilozi)-2-metil fenil]20 2- (piperidin-l-ii) acetamida;
N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenilj-M-metil2-(morfolin-4-il) acetamida;
N-[4-(l-ciclopentil pipezidin-4-iloxi)-2-metil fenil]-2-(K-Z-metil. pirrolidin-l-il) acetamida;
Ν-Γ4-(1-ciclobutil piperidin-4-il.ox:i): -2-metil fenil] 2-(R-2-metil pirrolidin-l-il) acetamida;
N-[4—(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-í-metoxi fenil] -2- (morfolin-4-il): acetamida;
N - [ 4 -: (1 - ci cl obu t i 1 p .Ipe r idi n - 4 - i loxi) - 2 30 trifluorometil fenil] -2- (4-hidróx.i piperidin-l-il) acetamida;
5/51
N- [4--fl-ciclobatil piperidin-4-ίΙ,οχί) fenil] -2-(4hidróxi piperidín-l~il) acetamida;
DIHIDROcloreto de N-{4-(l-ciclopentil piperidin-4iloxi) -2-fludro fénil] -2- (morfõlinM-il) acetamida;
N-[4-(1-ciclobutil piperídin-4~iloxi) fenil]~2~ (pirrolidin-1-i1) acetamida;
£j- [4- (1-isopropil piperidin-4-iloxiJ fénil] -.2·(norfoli~-4-.il) acetamida;
- N~(4-(1-cicloprop.il piperidin~4-iloxi) fenil]-210 (morfo1in~4-i1) acetãmída;
N-[4-(1-ciclobtttil piperidin-4-iloxi) fen.il']-2-(4isopropil[1,4]diazepan-l~il) acetamida;
N~(4-(l-oiclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2- (2hidrõximetil morfolin-4-il) acetamida;
N-[4-(l-ciclobutil píperidin-4-iloxi) fenil]-3(morfo.1 in- 4 - i 1) propionami da ;
N-[4-(1-ciclopentil pipsridin-4-iloxi) fenil]-2(p i pe r i di n - 1 - i 1 a c e t ami dã di hi dr o c io reto;
dihidrocloreto de N- [4- (l~cialopent.il piperidin~4~ 20 iloxi) fenil]-2-(pirrolidin-l-il) acetamída;
N- [4-<l-aiclôbutil piperidin~4~iloxi) fenil],-2(piperidin-l-il) acetamida;
dihidrocloreto de N-[4-(l~cialobutil piperidin-áiloxij-2-triflüorometí1 fenil]~2~(pirrolidin-l-il) aaetamidai 25 N-[4-/l-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fénil]~N~(2iporfolin-4~il etil) aaetamida;
[4- (l-cialobutil pipsrÍdin--4-ilo:xí) fenil] - (2morfolin-4-11 etil) amina;
tartarato de N~[4-(l-ciclobutil piperÍdin-4-iloxi) 30 fenil] -2- (R-2-hidróximetil pirrolidin-l-il) acetamida Lí·;·);
6/51
N-[2-(1-ciclobutil píperidin-4-iloxi) piridin-5-il]K - [ 2 - {mo r f o 11 π - 4 - i 1) e t i 1 ] acet ami da;
N~ {2-(1 -aiclobut.il piperidin-4-iloxi) piridin-5-il]2- (piperidin-l-il) acetamida;
:N- [2-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) piridin-5-il]2 - (mo r f c 1 i n - 4 - i 1): a ce t ami-da .;
N~[4- (1-ciclobuti1 plperidin-4-iloxi)-2-fluoro fenil] -N- [2-(morfo'.in-4-il) etil] acetamida;
tartarato de N-[4-(l-ciclopropil piperidin-4-iloxi) 10 fenil]-N~[2-(morfolin-4-il) etil] acetamida 1(+);
dihidrocloreto de Kt-[4—(1—ciolobuti.l piperidin-4iloxi) fenil] -2-(1-acetil pipetaZin-4-11.) acetamida;
14- [4- (1-ciclobutil piperidina-4-iloxi) -2-metil fenil]—2-(l-hidróxi piperÍdina-1-il) acetamida;
N-[4-(1-ci.Clopro.pl 1 piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(R-2hidrdximeti 1 pir.ro 1 idln-l-i 1) acetamida;
N - [ 4 - Í1 - c i c 1 obut i 1 p i pe r i din- 4 -ilex 1) benzi.l]-2(morfolin-4-i1) acetamida;
N-[4- (1~ C1c1obutil pipe r i din-4-i1oxi )-2-f1uoro benzil]-2-(morfolin-4-il): acetamida;
(4-(l-ciclobutil plperidin-4-iloxi) fenil]-2-(3hídróxi azetidin-1.-1.1) aaetamida;
[4-(1-ciclohuti1 pipéridin-4-ilQxi)-2-flucre fenil]-2-(3-metoxi azetidin-l-il) acetamida;
N- [4.- (1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) -2-fluoro fenil]-2-(2-hidróximetil pirrolidin-l-il) acetamida;
N-[2-cloro-4- (1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]2-(morfolin-4-il) acetamida;
N-(2-çloro-4- (1-ciclobutil piperídin-4-iloxi) fenil]30 2- (piperidin.-1-il) acetamida;
N— [4— (1-ciGlobutiX piperidin-4-iloxi) fenilJ-2(t e t rah idro p i r an-4 - i 1 ox i) acet ami da;
2- [4- (1-ciclobutil piperidi.n.-4-iloXi) -2-fluoro fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanona; and
N—[.4-:(1-ciclobuti 1 piperidin-i-iloxi) -2-f lucre fenil]-N~(2-morfolin~4~il etil) acetamida;
'Descrição Detalhada da Presents Invenção
Ά não ser que de outro modo det.ermina.d07 os termos a seguir usados na especificação e has reivindicações têm os 10 significados dados abaixo:
O termo halogênio significa flúor,, cloro, bromo ou iodo.
Q termo alquila significa um radical hidrocarboneto de cadeia retilinea ou ramificada que consiste unicamente; de 15 átomos de carbono e hidrogênio, contendo nenhuma insaturação, tendo a partir de um a oito átomos de carbono, e que ê fixado a ó resto da molécula por uma ligação única. Exemplos de: grupos alquila incluem metíIa, etlla, n-propila, iso-propila e semelhante.
Õ termo alcóxi significa, um grupo: alquila fixado por meio de uma ligação; oxigênio ao resto: da molécula. Exemplos de grupos alcóxi' incluem metóxi, etóxi, propilóxi, iso~propilôxi e semelhante,
O termo haloalquila significa radicais alquila de 25 cadeia retilinea ou ramificada contendo de W. a res átomos de carbono. Exemplos de grupos haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trif luorometila, trifluoroe.tila, fluoroetila, difluoroetila e semelhante.
Q termo halcalcóxi significa radicais alcóxi de 3@ cadeia retilinea ou ramificada contendo: de um a três: átomos de
8/51 carbono. Exemplos de grupos ''haloalcóxi incluem fluorometóxi, difluorometóxi r. triflúorometóxitri f luoroetóxi, fluoroetóxi, difluoroetóxi e semelhante.
termo hidróxialquil significa um grupo hidróxi 5 que é diretamente ligado a cadeia alquila. Exemplos de grupos hidróxialquila incluem hidróximétila,: hidroxietil e semelhante.
Os termos tratar'* > tratando ou tratamento englobam todos os significados tais como preventivo, profilático e paliativo.
A. frase sais farmaceuticamente aceitáveis indica que a substância ou composição deve ser compatível quimicamente e/ou toxicólogycamente, com os outros ingredientes compreendendo a formulação, o mamífero: sendo tratado com o: mesmo>
A frase ’'quantidade terapeuticamente eficaz é 15 definida como uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata, ou evita a doença, condição ou desordem particular, (ii): atenua, melhora ou elimina um: mais sintomas de: uma doença, condição ou desordem, particular (iii) evita ou retarda o inicio oé um ou mais sintomas de umã doença, condição ou desordem particular 20 descrito aqui.
Reagentes comerei ais foram utilizados: sem purificação
adicional. Temperatura ambient :e se refere a 25 ~ 4.0 °C A não ser
que de outro modo determinado t todos os espectros de massa foram
realizados usando condições ESI» Os espectros de l. H-NMR foram
registrados a 400 MHz em um Instriuento Bruker. Clorofórmio:
deuterado, metanol ou sulfóxido de dinetila foi usado como
solvente. TMS foi usado como o padrão de referência interna. Os
valores de desvio químico são expressos em partes por milhão (δ;.
As abreviações a seguir são usadas para a multiplicidade dos
sinais NMR: s = singlet, bs = broad singlet, d ~ doublet, t —
triplet, < q = c juartet, qui - quints ít, h - heptet, dd = double
doublet., dt - double tripl et, tt ** triplet de. t iripléts, m -
multiplet. Cromatografia se refere uma co luna de cromatografia
realizada usanc í.o silica gel de malh a 100 - 200 e executada sob
condições de pressão de nitrog ênio (cromatog rafia flash)
condições. Co mposição farm. acêuticaí
Dé modo a usar os compostos de formula (I) era terapia, eles serão normalmente formulados em uma composição 10 farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica padrão.
As composições farmacêuticas da presente invenção pedem ser formuladas em um modo convencional usando: um ou mais excipiente farmaceuticamente aceitável. O excipiente farmaceuticamente aceitável é nm veiculo ou diluente. Assim, os 15 compostos ativos da presente Invenção podem ser formulados para administração oral, íntranasal ou parenteral (por exempro, intravenoso, intramuscular oti subcutâneo) . As referidas composições farmacêuticas e processos para preparar as mesmas são bem conhecidos na técnica (The Science and Practice of Pharmaci, 20 D.B. Trói, 21st Edition, Williams & Wilkins, 2006) .
A dose dos compostos ativos pode variar dependendo de fatores tais como a via de administração, idade e peso do paciente,: natureza e gravidade da doença a ser tratada e fatores similares. Portanto, qualquer referência aqui a uma quantidade 25 farmacologycamente eficaz dos compostos de fórmula geral (I) se refere aos fatores acima mencionados. Orna dose proposta dos compostos ativos; da presente invenção, seja pára: administração oral ou parenteral, a. um adulto médio humano, para o tratamento das condições acima referidas.
Métodos de preparação
1:0/51
Os conipostos ds fórmula (I) podem ser preparados pelo
Esquema I como mostrado abaixo.
Esquema _i
No Esquema I acima, B é OH, Cl ou Br; e todos os outros símbolos são como definidos acima.
O composto tendo a fórmula (1) é acoplado com o composto tendo a fórmula (2) para formar o composto tendo a 10 fórmula (I) . A referida reação é preferivelmente realizada em solventes tais como tetrahidrofurano, toluene, acetato de etila, diclorometano, dímetilformamida, e semelhante ou uma mistura dós mesmos e preferivelmente ao se usar diclorometano e dimetilformamida. A reação pode ser realizada na. presença de? uma 15 base tal como hidreto de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, diisopropiletilamina, bicarbonate de sódio, hidróxido cie sódio ou misturas dos mesmos e preferivelmente ao se usar carbonato de potássio e diisopropiletilamina. A reação pode ser afetada na presença de um agente de acoplamento: tal como 2.0 tetrafluoroborato de O~ ÍBenzotriazcl-l-il) -Ν,Ν,Ν’ ,N'tetrametilurônio. A reação é realizada a temperatura de 25 °C a 85
11/51 °C com base na escolha do solvente e da base. A duração da reação pode variar a partir de 4 a: 18 boras, preferivelmente^ a partir de urn periodo de IQ a 14 horas.
Os compostos de fórmula ¢1) e fórmula (2; podem ser 5 comerciálmente oferecidos ou podem ser preparados por métodos convencionais ou por modificação, usando processos conhecidos.
Os compostos de fórmula (I) podem çamném ser preparados ao: se usar o Esquema II como mostrado abaixo
Esquema II
No Esquema II acima, todos os símbolos são como definidos acima.
O composto tendo a fórmula (1) é: convertido no composto tendo a fórmula (3) .
composto tendo a fórmula (3) é
12/51 acoplado com o composto tendo a fórmula (4) para formar õ composto tendo a fórmula (I;.
Na primeira etapa da preparação: acima, o composto tendo a fórmula (1) é convertido no composto tendo a fórmula (3).
A referida reação é: preferivelmente realizada em solvente tal como te trahidrofurano, tolueno, acetato de etila, diolorometano,:
dimetilformamida, e semelhante ou uma mistura dos mesmos e: preferivelmente ao se usar diclorometano. A reação pode ser afetada na presença de uma base tais como trietílamina, carbonato: 10 de potássio, diisopropiletí lamina., piridina e semelhante ou uma mistura dos mesmos e preferivelmente ao se usar trietilamina. A reação é realizada a uma temperatura de -10 °C a 10 °C com base na escolha do solvente e da base. A. duração da reação pode variar a partir de: 0,5 a 2 horas, preferivelmente a partir: de um período de 15 4.5 minutos a 1,5 horas.
Na segunda etapa dá preparação acima, o composto tendo a fórmula é acoplado com o composto tendo a fórmula (4) para formar o composto tendo a fórmula <X) · A referida reação é preferivelmente realizada em solventes tais como tetrahidrofurano:, 2.0 acetonitrila, toluéno, acetato de etila, diclorometano, dimetilformamida, e semelhante ou uma mistura dos mesmos e preferivelmente ao se usar acetonitrila. A reação pode ser afetada na presença de uma base tais como trieti lamina, carbonato de potássio, diisopropiletilamina, piridina e semelhante ou uma mistura dos mesmos e preferivelmente ao se usar carbonato de potássio. A: reação é realizada a uma temperatura de 25 °C a 8 5 °C com base na escolha dó solvente e da base. A duração da reação pode variar a partir de 3 a 7 horas, preferivelmente a partir de um período de 4 a 6 horas.
Os compostos de fórmula (1) e fórmula (4) podem ser
13/51 comercialmente oferecidos ou podem ser preparados por métodos convencionais ou por modificação, usando os processos conhecidos.
Os compostos· de fórmula (I) podem também ser preparados ao se usar Esquema I.IÍ como mostrado abaixo
Esquema III
No Esquema III acima, todos o.s: símbolos são como definidos acima.
compostó tendo a fórmula (5) è acoplado com o 10 composto tendo a fórmula (4) para formar o composto tendo a fórmula (S) . O composto· tendo a fórmula (6) é convertido no composes tendo a fórmula (I).
Na primeira etapa da preparação acima, o composto tendo a fórmula (5) é acoplado com o composto tendo a fórmula (4) para formar o composto tendo a fórmula ¢6) . A referida reação: é preferivelmente realizada em solventes tais como acetonitrila.
14/51 tetrahidrofurano:, tolueno, acetato de etila, diclorometano, dimetílformamida, e semelhante on wa mistura dos mesmos e preferivelmente ao se usar acetonitrila . A reação pode ser afetada na presença de uma base: tais como: tríetilamina, carbonato de 5 potássio# diisopropiletilámina, piridina e semelhante ou uma mistura dos mesmos e preferivelmente ao se usar carbonato de potássior A reação é realizada a uma temperatura de 2.5 °C a 70 °C com base na escolha do solvente e da base, A duração da reação: pode variar a partir de 3 a 7 horas, preferivelmente a partir: de um período de 4 a 6 horas.
Na segunda etapa da preparação acima, o composto tendo a fórmula (6) é submetido a desproteção seguido por ciGloalquilação redutiva para formar o composto: tendo a fórmula (I). A reação de desproteção é preferivelmente realizada em solventes tais coa .acetonitrila.# tetrahidro furano, tolueno, acetato dê- etila, diclorometano, dimetilformamida:, metanol, etanol, isopropanol e semelhante ou uma mistura dos mesmos e preferivelmente ac se usar solvente alcoólico ou diclorometano. A reação pode ser afetada na presença de um ácido tais como ácido 20 trifluoroacêtico, ácido sulfürico, ácido acéticó, ácido perolórico, ácido hidroclorídrico, e semelhante oü uma mistura dos mesmos e preferivelmente ao se usar ácido trifluoroacêtico, A reação é realizada a. 25 °C a 60 °C. A duração da reação pode variar a partir de 4 a 10 horas, preferivelmente a partir de um 2:5 período de 4 a 8 horas. Após a despróteção a base isolada é tratada com um composto carbonila tal como acetona, ciclobutanona ou ciclopentanona na presença de solventes tais come tetrahidr o furano, ácido acético, diclorometano, dicloroeta.no e semelhante ou uma mistura dos mesmos e preferivelmente ao se usar 30 dicloroetano na presença de ácido acético. A reação é efetuada na
W51 presença de um agente de redução tais como borohidreto triacetóxí de sódio, cianoborohidreto de sódio, hidreto de alumínio lítio, borohidreto de sódio e semelhante ou uma mistura dos mesmos e preferivelmente ao se usar borohidreto tríacetóxi de sódio. A reação é realizada a uma temperatura de 10 °C a 40 °C. A duração da reação pode: variar a partir de 4 a 16 heras.
Os compostos de fórmula (4) e fórmula (5) podem ser comerciaImente oferecidos ou podem ser preparados por métodos convencionais ou por modificação, usando os processos conhecidos.
1Õ Se necessário, qualquer um ou mais do que uma das etapas a seguir pode ser realizada,
1) converter üm composto tendo a fórmula (I) em outro composto tendo^ a: Fórmula (1) ou ii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
O processo (i) pode ser realizado por modificações quimicas: adicionais usando as reações bem conhecidas tais como oxidação, redução, proteção, desproteção, rearranjo, halogenação, hidróxilação, alquilação, alquiltiolação, demétilação, 0alquilação, O~acilação, N~alquilação, N-alquenilação, N-acílação,
N-cíanação,: N-sulfonílação, acoplamento e semelhante.
No processo (ii) os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados de< modo convencional por reação com o ácido ou derivado ácido apropriado.
Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão 25 aparentes para aqueles versados na técnicá e incluem os descritos em J. Pharm. Sei,, 1977, 66, 1~19:, tais como os sais de adição ácida formados com ácidos inorgânicos tais como ácido hídrocloridríco, bidrobrômico, sulfúrico, nítrico ou fosfórico e áçidos orgânicos tais como succinico, maleico, acético, fumárico, 30 cítrico, málico, tãrtárico, benzoico, p~toluico, p16/51 toluenosulfônico, matanosulfônico au bensenosulfônico.
Exemplos os novos compostos da presente invenção foram: preparados: de acordo com os procedimentos experimentais a. seguir, usando os materiais apropriados e a.s: condições apropriadas.
Preparação 1: Preparação de 4~Ϊ(l-ciclobutil-Mpiperidiní1)oxi j anilina
Etapa :(:i) : Preparação de l-GÍclobutil-4:-piperidinol
Uma solução de 4---p.iperidir.ol (80 g, 0,792 moles) e oiclobutanona (:67,2 g, 0,96 meles) em dicloreto de etileno (1 L) foi tratada com borohidreto triacetóxi de sódio (251,1 g, 1,184 moles) porção: a porção e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 5 horas, Ά mistura de reação foi rapidamente resfriada em água resfriada (1 L): e a massa resultante foi basifiçada com solução de desinfecção. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 500 mL):. As camadas: orgânicas combinadas fofám lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar o composto de título 100 g (Rendimento: 81,46 %).
ÍH - NMR (δ ppm) :: 1,55 - 2., 02 (13H, m) , 2.64 - 2.74 (2H, m) , 3,68 - 3,70 :(1H, m) ;
Massa (m/s): 155.9 (M+H) + .
Etapa (ii):: Preparação de l-ciclobutiÍ-4-(4nítrofenoxi) piperidina
A uma solução agitada de hidreto de sódio (24.7 6 g,
I em óleo mineral, 0,619 moles) em dimetilformamida (10(0 mL) foi adicionado l-ciclobutil-A-piperídinol (80 g, 0,516 moles, obtido na etapa acima) em dimetílformamida (300 mL) a 10 °C sob üma atmosfera de nitrogênio, A massa foi agitada por 1 hora. Uma solução de 4-fluoronitrobenoeno (87,3 g, 0,619 moles) em
17/51
d.ímetilformamida (300 mL) foi adicionada gota a gota â massa de reação acima a temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a massa foi rapidamente resfriada em água resfriada (2 L) e agitada por 1 hora. Os sólidos obtidos foram: separados e dissolvidos em acetato de etila (1 LJ ,·. A camada de acetato de etila resultante foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo, assim obtido, foi purificado por cromatografia flash (metanol: clorofórmio, 2:8) para proporcionar o composto de título 99.7 g (Rendime:
to - NMR (4H, m) , 2,00 - 2, 08 (2H, m) , 2.71 - 2.78 (2H:, d, J = 9,2 Hz) , 8
Massa (m/
15: Etapa nto: 70 %}.
(δ ppm) : 1*67 - 1,71 (4H, m) , 2.11 - 2.19 (1H, m) , 4.44 - 4.46 ,17 - 8,20 (2H, d, J z): 277,3 (M+H)*.
iii): Treparação de (2H, m) , 1.83 - 1.91 (2H, m) , 2.51 - 2.60 (1H, m) , 6,93 - 6.95 9,2 Hz) ;
4- [ (l-ciclobutil-4piperidinil) oxi1andlína
Gás hidrogênio foi borbulhado através da solução de l-ciclóbutil-4-(4-nítrofenoxi) piperidine. (94,9 g, 0,344 moles, obtido na etapa acima) sobre 10 % de Pd/C (95 g) em metanol. (2 L) 20: a temperatura, ambiente, por 5 horas. A mistura foi filtrada através de um acolchoamento de celite, e o filtrado foi concentrado sob vácua para se obter o composto de título 81 g (Kendimento: 95'. I V) .
to - NMR (S ppm)'· 1.62 - 2,07 (12H, ml! 2.62. - 2.76 (3H, m) , 3.43 - 3.47 (2H, m) , 4,13 - 4.17 (1H, m.) , 6.61 - 6.63 (2H, d, J - 8.7 Hz), 6,75 ~ 6.77 (2H, d, J - 8.7 Hz);
Massa (m/s): 247,5 (M+H)+.
18751
Preparação 2: preparação dê 4- (1-çiclobuti.l p i p e r idí n - 4 - i .1 ox i.) b en z11amina
Etapa (i): Preparação de éster terc-butllico dê ácido 4- (4-Cianp fenoxi) piperidina-1-carboxílico
Uma solução de 4-hi.dróxi benzonitrila (15 g, 0,126 moles), carbonato de potássio (28,89 g, 0,208 moles) e éster t.ercbutilico· de ácido 4- (Tolueno-í-sulfoniloxi) piperidina-lcarbpxilico (57,62: g, 0,162 moles) em dimetilformamida (150 ml.) foi agitada a 100 °C ao mesmo tempo em que se monitora o progresso 10 da reação por cromatografia de camada delgada. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi rapidamente resfriada em agua (400 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 3'QO d) . Ά camada de: acetato de etila resultante foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida 15 piara se obter o residue:· bruto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando (acetato de etila: hexano, 1:9)
para proporcionar o composto dé titulo 2 : 1,2 5 g (Rendimento: 55,8
o } . hi - NMR (δ ppm): 1,47 (9H, s) , 1,74 - 1.80 (2H m),
20 1.91 - 1.96 (2H, m) 3,33 - 3.40 (2H, m), 3,66 - 3,72 (2H, m), 4.53
- 4.; 57 (LH, m), 6.94 - 6.96 (2H, d, J - 8 .78 Ez), 7,57 - 7,59 í (2H,
d, u - 8.76 Hz);
Massa (m/z) : 303.4 (M+H).
Etapa (ii) : Preparação de 4 - (l~ciclobut.í 1 piper 'idin-
25 4-íl< ~>xi) benzonitrile
A uma solução agitada de êst er terc-butilico de ácido
4-(4-Ciano fenoxi) piperidina-l-carboxílico (21,25 g, 0,0704 moles) em. diclorometano: (300 mL) foi adicionado ácido trifluorcacêticc (§1,4: g, 0,714 moles) e agitada a massa de reação 30 durante a noite a temperatura ambiente:. Após a conclusão da
19/51 reação, o solvente foi eváporádb sob vácuo e o resíduo, assim obtido, foi basificado com 10 % de solução de desinfecção cáustica. Ά massa de reação foi extraída com acetato de etila por duas vezes, a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de 5 sódio e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto, assim obtido, foi tratado com: ciclobutanona (5,18 g, 0,0'74 moles) , ácido acético (4 , §g g, 0,0815 moles) em dieloreto de etileno (100 mL) , e agitado por 4. horas a temperatura ambiente. Borohidreto triacetóxi de sódio (35,06 g, 0,165 moles) foi adicionado à massa de reação 10 em um único lote e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas.: A mistura de reação foi rapidamente resfriada em água e basi ficada com solução de desinfecção. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano por duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre 15 sulfato de sódio, concentradas sob vácuo e a massa residual foi adicionalmente purificada por cromatografia flash (diclorometano:: trietilamina, 0,5: 0,5) para se obter c composto de titulo 10,92 g (Rendimento: 60,5 %).
hd - NMR (δ ppm): 1.67 - 1,76 (2H, m) , 1.88 - 1.97 20 (2H, m) , 2,04 - 2.14 (6H, m) 2.49 (2H, bs), 2.64 - 2.68 (2H, m) ,
2.85 - 2,91 (1H, m), 4.47 - 4.49 (1H, m) , 6.92 - 6.94 (2Ή, d, J 8,8 Hz), 7,56 ~ 7,58; (2H, d, J = 8,8 Hz);
Massa (m/z): 2 57.4 (M+ H)+.
Etapa (iii) : Preparação de 4~(l-ciçlóbütil piperidin2 5 4-iloxi) benzílamina
Uma solução de 4-(l-oiclobutil piperidin-4-iloxi) benzonitríla (8,22 g, 0,032 moles) em tetrahidrofurano seco (50 mL) foi adicionada a uma solução agitada de hidreto de alumínio litio (3,74 g, 0,098 moles) em. tetrahidrofurano seco (30 mL), a 10 30 a 15 QC sob uma atmosfera de nitrogênio. A massa resultante foi
20/51 adicionalmente agitada p-or 2D minutos a temperatura ambiente e então refluída por 4 horas. Apôs a conclusão da reaçãof a massa foi resfriada a 10 - 15 °C, rapidamente resfriada com água e basifiçada com solução de 4N de hidróxido de sódio. A massa de reação foi filtrada através de çelite e massa foi lavada oom acetato de etila. A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para se -obter o· composto de título 7.17 g (Rendimento: 86.2: %) .
]Ή - NMR (§: ppm}í 1.65 - 1,72 (2H, m) , 1.82 - 1.88 (4H, m), 1.96 - 2,05 (4H, m) , 2,14 (2H, bs), 2.62 (2H, bs), 2.66 2.-75 (1H, m), 3,79 (2H, m), 4.29 - 4,31 (1H, m), 6.85 - 6.88 (2Ή, d, J = 8.5 Hz), 7,20 - 7,21 (2H, d, J - 8.5 Hz) ;
Massa (m/z): 261,4 (M+H) + .
Preparação 3: Preparação de 4-[4-(2-çloro acetilamino)-3-fluoro fenoxi) piperidina-l-carboxilato tercbut.il.ico
Etapa (i): Preparação de 4-(3-fIuoro-4-nitro fenoxi) p ipe r i din a --1 - ca rbo x i lato te r c -bu til i co
3-Fluorc-4-r.it.ro f.enol (5: g, 0,032 moles), carbonato de potássio (6,34 g, 0,047 moles) e 4-(tolueno-4-sulfoniloxi) piperidina-l-carboxilato terc-bUtiXico (14 g, 0,04 moles) em dimetíIformamída (50 mL·) foram agitadas a 100 c'C. Após a conclusão da reação,: a massa foi rapidamente resfriada em água (100 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml.) . A camada orgânica resultante foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para se obter o resíduo bruto, que foi adiciona.Imente purificado por cromatografia flash usando (acetato de etiXa: hexano, :0,5.:9,5) para proporcionar o composto de títuXo 9,23 g (Rendimento: 85· %) .
21/51
- NMR (δ ppm) i 1,47 (9H, s) , 1,75 - 1.82 Í2H, m) t 1.94 .- 1.99 (2H, m) , 3,35: - 3.41(28, m) , 3,67 - 3,73 (2H, m) , 4.54 - 4.:59(1H, m):, 6.72 - 6.77(28, m) , 8.07 - 8/11 (1H, m);
Massa (m/z) ; 341 <3 (M+H)\
Etapa: (il) : Preparação de terc-Butil 4- (4-amino-3f 1 u or o f e no x i) piper i di r a -1 ~ e a rb o x:i 1 a t o
4- (3-fluoro-4-nitro fenoxi) piperidina-1-carbõXilato terc-butilico (9,22 g, 0,027 moles) foi hidrogenado sabre 10 % de Pd/C (9,22 a) em metanol (92,2 mL) por borbulnar gás hidrogênio 10 por 5 horas a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de um acolchoamento de cell te, s o filtrado foi concentrado sob vácuo para se obter o composto ds titulo 7,54 g (Rendimento: .90 %), O produto foi usado como tal na próxima etapa sem purificação adicional.
- NMR (δ ppm) :: 1,47 (9H, s) , 1,75 - 1.82 (2H, m) ,
1.94 -- 1.99 (2H, m) , 3,35 - 3.4 2 (2H, m), 3,67 - 3, 73 (.2 H, m) , 4.54 - 4.59 (1Η, m) , 6.23 - 6,35 (3H, m);
Massa (m/z) : 311.6 (M+H)+.
Etapa (iii): Preparação: de 4-(4-(2- cloro acetilamino)“3~fluoro fenoxij piperídina-l-carboxilato tercbutil ico
4- (4~amino-3-.fluoro fénoxi) piperidína-l~carboxilato terc-butilico (7,54 g, 0,024 moles) foi dissolvido em diclorometano (10:0 mL) e adicionado trí etilamina (3,6 g, 0,036 25 moles) a temperatura ambiente. À massa resultante, uma solução de cloro acetil cloreto (2,9 g, 0,026 moles) em diclorometano (15 mL) foi adicionada gota a gota ã temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a mssa orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida para se 30 obter o residue bruto, que foi adioionalmente purificado por
22/51 cromatografia flash usando (.acetato de etíla: hexano, 1: 5) para proporcionar o composto de titulo 5.34 g (Rendimento:: 64 %) ,
ΧΗ - NMR (5 pp: m):: 1,47 (:9H, í 5), 1,72 - 1,7 6 (2H, m).
1.89 - 1.94 (2H, m) , 3, 31 - 3,37 (2H, m] í , 3, 6:5 - 3,71 (2H, m) ,
5 4.21 (2.H, s), 4.40 - 4.44 (1H, m) , 6.70 - 6.74 (2H, m), 8.03 -
8.07 (ΊΗ, t, J = 8 Hz) , 8.3: 2 (1H, s);
Massa (m/z) : 3 87,2 (Μ+ΗΓ, 38! 1.1 (KBH 1 \
Exemplo 1: Preparação de Dihidrocloreto de N-[4-(lciclobutil piperidín--4-iioxi) fenil]-2- (morfolin-4-il) -acetamida
Etapa (i): Preparação de 2-cloro-É-[4-(1-ciclobutil píperidin-4-iloxl) fenil] acetamida
Trietilamina (66,5 g, 0,658 moles) foi adicionada à
solução de 4- í moles, obtida )(1-ciclobutí1-4-piperidinil)oxi]anilina (( na preparação 1) em diclorometanc (1 L), 31 g, 0,329 a 0 °C sob
15 atmosfera de i -litrogênio. Então a massa resultante foi 1 “.ratada com
uma a solução de cloro acetil cloreto (44,6 g, 0,395 moles) em
ciclorometano (1 1) gota a gota a 0 °C e agitada a 0 °C j 30r 1 hora.
> mistura de reação foi lavada com água, seca sobre sulfato de
sódio e concei atrada sob vácuo e o composto bruto assim obtido foi
20 purificado por cromatografia flash (metanol:: clorofó rmio, 2:8)
para se Obter o composto de título 76,1 g (Rendimento: 72 %) .
- NM R (δ ppm) : 1,55: - 1,99 (12 H, m) , 2.49 - 2.
(3Ή, m), 4.19 (2H, s Ó, 4.2 6 - 4.28 (1H, m), 6.88 - 6.90 (2 H, d,
- 8.9 Hz) , 7.44 ~ 7 46 (2H, d, J - 8 .9 Hz), 10,13 (1H, s);
25: Massa (: m/z) t 323.2: (M+H F.
Etapa (ii) : Preparí jção de N -[4 - (l-cic :lobut
p. í per i d in-4-í 1 o x í) f en í 1 ] ~ 2-( mo r f o 1 i n- 4 ~ i 1) a ce t ami da
Ά mistura de 2-cloro-N~[4-(i-ciclobuti.1 piperidin-4íloxi) fenil] acetamida (76,0 g, 0,236, obtido na etapa acima):, morfolina (30,8 g, 0,353 moles) e carbonato de potássio (98 g,
23/51
0,71 moles) em acetonitrila (1,5 L) foi agitada for 5 horas a temperatura de refluxo. A mistura foi dividida entre acetato de etila (1 L) e água (1 L) . As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 500 mL) * As camadas 5 orgânicas combinadas foram lavadas com água por duas: vezes, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash usando (metanol: clorofórmio, 2:3) para proporcionar o composto de título 71 g (Rendimento: 80%).
JH - NMR. (δ ppm) : 1,53 - 1,99 (12R, m) , 2.46 - 2.68 (7Ή, m) , 3.06 (2H, s) , 3,60 - 3,63 (4H, m) , 4.24 - 4.28 (IR, m) , 6.85 - 6.88 (2H, d, J - 8,9 Rz) , 7147 - 7,50 (2H, d, J = 8,9 Hz), 9,5 (IH, s) ;
Massa (m/z): 374.2 (M+H)+,
Etapa (iii): Preparação de Dihídrocloreto de N-[4-(1cidlpbut.il. piperidin-4-iloxi) fenil 1 -2 - (morfo.Lin.-4-i 1) acetamida.
A uma solução agitada de N~[4-(1-çiclobutil p.iperidin-4-iloxi) fenil J-21- (morfoiín-4-ΙΓ) acetamida (76 g, 0,187 moles) em éter dietilico (2,3: L) e metanol (350 mL) foi tratada 20 com 31,5 % peso/volume ácido hidroclorídrico metanólico (54,36 mL, C>, 469 moles). A massa de reação foi adicionalmente agitada 2-3 horas a temperatura: ambiente. O solvente foi decantado e a massa sólida resultante foi lavada com éter (3 x 250 mL:) e seca sob pressão reduzida para se obter o composto de título 70 g 25 (Rendimento: 83.9 %).
IR (cm'1) : 2983, 2934, 2499, 1688, 1604, 1553, 1509, 1243, 1234, 1120, 830;
B - NMR (5 ppm): : 1.63 - 1,75 (2H, m) , 1.89 - 2,01
(2H, m), 2.11 - 2.15 (4H, m) , 2,34 ~ 2,39 (2H, m) , 2.80 - 2,90
.3ΟΙ (2H, m) , 3,17 - 3.20 (2H:, s) , 3.21 - 3.25 (2E, m) , 3.43 - 3.57
24/51 (2H, m) , 3,69 - 3,73 (1H, m) , 3.90 - 3,.92 (2H, m) , 4.15 -4.16 (2H, m) , 4.20 - 4,.2:,2 (2H, m) , 4.48 - 4.50: (IK, m) , 6-97 -7.03 (2Ή, m) , 7,51 - 7,54 (2H, m) , 1,0,57 (1H, bs) , 10,78 (IK,bs) ,
11,11 (IK, bsj;
Massa (m/z): 374-2 (M+K): ;
HPLC: 99, 54 M,P: 249,2 - 251,5 °C; teor de sal: 16,09 % (as dihidrocloreto) ,*
Exemplo 2: Preparação de hidrocloreto de 2-(4-(1ciclobutil piperidin-4-iloxi): f enil,amino] -1- (morf olin-4-il) etanona
Etapa (i) : preparação de 2-[4-(l-ciclobutil piperidi:n-4-iloxi,) fenilamino] -1-(morfolin-4-il) etanona
A mistura de 4-(l-ciclobutil piperidin:-4-iloxi:) aniline (0,5 g, 0,002 moles), 2-cloro-l-(morfolin-4-il) etanona 15 (0,5 g, 0,003) e carbonato de.: potássio (0,56 g, 0,004 moles) em dimetilformamide (25 mL·) foi agitada a temperatura de refluxo. Ap6;s a conclusão da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (250 mL) e água (250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 20 solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash (clorofórmio: trie ti lamina, 9,,5:::0,5) para se obter o composto de título 0,3 g (Rendimento:: 40 %) .
Etapa (ii) : Preparação de hidrocloreto de 2-[4-(125 ciclobutil piperidin-4-ilox,i) fenilamino] -1- (m:orfolin~4-il): etanona
A uma solução agitada de 2-[4~ (1-çiclobutil pdperidin-4:-iloxi) fenil amino]-1-(morfolin-4-il) etanona (0,3 g, 0,804 mmoles) em éter dietílico (20. mL) foi tratada com 15: .% 30 hidrocloreto metanólico (0,23 m:L, 0, 965 mmoles) . Ά massa de reação
25/51 foi agitada adicionalmente por 1 hora a temperatura ambiente. O solvente foi decantado, os sólidos resultantes foram lavados com
éter (2 X 10 mL) e secos sob pressão reduzida pS. X?ci se obter o
composto de? título 0,) 28 g ( Rendimento: 85 %).
’‘H - NMR (δ p pm) ?: 1.65 - 1,75 (2H, m) , 1.96 - 2,01
(2H, m ), 2,08 · 2.17 (41, m.), 2,36 - 2,37 (2H, itü , 2.80 - 2,90
(2:H, m) , 3,15 - 3,15 (1H, m) , 3,34 - 3.48 :(5H, m) , 3.55 - 3,6'7
(4H, m), 4.22 - 4.26 (3Ή, m) , 4.45 - 4.48 Í1H, m), 4,64 - 4,68
(IH, m), 6.99 - 7.01 (2E, c 1, 1 = 8 Hz) , 7.19-7, 21 (2: H, m), 11,15
(1H, bs) ;
Massa (m/z): 374.4 :(M+H)+.
Exemplo .3: Preparação de Dihidrocloreto de N- (4-(1çí clobuti1 pipe rí din-4-iloxi)-2~f1uoro f eni 1] -2-(morfolin-4-í1) a ο-s temida
Etapa (i) : Preparação de texc-Butil 4-[3-fluoro-4-(:2(mor foi i n~ 4 - i 1) a c e t i 1 ami no) f eno x i ] p i per i di na -1 - ca r b o x i 1 a t c
Ά mistura de 4-[4-(2-cloro acetilamino)-3-fluoro fenoxij piperidina-l-carboxilato terc-buti1ico (3,31 g, 0,0085 moles, obtido na preparação 3), morfolina (0,89 g, 0,01 moles; e? 20 carbonato de potássio (1,75 g, 0,012 moles) em acetonitrila (30 mL) foi agitada for 5 horas a temperatura de refluxo. A. mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo, assim obtido, foi dividido entre acetato de etila (50 mL) e água (50 mL). A fase aquosa resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). 25 As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila: hexano, 3:7) para se obter o composto de titulo 3,1 g (Rendimento: 83,5 %).
26/51
Μ - NMR (δ ppm) ; 1,47 (9H, s), 1,71 - 1/75 (2H, mi
1.89 - 1.9 2 {2H , m):, 2a 52 - 2.64 :(4H, t, 3 - 4 Hz) , 3,16 (2 :H, s),
3,30 - 3,3 6 (2H, m) , 3, ( 55 - 3,71 (2Ή, m) , 3,77 - 3,7) 9 (4H, t, J =
4 Hz), 4,3 9 - £.42 (1E, m)>, 6 > 69 - 6.71 (2H, d, J = 8 Hz) , 8,14 -
5 8,18 (1H, t, J = 8 Hz) , 9,27 (1H, s);
Massa (m/z) : 438,2 (M:+H)+.
Etapa (ii) : Preparação de N-[4-- (1-ciclobutil piperidin--4--iloxi): ~2~fluo:ro fenil J --2-- (morfolin-4-il) acetamida
A uma solução agitada de .4- [3~fluoro-4- ¢2-(morfolin10 4-il) acetilamino) fenoxij piperidina-l-carboxilato te»c-butilica ¢3,1 g, 0,007 moles, obtido na etapa acima) em diclorometano (25 mL): foi adicionado ácido t.rifluoro-acético (8,1 g, 0,071 moles) e agitada a massa de reação durante a noite a temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, ©: solvente .foi evaporado sob vácuo e o 15 resíduo, assim obtido, foi baai.fi cado com 10 %: solução de desinfecção cáustica.. Extraída a massa de reação com acetato de etila por duas vezes, a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. .0 produto bruto, assim obtido:, foi tratado com ciclobutanona (0,6 g, 0,00§ moles) , em dicloreto de etileno (30 mL) , e agitado por 4 horas a temperatura ambiente. Borohidreto triacetóxi de sódio (3 g, 0,014 moles) foi adicionado à màssá de reação ©St um único lote e a misturai foi agitada a temperatura ambiente: por 2 horas . A mistura de reação foi rapidamente resfriada em água e basificada com solução de desinfecção. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano por duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato: de sódio, concentradas sob vacuo e a massa residual foi adiciõnalmente purificada por cromatografla flash (diclorometano: trietilamina,
27/5.1
9,5: 0,5) para se obter o composto de: título 1,52 g (Rendimento:
55 %) NMR (Δ W® í 1.6 4 -1.68 (3H, M), 1,70 - 1,73
/2E, 1.82 - 1 .31 14H,: M) , 1,9« ) - 2,05 (4H, M) , 2.14 - 2.15
(2H, M) , 2.62 - 2. 64 (4Η, M), 3,16 (2E, S), 3,77 - 3, 73 (4H, T, J
= 4.0 HZ j )> 4.25 - 4.26 (1H, M) , 6.-Í 58 - 6.70 (2H, M) , 8,12 - 8,16
( IS,· T, 1 Γ = 8.0 HZ ):, 9,20 (1H,BS);
Mas s a (m/z): 392,2 (Μ -t- H)+.
Etapa (iii) : Preparação de Dihidrocloreto de N-[4-(:110 ciclobutil piperidin-A-iloxi) -2-fluoro- fenil] -2- (mor:folin-4-il):
acetamida hidrocloreto metanóliço (2,08 ml, 0,009 moles, 15 % peso/volume) foi adicionado a uma solução agitada de N-[4-(1Ciclobutil piperidi n-4-il:oxi)-2~fluoro fenil]-2-(:morfolin-4-~il.) acetamida (1.,52 g, 0,004 moles) em éter dietilico (5 vol) e a massa de reação foi adicionalmente agitada por 2-3 horas a temperatura ambiente, O solvente foi decantado; os sólidos resultantes foram lavados com éter (2 x: 10 ml) e seca sob pressão reduzida para se obter o composto de titule 1.6 g (Rendimento:
20: 86.2 %) . - BMR (Δ PPM)t 1.63 - 1,72 (2E, M) , 1.92 - 2,02
(2H, M) , 2.13 - 2,21 (4H, M) , 2,35 - 2,36 (3H, M), 2.80 - 2.89
(2H, M), 3,15 - 3.26 (4H, M) , 3.56 - 3,70 (2E, M) , 3,77 - 3.8:0
(2S, M):, 3.90 - 3.31 (2H, M) , 3.93 - 4:.2:1. (2fí, M) , 4.55 - 4.7 6
25 (IS/ B, 6.83 - 6.89 (IK, M) , 7,:04. - 7.07 (1H, M), 7,58 - 7,60
(IS, M), 1Õ, 39 :(IS, BS) i, 10,55 (1H, BS), 11. 05 (1H, BS);
Massa (m/z): 392,2 W:B)+ .
Exemplo 4 : Prepara: ;ão de N-[4- ( 1-ciçlobutiIp ipe r i di n-
4-iloxi) benzil] mo:rfo.lina-4-il amida
28/5
Uma solução de morfolina-á-carbonil cloreto (0,45 g, 0,003 moles) , 4-(1-ciclobut.il. piperidín~4“ilo:XÍ) benzil amina (0,5 π, 0,002: moles, obtida na preparação 2) e trietilamina (0,4 g, 0,004 moles) em diclorometano (20 ml/ foi agitada a temperatura ambienté. Apôs a conclusão da reação, a massá de reação foi rapidamente resfriada em água e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto bruto,
10 15 20 que de e 0,45 (2H, 2,93 (4H, (1H, 8.4) se s algu foi adicionaimente purificado por croiaatograxia clash (acetato tila: metanol, 98:2) para proporcionar o composto de titulo g (Rendimento: 60 %). - NMR (δ ppm): 1.66 - 1,78 (2H, m) , 1,75 - 1,78 m) , 2,07 - 2.19 (6H, m), 2.59 (2H, bs), 2.67 - 2.69 (2H, m), - 2,97 (1H, m) , 3/34 ~ 3,36· (4H, t, J = 4,8® 3,67 - 3,69 t, j - 4,5) 4,35 - 4,36 ·2Η, d, J =5/14), 4.41(15, bs) 4,65 bs), 6,8:4 - 6.86 (2H, d, j = 8-4) 7,21 - 7,23 (2H, d, J = Massa (m/z): 374,3 (MtH)\ Exemplos 5 - 39: Os compostos dos Exemplos 5 - 39 foram preparados ao eguir os: procedimentos como descritos nos Exemplos 1 a 4, com mas variações não fundamentais.
N-[4 - (1-ciclobuti1 piperidin-4-iloxi)-Ο- Ι lucro fenil. J -2- (morfolin-â-il) ace tamida - NMR (δ ppm) : 1,42 - 1,87 (6H, m) , 1,97 - 2,05 (8fí,: m) , 2,61 -2,63 (4H, t, J - 4,4 Hz), 2,78 - 2,8 (1H, m) , 3,13 (2H, s) , 3/76 - 3,79 (4H, t, j = 4,4 Hz), 4,02 (1H, m), 6/93 6,98 (IR, t, J = 8,8 Hz) , 7,1.1 ·7,14 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 7,49 “
29/51
7,52 (1H, dd, J == 14,9, 2,4 Hz), 8,99 (1H, bs) ; Massa: (m/z) : 392 (M+H)+ ,
β... Ν-(4-(l-ciclobufcil piperidÍn-4-iloxi)-2me t i 1 f en.11 j -2 - (. 3,3 - di fluoro pi rrolidin-I'll) acetamida lH - NMR (Δ PPM): 1,68 - 1,82 (6H, M) , 2,01 -2,05 (4H, M) , 2,0 - 2,1 (2H, M):, 2,22 (3H, S) , 2,34 - 2,4 (2H,. M) , 2, 5 - 2,61 (211, M) , 2:,71 2,73 (1H, M) , 2,97 - 3,01 (2H, T) , 3,07 - 3,13 (2H, T, J = 4,0 HZ), 3,33 Í2H, S), 4,28 (IK, M) , 6,76 6,77 (2H, M):, 7,77- 7,79 (1H, M) , 8,75 (IH, BS); MASSA (M/Z)::: 408 (M+H)+,
N-[4-(l-ciclobutil pipe:ridin-4-iloxi) -2trifluorometil fenil]2-(piperidin-l-il) acetamida rH - NMR (Ã PPM) : 1,42 - 1, 47 (2H, M), 1,62 - 1,67 (4H, M) , 1,72 - 1,79 (2H, M) , 1,78 - 1,8 (2H, M) , 2,0 2,05 (6H, M) , 2,25 - 2, 35 (2H, M) , 2,37 - 2,55 Í4H, M), 2,6 - 2,64 (2H, M) , 2,83 - 2,86 (1H, M) , 3,08 (2H, S), 4,36 - 4,38 (1H, M), 7,05 - 7,08 ílH, DD, J == 9, 2,6 HZ), 7,13 - 7,14 (1H, D, J = 2,7 HZ), 8,.22 - 8,24 (1H, D, J === 9 HZ), 9,85 (1H, BS) ; MASSA (M/Z) ; 440 (ΜΉ1)+ ,
8, n—[4 — (l-ciclopentil p1peri dln-4—i1oxi) fenil]-2-(morfolin-4i1j acetamida - NMR (A PPM): 1,45 - 1,56 (4H, M) , 1,69 -1,71 (2H, M) , 1,86 - 1,90 (4H, M) , 2,03 - 2,08 (2H, MJ, 2,41 2,45 (2H, M) :, 2,61 - 2,63 (4H, T, J
3C/51
- 4,46 HZ) , 2,80 - 2, S3 (29, d), 3.13 (2H, S) , 3,58 - 3,61 (1H, M) , 3,'76 - 3,7 8 C4H, 1, J = 4,5 HZ ) , 4.13 - 4,31 (19, M), 5,87 - 6,9 (29, D, J - 8,8 HZ), 7,44 - 7,46 (2H, D, j - 8,8 HZ), 8,93 (19, BS); MASSA (M/Z) : 388
9, gj~ [ 4 -:(1 - çiclobutil piperidin-4-iloxi)-2trifluorometil fenilj2-(morfolin-4-il) acetamida XH - NMR (Δ PPM); 1,68 - 1,73 (29, M) , 1,80 - 1,90 (4Ή, M) , 1,97 - 2,06 (4H, M) , 2,14 - 2,18 (29, M) , 2,63 2,65 (6H, M) :, 2,73 - 2,75 (1H, M) , 3,15 (2H, S) , 3,7 6 - 3,78 (4H, M) , 4,32 (1H, M), 7,06 - 7,09 (1H, M) , 7,14 (1H, D, J = 2,59 HZ) , 8,19 - 8,21 (1H, D, J - 8,9 HZ) , 9,65 (1H, BS ) ; MASSA (M/Z): 442 (Μ+Ή)*,
10<. N- [4- (l-isopropilpiperidin-4-ilozi)-2me t i1 feni1]-2- (pirrolidin-1-11) acetamida -H - KMR (Δ PPM): 1,2 6 - 1,28 (6H, D) , 1,84 - 1,87 (4H, M) , 2,23 (3H, S) , 2,70: - 2,73 (4H, M) , 2,39 (2H, M), 2,87 - 2,8 9 (2H, M) , 2,94 - 3,01 '5H, M) , 3,49 <2H, S) , 4,42 - 4,45 (1H, M), 6,47 - 6,77 (29, M), 7,81 7, S3 (1H, D, J = 9,2 HZ) , 9,08 (1H, BS) ; MASSA (M/Z): 360,3 (M+H)4,
31/51
11... N“:(4- (1 -ciclobuti 1 piperid in-4-iloxi)-2r.etil fenil )-2- (p i r rolldin-1 -11) acetamida XH - NMR (Δ PPM): 1,64 - 1,74 (5H, M) , 1,85 - 1,86 (2H, M) , 1,87 -1, 90 (3H, M) , 2,06 - 2,2:2 (4H, M) , 2,22 ~ 2,27 Í5H, M), 2,60 - 2,62 Í2H, M) , 2, 72 - 2,77 (5H, M) , 3,31 (2H, S), 4,25 - 4,29 (IH, M) ., 6,75 - 6,77 (2E, M) , 7,7R - 7,81 (1H, 0, J = 8,0 HZ), 9,05 (IH, BS); MASSA (M/Z): 372 (M-i-Hp,
12 . N-[4-(1-c.iolopentil piperidin-4—iloxi)-2- metil fenil]-2- çpiperidin-1-il) acetamida XH - NMK (Δ PPM:):: 0,8 6 - 0,9 (2H, M):, 1,54 - 1,72 (8H, Ml, .1,,85 -1,87 (4H, MP 2,0 - 2,03 (3H, M) , 2,23 (3H, S) , 2,24 - 2,26 (2.H, M] , 2,35 - 2,65 (6H, M), 2,78 - 2,80 (2H, M) , 3,10 (2H, S), 4,12 - 4,28 (IH, M] , 6,76 6,78 (2Ή, M) , 7,9 - 7,92: (1H, D, J 8,8 HZ), 9,23 (1H, BS;; MASSA (M/Z): 400 (M+H)+,
13. N-[4-(l-ciclobutii piperidin-4-iloxi)-2rr.etil fenil]-2- (piperidin-l-il) acetamida Hi - NMR (Δ PPM) : 0, 8 6 - 0,9 (2H, M) , 1,49 -1,50 ;2H, M), 1,61 - 2,01 (12H, M), 2,15 - 2,17 (2H, M) , 2,25 (3H, Si , 2,55 - 2,57 (6H, M) , 2,67 2,77 (IH, M) , 3,10 (2H, S) , 4,10 - 4,28 (1H, M) , 6,75 - 6,78 (2H, M) , 7,89 - 7,91 (IH, 0, J ® 8,8 HZ), 9,23 (IH, BS); MASSA (M/Z) .: 386 (M-HH)P
14.. N- (4- (1-aiclobuti1 piper!di n-4-iloxi) - NMR (Δ PPM): 1,67 - 1,74 (3H,· M) , 2,02 - 2,05 (7H, M): , 2,19 - 2,21
32/5
fen.il ] -N-m.etil-2- (mo r f o 1i it- 4 ~ i 1) acetamida (2K, M) , 2,38 - 2,4 (3H, M) , 2,63 2,65 (2H, M) , 2,75 - 2,84 :(2H, M) , 2,90 (2H, S), 3,22 (3H, S) , 3,68 - 3,70 (4H, Ml, 4,30 - 4,34 (IH, M) , 6/90 - 6, 92 (2H, D, J = 8 HZ), 7/08 - 7,10 (25, M); MASSA (M/Z): 388 (M+H)*,
15, N-[4 — (1 — ciclopenti1 piperidi:n~4-iloxi)-2metil fenil)-2-(R-2- metil pirrolidin-l-il) acetamida to - NMR (Δ PPM): 1,13 - 1,15 (3H, D, J - 6,0 HZ), 1,42 1, 46 (2H, M) , 1,54 - 1,57 (4H, M) , 1,69 - 1,69 (25, M), 1,78 - 1,86 (5H, M) , 1,97 2,02 (2H, M) , 2,22 (3H, S) , 2,31 2,34 (2H, M), 2,39 - 2,44 (1H, M) , 2,52 - 2,6 (2H, M), 2,7 - 2,79 (2Ή, M) , 3,06 - 3,1 (1H, D, J = 16,9 HZ), 3,21 - 3,25 (1H, M) , 3,4 5 - 3,49 (1H, D, J 16,9 HZ), 4,23 - 4,27 !1H, M), 6,76 - 6,88 (2H, M), 7,84 6,86 (1H, D, J - 8,5 HZ) , 9,21 (1H, SS) ; MASSA (M/Z): 400 (M+H)+,
16. N - f 4 - (1 - c iclobuti1 piperidle ~ 4-ilox i)-2- metil fenill-2-{R-2- metil pirrólidin-1-il) ' acetamida J'H ~ KMR. ( A PPM) > 1:, 13' — 1., 14 14:H, 5-,J « 6,0 HZ) , 1,67 - 1,82 (6H, M) , 1,8 9 - 2,06 (10H, M) , 2,1 - 2,15 (2H, M) , 2,22 :(3H, S) , 2,43 - 2,63 (2H, M) , 3,06 - 3,1 (IH, D, J = 16,9 HZ) , 3,20 - 3,23 (IH, M) , 3,4 4 - 3,49 (IH, D, J = 1.6/9 HZ), 4,22 - 4,27 (IH, M) , 6, 75 - 6,78 (2H, M) ,
33/51
7,83 - 6,36 (1H, D, J « 8,7 HZ), 9,21 (1H, BS); MASSA (M/Z) : 386 (M+H)'1',
17 N-[4-(l-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2metçxi f eni 1 ] -:2 - (morfolin-4-il) .ace.tam.ida - XXR (Δ FPM): 1,65 - 1,78 (2H, M), 1,91 - 1,94 (2H, M), 2,08 - 2,17 (6H, M) , 2,51 - 2,54 (2H, M) , 2:,62 - 2,64 (4H, T) , 2,70 - 2,72 (2H, M) , 2,92 - 2,96 (1H, M) , 3,14 (2H, S) , 3,77 - 3,85 (4H, T) , 3,88 (3H, S) , 4,3 - 4,39 (1H, M) , 6,46 - 6,49 (2H, M), 8,20 ~ 8,22 (IK, D, j = 9,2 HZ), 9,54 (1H, BS); MASSA (M/:Z) : 404 (Μ+ΗΓ,
18,. N- [4-(l-ciclobutil p iperidin-4-i1οx ±) -2- t r i f1uar erne t i1 feni1]- 2-(4-hidrdxi piperidin- 1—11) acetamide - MMP (Δ PPM): 1,6 - 1,7 3 (9H, M), 2,02 - 2,06: <6H, Mj , 2,17 - 2,19 (2H, M) , 2,42 - 2,46 :(2H, M) , 2,58 2,61 (2 Η, M) , 2,7 4 - 2,77 (1H, M) , 2,84 ~ 2, 87 (2H, PI) , 3,14 (2H, S) , 3,79 (1H, M) , 4,30 - 4,33 (1H, M) , 7,06: - 7,09 (1H, DD, J - 12,0, 2,4 HZ), 7,14 - 7,15 (1H,D, J = 2,8 HZ), 8,22 - 8,23 (1H, D, 3 === 12 HZ), 9,74 (13, BS); MASSA (M/Z): 456 (M+H)+,
19. N- [4-(l-ciclobutil piperi din-4-iloxi) feni1] - 2 - :(4-hidrb.xi “H - NMR (δ m):, 1,87 - .1 (6H, m) , 2,' ppm) : 1,66 - 1,76 (4H, ., 97 (4H, m) , 2,03 - 2,05 58 - 2,43 (4H, m) , 2,64 -
34/51
piperidin-1-i1) acetamida 2, 65 (2H, nt) , 2,86 - 2,95 :(4H, m) , 3,11 (2H, s): , 3,77 - 3,80 (1H, m) , 4,30 - 4,33 (1H, m) , 6,3 6 - 6,8 9 (2H, dd) , 7,44 - 7,:46 (2H, dd) , 9,04 (1H, bs) ; Massa (m/z): 388 (M+H)+
20 . Dihidrocloreto de N-[4(1 - c i c 1 op en t 11 piper idin - 4 - i 1 ο x i) - 2:fluoro f en i 11-2- (morfolin-4~il) acetamida J'H - NMR (Δ PPM); 1,53 -1,55 (2H, M) , 1,73 - 1,79 (4H, M) , 2,01 - 2,04 Í5H, M), 2,09 - 2,21 (2H, M) , 3,04 3,07 (2Ή, M) , 3,20 - 3,37 (4H, M) , 3,52 - 3,55 (2H, M) , 3,80 - 3,97 (4H, M) , 4,23 (2H, M) , 4,53 - 4,60 :(1H, M) , 6,85 - 6,94 (1H, M) , 7,05 7,11 (1H, M), 7,59 - 7,63 (1H, M) , 10,4 (1H, BS), 10,5 (1H, PS), 10,67 (1H, BS); MASSA (M/Z}: 4 Q6,2 (M+H) *,
21, N-[4-(1-ciclobutil piperidín-4-iloxi)- fer·.j. 11 -2- (pi rrolidin-1- il) acetamida ~ NMR (Δ PPM): 1,65 - 1,72 (4Ή, M), 1,72 - 1,87 (8H, M), 2,03 - 2,14 (2H, M): , 2,62 - 2, 65 (2H, M), 2,69 2,75 .(711, M) , 3,26 (2H, S) , 4,25 4,27 (1H, M) , 6,87 - 6,89 (2H, DD) , 7,45 - 7,47 (2H, DD:) , 8,97 (1H, BS) > MASSA (M/Z) :: 358 (14+1-1)+,
22:. Μ- [ 4-(1—isoprcpil piper i din-4--il oxi) fenill-2-(mor folin-4il) acetamida - NMR (Δ PPM): 1,06 - 1,08 (6H, D, j == 6,48 HZ) , 1,63 (2H, M) , 1,80 1, 84 (2H, M) , 2,01 - 2,02 (2H, M) , 2,40 (2H, M), 2,61 - 2,64 (4H, T, J = 4,5 HZ), 3,13 (2H, S) , 4,35 (IH,
35/51
M), 3,77 - 3,79 (4H, T, J = 4,5 HZ), 4,26 - 4,27 (1Ή, M) , 6,88 - 6,90 (2H, D, J = 8,8 HZ), 7,44 - 7,46 (:2H, D, J - 8,8 HZ), 8,92 (1H, BS); MASSA (M/Z): 362,3 (M+H)%
23. N-[4-(1-ciclopropil piperidin--4 - iloxi ) fenil]-2-(morfolin-4il) acatamida - NMR (A PPM): 0,76 - 0,78 (2H, M)1,13: Í2H, M) , 1,9 3 - 1,9 9 (2H, M) , 2,16 - 2,19 (211, M) , 3,33 - 3,39 (6H, M) , 3,4:2 - 3,44 (3H, M) ., 3,7 6 3,77 (2H, M) , 3,80 - 3,83 (2Ή, M) , 4,18 (2H, M) , 4,5'1 (ΊΗ, M), 6,97 6,05 (2H, DO), 7,52 - 7,56: (2H, DD) , 8,92 (1Ή, BS); MASSA (Μ/Z) : 3 60,3 (M+H)+,
24. N- [4- (1 -ciolobuti .1 piperidin~4~iloxi) fenilJ -2:- (4-- i s op rop i1[1, 4 j di a z ep an - 1 — i1) a cetamida - NMR (A PPM) t 1,17 - 1,19 -(60.,- D, 0 = 5,54 HZ), 1,61 - 1,63 (3H, M) , 1,90 - 1,98 (8®, M) , 2:,30 - 2,35 (2H, M) , 2,49 - 2,55 (2H, M) , 2,70 2,72 (2H, M) , 2,91 ~ 2,94 (2H, M) , 3,01 - 3,07 (4H, MJ, 3,15: - 3,19 (5H, M) , 4, 30 - 4,33 (1H, M), 6,88 6,9.9' (2H, DO, J - 8,9 HZ), 7,4 9 7,51 (2H, DD, J = 8,8 HZ), 8,95 BS) / MASSA (M/Z): 429,1 (M+H)*,
25. N~ [:4- (l-oiclobutil piper idi n- 4 - i 1 oxi): fenil]-2-(2- hidróximetil mor fo1 in- -¾ - NMR (Δ PPM) :: 1, 68 - 1,72: (3Ή, M) , 1,89 - 1,97 (3H, M) , 2,13 - 2,19 (5H, MJ, 2,33 - 2,36 (2H, M), 2,80 - 2,86 (3Ή, M) , 3,07 - 3,10 (1H, M) ,
4~il) acetamide 3,17 - 3,20 (3H, M) , 3,69 - 3,72 (1H, M), 3,82 - 3,8:5 (2H, M) , 3,99 4,01 (1H, M), 4,03 (1H, M) , 4,43 - 4,51 (IE, M) , 4,70 (1H, M) , 6,97 - 7,03 (2H, DO), 7,51 - 7,54 :(2Ή, DD) , 8,33 (IE, BS) ; .MASSA (41/2) :: 404,5 ( M+ H ) \
26. N-[4-(1-ciclobutil pipe ridin-4 i lox i) fenilJ-3-(morfolin-4il) propionamide J‘H - NMR (Δ PPM): 1, 63 - 1,68 (3H, M), 1,83 - 1,87 (IE, M), 1,97 - 2,02 (3H, M) , 2,.13 - 2,16 (3H, M) , 2,30 - 2,35 {3H, M) , 2,78 - 2,89 (4H, M) , 3, 06 ~ 3,09 (3H, M) , 3,17 - 3,2.0 (2H, M) , 3, 58 - .3,61 (3H, M) , 3,94 - 3,97 (2H, M) , 4,67 (1H, M) , 6,92 6,99 (2H, DD, J = 8,8 HZ), 7,49 7,51 (2H, DD, 1 - 8,3 HZ), 8,85 (1H, BS) ; MASSA (M/Z): 388,2 (M+H)+,
27. Dihidrocloreto de N-[4( 1-ci clopenti 1 piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(piperidin-1il) acetamida -¾ ~ NMR (Δ PPM): 1,17 - 1,23 (2H, M), 1,31 - 1,32 (2H, M), 1,71 - 1/72 (9H, M), 1,74 - 1,77 (4H, M), 1,98 ~ 2,01 (2H, PI) , 3,01 - 3,06 (4H, M) , 3,38 - 3,40 (4H, M) , 4,06 - 4,07 C2H, Ml, 4,50 - 4,52 (1H, M) , 6,97 7,03 :(2H, M) , 7, 50 ~ 7,54 (2H, M) , 9,7 (1H, BS), 10,48 (1H, BS), 10,48 (1H, BS); MASSA (M/Z) : 38 6, 5 (M+H)+,
37/51
23 , DihidrocloretP de N-[4~ (1 - c i c 1 o p e n t i 1 p i pe r id i n- 4 -i 1 o x i ) fenil]-2-(pirrolidin-lil) acetamida - ffiR (Δ PPM): 1,52 - 1,60 (3H, M) , 1/71 - 1/75 (2H, Ml, 1,80 - 1,81 (3.H, M), 1,98 - 2,00 (8H, M), 2,97 3,11 (6H, Ml, 3,58- 3,60 (3H, M) , 4,21 (2H, S), 4,49 - 4, 54 (IH, M) , 6,96 - 7,03 (2H, DD, J = 8,0 HZ), 7,52 - 7,52 (2fi, DD, J = 8 HZ), 8,86 (1H, BS), 10,31 (1H, BS) , 10/77 (1H, BS), 10,99 (1H, BS); MASSA (M/Z): 372,1 (M+H)~,
23. N~[4-(1-ciclobutil piperIdin-4-i1oxi) fenil]-2-(piperidin-1- il) acetamida XH - NMR (Δ PPM); 1,68 .-. 1,73 (2H, M) , 1,77 - 1,90 (4H, M), 2,01 - 2,13 (2H, M) , 2,15 - 2,19 (4H, M) , 2,33 2,37 (2H, M) , 2/83 - 2,90 (2H, M) , 3,01- 3,03 (2H, M) , 3,04 - 3,06 (2H, M), 3,17- 3,20 (2H, M) , 3,34 - 3,39: (2H, M) , 3,57- 3,70 (1Ή, M) , 4,07 (2H, S), 4,48 - 4,50 (1H, M), 6,97 7,03 (2H, DD, ΰ ~ 12/0 HZ), 7/51 7,54 (2H, DD, J - 12,0 HZ), 8,93 (IH, BS); MASSA (M/Z): 37 2,4 (M+H)+,
30. Dihi drocloreto de N-[4(1-ciclobutil piper i di n-4 - i 1ox i): -2 trifl.uoromet.il fenil] 2-(pirrolidin-l-il) acetamida ΛΗ - NMR (Δ PPM): 1, 68 - 1,73 (3H, M) , lr88 - 1,90 (3H, M) , 2,02 - 2,03 (5H, M) , 2,39 - 2,40 (2H, M) , 2,91 2,99 (2Ή, M) , 3,0 6 - 3,10 (2H, M)., 3,15 ~ 3,33 (2H, M) , 3,55 - 3,58 (2H, M) , 3/74: - 3,85 (2H, Μ.Ϊ , 4,23 (2.H, S) , 4/70 - 4,71 (1H, M) , 7/31 -
38/51
7.,33 (18, D, J - 8,0 HZ), 7,36 7,42 (28, M:), 9,51 (18, BS) , 10,29 (18, BS), 10,36 (18, BS), 11,35 (1H, BS; ; MASSA (M/Z); 42 6,1 (M+-H) + ,
37 . N~ [ 4 - (1 -ciclobuti 1 p ip er i di n-4-i Ιο x i) fen.il] “N“ (2-mor fplin-4- il etil) acetamida - NMR (5 ppm): 1,66 - 1,75 (78, m), 1,87 - 1,38 (2H, m), 2,05 - 2,09 (68, m) , 2,43 - 2,48 (~H, m) , 2,67 (28, bs), 3, 65 - 3,67 (48, t, J = 4,4 Hz;, 3,7 3 - 3,81 (2H, t) , 4,4 (18, m), 6,89 - 6,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,10 - 7,13 (28, d, J - 8,7 Hz) ) MAS SA (M/Z): 4 02,4 (Ml8)+,
32. [ 4 - (1 - c i. c 1 o.b v. t il piperidin-4-ilóxi) fenil]-(2~morfolin-4“il etil) arnica ~ NMR (Δ EW) : 1,54 - 1,72 (2H, Μ), 1,77 - 1,93 (68, M), 2,02 - 2,05 (2H, Μ), 2,07 - 2,08 (28, Μ), 2, 47 2,5 (48, Μ) , 2,61 - 2,63 (4Ή, Μ) , 2,70 - 2,74 (1.8, M), 3,11 - 3,13 (28, T): , 3,71 - 3,73 (48, T) , 4,10 (18, Μ) , 6,57 - 6, 60 (28, D:, J = 8,7 HZ), 6,79 - 6,82 (28, D, J = 8,7 HZ) ) MASSA (M/Z)i 360,4 (M+H)\
33. N-[4- (1-ciclobutil piper i d i n-4-il oxi) fenil]-2~(R-2hidroxime ti1 pirrõlidln-1-il) JH - NMR (Δ BPM): 1,81 - 1,91 (5H, Μ), 2,05 - 2,16 (58, Μ), 2,30 - 2,35 (48, Μ) , 2,72 - 2,74 (18, Μ) , 3, 05 3,17 (48, Μ) , 3,31 - 3,35 (28, Μ) , 3, 43 - 3,47 (18, M), 3,6.2 - 3,71
39/51
acetamida L (+) tartarato (3H, MJ, 3,83 - 3,87 (ΊΗ, M) , 4,40 (2H, S) , 4, 63 - 4, 66 (1H, M) f 6,97 6,99 (2H, DD, J = 8,2, 2,04 HZ), 7,51 - 7,53 (2H, DD, J = 8,2, 2,00 HZ) ; MASSÃ (M/Z): 388,3 (M+H)+,
34. ®- [2-(1-ciclobutil piper idin-4-iloxi) pir i di n ~ 5- i 1 ] - N - [ 2 - (mor f o1in-4-il) e tilJ acetamida •‘•H - NMR (δ ppm) : 1,66: - 1,73 (:6H, m) , 1,89 (2H, m), 1,97 - 2,18: (6:H, m) , 2,42 - 2,48 (6H, m) , . 2,76 (2H, bs), 2, 98 - 3,03 (2H, m): , 3,60 - 3,56 (4H, m) , 3,77 - 3,80 (2H, t) , 4,55 (1H, m) , 6, 74 - 5, 76 (1H, d, J - 8,6 Hr), 7,46 - 7,48 (1H, dd, J 8,6, 2,6 Hz), 8,01 - 8,02 (1H, d, J - 2,4 Hz) ; Mas sa ()m/ z) : 40 3,3 (M+H) + z
35. N- [2- (1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) piridin-5~i1]-2(piperidin-1-il) acetamida XH - NMR (Δ PPM): 1,63 -1,66 (SH, M), 1,81 - 1,83 (3H, M) , 2,03 - 2,06 (6H, M), 2,18 - 2,13 (4H, M)., 2,54 2,55 (4H, M), 3,08 (2H, S;, 5,03 (1H, M) , 6, 70 - 6, 72 (1H:, D, J = 8,8 HZ).z 7,92 - 7,95 (1H, DD, J = 8,8, 2,6 HZ), 8,18 - :8,19 :(1H, D, 0 = 2,6 HZ) , 9,15 (1H, BS) ; Massa (m/z) : 373,3 (M+H),
36. N-(2- (,1-ciclobutil pi p e r i di π - 4 -11ox i) p i r 1 d in - 5 - i 11 - 2(morfolin-4~il) -‘.H - NMR (Δ PPM) : 1, 51 - 1,95 (12H, M) , 2,43 - 2, 65 (7H, M) , 3,06 (2H, S:) , 3,60 - 3,79 (4H, M) , 5,2:2 (1H, M) , 5,70 - 6, 73 (1H, D, J = 8,8 HZ),
40/51
acetamida 7,98 - 8,00 (1H, DD, J - 8,5 HZ, 2,4 HZ), 8,16 - 8,18 (1H, D, J = 2,4 HZ), 8,97 (1H, BS) ; Massa (m/z) : 375,4 (M-f-H)”',
37 . N-[4“(1-clcIcbu tίΐ p ip er i d i n - 4 - i .1 o x 1) - 2 fluoro fenil]~N--[2- (morfol in-4-il)-etil; acetamida - NMR (5 ppm); 1,63 - 1,76 (~H, m) , 1,85 - 1,89 (2H, m), 2,05 - 2,09 (6H, m) , 2,43 - 2,48 (7H, m) , 2, 67 (2H, bs) , 3,65 - 3, 67 (4H, t, J — 4,4 Hz), 3,78 ~ 3,81 (2H, t) , 4,4 (1H, mj, 6,89 - 6,91 (2H, m) , 7,10 ~ 7,3 (IK, m) ; Ma s s a (m/z): 420,4 (M+H)r f
38. Tartarato de Ki- [4- (1ciclopropil piperidin4-iloxi) fenil j-Ki-12(morfolÍn-4-il) etil] acetamida !>( + ]· ΧΗ - NMR (δ ppm): 0,81- 0,85 (4H, m) , 1,83 (3H, s), 1,90 - 2,02 (2Ή, m) , 2,10 - 2,2 (2H, m), 2,40 - 2,50 (1H, m) , 2,66 - 2,69 (6H, m) , 3,18 - 3,22 (2H^ m) :, 3,36 - 3,39 (2H, m) , 3,70 3,73 (4H, m) , 3, 86 - 3,90 (2H, m), 4,60 ~ 4,70 (1H, m) 7,07 - 7,09 (2E, d, J = 8,7 Hz), 7,26 - 7,28 Ç2H, d, J = 8,7 Hz); Massa (m/z): 388,4 (M+H)+,
3>g . N-(4- (l-aiclobutil pipe ridin-4-iloxi) fenil]-2-(1-acet11 p ip erazin--4-11) acetamida J-H - NMR (δ ppm) : 1,69 - 1,74 (3H,: m), 1,76 - 1,80 (3H, m), 2,01 - 2,10 (4R, m) , 2,12 (3H, s) , 2,59 - 2,64 (8H, m) , 2,75 - 2,80 (1H, m) , 3,17 (2H, S) , 3,53 - 3,56 (2H, m-j, 3, 6 3,65 (2H, m), 4,3 - 4,4 (1H, m) , 6,88 - 6,9 (2H, d, J - 8,88 Hz),
41/51
7,44 - 7,46 (2H, d, J - 8,84 Hz) , 8,8 (1H, bs); Massa (m/z): 415,2 (M+H)'\,
Exemplos -40. - 51:
Aqueles versados na técnica pedem preparar os compostos de Exemplos - 40 - 51 ao seguir os procedimentos de s cr i tos a c ima.
40. N-í4-(ΪCiclobutil piperidina-4-íloxi) -2-metil hidroxi piperidina-l-il) acetamida f enil ] -:2- (4-
41 ' : :N-[4-(1-ciclopropil piperidin-4-íloxí) f hidróximetil pirrolidin-1-i1} acetamida enil]-2-(R-2-
42 . N-[4-(1-ciclcbutíl pipéridin-4-iloxi) benzil]-2 il) acetamida -(morfolin-4-
43, N-[4-(1-diclobutil piperidin-4-iloxi -2-fluoro (morfolin-4-il) acetamida oenzil]-2-
44 . N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil] azetidin-l-il) acetamida -2-(3-hidrôxi
45. N - [ 4 - (1 - c i c 1 o b u 111 p i p e r i din - 4 - i 1 ox i) - 2 ~ f 1 υ o r o metóxi azetidin-l-il) acetamida fenil]-2-(3-
46. N-[4-(1-ciclpbutil piperídin-4-iloxi)-2-fluoro hidróximetil pirrolidin-l-il) acetamida fenil]-2-(2-
47. N-[2-çloro-4-(1-ciclobutil piperÍdin-4-iloxi) (mor folin-4-i1) acetami da fenil] --2-
48. N- [ 2— cloro-4 - (l-ciclobuti1 piperidin-4·-iloxi) (p i p e r i d in-1-i1) a cet ami da 1 CM 1 •H S
4S . N- [4-{í-cicÍobut.il piperidin-4-iloxi) fenil]p i ra n~ 4-i1o x1) acetami da 2- (tetrahidro
50. 2- [4- (l-ciclobutíl piperidin-4-iloxi.) -2-fluoro ϊ :enilamino ] -1 -
42/51
(morfolin-4-il etanona
N-[4-(l-ciclobutil piperidxn-4-iloxi)-2-fluoro fenilj-N-(2morfolin-4-il etil) acetamida
Teste Biológico
Exemplo 52: Testes funcionais e de ligação para receptor de Histamina H3 de ser humano ou de rato
Os .compostos podem ser avaliados de acordo com os procedimentos a seguir.
Materiais e Métodosi
Fonte Receptora: côrtex frontal de cérebro de rato ou cDNA humano recombinante expresso em células CHO α
Radiolicante: [3Hj R-e-metilhistamina
Concentração final do ligante - [3.Q nM]
Determinante não específico: R-a-metilhistamina (100 uM)
Composto de Referência:: R-o-metilhistamina
Controle Positivo: R-a-metílhistamina
Condições de Incubação:
Crescentes concentrações dos compostos de teste ou padrão foram incubadas com receptores de membrana e radioligante em 5 mM de MgCl-s e 50 mM de TRIS-HC1 (pH 7.41 per 60 minutos a 20 temperatura ambiente. A reação foi terminada por rápida filtragem a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade captada nos filtros foi determinada e comparada aos valores de controle de modo a se certificar de quaisquer interações do(s) composto(s) de teste seja com campo de ligação de receptor de humano clonado ou 25 de rato.
EXEMPLO NÚMERO Ki (nM)
43/51
1 * 8,7
2. 6,4
3. 14, 9
14,8
10:. 8,4
11. 1,9:
7 ε.:
12 *
13.: 3,3
14. 4,9
15. 4
16 . 2: f 4
191 •5, 4
21. ~ f —
22 . 8,3
24 . 1,0
>s 4, 05
26.
2 7. 4,1
28. 3,8
29 . 1,6
37 . 9,73
38 .
39 ω
Referência na Literatura: Planilha de dados
Mi1lipore
Exemplo 53: Estudo Farmscocinético em Roedores
Ratos machos Kistar (230 ~ 280 gramas) obtidos da N1N (National Institute of Nutrition, Hiderabad, India) foram usados
44/51 como um animal experimental. Três animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram mantidos em jejum durante- a noite e mantidos em um ciclo de 12 horas dê luz/escuro. Três ratos foram dosados com New chemical entiti (NCE) por via oral (3 oü 10 mg/kg) e por via intravenosa (1 ou 5 mg/kg) no dia 0 e dia 2.
Em cada ponto no tempo sangue foi coletado pela veia jugular. Sangue foi armazenado a 2 - 8 °C até a analise. As concentrações do composto NCE no sangue; foram determinadas usando o método LC-MS/MS. Programa de pontos no tempo: Pré dose: 0,08, 10 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas após a dosagem (n - 3) . Os compostos NCE foram quantificados em sangue por método LC-MS/MS paroialmente validado usando técnica de precipitação de acetonitrila. Os compostos NCE foram quantificados na faixa de calibragem de 1-2Ό00 ng/mL no sangue. Amostras: de estudo foram analisadas usando as amostras de calibragem no lote e amostras de controle de qualidade espalhadas através do lote.
Cs parâmetros farmacocinéticós foram calculados por um modelo não compartimentalizado usando software WinNonlin versões 5,0,1.
5/51
Φ rd ΰ •<4 ,Q ·τ~( δ ι α> Ο W -4: -4 ό\0; « · — rri Η! 35 ± 5 4i O ΖΪ 4 18
:W, .... 1 xj Ê-Ι: ~·' ι% ό τ οι>Ί 41 s cH O -H' kO ID rri O O “H kO tn <4 O 4-! CO I> x rx> X oj: tn ex· <s o *· 17,00 ± 4,50
AUC,· (ng. hr/mL) <Χ •Η Γ0· : χα (XJ 811 + 939 o -H £i? T &/.T IP lO kp Ή in ’«ί' cn 1349 ± 569 : 4-1 4 r- CP
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Via de admini s tração Intravenose M 4 Φ ÇU Intravenoso Per Oral 0 « o M 4J 3 w jgiQ: ;<a/{ o ffi o e © £ t4
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838 ± 96 340 ± 60 T9 T 0§8 -Fi CO co fO r-S M-r co iO tn CM 44 co· W.: | 64 + 16
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4-1 : 376 + + 680 +! 1 CM
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.cm: CM in
47/51
Exemplo 54: Estudo de Penetração em Cérebro de Roedor.
Ratos Machos Wister (2.30 - 280 gramas): obtidos a 5 partir de NIN (National Institute of Nutrition, Hiderabad, India) foram usados como animais experimentais. Três animais foram alojados em cada gaiola. Os animais receberam água e alimento à vontade através do experimento, e foram mantidos em um ciclo de 12 horas de luz/escuro.
New chemical entiti (NCE) foi dissolvido em veículo adequado e administrado por via oral (3 ou 10 mg/kg) . Em torno (isto é, 0,5 hora, 1,0 hora e 2,0 horas) os animais foram sacrificados. Sangue e tecido cerebral foram coletados e o cérebro foi homogeneizado ao rendimento 20% peso/volume. Sangue foi 15 armazenado a 2 - 8 °C e homogenado cerebral foi congelado a -20 °C até a análise. As- concentrações de NCE no sangue e cérebro foram· quantificadas usando o método LC-MS/MS,
NCE foi quantificado no sangue e homogenado cerebral pelo método LC-MS/MS parcialmente validado usando técnica 20 de precipitação de acetónitrila. Os compostos NCE foram quantificados na faixa de callbràgem de 1-500 ng/mL no sangue e homogenado cerebral· As amostras de estudo foram analisadas usando amostras: de calibragem no lote e nas amostras de controle de qualidade espalhadas através: dó lote. Extensões da relação de 25 cérebro-sangue foram calculadas ;Ccár.;fovC./Cs.ir;i^)
1 Exemplo Numero Grupo/ I Dose Gênero (mg/kg) Veículo Via de administração Relação de penetração no Cérebro: ( ÇééxefeiSí f: Osángiiê l
48/51
1 Wistar/Macho 3 Água Per Oral ΐίΌ lõ + 0,0 5
3. wistar/Macho 3 : ACTUâ Per Oral 2,07 ± 0,07
: 37 '. Wi star/Macho 3 Água Per 0ϊ?3.1. 1, 24 ± 0,18
Exemplo 55: Modelo: de Tarefa de Reconhecimento de Objeto
As propriedades de aumento de cognição dos compostos 5 da presente invenção foram estimadas ao se usar esse modelo:.
Ratos Macho Wister (230 ~ 280 gramas) obtidos a partir de Ni I. N. (National Institute of Nutrition, Hidérabad, índia) foram usados como animais experimentais. Quatro animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram mantidos em 20 % 10 de privação de alimento antes do: dia um e oferecidos água à vontade através do experimento e mantidos em um ciclo de 12 horas de luz/escuro. Também os ratos foram habituados a arenas individuais: por 1 hora na ausência de quaisquer objetos.
Üm grupo de 12 ratos recebeu o veículo (1 mL/Kg) por 15 via oral e o outro conjunto de animais recebeu o composto tendo a fórmula (Ί) seja por via oral ou i.p., antes de uma hora do familiar (Tl) e teste de escolha (T2).
O experimento foi realizado em um campo aberto de S0 x 50 x 50 cm produzido de acrílico. Na fase de familiarização, 20 (Tlj , os ratos foram dispostos individualmente: no campo aberto por 3 minutos, no qual dois objetos idênticos (garrafas de plástico, 12,5 çm altura x 5.5 cm diâmetro) cobertas de uma fita de mascaramento amarela isoladamente (al e a2) foram posicionadas eia dois cantos adjacentes, 10 cms a partir das paredes. Após 24 horas 25 do teste para teste de memória a longo prazo (Tl) , os .mestaos ratos foram dispostos na mesma arena na qual foram dispostos no testei Tl. Os ratos da fase de escolha (T2) foram permitidos explorar o
49/51 campo aberto por 3 minutos ná presença de um objeto familiar .(a3) e um objeto novo (b) (garrafa de plástico de cor âmbar, 12 cm de altura: e 5 cm. de diâmetro) . Os objetos familiares apresentaram textura, cores e tamanhos similares. Durante os testes: Ti e T.2, as 5 explorações de cada objeto (definidas como cheirar, lamber, mascar ou tendo vibrissas móveis enquanto se orienta o nariz em direção do objeto a uma distância de menos do què 1 cm) foram, registrados separadamente por cronometro. Se sentar em um objeto não foi observado como atividade exploratória, entretanto, isso foi 1Q raramente observado.
TI é o tempo total gasto explorando os objetos familiares: (al f a2) .
T2 ê o tempo total gasto explorando o objeto familiar e novos objetos (a3 + b).
o teste de reconhecimento de objeto foi realizado como descrito por Ennaceur, A,, Delacour, 3., 1988, A new onetrial test, for neurobiologí cal studies of memori in rats
Behavioural data, Behav. Brain Res., 31., 47-59.
Exemplo Número Dose: mg/kg, p. o. Média da tempo de exploração ± S.E.M (see) Inferência
Objeta familiar Novos objetos
1. 0,3 mg/kg 5,56 ± 0,81 15,36 i 1,74 Ativo
3. 3 mg/kg 6,77 ± 0,44 12,49 ± 1,59 Ativo
22 . 1 mg/kg 7,12 ± 1,51 16,50 ± 2,37 .Ativo
37. 3 mg/kg: 5,53 ± 1, 67 14,18 + 2,04 Ativo
Exemplo 56: Labirinto de água Morris
As propriedades de aumento de cognição dos compostos da presente invenção foram estimadas ao se usar esse modelo.
50/51 a pa re.I ho de labirinto de água consistiu de uma piscina circular (1,8 m diâmetro, 0,6 m de altura) construída em Perspex preto (TSE: si stems, Germanl) preenchido com água (24 i 2 °c:): e posicionado sob uma câmera de video grande angular para 5 rastrear o animal. A plataforma de 10 cm2 de perspex, se encontrando 1 cm abaixo da superfície da: água, foi disposta no centro de um dos quatro quadrant®® imaginários, o que permaneceu constante para todos os ratos, 0 Perspex preto usado na construção do labirinto e^ da platform, ofereceu pistas intra labirinto para 10 guiar o comportamento de escapar. Por contraste, a sala de treinamento ofereceu diversas pistas visuais extra labirinto fortes para ajudar a formação do mapa espacial necessário para o aprendizado do escape. Üm sistema de. leitura automatizado, [Videomot 2 (5.51), TSE sistems, Gefmãni] foi empregado. Esse 15 programa analisa as imagens de vídeo adquiridas por meio: de uma câmera digital e uma placa de aquisição de imagem que determinaram a extensão do trajeto, a velocidade do nado e o número de entradas e a duração de do tempo do nado gasto em cada quadrante do labirinto de água.
2:0
Exemplo Número Reversão de amnésia induzida por escopolamina
1,. d 1 mg/kg, p. o.
Exemplo 57: Inhlbição de Ingesta de Alimento
As propriedades anti-obesidade dos compostos da presente invenção foram estimadas usando o presente modelo.
2:5 adaptados a ura padrão de alimentação de 18 horas jejum e 6 horas alimentação. Cs animais foram alojados em. um girupo de três nas
51/5 gaiolas proporcionadas cor as grades de jejum, e foi deixados em jejum por 18: horas. Após as 18 horas jejum os ratos foram, separados e dispostos: individualmente na gaiola. Uma quantidade pesada de alimentação foi proporcionada aos ratos por 6 horas e a 5 ingesta de alimento em 1 hora, 2 horas, 4 horas e 6 horas foi medida.
Mais uma vez os ratos foram reagrupados e jejuaram por 18 horas. 0 procedimento acima foi seguido por 5 dias. A ingesta alimentar cumulativa média para os ratos nós últimos 3 10 dias foi calculada. Os animais foram aleatorizados: com base de seus três dias anteriores de ingesta: alimentar. No dia do experimento os ratos foram tratados por via oral com cs compostos de teste ou veículo. Após 6Q minutos,: a alimentação foi proporcionada aos ratos e a ingesta alimentar em 1 hora, 2 horas, 15 4 horas e 6 horas: foi medida. A ingesta alimentar para os ratos tratadas: com o: composto de teste foi comparado com o grupo tratado com: veículo ao se usar o teste Unpaired Student's t.
Exemplo Número Inibição da ingesta alimentar
13. 30 mg/kg, p.o.
16. ã 30 mg/kg, p.o.
21. â 30 mg/kg, p.o.
22. 60 mg/kg, p . o .

Claims (11)

Rei vIndica çces Ernend a d as
1.0 composto tendo a fórmula (4)
(b) conversão do composto tendo a fórmula (6) para
15 formar o composto tendo a fórmula (Π, em que todas as substituições são como definidás fia reivindicação 1.
(o) opcionalmente converter Q composto tendo á fórmula (I) em seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
1., Compos to tendo a formula geral (I) :
caracterizado pelo fato que,
(2) BOH, Cl orBr para formar um composto tendo a fórmula (I), em que todas as substituições são como definidas na reivindicação 1,
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que: Rx representa hidrogênio, halogênio, haloalquila, hidróxi ou alquila:.
20 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que é selecionado a partir do grupo que consiste de:
dihidroGloreto de N-[4-(l-ciolobutil piperidin-4iloxi) fenil]-2-(morfolin-4-il:) acetamida;
25 hidrocloreto de 2~ [4-(1-ciclobutil piper.ídin-4~iloxi) fenilamino]-1-(morfolin-4-il) etanona;
dihidroclpreto de N-[4-(l-ciclobutil piperidin-4iloxi)--2-fluoro-feni.l 1 -2- (morfOlin-4-1-1-:) acetamida;
N-[ 4 - (1 - ci c1obu11Ip ip ex idi n-4-iloxi) b enz i1] morfolina-4-il ami da;
3/8
N-{'4— (1—ciclobutil piperidin-4-iLoxí) -2trifluorometil fenil]-2-(4-hidrdxi piperidin-l-il) acetamida;
N- [4- (.1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil] -2- (4hidroxi piperidin-l-il) acetamida;
4/8 tartaráto de N- [4- (l-ciclobutil piperidin~4-iloxi) fenil]-2- (:R-2-hidroximetil pirrolidin-l-il) acetamida L ( + ) ;
N-[2~ (l-ciclobutil piperidin-4-iloxi) p:irídin-5-il]:N - Γ2- (morfoldn -4-i 1J etil] adetamida;
[4-(l~ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]- (230 morfolin-4-il etil) amina;
>- [4-(l-ciclobutil piperidin-4-l.loxi) -2-metil. fenil] 2-(3,3-di fluoro pirrolidin-1-i1) acetamida;
N- [4-(l-ciclobutil piperidin-4-iloxi:): -ΙΙΟ trifluorometil fenil]-2- (piperidin-l-il) acetamida;
N- [4- (l-ciclopentil pip:eridin-4~iloxi) fenil}-2(morfolin-4-il) acetamida:;
p-[4-(l-ciclobutil piperidin-4-ÍLoxi)-2trifluoromenil fenil]—2-[mor±olin-4-il) acetamida;
15 N-[4-(l-isopropil piperidin-4-iloxi)-2-métil fenil]2-(pirxolidin-l-il) acetamida;
N-[4-(l-ciclobutil piperidin-4-ίloxi)“2-metil fenil]2- (pi rrol id in-1-il) acetamida;.
N-(4-(l-ciclopentil pÍperidin-4-ilOxi)-2-metil 20 fenil]-2-(piperidin-l-il) acetamida;
N-[4- (l-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-metil fenil]2- (piperidin-l-il) acetamide;
N-[4-(l-ciclobutil piperidín~4-iloxi) fenil]-N-metil2-(morfolin-4-il) acetamida;
25 N-[4-(1-ciclopentil piperidin-4-iloxi)-2-metil fenil]-2-(R-2-metil pirrolidin-l-il) acetamida;
N-[4-(l-oiclobutil piperidin-4-iloxi)-2-metil fenil]2-(R~2-metil pirrolidin-l-il) acetamida;
N - [ 4 - (1 - c i c 1 ob ut i 1 pip er id i n - 4 - i 1 o x i): - 2 -me t o xi 30: fenil] -2-(morfolin-4-il) acetamida;
5 fórmula (.1) em seus sais farmaceuticamente: aceitáveis.
5 (b) opcionalmente converter o composto tendo a fórmula (I) em seus sais farmaceuticamente aceitáveis,,
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação: 4, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento
15 de condições clinicas mediadas através do receptor de % tais como desordens: cognitivas, demência, desordem, de hiperatividade e déficit de atenção, esquizofrenia, epilepsia, desordens do: sono, apnêia do sono, obesidade, desordens de alimentação e dor.
5 2-- [4— (1-ciclobutil piperid.in-4-iloxi) -2-5luoro fenilaminoj.-1-(morfolin-l-il) etanona; e
N- [4- (1-çiclobutil piperidin-4~iloxi) -2-fluoro:
fenil]-N-(2-morfolin-4-il etil) acetamida, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
5/8
N-[2~clõro~4-(1-ciclobutil pipe:ridin-4-ilóxi) fenilj 2- (piper.idin-l.-il) acetamida;
N- [4- fl-G.iclobut.il piperidin-ã-iloxi) fenilj -2(tetrahidro piran-4-iloxi) acetamida;
5 N-{2-(l-ciclobutil piperidin-4-iloxi) piridin-5-il]2 - (p ip e r 1 d i n:-1 - i 1.) ác e t ami da;
N- [2- (l-ciclobutil piperidin-4-iloxi) piridin-5-il]:2- (morfplin-4-il) acetamida;
N-[4-(l-ciclobutil piperidin-4-iloxi)-2-fluoro .10 fenil]-N-[2-(morfolin-4-il) etil] acetamida;
tartarato de N-[4-(l-ciclopropil piperidin-4~iloxi) fenil] -N- [2- (inorfdlin-4~il.): etil] acetamida L ( + ) ;
dihidrocloreto de N-Γ4-(1-ciclObutí1 piperidin-diloxi) fenil] ~2~ (1-acetil piperazin-4~íl·) acetainida;
15 N-Γ4-(1-ciclobutil piperidina-4-iloxi)-2-metil fenil]-2-(4-hidrõxi piperidina-l-il) acetamida;
N-[4-(l“CÍclopropil piperidin-4-iloxi) fenil]~2-(R-2~ bidroximetil pirrolidin-l-il) acetamida;
N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-ilòxi) benzil]-220: (morfolin-4-il' acetamida;
N-[4-(l-ciclobuti1 piperidin-4-iloxi)“2-fluoro benzil]-2-(morfolin-4-il) acetamida;
N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(3hidróxi azetidin-l-il) acetamida)
25 N-[4-(l-ciclobutil piperidÍn-4-ilaxi)-2-fluoro fenil]-2-(3-metoxi azetidin-l-il) acetamida;
N - [ 4 - (1 - c i cl ob u t i 1 piper i di n - 4 - i 1 o x i) - 2 - f 1 u o r o fenil]-2- (2-hidroximet.il. pirrolídin-l-il] acetamida;
N~[2-cloro-4- (l-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil] —
30 2- (mor fol in- 4 -il) acetamida;: :
5 dihidrocloreto de K-[4-(l-ciclopentil pípèridin-4il.oxi) -2-flucre fenil] -2- (morfol.in-4-il) acetamida;
,N-[4-(l-ciclobuti1 piperidin-4-íloxi) fenil]-2(pirrolidin-l-il) acetamida;
N~[4-(l-isoprcpil pipéridin-4-iloxi} fenil]-ΙΙΟ (mcrfclin-d-il) acetamida;
N-F4~(1-cicloprcpil piperidin-4-iloXi) fenil]-2(morfolin-4-11): acetamida;
N-[4-(1-ciolobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-2- (4isopropil [1,-4] diazepan-1-íl) acetamida;
15 N-[4-(1-ciclobutil. piperidin-4-iloxi) fenil]-2-(2hidrdximetil morfolin~4—il) acetamida;
N-[4-(1-ciclobutil plperidin-4-iloxi) fenil]-3(mor folin-4-i1) prop1cnamida;
N-:[4- (l-ciclopentil piperidÍn-4-iloxi) fenil]-220 (piperidin-l-il) acetamida dihidroclGreto;
dih id r o c 1 or etc· de ~ Γ 4 — (1 - ci c 1 o p e n t ,i 1 pip e r i d i n - 4 iloxi) fenil]~2~ (pirrolidin-l-il) acetamida;
N-[4-(1-ciclobutil piperídin-4-iloHÍ) fenil]-2(piperidin-1-il) acetamida;
25 dihidrocloreto de N-[4-(1-ciclobutil piperidin-4iloxi)-2-trifluorometil fenil]-2-(pirrolidin-l-il) acetamida;
p-[4-(l-ciclobutil piperidin-4-iloxi) fenil]-N-(2morfolin-4-i.l etil) acetamida;
5 N-{4-(l-ciclobutil pipèridin-4-iloxi)-3-fluoro fenil]-2- (morfolin-4-il) acetamida;
5: em cada ocorrência, Rx é independentemente selecionado a partir de hidrogêniOf hidróxi, hidróxialquila, halogêmo, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, dano ou -C(O:}-NH2;
alquila ou
X é C, 0 ou N-Ra;
I é C ou N;
A ê -C(0)- ou -CH2;
R2 é hidrogênio, alquila, -C (0)-alquila ou ·~5(Ο)2“ alquila;
r é um número inteiro que varia a partir de 0 a 1;
p um número inteiro que varia a partir de 0 a 3;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6/8
6. Processo para a preparação de um composto tendo a .2'0 fórmula (I) de acordo com a reivindicação: 1, caracterizado pélõ fato que Gompreende:
a) acoplar o composto tendo a fórmula (1) com o composto tendo a fórmula (2)
7 /8
para formar um composto tendo a fórmula (I) f em que todas as substituições são como definidas na reivindicação 1, (c) op cio na Imente converter o composto tendo a
7. processo para a preparação de um composto tendo a fórmula Í,I) de acordo com a rèivindióaçãò 1, caracterizado pelo fato que compreende:
1Q<
(a) o composto amina de fórmula. (1)
É convertido no composto tendo a fórmula (3),
(b) acoplar o composto tendo a fórmula (3): com o
15 composto tendo a fórmula (4)
8/8 sistema nervoso central relacionada a ou afetada pelo receptor de H3, em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado: pelo fato que compreende proporcionar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula 5 (I) como definido na reivindicação 1.
8. Processo para a preparação de: um compO:Sto tendo á fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que compreende:
(a) acoplar o composto tendo: a fórmula (5) com o
9. Método para o tratamento de uma desordem do
10 sono, obesidade, desordens de alimentação e dor.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato que a referida desordem e desordens cognitivas, demência, desordem de hiperatividade ©: déficit de atenção, esquizofrenia, epilepsia, desordens do sono, apnéia do
10 4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato que compreende: um composto de acordo: com qualquer uma das: reivindicações 1 a 3 e excipientes farmaceuticamente: aceitáveis.
11. Composto tendo á fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um- medicamento para tratamento da desordem do sistema nervoso: central relacionada a ou afetada pelo receptor de H3.
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